TW469265B

TW469265B - Diacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as medicine or diagnostic aid, and medicine containing them

Info

Publication number: TW469265B
Application number: TW083107527A
Authority: TW
Inventors: Heinz-Werner Dr Kleemann; Hans-Jochen Dr Lang; Andreas Dr Weichert; Peter Dr Crause; Wolfgang Dr Scholz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1993-08-24
Filing date: 1994-09-17
Publication date: 2001-12-21
Also published as: DE59409032D1; JPH0782234A; FI943853A; AU6711498A; HK1011964A1; AU692776B2; EP0921117B2; EP0640587B1; EP0921117A2; AU7314398A; JP3790557B2; JP2002105043A; PT921117E; DK0921117T3; ES2210872T5; DE59410343D1; NO943111D0; AU7039794A; ES2210872T3; US6632840B1

Description

46 9 2 6 5 at B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於式丨之經二醯基取代之胍類 ΝΗ^ΝΗ^/Χίί) 1ί Ϊ 丨 ΝΗ Ο 式中= X⑴及Χ(2)為 R( 1 01 ) R(102) X/<CIR(A)R(B)1>t— ^103)^^1^(105) R(104) T1為0、1 ' 2、3或 4， R(A)及 R(B)獨立地為氫、F、C卜 Br、卜 CN、OR(106)、（ CVD-烷基、（C3-C8)-環烷基、Ozk(CH2)z,GzmF2zm+1、 NR(107)R(108):、苯基或苄基，其中該等芳基為未經取代或經1-3個選自下列之取代基政代：F、C「、CF3、.甲 _ 基、甲氧基暮NR(1〇.9) R(11:0)，， R(109)及R(110)為氫、（CrG4)-烷基或(GrC4)-全氟烷基 zl為 0、1、2 ' 3或 4 zk為。或1, zm為1、2、3、4、5.、6、7或8， R(106)為氫、（CrCg)-烷基、（CrC^)-全氟烷基、（ C3-C8)-烯基、（C3-C8)-環烷基、苯基或苄基’ 〜3〜本紙張尺度逍用中國困家橾半（CNS ) Α4规格（210X297公羞) (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟郜肀央樣隼曷貝工消費合阼tt印裝

469265 A7 ---- B7 五、發明説明（2 ) 其中該等芳基係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及 NR(111)R(112)，R(111)及 R(112)為氫、（CfCj-烷基或(cvc4)-全氟烷基， R(1〇7)及R(1〇8)各自獨立地為如同R(1〇e)之定義，或 R(1〇7)與R(1〇8)—起為4或5個亞甲基，其中之— 個CH2基可被氧、S、NH、N-CH34N-苄基置換，或X(1)及X(2)為 R( 1 01 ) R(i〇2)vr<ik1/<clRCA)R(B} J>T2 R(103r^^R(105) R(104) T2a及T2b各自獨立地為0、1或2，其中該雙鍵可其有E或Z構型； {請先閑讀背面之注f項再填窝本！〇〇魃濟部中央揉準局貝工消費合作社印裂或X(1)及X(2)為

T3 為 0、、或 2，本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210x297公嫠） 469265 五、發明説明（3 )

U、YY及Z各自獨立地為C或N 其中U、YY及Z可攜有下列數目之取代基： U，YY 或Z 鍵接至環上之雙鍵允許之取代基數目 C 是 1 C 否 2 N 是 0 N 否 1 R(D)為氮、（0·|-08卜燒基或全氟!燒基’ R(U1)、R(U2)、R(Y1)、R(Z1)及R(Z2)各自獨立地為·· 氫、F、α、Br、卜 CN、OR(114)、（CrC8)-跪基、（ C3-C8)-環烷基、Ozka(CH2>z,a CzmaF2腦+v、NR(115)R(116) 、苯基或苄基，其中該等芳基係未經取代或被1-3個選自下列之取代基取代：F、C卜CF3、甲基、甲氧基及NR(117)R("M8) ，R(117)及R(liS)為氫、（(VC」-烷基、或(CfCJ-全氟貌基， • . . · » » a zka為0或1 , zla為 0、1、2、3或 4， zma為 1、2、3、4、5、6、7或8 超濟4^6-央樣丰局貝工消費合作社印裝 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) R(114)為氫' (CfC^)-燒基、（Α-08)-全氟跪基、（ C3-Ca)-晞基、（C3-C8)-環烷基、苯基或苄基’ 其中該等芳基為未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：户、CI、CF3、甲基、甲氧基及 NR(119)R(120)，R(119)及 R(120> 為氫、（ ^5〜本紙張尺度^用中國國家橾半（CNS ) Λ4说格（210X297公釐） ii濟部4-央棣準局貝工消費合作社印裝 46 92 6 5 A? B7 五、發明説明（4 ) 〇1_〇4)~燒基或(〇1_〇4)_全氣娱•基， R(115)及R(116)各自獨立地如R(114)之定義，或 R(*M5)及(FM16)—起為4或5個亞甲基，其中—個(^基可被氧、S、（siH、N-CH3或N-苄基置換，但其中組成U為氮(N)，YY為氮(N)且Z為碳(〇者除外， R(1〇1)、R(102)、R(103)、R(104)及R(105)分別獨立地為：氫、F、a、Br、卜-C三 N、XMa-(CH2)2pa-(CzqaF2zqa+i)、 R(110a)-SOzbm、R(1106)R(110C)N-CO、R(l11a)-C0一或 R(112a)R(113a)N-S02- > 其中該全氟烷基為直鏈或分支狀， X為氫、S或 NR(114a)， zoa為0或1， R(114a)為氮或燒基， zbm為 0、1或 2， zpa為 0、1、2、3或 4 ’ - ； zqa為 1、2 ' 3 v 4、5、6、7或 8， . .' R(110a)、R(110b)、R(111a)及R(112a)各自獨立地為： (Cj-Ce)-烷基、（Cr08);缔綦,、_CznH2zn-fiX”5a)或（全;氟烷基， ζη為 0、1、2.·、. 3或 4， R(115a)為（C3-C8 )-環燒基、·苯基、聯苯基或萘基，其中該等芳基為未經取代或經1_3個選自

I 下列之取代基取代：F、Cl、GF3、甲基、甲氧基及NR(116a)R(117a)，R(116a)及R(117a)為氫 *6 ^ 本紙張尺度適用中囷囲家榡牟（CNS ) A4规格（210x297公簸） (請先«f面之注意事項再填寫本瓦) 訂. hr 469265 A7 _____B7_ 五、發明説明（5 ) ^ ~-- 、（CrCj-全氟燒基或(CrC^)-燒基，或 R(110b)、R(111a)及R(112a)亦可為氫， R(11〇c)及R(ma)各自獨立地為氳、全氣燒基或 (CrCj-燒基， "" 或 R(110b)或R(11〇c)與R(112a)及R(113a)— 起為4或5個亞甲基’其中一個01~12基可被氧、硫、NH、|^CH3或N-节基置換， 3一或 R(101)、R(1〇2)、R(103)、R(104)及R(105)各自獨立地為： ((VC}烷基、-CzaH2zalR(118a)或(C3-C8)-烯基， zal為〇、1、2、3或 4 R(118a)為(C3-C8)-環烷基、苯基、聯苯基或萘基，其中該等荄基為未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或 NR(119a)R(119b)，R(.119a)及 R(119b)為氫、（CVCd-垸基或(CrCJ-全氟堍棊， %» 或 R(1〇1)、R(102)、R(103)、R(1〇4丨及R(1〇5)各自獨立地為： (〇ν〇9)-雜芳基，其係經由C或N連接，且係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、C丨、 CF3、CH3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基及二甲胺基，本紙張尺度適用中SB家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------'參丨_ {請先W讀背面之注$項再填寫本頁) -訂- 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印«. 469265 A7 B7 鲤濟部中央標丰局舅工消費合作社印犁五、發明説明（6 ) 或R(101)、R(102)、R(103)、R(104)及R(105)各自獨立地為-CE C-R(193)，R〇93)為苯基，其係未經取代或經彳―3個選自下列之取代基取代：F、α、CF3、甲基、甲氧基或NR (194>R(195)， R(194)及R(195)為氫或CH3，或R(101)、R(102)、R(103)、R(104>及R(105)各自獨立地為： -Y_ 對-CeH4 - (C0>zh - (CHOH}zi - (CHOH)z「(CHOH)zk -R(123)， -Y-間-C6H4- (ΟΟ^-ίΟΗΟΗ^-β^^- (CHOH>zag-R(124) 或 -Y-鄰-C6H4- (CO)2ah-(CHOH}za。- (CH^^CHOHU-R(125)， Y為氧、-S-或-NR(122d)-， zh·、zad及zah獨立地為0或1， t zi Ά ' zk、. zae’、zaf.、zag、zao、zap及之故獨立地為0、1 、2、3或 4 ’ - * * ' . 但箕中.在各種情況下:：.. zh、zi及zk不同_為零， zad、zae及zag不同時為零，且 zah、zao及zak不同時為零， R(；I23)、R(124)、R(125)及 R(122d)獨立地為氫或（ CrC3)-貌基，本紙張尺皮逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐> (請先S讀背面之注$項再填寫本頁) k tr_ 46926b 五、發明説明（7 ) 經濟央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 R(101)、R(1〇2>、R(103)、R(1〇4)及R(105)各自獨立地為： SR(129)、-〇R{130)、-NR<131)R(132)或-CR(133)R(134)R(135)，R(129)、R(130)、R(131)及 R(133)獨立地為：雜芳基’其係未經取代或經卜3 個選自下列之取代基取代：F、C丨、CF3、CH3、甲氧基、羥基、胺基、f胺基及二曱胺基* zab為 0、1 為 2， R(132)、R(134)及R(135)各自獨立地為如同R〇29>之定義，或為氫、（CfCJ-跪基或(C,-C4)-全氟烷基，或 R(101)、R(102)、R(103}、R(104)及R(105}各自獨立地為 -W-對-(C6H4)-R(196)、-W-間-(C6H4)-R(197)或-W-鄰-( CeH4>-R(198)，R(196)、R(197)及R(198)獨立地為： (CfCg)-雖芳基，其係經由C或N連接，且係未經取代或經Ϊ至3個選自下列之取代基取代：F、CI 、CF3·、CH3、甲氧基、經基、胺基、甲胺基、二甲胺基及苄基，_ W為氧、S或 NR(136)-， R(136)為氫或A-CJ-烷基’ 或 R(101)、R(1〇2)、R(103}、R(1〇4)及 R(105)各自獨立地為 R(146)X(1a)- > X(1a)為氧、S、NR(147) ' (D=0>A_ 或 NR(148)C=MN(·) 良紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格< 210X297公釐） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)

^69265 Α7 Β7 五、發明説明（8 經 Μ 合作社印製 R(149)-， Μ為氧或硫， Α為氧或NR(150)，且 D為C或SO， R(146)為（Crh )-燒基、（)-浠基、（CH2 )zbzCzdz ^2zd2+1 ^ ，C«aH2ZXa-R(151) ’ zbz為。或1 , zdz為 1、2、3、4、5、6或7， zxa為1、2、3或 4， R(151)為(C3-C8)-環烷基、苯基、聯苯基或萘基，其中該等芳基為未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：f、a、cf3、甲基、甲氧基及 NR〇52)R(1S3)，叩52)及 R(153)為氫、（ CrC4)-燒基或（c^-c^)-全氟競•基，R(147)、 R(彳48)及R(15〇)獨立地為氫、（CrC,)-烷基或（卜全氟嫁基，. , · · , · Fl(149.)-如 R(146)之定義， . * , 或R(146)及R(147)，或R(146)及R(148)分別一起為4或5個並甲基，其中一個CH2基可被氧、硫、NH、 N-CH3或N-苄基置換，其中A及N⑺係鍵接至烷醯基之母體苯棊核上， --------'、.；t—— ../L (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ·0 或 R(101)、R(102)、R(103)、R(104)及R(1〇5)各自獨立地為本纸張尺度逍用中圃困家橾丰（chs > A4规格（210κ297公釐） A7 B7 9 )

-SR(164), -OR(165), -NHR(166), -KR(167)R(168)/ -CH R(159)R(170), (請先閱讀背面之注$項再填鸾本頁} -CR(154)R{1S5)0H, -CsCR(156), -CH{158)=CR(157) or -[CR{159)R(160)]zu-(C=0)-[CR(161)R (162)]zv-R(163), R(164)、R(165)、R(166)、R(167)及R(169)為相同或相異且 yXC^) zy- (CHOH) 2Z- (CH2) 2aa- (CHOH) Zt-R (171) ^ -<CH2)sab-〇- (^-<^20)13〇^{172), R(171)及R(172)為氫或甲基， zu為 1、2 ' 3或 4 .， zv為 0 ' 1、2、3或 4， zy、zz、z每a、zab及zac為相同或相異且為0、1 ' 2 • . » · 、3或 4， . · . · * ·

Zt為1、2、3或 4 ’ R(168)、R(170)、R〇54)及R(155)為相同或相異且為氫或（ • * . · . 或 R(169)及R〇 7Ό)或R(154>及R(155)分別與其所鍵接之碳原子一起為(C3-Ce)-環烷基’ R(163)為氳、（cVc6h^ 基、（C3-C8)r環燒基或_CzebH2zeb-R(173) ’ zeb為 0、1、2、3或 4，本紙技尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 469265 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 經濟部中央揉準扃貝工消费合作社印袈叩56)、R(157)及R〇73)獨立地為苯基，其係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、α、cF3、甲基、甲氧基及NR(174)R(175)， R(174)及R(175)為氫或<G广CJ-燒基，或R(156)、R(彳57)及R〇73)獨立地為(C^-Cg)-雜芳基，其係未經取代或以如同苯基之方式被取代， R(158)、R(159)、R<160)及叩從)為氫或甲基，或 R(101)、R(102)、R(103)、R(104)及R(1〇5)各自獨立地為 ρ(ΐ76)-NH-S02-， R(176)為 R(177)R(178)M-(C=r)-， Y’為氧、S或 N-R(179)， R(177)及R(178)為相同或相異且為：氳、（Ci_c^_ 燒基、（C3-C6)-烯基或-CzfaH2zfa-R(180)， zfa為 Ο、t、2、3或 4， R(180}為（Cs-C7)-環烷基或苯基，其係未經取代或經個選自下列之取代基取代：F、ci 、.pF3、▼氧|(幕或燒基，或. R(177>及R(178)—起形成4或5個亞甲基，其中一個 CH2I可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基置換， R(179)係如R(177)之定義或為Hi基，或，12' 表紙張尺度逋用中國B家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） C锖先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) '訂. 絰济坏中夬揉隼场員X消費合阼tt印敦 k 469265 五、發明説明（11 ) R(101)、R(1〇2)、R(1〇3)、R(104)及 R(105)各自獨立地為 NR(184a)R(185)、 OR(184b)、SR(184c)或-CznxH2znxR(184d)， znx為 0、1、2、3或 4， R(184d)為(C3-C7>-環烷基或苯基，其係未經取代或經 3個選自下列之取代基取代：F、a、CF3、甲基、甲氧基及 NR(116k)R(117k)， R(116k)及 R(117k)為氫或(C「C4)-跪基， R(184a)、R(184b)、R(184c)及R(185)各自獨立地為：氫、（CfCeh烷基、（CrC8)-全氟烷基或（ch2 )za〇-R(1849), zao為 0、1、2、3 或 4， R(184g)為（G3-C7)-環烷基或苯基，其係未經取代或經1_3個選自下列之取代基取代：F、α、 CF3、甲基、甲氧基及NR(184u)R(184v)， . R(184ii)及 R(184v)為氳或(Crlh燒基， ...或.. - R(1$4a)及R(185a) —起形成4或5個亞甲基，其中一個 Ci~l2基可被氧、.硫、NH、N-CH3或N-节基置換’ 以及:其藥學上可忍受之鹽類，但下列之化合物除外：

〜13〜本紙張幻t適用中固國家梯準（CNS )八规篇（21〇><297公羞） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 16 92 6 5 A7 B7 五、發明説明（12 ) ΗΟννί^ ΝΗ2 Η2Ν ΗγΝ 0 ΝΚ 0 Οΐ^γΝ Η^,Ν H^jO 0 ΝΗ 0 再者，其中取代基R(1)至R(5)之组合如下之化合物亦除外： R(101) EX(X)] R(102) [Χ(1)1 na〇3) uan R(104) IX (1)] R(105) [2(1)] R(105) [X(2J] R(104) [X(2)] R(103) [Χ(2Ϊ] R(102) CX(2}1 ιαιοχ) [X(2)] Ξ C1 Cl H Ξ H Ξ Cl Cl H Η Η hh2 H H H H nh2 a H ' Η .Η Η Ξ H H E Ξ H H- Cl ε Ξ .H H Ξ H · H ' Ξ •Cl Η Η. Cl H Ξ H E Cl . Ξ H Η Η ch3 E Ξ Ξ Ξ ch3 Ξ E Η .Η nh2 Ξ Ξ H H H H Ξ Η Η Cl Ξ H E E H H H Ε Η ch3 Ξ H H Ξ H H H #~s_/ 1 4 |***"/ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS.) A4規格（210X297公釐） 469265 A7 B7 五、發明説明（13 ) 式丨化合物中較佳者為式中χ⑴與x(2)相同且其基如前所述者。 ' 特別隹之式丨化合物為彼等式中： X⑴及X(2)為 R(101) Ri102)^k^<ClR(A)R(B)l> —

R(103/ I 'R(105) R(104) 蝗濟部中夬樣丰局員工消費合泎.社印ΪΙ T1為0、1或2 R(A)及R(B)獨立地為氫、F、α、CN、OR(106).、乾基、（Cs-C6)-環域:基、CFj^NR(1〇7)R(1〇8)， R(106)為氫、（C「C4)-規基、CF3:、苯基或竿基，其中該等芳基係未經取代或經1_5侗選自下列之取代基取代：F Cl.、.CF3_、甲基、甲氧基及 NR(111)R(1：I2)，R(111}及 R(112)為氫、.(^3或〇户3， R(107)及R(108)各自楗立地如R(1〇6)之定義，或 R(107)與R(108) —起形成4或5個亞甲基，其中一個 CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-节基置換，或X(1)為本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4現格（210X297公着} ，會. ί诗先閑續背¾之注意事項再填寫本頁>

R(ί 04) 469265 五、發明説明（14 ) 其中雙键可為Ε或Ζ構型，或 X⑴為 (請先閲讀背面之注意事領再填寫本頁)

訂_ 經濟部中央橾率局負工消費合作社印裝 U、ΥΥ及ζ各自獨立地為C或Ν ;.但U、ΥΫ及Ζ之中只有一個. ..可為氮；_ ." 其中 U、ΥΥ及Ζ可攜有下列數目之取代基 U，ΥΥ 或Ζ 鍵接至環上之雙鍵允許之取代基數目 C 是 1 C 否 2 Ν 是 0 Ν 否 1 〜16〜本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS > Α4規格（210X297公釐）五、發明説明（15 ) 經濟部中央樣準居員工消費合作社印» 46 92 6 5 A7 A7 B7 R(D)為氬， R(U1)、R(U2)、R(Y1)、R(Y1)、R(Z1)、R(Z2)各自獨立地為：氫、F、C卜 GN、OR(114)、CH3、CF3或 NR(115>R(116)， R(114)為氫、（<VG4)-燒基、CF3、苯基或苄基’ 其中該等芳基係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及 NR(119)R(120) · R(119)及 R(120)為氫、〇|3或0卜3， R(115)及R(116)各自獨立地如R(114)之定義，或 R(115)與R(116) —起形成4或5個亞甲基，其中一個 CH2基可被氧、S、NH、况-(^3或(^苄基置換’ R(1〇1)為氫、F、Q ' CH3、OH、NH4CF3， R(102)為氫 ' F、Cl.、Br、-CSN、-GzqaF2zqaCF3、R(11〇a)—

Jp2、R(11〇b)R(110c>N:-CO-、R(111:a)-C0-或 R(112ajR(il3a)N-S02- v .R<110a)、R(110B)、R(111a)及•地為基、（CVC4)-晞基、-CznH2zn-R(115a)或CF3 ’ zn為0或1， zqa為 Ο、1、2、3、4或 5， R(115a>為（C3-C6)-環烷基或苯基，其係未經取代或攀 1-2個選自下列之取代基取代：F、α、CF3、甲基、甲氧基及 NR(116a)R(117a)，〜17〜本紙張尺度逋用r國囷家榡芈（CNS > A4規格（2丨0X297公釐} (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

46 926 5 A7 B7_______ 五、發明説明（16 ) R(116a)及R(117a)為氫或甲基’ 或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R(11〇b)、R(111a)及 R(112a)亦為氫， R(110c)及R(113a}獨立地為氫或甲基’ R(103)為-Y-對-C6H4 - (CO)zh-(CHOH)zi -(CH2)Zj - (CH0H)zk ~ R(123)， -Y-間-C6H4 - (CO)zad - (CHOH)zae - (CH2>zaf - (CHOH)zag- R(124)_ .或羊鄰-C6H4 - (GO)zah - (CHOH)za。- (CH2)卿-(CHOH)zak - R(t25) > Y為氧、S或-NR(83)， R(123)、R(124)、R(125)及R(83)獨立地為氳或甲基， zh、 zad及zah獨立地為0或1， zi、 zk、zae、zag、zao及zak獨立地為〇、1、2或3 ’ zj、 zaf及zap^立地為0或1 ’ 但其中zh < zi及zk不同時為0，. zad、zae及zag不同時為9 ’ _ · . . * . ·' zah、、zao及z狄不同_時為〇， _ . 或 , R(1〇3)為氫、F、a、Br、CN、（CVC8)-燒基、CF3、（C3-C8)-烯基或-Cza,H2zalR(118a) ’ zal為 0、1 或 2， R(118a)為（C3-Ce)-環烷基或苯基，其係未經取代或經 1-2個選自下列之取代基取代：F、c卜GF3、甲基 *ί 8 ^ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格U10X297公釐）經濟部中夹樣窣局貝工消費合作杜印裝 469265 A7 B7 五、發明説明（17 ) 、甲氧基及 NR(119a)R(119b)， R(119a)及 R(119b)為氫或 CH3，或 R(103}為(CfCg)-雜芳基，其係經由C或N键接，且係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、 CH3、曱氧基、羥基、胺基、甲胺基及二曱胺基，或 R(103)為-W-對-(CeH4)-R(196)、-W-間-(CeH4)-R(197)或-W-鄰-(CeHJ -R(198)， R(196)、R(197)及R(198)獨立地為吡咯基、咪唑基、吡吐基或池淀基，其分別係未經取代或經1至2個選自下列之取代基取代：F、Cl、GF=3、CH3、甲氧基、二甲胺基及节基， W為氧、-S-或 yR(136)-， R(136)為;氳或甲基， •或. · R(10i3)為-SR(129)、-OR(130)、，NR〇31)R(13?j 或一 CR{133)R{134)R(135) > R(.129)、R(130)、R(131)及 r(133)分別獨立地為 _CZabH2Zab_(CrC9)-雜芳基’ 其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、Gl 、CF3、CH3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基及二甲胺基，〜19〜本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格< 210X297公釐） (請先閲读背面之注意^項再填寫本頁) /k 訂 46 9265 A7 B7 五、發明説明（18 ) zab為0或1， R(132)、R(134)及R(135)各自獨立地為氫或甲基，或 R〇03)為 R(1108)-5〇2或 R(112a)R(113a)N-S02-， R(110a)為（ίν〇4)-烷基、CF3、（C3-C4)-烯基或 -CZnH2zn-R(115a) * zn為0或1， R(115a)為（C3-C6)-環烷基或苯基，其係未經取代或經 1-2個選自下列之取代基取代：F、a、CF3，甲基、甲氧基及NR(116a)R (117a)， R(116a)及R(117a)為氫或甲基， R(112a>為氫、（<ν〇4)-烷基、CF3、（c3-c4)-烯基或 -czaH2za-叩15a) ’ za為。或1 , R(115a)為（C3-p6}_環烷基或苯基，其係未經取代或經 •1-2個選自’下列之取代.基取代：F、α、CF3、甲基、甲氧基 ^NR(116a)R(117a) » . .iR(116a).及R(117a)為氫或甲棊， :R(113a)為氫或CH3_，或 R(112a)與RCM3a) —起形成4或5個亞甲基，其中·^個 CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基置換，〜20〜本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订經濟部中夬揉隼局負工消費合作社印製經濟部中夬樣準局貝工消費合作杜印製 S 926 5_ Η； _ 五、發明説明（19 ) R(103)為 R(146)X(1a)-， X(1a)為氧、S、NR(147)、（C=0)A-或 NR(148)C=MNn R(149)-， M為氧，且 A為氧或NR(150)， R(146)及 R(147)獨立地為氳、（CrQ)-烷基、（C3-C4)-烯基、(CH2)zbzCzdz ^2zdz+l 或czxaU151) ’ zbz為0或1， zbz為1、2、3、4、5、6或 7， zxa為0或1， R(151)為（C3-C6)-環烷基或苯基，其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、CI、 CF3、f 基、甲氧基或NR〇52)R(153)， R(152)及R(153)為氫或CH3， R(148)為氫或(CVC,)-烷基， R(M9)如同’R(146)之定義， .或. R(146)與邮47) ’或R(146)與R(148)分別一起形成4 '或5個亞甲基’其中一個CH2基可被氧、S、NH : 1^1-叫3或刊-苄基置換，其中A及N(>係鍵接至苯甲醯胍母體之苯基核上，或 R(1〇3)為 . · 〜21〜本紙張纽逋用中g固家轉（挪）从胁（21GX297公後） (#先閲f面之注意Ϋ項再填寫本頁)

•铤濟部中央椟芈局貝Η消1印敦

A7

9 2 6 5 — _E 五、發明説明（2〇 ) -SR(164) , -0R(165) # -NHR(166) , -NR(167)R(168), -CHR(169)R{170), -[CR(154)R(155)OH], -CsCR(156), -CR(158)=CR(157> 或' 4CR(159)R(160a)]2u-(CO)-{CR(161 )R(162)]zv-R(163) > R(164>、R(165)、R(166)、R(167)及 R(169)為相同或相異且為： -(CH2>zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zrR(171)或 -(CH2)zab-〇-(CH2_CH2〇)zac-R(172): R(171)及R(172)為氫或甲基， zu為1或2， zv為 Ο、1 或2， zy、ζζ、zaa、zab及zac為相同或相異且為Ο、1或2 i zt為 1、2或 3，叩册）、R(170) ' R(154)及R(155)為且相同或相異且為氫或甲基，：或R(i69)與R(17Ό)，或R〇 54)與R(155)分別與某鍵接之碳原子一起形成(cvq6h環烷基， .R(i63)為氫、‘（(VC4 )-烷基，（〇3-06卜環烷基或: -CzebH22eb-R(173) > zeb為 0、1 或 2， R(156)、R(157)及R(173)各自獨立地為苯基，其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、〇丨、 CF3、甲基、甲氧基及NR(174)R(175)， R(174)及R(175)為氫或CH3， 22 固固家標準（CNS ) A4*l格（210X297公釐） (請先閲^面之注意事項再填窝本頁} 訂 -f 469265 A7 B7 五、發明説明（21 ) R(156)、R(157)及R(173)各自獨立地為（C^Cg)-雜芳基’ 其係未經取代或以如同苯基之方式被取代， R(158)、R(159)、R(16〇)、R(161)及 R(162}為氫或甲基，或 R(103)為 R(176)-NH-S02_， R(176)為 R(177)R(178)N-(C=Y，）， Y1為氧、S或 N-R(179)， R(177)及R(178}為相同或相異且為氫、烷基、（ C3-C4)-浠基或~CzfaH2zfa-R(180) ’ zfa^O或 1， R(180)為（Cs-G7>-環烷基或苯基，其係未經取代或經1_ 2個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、甲氧基或甲基，或 R(177)輿R(178)，一起為4或5個亞甲基，其中一個〇比基團可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基置換， .6(179)係却同R(177)之定義，. 叩叫為氫、GF3、（<ν〇β)-燒基或，C?a|H2za|R(118尽）， zal為。或1，經濟部中央#'準局男工消費合作社印装 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R(118a)為（C3-Ce)-環烷基或苯基，其係未經取代或經 1-2個選自下列之取代基取代：F、α、CF3、甲基、甲氧基及NR(110a>R(119b)， R(119a)及R(119b)為氫或甲基，〜23〜本紙張尺度適用中困固家棣芈（CNS ) A4规格< 21〇χ297公羡） Μ濟部中央標準局貝工消费合作社印製 469265 A7 B7 五、發明説明（22 ) 或 R(104)為嗜淋基、異普淋基、吡略基、吡啶基或咪唑基，其係經由C或N鍵接，且係未經取代或經1_2個選自下列之取代基取代：f、a、cf3、ch3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基及二曱胺基，或 R(104)A R(11〇a)-S02ilR(112a)R(113a)N-S02- » R(110a)為(CfCJ-跪基或CF3， R(112a)為氫、（CVC4)-燒基、CF3或-CzaH2za-R(115a)， za為0或1 * R(115a)為苯基，其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、Ch CF3、甲基、甲氧基及 NR(116a)R(117a)，R(116a)及(117a)為氫或 CH3， R(113a)為氫或 GH3， .· . 或 -， R(104}為-C=CR(193” . ♦ _ . R(193)為苯基’其係奉經取代或經1~2個選自下列之取代基取代：F、C丨、CF3、甲基、甲氧基及 NR(194)R(195)， R(194)及R(195)為氫或CH3， R(105)為氫，以及其藥學上可忍受之鹽類。具式la之二苯甲醯胍類亦為較佳者，本紙張尺度通和困家椟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項**^寫本頁) 訂_ ή 46 92 65 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装五、發明説明（23 ) R(2)

R(1)、R(5)、R⑹及 R(1〇)各自獨立地為：Η、F、Cl、（ CVCg-燒基、-0R(11)、CrF2r+14-NR{11)R(12)， R(11)及R〇2)獨立地為氫或(CVCJ-燒基， r為1至4，

R(2)、R(4)、R(7)及R⑼各自獨立地為氫、F、C卜Br、卜-C ξΝ、 X<T(CH2)p-(CF2)q-CF3、R(13)-SOm、R(14)R(15)N-CO-、 P(16)-C0-或 R(17)R(18)N-S02-，氧、8或阳(19)， _ m為Ο、1 或2 ’ .Ο為Q或1， p 為(!)、1 或 2， q為0、1、2、3、4、5或 6 , R(13)、R(14)、R(16)及 R(17)獨立地為（<VC8)-烷基、（ C3-C6)-燁基、_CnH2n-R(20)或CF3， η為0、1、2 ' 3或 4， R(19)為氫或(h-Cj-烷基’ 〜25〜本紙張尺度逍用中國國家標準-(CNS > A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Α7 Β7 469265 五、發明説明（24 ) R(2〇)為（(VC?)-環燒基或苯基，其係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、c丨、 cf3、甲基、甲氧基或啊21卿2)，而{^㈣及 R(22)為氫或(C^-CJ-娱:基，其中R(14)、R〇6)及R(17)亦可為Η， R〇5)及R〇8)獨立地為氫或(C「C4>-燒基，其中R(14)與R〇5)以及R(17)與叩印可一起為4或5個亞T 基’其中一個CH2基團可被氧、s、NH、N-CH3或N-节基置換，或 R(2)、R(4)、R(7)及R(9)各自獨立地為（Cl-C8)-烷基或 al為 0、1 或 2， R(84)為（C3-C8)-環烷基或苯基，其係未經取代或經1-3 個選自下列之取代基取代：F、C丨、CF3、甲基、甲氧 " ；基或NR(85)R(86)、R(85)及R(86)為氫或CH3 ;或 .R(2)、R⑷、.R⑺衣R⑼各自獨立地為((VC9)-雜芳基，其係輕由C或N鍵接，且係未經取代或，經1-3個選i下列之 . · . . ·* 取代基取代：f、a、cf3、ch3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基或二曱胺基；或R(2)、R(4)、R⑺及R⑼各自獨立地為：三CR(93)， R(93>為苯基，其係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3 、甲基、甲氧基或 NR(94)R(95)，〜26·~ 本紙張从速用中闽國家揉準（CNS ) ( 210X297公嫠） (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 ^1Ε 經殊部中夬樣隼场員工消资合阼江甲篆 4 6 9 2 6 5 A7 一 ____ B7 五、發明説明（25) R(94)及 R(95)為氫或Ch3 ; R(3)及R(8)各自獨立地如同r(2)之定義，或為： ίί C)h-(CHOH) f-(CH2)r(CH0H)l£-R(23) (c)〇d-(CH0H)„-(CH2)ef-(CH0H)ee-R(24)

Y 或 h-(CH0H)„-.(CH2)et>-(CH0H)flk-R(25) Y為氧、-S-或-NR(83)-， h、 ad及ah獨立地為〇或1， i、 j、k、ae、af、ag、ao、ap及ak獨立地為Ο、但其中在各種情況T，h、i及k不同時為0， ad、ae及ag不同時為0，且： ah、時♦〇，.： R(23)、.R(24)、R(25)及R(83)猶立地為氳或(Α-%)-故基 2、3或 4 (請先聞讀背面之注$項再填寫本萸) "β 一、起濟部中夬揉準局貝工消費合作社印裂或 R(3)及R⑹各自獨立地為氫、F、0卜Br、卜CN、（〇1-〇8卜熄基、（CrCg)-全獻燒基、（C3-C8)-缔基或-GgH2gR(26) g為0、1、2、3或 4， '27'

本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 469265 A7 B7 五、發明説明（26 ) R(26)為（C3-C8)-環烷基、苯基、聯苯基或萘恭] 該等芳基係未經取代或經1-3個選自下列之# 基取代：F 、Cl 、CF3 、甲基、$氧基戒 NR(27)R(28) > R(27)及R(28)為氫、队-04)-烷基或(CVC4)-全氟擒基；或 R⑶及R⑹各自獨立地為SR(29)、-〇R(30)、-NR(31)R(32)或-CR(33)R(34)R(35)； R(29)、R(3〇广 R(31)及 R(33觸立地為-(^Η23-((ν〇9)-雜芳基，其係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基或二甲胺基， a為0、1或2， R(32>、R(34)及R(35)各自獨立地如同R(29)之定義，或為氫、（GrC.J-乾基或(CfC^)-全氟燒基；或 fi⑼及R(8)各自獨立地為 t请先聞讀背面之注項再填寫本頁) 訂 R(*6)

經濟部中央樣率局員工消費合作社印裝 R(96)、R(97)及R(98)獨立地為（Cf C9>-雜芳基，其係經由C或N鍵接，且係未經取代或經ι_3個選自下列之取代基取代：F、Cl、GF3、CH3、甲氧基、.輕基、胺基、甲胺基'、二甲胺基或节基， '28' 表紙張尺度逍用中國國家搮準（CNS ) A4规格< 2丨0X297公釐） 169265 A7 B7 五、發明説明（27 鯉濟部中央揉準局男工消費合作社印裝 W為氧、.S或 NR(99)- ’ R(99>為氫或(CrCj-燒基；或 R⑶及R⑹各自獨立地為R(72)-SOm或R(73)R(74)M-S00-， m為1或_2， R(72)為(CrCe)-烷基、（CrC8)-全氟烷基、（C3-C8)-烯基、或-CsH2s_R(75) ’ s為〇、1、2、3或 4， R(75)為<C3-Ce)-環烷基、苯基、聯苯基或萘基，其中該等芳基係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、α、CF3、甲基、甲氧基或 NR(76>R(77)， R(76)及R(77)為氫、（Grh)-烷基或(<^-04)-全氟烷基； R(73)為氫、（G·!-C8)-燒基、（C^-Ce)-全氟競1基、（ C3-C8)-烯基或-CwH2w-R(78) ’ W為Ο、1 v 2、3或 4， R(78)為(C3-C3)-環熔基、苯基、聯苯基或萘基， . 其中該等芳基裱未經取代或經1~3個選自下列之取代基取代：F、a、cf3 v甲基、甲氧基或 NR(79)R(80)， · R(79)及R(80)為氫、<CrC4)-烷基或(CfC^)-全 R(74)為氫氟峰藏丨)-烷基或(CVCJ-全氟烷基，其中R(73)與R(74)可一起形成4或5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧、S、NH、N-CH34N- '29' 本紙張尺度適用中國國家橾表（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)

469265

垅涛杯中夹樣年Φ貝工消費合作ft-s-JL A7 B7__ 五、發明説明（28 ) 苄基置換；或 R(3)及R⑼各自獨立地為R(39)X-， X為氧、S、NR(40)、（D=0)A-或NR(41)C=MN⑺R(42)-， Μ為氧或S， A為氧或NR(43)，且 D為C或SO， R(39)為（(VC，烷基、（C3-G8)-烯基、（CH2)bCdF2d+1 或 -CxH2x-R(44)， b為0或1， d為1、2 ' 3、4、5、6或 7， X為0、1、2、3或 4， R(44)為(C3-C8)-環烷基、苯基、聯苯基或萘基，其中該等芳基係未經取代或經1_3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或 NR(45)R(46)； R(45)及R(46)為氫.、（CrCJ-烷基或((VC^)-全氟烷 .…基； ·： · R(4〇)、R(41)及R(43)獨立地為氫、（0，-0/)-烷墓或（ CrC4H全氟烷基’ R(42)係如R(3句之定義，其中R(39)及R(4〇)，或R(39)及R(41)分別可一起形成4或5 個亞甲基，其中一個CH2基可被氧、S、NH ' !\!-€^3或 N-苄基置換，其中 A&N(<>係鍵接至苯甲醯胍母體之苯基核上：或〜30^ 本紙張纽適用中國國家棣準（CNS )入4胁（210X297公釐) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

4 6 9 2 6 5 A7 B7 五、發明説明（四） R⑶及R⑹各自獨立地為： -SR{47), -OR(48), CHR(S2)R(53), -NHR(49), -NR(50)R(51), c

R(54)R(55)OH f(5B) C=CR(56), -C*C-R(57)^· R(S9) I c R(6〇)

0 II (ei) R(«2) R(63) (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) R(47)、R(48)、R(49}、R(50)及R(52)為相同或相異且為 -(CH2)y- (CHOH)z- iCH2)aa-(CH2〇H)t-R(64) d {CH2-CH2〇)ac-R(65), R(64)及R垮5)為氫或曱基， u為1、2、3或 4-， V為 0·、, 1.、2-、3或4，. · y、·ζ及爭a為·相同或.相異且為〇、1、号' 3.或4， * «. * · t為1、2、3或 4， R(51)、R(53)、R(54)及R(55)為相同或相異且為氫或（燒基’或

Fl(52)與R(53)、或Fi(54}與F!(55)分別與其所键接之碳原子一起形成(C3-C8)-環烷基； R(63)為氫、（Ο,-Οβ)-娱*基、（C3-C8)-環貌基或 '31 表紙張尺度適用中國國家榣率（CNS > A4规格（210X297公釐）訂_ 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 6 9 2 6 5 a? _B7_ 五、發明説明（3〇 ) -CeH2e-R(81) ’ e為Ο、1、2、3或 4， R(56)、R(57)及R(81)獨立地為苯基，其係未經取代或經1-3個選自下列之取代基取代：F、α、 CF3、甲基、甲氧基或NR(82) R(66)， R(82)及R(86)為氫或(<ν〇4)-烷基，或 R(56)、R(57)及R(81)獨立地為（CfCg)-雜芳基，其係未經取代或經如同苯基之方式被取代：-R(58)、R(59)、R(60)、R(61)及R(62)為氫或甲基，或 R(3)及R(8)分別獨立地為 R(67)-NH-S02-， R(67)為 R(68)R(69)N-(OY’)-， Y，為氧、S或 N-R(70) ’ R(68)及R(69)為相同或相異，且為氫、（CrCe)-烷基、（C3-C6)-烯基或-CfH2f-R(71)， f為0、1、2、3或 4， R(71)為（C5-C7)-環烷基或苯基，其係未經取代埤經1r3個選自‘下列之取代基要代：F ' GI.、 .CP3 .、甲氧基或(Cr.C，烷基，或： ·； R(68)友R(69) —起形成4或5個並甲基，其中一摘： CH2基可被氧、S、NH、1^-(^3或屮苄基置換，R(70)之定義如同R(68)，或為脒基；以及其藥學上可忍受之鹽類，但基團R⑴至R(1〇)之组合如下之化合物除外：〜32〜本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΤΓ 46 92 65 A7 --------m 五、發明説明（31 ) 經濟部中央梯準局貞工消費合作社印製

同樣特別佳之式la化合物為彼等式中： R(5)=R(6)=氫，其他之取代基定義‘上，且R⑴=R(10) ’ R(2)=R⑼ ’ R(3)-R⑻，.r(4)=R(7}。 . 尤其特別佳之式la化命物為彼等式中：(=1(1}=叫；10)=氫、卩、0卜（^3'〇1、糾2及0卩3， R(2)=R(9)=氫、F、α、Βγ、-ΟΞΜ、一GqF2qCF3、ft(13)-S02、 R(14)R(15)N-SO:、R(16)-G0-或 R(17)R(18)N-S02-， R(13)、R(14)、R(16)及R(17)獨立地為（〇ν〇8)-烷基、（ C3-C4j-婦基、-CnH2n-R(20)或CF3， n為0或1，〜33〜 •本紙張尺度逍用中困國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 订_ -C. 4 6 9 2 6 5 五、發明説明（32) q為0、1、2、3 ' 4或 5， R(2〇)為（G3-G6)-環跪基或苯基’其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、α、 CF3、甲基、甲氧基或NR(21)R(22)， (21)及R(22)為氫或甲基’. 當R(14)、R(16)及R(17)亦具氫之定義時， R(15)及R(18)獨立地為氫或甲基， R⑶及R⑻各自獨立地為

C)h-(CHOH)l-(CH2)|-(CH〇H)!£-R(23) (請先閲15^:面之注意Ϋ項再填寫本頁) 或或 0 <Q^-(C)eh-(CHOH)eo-(CH2)〇p.(CHOH)ek-R(25) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 Y為氧、S或-NR(83) * .. · R(23)、R(24)、R(25)及R(03)獨立地為氧或甲基， h、 ad及ah獨立地為0或1， i、 k、ae、ag、ae及ak獨立地為0、1、2或3， j、 af及ap獨立地為0或1，但在各種情況下，h、i及k不同時為零，ac|、ao及ag不同時為零，且ah、ao及ak不同時為零， ^34^ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4S9265 A7 B7 五、發明説明（33 ) 或 R⑶=R⑼=氫、F、a、Br、GN、（C^-Cb}-烷基、CF3、（ C3-C8)-烯基或-CgH2gR(26) ’ g為Ο、1 或2， R(2e)為(c3-c6>-環烷基或苯基，其係未經取代或經1_2 個選自下列之取代基取代：f、a、cf3、甲基、甲氧基或NR(27)R(28)， R(27)及 R(28)為 Η或 CH3 ; 或 ^)=^)=(0,-C9h雜芳基，其係經由C或N鍵接，且係未經取代或經1-2個遘自下列之取代基取代·· F、α、cf3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基或二甲胺基；或 R(3)及R⑹各自獨立地為： (請先閲#^面之注意事項再填寫本頁} L.

Or n(se) 或 W 一 -訂經濟部t央標準局負工消费合作社印製或 R(96)、R(97)及R(98)獨立地為吡咯墓、、咪哞基、吡唑基 .或吼啶基，.各基係未鹌取代或經1至2個選自下列之基圏取代：F、α、CF3、CH3 '甲氧奉、二甲胺基或节 ·> 基， . · w為氧、一s-或 NFi(99)-， R(99)為氫或甲基， R⑶=R⑼=-SR(29}、~OR(3〇)、-NR(31)R(32)或-〇R(33)R(34)R(35) 本紙張尺度逍用中®國家橾牟（CNS) A4规格（2〗0X297公羞） 46 9265 A7 _ B7 五、發明説明（34 ) 經濟部中央搮準局βς工消費合作社印製 R(29)、R(30)、R(31)及 R(33)各自獨立地為 _CaH2a -( CfCg)-雜芳基，其係未經取代或經1_2個選自下列之取代基取代 ·_ F、Cl、〇F3、CH3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基或二甲胺基， a為。或1， R(32)、R(34)及R(35)各自獨立地為氫或Ch3 ; 或 R(3)=R⑼=R(72)-SO# R(73)R(74)N-S02-， R(72)為（<ν〇4)-烷基、CF3、（C3-C4)-烯基或-CsH2s-R(75)， s為0或1， R(75)為（C3-C6)-環跪基或苯基，其係未經取代或經1_2個選自下列之取代基取代：F、CI、 CF3、甲基、甲氧基或NR(76)R(77);其中 R(76)及 R(77)為氫或 CH3， R(73)為氫、（义-〜卜烷基、CF3、（C3-C4h_基或 :CWH2W-R(78)，西為0或卜 R(78)為(C3-C6)-環烷;S或苯基，其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、CI、 ’ CF3、甲基、甲氧基或NR(79)R(80)，其中R(79> 及R(8〇)為氫或曱基，〜36〜本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 46^9 2 6 5 五、發明説明（π A7 B7 或 R(74)為氫或CH3 ’ 其中R(73)與R(74)可一起形成4或5個亞甲基，其中一個 CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基置換；經濟部中夹搮率為属Η消費合作杜印製 r(3)=R(8)=R(39)X- » X為氧、S、NR(40) ' {C=0}A-、NR(41)C=MN(”R(42)， Μ為氧，且 Α為氧或NR(43)，叫39)為（C「C6)-烷基、（C3-C4)_烯基、（〇H2)bCdF2d+1 或 ’ b為0或1， cl為 1-7， X為0或1， R(44)為（G3-C6)-環烷基或苯基，其係未經取代或經1-?個選自下列之取代基取代·： F、C丨、 :CF3、，甲基、甲氧基或NR(45)R(46)，其中 R(45)及R(46)為氫或CH3，. (氫或 <CrC4)-烷基’ • . · · · · . ’ R(42)之定義如同R(39)，其中R(39)與R(40)或R(39)與R(4i)分別可一起形成4或5 個亞·甲基，其中一個基可被氧、S、NH、Kl-CH3或 N-苄基置換，，其中A及Ν(·}係键接至苯甲_胍母體之苯基核上；或本紙張尺度適用中囷闽家橾率（CNS ) A4*t格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本萸) 订 469265 五、發明説明（36 ) R(3)及R⑹為 -SR(47) , -OR(48), -NHR(49), -NR(50)R(51), -CHR(52)R(53), ,R(54) -C —* R(55) Η f(58) R(59)' 0 π R(6t) C=CR(S6), -C-C-R(57)^. 1 -c II •c·- 1 _έ R(60) u 1 8(62) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯半局負工消費合作杜印装 R(47)、R(48)、R(49)、R(50}及R(52)為相同或相異且為： -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-<CHOH)rR(64)或 -(CH2)ab-0-(CH2-CH20)ac-R{65) > R(64)及R(65)為氣或甲基， u為1或2，： V為0、1或2 , ♦ · . · y、z、aa、ab.及ac為相同或相異且為ό、1或2 , • ' . - . . _ · + t為 1、2或3，. . R(51) ' R(53)、R(54)及R(55)為相同或相異且為氫或甲基，或R(52).與R(53)或台(5句與r(55)分別與其所键接之碳原子一起為(C3-ce)-環烷基， R(63)為氳、（<ν〇4)-烷基、（C3-C6)~環烷基或 -CeH2e-R(81)， e為0、1或2，〜38〜本紙張尺度逍用中國國家揉车（CNS )人4規格（210X297公釐）訂 ¢. 經濟部4-央#準為貝工消費合作社印裝 469265 五、發明説明（37) R(56)，R(57)及R(S1)各自獨立地為苯基*其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、CI 、CF3 、甲基、甲氧基或NR(65)R(66)，其中 R{65)及R(66)為氫或CH3 ; 或R(56)、R(57)及R(81)各自獨立地為（CfGg)-雜芳基，其係未經取代或經如同苯基之方式被取代； R(58)、R(59)、R(6〇)、R(61)及R(62)為氫或甲基，或 R(3)及 R⑹為 R(67}-NH-S02-， R(67>為 R(68)R(69}N-(OY》-， Y’為氧、S或 N-R(70)， R(68)與R(69>為相同或相異且為氫、（CfC^)-烷基、（C3-G4)_蹄基或-CfH2f-R(71)， f為0或1， R(71}為（C5-C7)-環烷基或苯基，其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：f、α、 CF3、甲氧基或甲基，或 R(68)#R(69) —起頊成4或5個亞甲基.，其中二個<^2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基置換’ R(70)冬定義如同R(68); R(4)=R⑺=(C;-C8)-燒基、-CalH2a,R(84)或CF3， a丨為ο或1， R(84)為(C3-Ce)-環烷基或苯基’其係未經取代或經1_2 個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、甲基、〜39〜本紙張尺度適用中固國家樣牟（CNS )入4規格（2丨0χ 297公釐） (請先《讀背面之注意事項再镇窝本頁) 訂 469265 A7 B7 五、發明説明（昍）甲氧基或NR(85)R(86)，其中R(S5)及R(86)為氣咬 CH3，一或 R(4)=R⑺=嗟淋基、異查淋基、吼洛基、p比虎基或咪峻基，其係經由C或N鍵接*且係未經取代或經1_2個選自下列之取代基取代·· F、α、CF3、CH3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基或二甲胺基，或 R(4)=R⑺=R(87)-SO_或 R(88)R(89)N-S02-， am 為 2， R(87)為(CrG」-烷基或CF3， R(88}為氫、（CVC4)-烷基、CF#CanH2en-R(90)， an為0或1， R(90)為苯基，其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、α、CF3、甲基、甲氧基或 NRi90)R(91)， R(9〇)及R(91)為.氫或 CH3， * · . · · * R(89)為戽4CH3，或 R(4)=R(7)=-C^CR{93) » R(93)為苯基，其係未經取代或經1-2個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或 NR(94)R(95) > R(94)及R(95)為氫或GH3 ; 〜40^^ 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS j A4规格（210X297公釐） (請先《讀背面之注f項再填寫本頁) .ΤΓ' 蛵濟部中央樣丰ΐΡβ：工消费合作tt印裝 46 92 6; at !___— Β7 五、發明説明（39 ) R(5)=R(6)=氫，以及其藥學上可接受之鹽類。特定言之’（CrC9)-雜芳基意指該等由苯基或萘基衍生出來之基崮，且其中一或多個(^基係被N置換，及/或其中至少兩個相鄰之CH基係被S、NH或◦置換(以形成五員之芳環），再者，二環系基團之縮合位置之一或兩可為N原子(如同吲哚畊基之情形}。 .、特定而言，雜芳基意指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噚唑基、異噚唑基噻唑基、異噻唑基 '吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基、吲唑基、喳啉基、異喳啉基、呔畊基、喳嘮啉基、杳吐淋基及噌#基》當取代基R(1)至R(198)含有一或多個非對稱中心時，這些中心可為S或R構型’則化合物可以其光學異構體非對映異構體、消旋體專混合物之型式存在。所提及之烷基及全氟烷基可以直鏈或分支型式存在。 ..本發明亦關於化合物I之製法，其中令二當量之化合物與一:當量之胍反應，.. ^ ---------^_k— (請先Kf面之注ί項再填寫本頁} 訂· x(i)

Y +

HH 2 〇

HH 經濟部中央樣半局及工消費合作社印装 2 Y 0 XU) 1 ο 其中x(1)及χ(2)具前述定義’且L為一可簡易地被親核性取代之釋離基，或令式Ha化合物與式]E化合物反應本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) Μ規格（210X297公釐） Μ濟部中央揉率局WC工消費合作社印製

46 9265 並於鹼(如：κζ003、NaOH或三乙胺）之存在下造行，其中 X(1)及X(2)具有前述定義，且L為一可簡易地被親核性取代之釋離基。經活化之式Π酸衍生物（式中l為烷氧基，宜為甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-p比咬硫基，或氮雜環，宜為1-咪唑基）宜以本身係已知之方法由羰基氯化物（式Π， L=CI)製得’而該羧基氯化物可以本身亦為已知之方式由叛酸(式H，L=OH) ’例如採用硫醯氯，而製得。 ▲ 了式Π之数基氯化物.（l=0I)，其他的·式Π經活化乏 .酸衍生物亦可以·本身為已知之方式直接由苯甲酸衍生物（式Π，L=OH)製得同樣地，例如式^之甲基酯（l=〇Ch3) 可利用氣態HCI於甲醇中處理，式π之咪歧化合物可利用羰基一味唆[L=1-味吐基，Staab，Angew. Chem.丨nt_. Ed, Engl.‘1 ’ 351~367(1962)]之處理而製得，混合之酸酐Π則利用〜42〜本紙張辦（CNS )从胁⑺公幻 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁)

經濟部中央樣率局貝工消费合作社印装 46 9265 A7 ---- B7 五、發明説明（41 ) CI-COOC2H5或甲苯磺醯氯於三乙胺之存在下於情性溶劑中進行，此外，另有利用二環己基碳化二醯亞胺(DCC)或0-[(氰基（乙氧羰基)亞甲基)胺基]-1,1,3,3-四甲糖醛繪四氟硼酸鹽("TOTU")活化苯甲酸[Proceeding of the 21st European Peptide Symposium » Peptides 1990 » Editors E. Giralt and D. Andreu > Escom ，Leiden，1991)。一系列適合製備式I[經活化之複酸衍生物之方法乃列於J. March，Advanced Organic Chemistry ，第3版(文獻來源：John Wiley & Sons，1985)。經活化之式Π羧酸衍生物乃與胍以本身係已知之方式，在質予性或質惰性且呈極性但為惰性之有機溶劑中反應。於此處，在甲基苯甲酸酿類（Π，L=OMe)與胍反應時，甲醇、異丙醇或THF於2〇°C至這些溶劑之沸點間業經證明係有利的。大部分之化合物Π與無鹽胍的反應宜於質惰性之惰性溶劑中反應，如：THF、二甲氧乙烷或二噚烷’但當化合物Π與胍反應士際，在採用鹼（如：NaOH)時，亦可採用水作為溶劑。’ 當L表C丨時，該反應韋於添加酸捕捉劑之情況下進行 : ，例如以卑量狐乏方式λ以結合立因而移除氫鹵酸e 所列之式Π苯甲酸衍生物中某些係已知的且於文獻中 .述及，而未知之式Π化合物可藉文獻中已知之方法製得；某些取代基之導入係藉文獻中已知之方法完成’即芳基鹵化物或芳基三氟乙酸鹽與’例如’有機甲踢燒、有機硼酸、有機硼烷'或有機銅或有機鋅化合物、或端玦類之經把— 中介之交互偶合作用’所生成之苯甲酸係藉上述各項方法〜43〜本紙張尺度適用中國固家棣準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） <請先wtt背面之注$項再填寫本頁)

469265 A7B7 五、發明説明（42 ) 龌濟部中央樣準局貝工消費合作社印装中之一項被轉化成經活化之式Π苯甲酸衍生物。式I[化合物係經直接轉化為本發明之式I化合物，或先利用胍轉形為式IE化合物’再於分離後，利用再與式Π化合物反應之方式予以轉化為本發明之式I化合物。一般而言’式I之經二燒醯基取代之胍類為弱驗，立可結合酸而生成鹽；適合之酸加成鹽為所有藥學上可忍受之酸之鹽類，例如：鹵化物 < 尤其是鹽酸鹽）、乳酸鹽、硫酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲橫酸發及對-甲苯磺酸鹽。該等式I化合物為經二燒酿基取代之胍類，其既可京接抑制細胞之鈉/質子交換劑(Na+/H+交換劑或Na+/H +抗搬運劑）’亦可於體内以1分鐘至1〇小時之半生期遺失某任〆個醯基，因而釋出單醯基胍類，而該單醯基胍則係細胞之鈉/質子交換劑之有效抑制劑。因此，式I化合物為細胞之鈉/質子交換劑之有效抑制劑，且可改善單醯基胍類之動力學效應。總言乏，由於其所具之親脂性，以二燒酿基 •胍與單醯基胍之形式於CNS中會引起較使用單醯基胍類所獲致者吏高濃度之活性化备物。由於此種藥學性質使該等化合物極適用為具有保護心臟成份之抗節律不整藥劑’供預防及治療梗塞，及治療狹心症，該等化合物亦保護性地抑制或強力減低與絕血謗發傷害現象有關之病理生理病變，特定達之與絕血謗發心律不整有關之病理生理病變。就其對抗病理性缺氧與絕血狀態之保護效果而言’根據本發明式I化合物由於可抑制細 tr 匕紙張足度逍用中國圉家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 469265 A7 B7 五、發明説明（43 ) — ' 胞Na+/H+交換機制，因此可作為治療所有因絕血引發之急性或慢性傷害’或因而誘發之原發性或續發性疾病。此點使其適用為外科手術之藥劑，例如：與器官移植有關之手術上’可在摘除器官之前及期間保護在供給者體内之器官，並保護已摘除之器官，例如：當以生理浴液體處理時 ’或當存放在此等液體中時，亦可用於與器官植入受體中之過程。當在例如：心臟或周邊血管上進行血管造形手術時’此時化合物同樣地為有價値之保護藥劑^根據其對抗絕血性謗發傷害之保護作用，該等化合物亦適用為治療神經系統（特定言之CNS)絕血之藥劑，供治療中風或腦水腫。此外’根據本發明式I化合物同樣地適用於治療各種休克形式’如’例如，過敏性休克，心臟性休克，血容積減少性休克及細菌性休克。此外，根據本發明式I化合物對細胞增殖作用具有値得注意之強烈抑制棼果，例如：對抗纖維織母細胞之增殖及血管平滑肌細胞之增殖。因▲式I化合物適用為以細胞增殖代表原發性或續發性病因之疾病之有償値醫療劑，且因此可作為抗動脈硬，化劑.，及作為對抗糖尿病晚發併發症、癌症病變、纖維變性病變如：肺纖維變性、肝纖維變性’ 或腎纖維變锉，及對抗器官肥大及器官增殖性肥大，特別. 是攝護腺之肥大或增殖性肥大等之藥劑。根據本發明化合物為細胞鋼/質子交換劑（N.a+/H+交換劑)之有效抑制劑，Na+/H+交換劑係在許多種病變中（基本上指高血壓、動脈硬化、糖展病，等等），於細胞中含量本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準属貝工消費合作社印裂公告 469265 五、發明説明“) 4ιφ· jjL 雜㈣ A 專利申請案第▲ 107527號一 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ...^ ROC Patent Appln. No.83107527 補充$中文說明書第46、46·1、46-2、46-3及46-4頁-附件二 Supplemented Pages 46'46-1 ' 46-2'46-3 and 46-4 __of the Chinese Specification - Enci.II _ (良國U8年8月h日送呈) (Submitted on August 1999) 增加’很容易測得’如，例如：可出現在紅血球、血小板或白血球上。因此根據本發明化合物適用為優秀且簡便之科學工具，例如：可用為決定及分辨高血壓特定形式之診斷器’亦可診斷動脈硬化、糖尿病、增殖性病變，等等。此外式I化合物適用於預防療法，供預防形成高血壓例如，自發性高血壓。 / 可證明各種疾病與蔡理作用/試驗之間的關係之文獻資料如下：，狹心症與節律不整：狹心症之形成乃係由於冠狀動脈之暫時關閉，而使得血液之供應暫時短缺，此一短暫的時間造成f心律失常’降低了心臟的效率，進而使心臟受損《上述之情形可以藉著抑制"antiporter"而減至最小，蓋其可避免知胞内之鈣堆積。 ....... 當心臟再灌注之血液（區域或整體的）中氧短缺後，於再灌注期開始之際，亦即在補充氧氣時，會發生節律不整的現象，而NHE-交換抑制劑會減少這些節律不整的# 發生次數與持績時間。參考文獻： l.Scholz W, Aibus U, Lang HJ, Linz W, Martocana Englcrt HC, SchiJlkcaw BA. Hoc 694, a new Na4/^ exchange inhibitor and its effects in cardiac isdiacmia, Br J Pharmacol 1993;109:562^568, -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填穿，；>!:) -裝· 訂 -線_ 469265 公營 A7 B7 五、發明説明（） μ si 〇 ' 一 2.Dennis SC, Cotzee WA, Crag〇e EJ, Opic LH. Effects of proton buficrin^ and of amilonde derivatives on. rep effusion, arrhythmiaa in isolated rat hcetts, Circ Res 1990；66：.1156-1159, ^UG W,. Martora]ia P. Lang HJ, Scholkeiie BA. Effects of

Na^/H exchange mhibitqrs ul cardiac Lscliemia. J Mol Cell Cardiol 1992^24:731- 4.Scho1z W, Albqs U. Na /H exchange and its inhibitioa in cardiac ischemia and. reperfusion. Basic Res Cardiol 1993;88:443-455. 梗塞與心臟移植：兩者均會干擾血液供給之結果（於梗塞的大部份情形中，僅發生於一些區域中），而造成缺氧。可藉由NHE (Na+/H+-交換子）-抑制避免細胞之破壞，即由於質子（其由厭氧ώ流程 > 產生）無法交換以對抗細胞外的鈉，故鈣無法流入〇藉著於細胞内堆積質子，可減少細胞之代謝，直至產生再氧化。 ‘ 以上之説明係參酌： 1 the reirev of Scholz et al . , Basic Res . Cardiol. 88, 443(1993) 2.by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787(1994) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S.by Scholz et al., Br. J. Pharmacol. l〇97 562( 1993) 有關於增殖：動脈粥樣硬化：較新的學説咸認爲動脈粥椽硬化之特徵係在於細胞膜中之生長及增殖過程，且NHE-活化與動脈粥樣硬化間 ________- 46-1 -___ 本紙張尺度適用中國囷家操準（CNS ) A4规格（210X297公釐) 46 9 2 65 A7

係具有因果關係。舉例而言，典型的血管收縮禁（如血管緊其瓦華化祖）具有致有絲分裂之效應，於纖維“胞與平滑肌細胞中均可證實NHE-活性與DNA-合成間具有密切的關聯。 (請先閲讀背面之注意事項再填Kk頁) 再者’可檢測到肥大劑（hypertrophic agent,血管緊張素II )與增生劑係以不同的方式刺激瓶E。於具有相當高的代‘謝的增殖血管平滑肌细胞中，jjHE亦具有防止質子於細胞内堆積之功能，以確保有絲分裂。以上之説明係參酌： 1 Lapointe et al., Am. J. Med. Sci. 307, Suppl 1 ,P9(1994) ZBuhler et al., J. Biol. Chem. 264, 12582(1989) S.Kaul et al., FEBS Lett. 299, 19 (1992) 4. Ng et al., Kidney intern. 41, 872 (1992) 5. Semplicini et al . , Am. J. Med. Sci. 307, Suppl. 1, P43-16(1994) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一般增磕：不同之研究已顚示细胞内的酸中毒可減缓細胞增殖現象，而最終使細胞增殖現象停止。NHE-1於細胞之pH 原狀穩定（pR-homeostasis)中的中樞功能使其於生長與增殖障礙中必須扮演一首要角色，此則暗示降低了缺少 antiporter的紅胞的致癌能力。 ______________ _ - 46-2 -________ 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS > Α4ΪΙ格（2丨OX297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（— 以上之説明係參酌：. iCragoe et al., J. Biol. Chem. 259, 4313(1984) S.Chigo et al., J. Cell Physiol. 145, 147(1990) S.Gragoe at al.} Cancer Res. 51, 3212(1991) 4‘Horvat et al” Eur. J, Cancer 29A, 132(1993) 腫瘤：特别地，選擇性的NHE抑制對於可以高溫治療的腫瘤應具有利的影響，以下之刊物則證實了可使用脒毗嗪 (ami loride)與脉她嗪衍生物之組合進行治療。 1 Song et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 25, 95-103(1992) 2. Song et al . , Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258(1993) 3. Tannock et al., Br. J. Cancer, 67, 297-303( 1993) 糖尿病後期併發症：資料證明NHE激化作用與第1型糖尿病病患的腎病有密切的關聯性。如果NHE-活性未增加，病患就不會有明顧的腎病。 -46-3 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再填^本頁〕

4 S 9 2 6 5 公去—本·_ A7 B7

五、發明说明^-)--- I一- 參考文獻： 1. Ng et al., Ocafafetologia (19901 2.5aUes et at., J. Hypertens. S, SuppL6, p. 222 - 223 (1 SSI j 3, Guicheney et al., J. Hypertenstoa 3, p 6, p 314- (1991) 4- Laffel^ Oiabetatogia 34, 452 (1991) S. Jeasen Oiabetotogia 34, 452 (1991} 6- DQstag et zL, Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607-608 (1992) 1. Freeman et at., Cttn. Set. 82„ 301 U 992} 8. Se^np(icir»i et al., Eur.丄 Clin, [nvest* 22(4)v 254- (1SS2) 3- Dusing et aL, Medtzinische Kliaik 87, 378 (1992} 10, Dasing et at, Oeutsches Arzteblatt 91, 01318 (199-4) 含化合物I之藥劑可經口、非經腸式、經靜脈内或經 .直腸式、或吸入式投藥，較佳投藥途徑尚依特定疾病型態而定。化合物I可單獨使用或與醫藥輔助物質併用，不論用於獸醫或人類醫學皆然。相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種辅助物質適合所需之醫藥調配物。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質、錠劑辅助物質、及其他活性化合物外，可使用例如：賦形劑、抗氧化劑、勻散劑、乳化劑、消泡劑、口味改良劑、防腐劑、助溶劑或華色劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為了製備口服用形式，活性化合物與適用於此目的之添加物混舍’如：賦形劑、.安定劑或情性稀釋劑，且依習 .知方.法轉化成適合投藥乏形式，.如錠劑、包衣錠劑、硬明瑕^囊或水性、酒精性或油性溶液/可使用例如：阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉作為惰性賦形劑。製品可製成乾性或濕性顆粒。植物油或動物油，例如’如葵花油或鱈魚油適用為油性賦形劑或作為溶劑。供經皮下或靜脈内投藥時，活性化合物若需要時，與 -46-4 - 本^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ： "— Α7 Β7

經濟央揉準局負工消费合作社印$L 469265 五、發明説明（45 ) 此目的常狀物質’如··助溶劑、乳化劑，或其他輔助物質共同形成雜、懸浮液或乳液。合適雜實例為：水、生理食鹽溶液，或_，例如：⑽、丙醇或甘油，及糖溶液，如：賴糖或甘露鱗驗，或不壯鮮溶劑之混合物。含於醫藥上無害之溶劑如，特別是乙醇或水或此等 ^劑之，合物中之式i活性化合物之溶液、料液或乳液適用為呈氣絲或僻液料投與之醫義配物… 調配物中依需要而定亦可包含其他醫藥辅助物質，如 •界面活_、乳鋪與安定劑，及推_氣1這種製品之一般活性化合物含量濃度為约01至10,特定言之約03 至3重量％。式I活性化合物之投藥劑量及投藥頻率依所使用化合物效果強度及作用延續時間長短而定，此外亦依特處理疾病之性質及嚴重性卞定，且依待處理哺乳物之性別，年齡，體重及個別反應程度而定。平均而言J罕重約75公斤患者之式I活性化合物每曰嬙量為至少0.0〇1毫克/公斤體蚩’以0.001毫克/公斤較崔，-至高·1〇毫克/公斤’以1亳克/公斤輪佳。若出現急性病症時 ’例如：心肌梗塞後，立即投與甚至更高劑量，且特定言之，更頻繁量亦可能有必要’例如：每日至高4次單獨劑量。若經靜脈内投藥使用時，特定言之，例如：需積極照料之捷塞患者’可能有必要至高每日投藥200毫克。 Ά7- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（<^>八4規格（210父297公*> 4. Ό 3 2 6 5 Α7 Β7 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印裝縮寫列表 Bn 苄基 CH2CI2 二氯甲烷 DCI 解吸化學離子化作用 DIP 二異丙基醚 DME 二甲氧乙烷 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 EA 乙酸乙酯(EtOAc) El 電子撞擊 eq. 當量 ES 電子噴灑離子化作用 Et 乙基 FAB 快速原子撞擊 HEP 正庚娱· Me 甲基 MeOH 甲醇’ mp 熔點 MTB 甲基第三丁.基醚. Pd/O 披鈀木炭 Pt/C .披鉑木炭 RT 室溫 THF 四氫嗅喃 CNS 中樞神經系統〜48〜 (錆先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）在 6 9 2 6。 Α? ___ Β7 五、發明説明（47 ) - 實驗部分製備單醯基胍類(ΠΙ)之一般指示 A項：由羧酸(Π，L=OH) 將1.0eq.式Π之幾酸衍生物溶解或懸浮於無水THF(5毫升/亳莫耳）中，然後加入1.1eq.羰基二咪唑，於RT攪拌該混合物2小時後，將5.0eq.胳引入該反應溶液中；撥拌該混合物過夜後，於旋轉蒸發器中在減壓下蒸除THF，並添加水至其殘餘物中，以2N HC丨調節其由ρΗδ至7，然後濾出相對之單酿基胍（式瓜）。以此種方法獲得之單醯基胍類可利用含水、含甲醇或含乙醚之氫氯酸或其他藥學上可忍受之酸加以處理，使轉變為相對之鹽類。製備單醯基胍類(Μ)之一般指示 Β項：由羧酸烷酯(n，L=0-處基) 將1.0eq.式Π之羧酸虎酯及5_〇eq.胍(游離驗)溶於異丙醇或懸浮於THF中，4於迴流下沸騰至反應完全(藉薄層層析偵測)(典型反應時間為2至5小時）。於旋轉式蒸發器中在減壓下蒸除溶劑，並將殘餘物溶取衿EA.中，且以NaHCQ3* '液洗務三攻。.以Na2S04乾燥之後，於眞空中蒸除濟劑，益於矽膠上利用適谷之流洗劑(如：EA/MeOH 5:1)層析其殘餘物(鹽形成作用參見A項）。* 經濟部令央棋準局負工消費合作社印製

Mi ^1— vn H ^^^1 —^1 ϋ t ^^^1 IK rt 0 « —J f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備二烷醯基胍（I )之一般指示 F項：由羧酸(Π，L=OH) 將2_0eq_式II之羧酸衍生物溶解或懸浮於無水THF(5毫升/毫莫耳）中，然後加入2.2eq·羰基二咪唑，於rt攪拌該混本紙張尺度適用中國酋家標率（CNS > Α4規格< 210X25*7公釐） 469265 A7 B7 經濟央揉準局負工消費合作社印裝五、發明説明（48 ) 合物2小時後，將5.0eq.胍引入該反應溶液中；攪拌該混合物過夜後，於旋轉蒸發器中在減壓下蒸除THF，並添加水至其殘餘物中，以2NHCI調節其由pH6至7，然後濾出相對之二烷醯基胍（式丨）。以此種方法獲得之三烷醯基胍類可利用含水、含甲醇或含乙醚之氳氯酸或其他藥學上可忍受之酸加以處理，使轉變為相對之鹽類。製備二燒酿基胍（I )之一般:指示 G項：由羧酸酯類(Π，L=0-燒基）將2.0eq.式Π之羧酸烷酯及1 〇.〇eq.胍（游離鹼）溶於異两醇或懸浮於THF中，並於迴流下沸騰至反應完全(藉薄層層析偵測)(典型反應時間為2至5小時）^於旋轉式蒸發器中在減壓下蒸除溶劑，並將殘餘物溶取於 EA 中，且以 NaHC03溶液洗滌三次。以Na2S04乾燥之後，於眞空中蒸除溶劑’並於梦膠上利用適合之流洗劑(如：EA/MeOH 5:1J 層析其殘餘物(鹽形成作用參見A項）。製備二烷醯基胍（Γ)之一般指示 _ K項：由單醯基胍類（皿）及式π之羧酸衍生物（例如：叛酸 .醋或經活化之羧酸) 將i.Oeq·式1Π.之單醯基胍(游離驗)及I.OeqAUi叛酸衍生物（製備經活化之羧酸，比較A項）分別溶解或懸浮於異丙醇或THF中，並於適當溫度下(RT至迴流溫度）攪拌該混合物直至反應結束（以薄廣層析彳貞測）。於一旋轉式蒸發器中在減壓下蒸除溶劑，並將殘餘物溶取於EA中，且以NaHC03溶液洗滌二次；以NagO4乾燥之後，於眞空中蒸除溶劑，並於表紙張AA適用中國國家標年< CNS Μ视ίΜ 210X257公釐 (請先閲讀背面之注$項再填海本頁) k.

'IT 經濟部中央標準肩負工消費合作社印裂 4 6 9 2 6 5 A7 ___B7 五、發明説明（49 ) 矽膠上利用適合之流洗劑（如：EA/MeOH10:1)層析其殘餘物。（鹽生成，比較A項）實例1 雙(3-甲績醯基-4-異丙基苯甲醯基)胍 a) 3-甲醯基異丙基苯甲醯氯化物令4.0克3-甲磺醯基_4-異丙基苯甲酸、H.5毫升硫醯氣及3滴DMF於30毫升甲苯中迴流加熱1〇小時，接著於眞空中移除溶劑，其產物無需經純化即可供進一步使用。 b) 雙(3-甲磺醯基-4-異丙基苯甲醯基)胍將酸氯化物1a)及3.9克3-甲磺醯基-4-異丙基苯甲醯胍溶於50毫升DMF中’然後加入3.4克6〇03 ;於RT下攪拌該混合物4小時’然後靜置過夜。接著濃縮該溶液，並令其殘餘物於2〇0毫升水中攪拌，濾出固體並以1〇〇毫升水洗滌 .之’然後將此固體丨容於100毫升EA中，並以10毫升1N HCI洗滌一次’接著以50毫升NaCI溶液洗滌一次。用Na2S04乾燥並命眞空中移除溶劑；獲#黃色固體，以印亳升二乙醚碾 . · '製兩次接著滤出該固體，於眞空中乾燥之，獲得1·9克 . · * . 白色固體 ’ mp218-221°C。Rf(CH2GI2/MeOH20:1 )=0.57 MS(ES):508(M+1) 前驅物

4-異丙基-3-甲磺醯苯曱醯胍-曱磺酸鹽：無色結晶，mp226-28〇C 合成路徑：〜51〜本紙張適用中固國家橾车（) A傾於（21〇><297公着） C—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標率局貞工消費合作社印«. 469215 A7 ___B7 __ 五、發明説明（50〉 £〇4-異丙基苯T酸，利用過硼酸鈉於乙酸中在50°C下氧化4-異丙基苯甲醛，mp118°C， b) 4-異丙基-3-氯代磺醯基苯甲酸，由a)於氯代硫酸中在95 °C下加熱3小時，mp203-4°C，

c) 2-異丙基-5-羧基苯亞硫酸，由b)於氫氧化鈉水溶液中(pH 約9-10)在60°C下經亞硫酸鈉還原，mp205-7°C， d) 4-異丙基-3-甲磺醯苯甲酸，由c)於DMF中在60°C及NaOH 之存在下經甲基溴化物烷化3小時，mp2〇9-11°C， e) 4-異丙基-3-甲磺醯基苯甲醯胍-甲磺鲮鹽，由d)與硫醯氧於甲苯中（迴流）反應1小時，經趨除甲苯後，將殘餘物溶取於THF中，並將生成之酸氯化物加至胍鹽酸鹽、2N NaOH及THF之混合物中；該混合物於30~40°C下攪拌4小時後，蒸除THF，此際產物以結晶之游離鹼型式產生，隨後以曱磺酸處理，生成鹽。實例2 ^ 雙(4-氟-3-三氟甲基苯甲醯革)胍 a) '4_氟_3-三氟甲基苯曱曄氯化物 :令1·5克47氟-3-三氟甲基苯f酸、〇.65毫升硫醯氯友兩滴DMF於17亳升甲革中迴流加熱.12小時，接著濃縮該混合物且無需經進一步純化即可使用。 b) 雙(4-氟-3-三氟甲基苯甲醯基)胍將酸氣化物2a)及0.87克4-氟-3-三氟甲基苯甲醯胍溶於15毫升DMF中，然後加入1·3克碳酸鉀；令該混合物於RT下攪〜52〜本紙張尺度適用中國固家橾率（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 469265 A7 B7 五、發明説明（51 ) 拌2〇小時，接著以如同化)之方式收集，所生成之澄清油狀物則藉管柱層析法(矽膠，庚烷/EA8:2)予以純化，獲得無色固體，熔點143 。

Rf(庚烷/EA 7:3)=0.7 ; MS(ES):440(M+1) 前驅物 4-氟-3-三氟甲基苯甲醯胍：無色結晶，mp159-60°C 合成路徑： 4-氟-3-三氟甲基苯甲醯胍，由4-氟…3_三氟甲基苯甲酸與 Ν,Ν·-疑基二咪唑於THF中在RT下反應，接著添加胍。實例3 雙[4_(1 -咪唑基)_3-三氟甲基苯甲醯基]胍及實例4 、 Ν-[4_(1-味吨基)-3-三氣.甲基苯甲酿基]-从-(4_氣-3-三氟1甲基苯甲醯基）胍鹽酸鹽令0.25克雙(4-氟-3-三氟甲基苯甲醯基}胍、0.16克咪唑 * ' * 及〇·1.6克碳酸知於5毫升DMF中加熱16小時，然後蒸除溶劑，藉管柱層析法分離出粗產物，生晟G.12克無也固體型式. 之雙咪唑基)-3-三氟甲基苯甲醯基]胍，mp13〇°C(分解），Rf(CH2CI2/ MeOH 9:1)=0,4，MS(ES):536(M+1)，以及〇,〇7克油狀之N-[4-(1 -咪‘基)-3-三氟甲基苯甲醯基]-N'-(4-氟-3-三氟甲基苯甲醯基）胍，經HCI(g)/乙醚處理生成0.06克無色固體型式之N-[4-(1 -咪唑基)-3-三氟甲基苯甲醯基]-N’-(4-氟-3-三〜53〜 {請先W讀t'面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央搮準局員工消费合作社印裝

五、發明説明（52 ) 氟甲基苯甲醯基）脈鹽酸鹽，mp217-218<>C (分解），Rf( CH2CI2/MeOH9:1)=0.53; MS(ES):488 (M+1)。

實例5 : Ν,Ν1-雙(1,2,3,4-四氫萘-2-羰基)胍鹽係根據F項之方式由1,2,3,4-四氫萘-2-叛酸製得，且以游離鹼型式分離出。 MS(ES)：376(M+1) mp99〇C 同時亦根據K項經由1,2,3,4-四氫萘-2-羰基胍鹽【根據A項方式由1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸製得，（^择3):218(他1)1及1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸而製得》

實例6 : Ν,Ν1-雙[(E)-2-甲基月桂醯基】胍鹽係由(E)-2-甲基月桂酸根據F項之方式製得，並以鹽酸鹽型式分離。 MS(ES):348(M+1) mp193〇C τ .實例7 : Ν,Ν’-雙[3_(2_三氟甲基苯基)丙醯基]狐鹽係由3-(2-三氟甲墓苯i)丙槔根據’F項之方式製得.，並以鹽酸鹽型式〈分離。' MS(ES):460(M+1) 鲤濟部中央揉车局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

mp75〇C 實例8 : N,N_-雙[3-(2,5-二氟苯基Κ-甲基丙醯基]胍係由3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸根據F項之方式製得，並以鹽酸 54 本紙張尺度適用t國®家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 469265 A7 B7 五、發明説明（53 ) 鹽型式分離出。 MS(ES):424(M-M) mp :不定形。藥理資料：兔子紅血球之Na+/H +交換劑之抑制劑：以含2%膽固醇之標準飼料餵食紐西蘭白兔（丨van〇vas)6 週’活化Na+/H+之交換，藉以利用火焰光度計測定經由 Na+/H+交換而流入紅血球中之Na+流入量，自耳動脈取血樣，以25IU/亳升肝素鉀防止凝結^各樣本均取一部份離心 ’重覆二次測定血球比率。取彳〇〇微升測定紅血球Na+初含量。測定受胺洛德影響之鈉流入量時’各取1〇〇微升血樣於5毫升滲透性過高之鹽/蔗糖培養基（毫莫耳/升

：140NaCI ’ 3KQ ’ 15〇蔗糖’ 〇.1烏本苷(〇uab_，2〇參(經甲基)胺基甲燒)中’於37°C與pH7·4下培養。隨後以冰冷之MgCI2/烏本苷溶液(毫莫耳/升：：112MgCI2，0.1烏本苷)洗滌紅血球3次，並於2·0毫升蒸餾水中溶血。利用火焰光度計測定細胞内麵含量。 . . . + • 1 - ' _ '. 由紅血球鈉初含量與培養後之鈉含章之間差異計算 Na+淨流人查。受到胺洛德抑制之鈉流入量則由紅本球在含有與不含3X 1〇—4莫耳/升胺洛德下培養後之鈉含量差異得到。此過程亦用於分析根據本發明化合物β 關於Na+/H +交換劑之抑制作用之結果：〜55〜本紙張尺度通用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -訂經濟部中央樣半局員工消費合作社印製 46 9 2 §75 _B7五、發明説明（54 ) I 丨cs〇r微莫耳） . 實例號 10 1 10 2 t 3 3 4 0*3 5 1.1 Q 2 7 0,3 8 下列係以類似實例1之方式獲得：

實例競— fidJ * RflO) R(2) « R(9) Ri3) - R{8) ^(4J *= R(7) R(6] 9 H H Cl n-euNH· H 10 H H R 〜56〜 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4現格（2丨0><297公釐） 469265 五、發明説明（55 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製丨 n Η Η <〇Η- Me6C2 H 12 Η - 〇 Me H H 13 Η Cr Qr- H H 14 Η Ο- Me H H 15 Η Ο α H H 16 Η ο- MeS〇2， H H 17 Η Η νη2 MqQ〇2 M 18 Η Η CrNH- MeS〇r H 19 Η Η MeS02- • · . H 20 Η Η- * Cl MeS〇2- 〜57〜 ---------— Γ'(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) A4说格（210X 297公釐> 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印ίι 46 9265 A7 B7 五、發明説明（56)

21 Η 14 iVleoO^- H 1 ! 1 22 Η Η MeS〇2- ri 23 Η Η MeS〇2- H 24 Η Η 〇- H 25 Η Η TOP~ CHCHr〇· MeS〇2. H 26 Η Η α: Me^02. H 27 Η ， Η MbS〇2_ * H • ·. :.：. 28 Η Μ MeSO^ H _.--------— (锖先閲讀背面之注ί項再填寫本頁) .ΤΓ. f... 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS Μ4規格（210X297公疫） 469265 A7 B7 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

1 2S Cr oc H H | 30 Η ο- Cl H H 31 Η Cr oc H H 32 Η Cr c,^ H H 33 Η '介 oc H * 1. H _-_ .34 Η c- H H 〜59〜 ---------CI -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格< 210X297公鏟> ^ 9265 A7 B7 五、發明説明（58)

35 Η Η ¢0 C 1 MsSC，- H 1 j 36 Η Η MeS02- H 37 Me Η Η Me H . 38 Η Me Me h2nso2- H 3S Η Η Η cf3 t4 40 Η €τ ΰ! H H 41 Η Η MeNH- MeS〇r H 42 Η Η Et2N- Ms5〇2* H 43 Η t-Bu 0Η t-Bu H 44 Η Η MeS〇2· H . 45 Η Η ::息。/ MeS〇2- - , W — 46 Η Η α〆 MeS〇2- H n —I— I 11 s f - I I - 1 . . . *^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜60〜本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS > A4^格（2丨0X297公釐） d6 9265 A7 B7 五、發明説明（59 ) 經濟部令央橾準局貝工消費合作社印製；47 Η Η C ί ' 1 Η • ί i 43 Η Η ο- Μβά〇2* Η 49 Η Η 2-萘基 MeS〇2* Η 50 Η Η MeS〇r Η 51 Η W Me Η Η 52 Η W Μ· Η Η 53 Η CI Et2N- JV)eS〇2^ -W 54- Η Me2N- Η .CP3 Η 55 Η Η 0C: MeSO^- Η 66 Η άί νη2 Br Η 57 Η όι Η Cf3 Η '6[ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 私紙張X渡適用中固國家榡準（CNS > A4規格（210X297公鼇） 4 6 3 2 6 5 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 1 55 丨 Η | ί ! 1 ! 1 Η ㈣Cr i Ί 1 59 ί 1 Η Η Cl MeS〇2- H έο h Cf3 Η Ci=3 H 6ι Η Η Me Me H €1 Η Η tF3 H έ3 Η Me Η Me H 64 ΤΤ1 Η t_Bu H H 65 Η Η MeS0r H 66 Η Η cl Me H 67 Η Ή Me Br 68 Η Η MeO- Cl h 69 Η r cl ίνϋεί a H 70 Η Br H Br H 7-1 Η Η MeS02- H 72 Η Η ft 5SS C- MeS02·. H . 73 νη2 Br H Me H 74 Η Ν3 H H ,.Η Η t-Bu Mb2N- -~rr~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^- >ΤΓ • i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 9 2 65_ B7 五、發明説明（61 ) —^1 1^— 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印製

75 Η Η iVle6〇2- n s \ 77 Η Cr Η H h i 3 i 73 Η 〇- ΜβΟ- H H 79 Η Η ' 6γ Me H 80 Η Η F Cl H 81 Η t-Bu Η t-Bu H 82 νη2 Η Η t\ hi 83 Η 〇- Η Me2N H 84 Η Μβ2Ν Η Cl H 85 Η Η 7-異喹喏啉氧基 MeSOr . H 86 Η Η 6二喳喏啉氧基Mescj2· H 87 Η Η _ 0 MeS〇2" H 88 Η • . · Η H0 I.. MeS02- H 89 Η Η (eh3)2cH- ch2- MeS〇2- H. 90 Η Η Cr M0S〇2~ H ,ν— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Γ· 〜63〜本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4規格< 2丨0X297公釐） 469265 A7 __；_ B7五、發明説明（62 ) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製

! 1 ΓΙ η ◎厂。- ii ； ! I 92 Η Η C1~©"〇~ <V132N- H . i I 1 93 Η Me Me H 94 Η Η o~°_ \ —/ H SS Η Me Cr Me h 96 Η Η CICH = C(CH3) MeS〇2 H 97 Η Η i-Pr C\ H 98 Η Η i*Pr Cr H 99 Η Η 5-售:难_氧; ^ MeS02- H 100 Η Cr Η h .101 Η i-Pr Η MeSOr .H .102 Η ί-Pr Ή cf3 H 103 Η h hPr H H 104 νη2 Η Br hr - * H 105 Η OH Me"S02- H 〜64〜 .本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2H)X297公| ) . ,ί'ν-fr-- --------------- (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) MM^ii 469265 A7 B7 五、發明説明（63 ) 經濟部中央標半局貝工消費合作枉印裝 1C5 H 1 ο- Η MeSO-?- ί h ^ 1 S 107 Η Η 1 0η MeS〇2* H 108 Η C1 ΑΝΜ. Cl H 109 Μβ2Μ 卜Ργ MeSOj- H 110 Η MeKN- i-Pr MeS02- H U1 Η Q Cl Cl W 112 Η Ct η2ν- Me H Π3 Η Cl η2ν Cl H Π4 Η Η Ν MeS02- h Π5 • Η Η Me 0- Me MeS〇r H 116 ；Η Η i-Pr Me2N- H 117 cf3 Η Η CF3 H H8 Η er Η Me H ns Η Μο Cl Me H 120 Η Μβ2Ν Me Br H 121 Η cf3 Η MeHN- ~R~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 h· 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 dS 9265 五、發明説明（64 )

1 】22 Η Η i (CH3i2CH-CH2 Chi3C0- H i I 123 Η Η Me^02- H ! ! i 124 Η Η Η Cr3-0* H Ϊ25 Η α Me2N Me H i 125 Η Η 〇〇- Q H 127 Η ύι Me^N- Cl H 12S Η Η ci— MeSOj- H 129 Η Η hPr CH3C0- H 130 Η Βγ BnO· CH3CO- H 131 Η Η 6r cf3 H Ί32 Η Η MeO- i-Pr H 133 Η Η 'MeS〇2* H 134 . Η Η MeS〇2- _ * 135 Η 'Η t-Bu Μβό- hi 136 Η Βγ ιΦτ MeSQr H 137 cf3 Η H H H ~1^1 ~ Η Η F CF3 k 139 Η Ph H cf3 140 Η Η 味也基 CF=3 141 Η Η 環戊基$ CH3CO- H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r

-VY 本紙張尺度適用中®國家樣準（CNS > A4規格U10X297公釐） 469265 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（65 ) 142 H H丨第三丁基甲基CH3C〇' Η 143 Η H j F Bt H j 144 H Br MeO- Br Η 145 nh2 Me H H Η 146 H H PhO- cf3 Η 147 H H .環戊基邙3 Η 148 H H .環丁基_.,, MeS〇2* Η 149 H Me Η cf3 Η 150 H H 4-CF3-PhO MoS〇2" Η 151 H H OH 第三丁基 Η 152 H Me2N* MeO* ，α Η 153 H H 異丙基 cf3 Η 154 H cf3 Η Η F 155 H H MeO- 第三丁基 Η 156 H H J 〜。J〇"。 MeSO:- Η . 157 H Br xr- F Br Η 156 .k H 'xr° HO MeS〇2~ .-, Η 159 H CH3CO- Η 〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ΤΓ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210 X 297公釐）. 46 9265 A7 B7 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標丰局負工消費合作社印製 '1 ：50 I i 1 * 1 * 1 π F Crl3J；> H 161 Η Η 2· 甲基丙基 t-butyi Ί T62 Η 環戊基 MeO- CH3CO- H 163 Η Η 異丙基 CF3CF2 H 164 Η Η xr°. F cf3s〇2 H 165 Η cf3 Η H Cl 166 Η Η Cl cf3 H 167 Η Η Ph-CxC cf3 H 168 . Η Η • . * .：. 八〆0 F cf3 H 169 Η F H CFa . H 170 Η Η Cl、八/NH Fxr MeS〇2- H 171 H Η 真丙基_ 第三T基 H 〜68〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V. -訂本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐} 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印策 46 9265 A7 B7 五、發明説明（67 )

172 | i Η 1 I Η 丨正丁基· 丨第三丁基1 1 ；Ί73 1 Η ή 1 f 1異丙基 j H ; 1 174 Η Η F 1異丁基 H i 1 175 i Η i H cf3 〆1 176 Η Η cf30- a H νπ νη2 Η Cl Η Cl 178 Η Η . wcre 1 MeS〇2- H 179 Η 1 OH 第三丁基 H 180 Η Η 異丙基- CF3S〇2 H 181 Η Η 、。痧。 cf3 H .182 Η Η οχ。 Ct；3 H 183 • . ·. Η · Η , ¢-0 . cf3 H 184 . Η Η H3C-^K cf3 H 〜69〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

IV 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 469265 A7 B7 五、發明説明（68

135 | Η ί ί ϊ Η Q ch3 rtr C.S H i i i j 186 Η Η MeO- cf3 H 187 1 Η Η Η 異丙基/ H 188 I Η Η 異丙基 MeS- H 189

JHH^ HB、HH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ν 訂 .190

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 191

X HR SB

'70' hi Z3L t? «A：JA rt- Xn. mOt / V « , LB Ti . _ _____ -Γ — Ϊ -

平你 *-ss T /rlM M 公 7 29 4 6 9 2 β 3 Α7 ______Β7 五 '發明説明（69 ) 2 3

93

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央揉準局負工消f合作社印製

本紙張尺度適用令.國圉家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4 6 9 2 6 5 A7 __B7 五、發明説明（7〇 ) 6 σ> Τ—

(請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標率扃WC工消费合作社印«.

72 本紙張尺度適用中國困家梂牟（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） 469265 A7 B7 五、發明説明（71 )

本紙張尺度適用r國國家標準< CNS > A4規格（210父扣7公釐） rc 4

五、發明説明 y 專利申請案第83107527號 ROC Patent Appln. No.83107527 捕充之實例中文本-附件二 Supplemented Examples in Chinese - Eacl.fl 戊每86年8月二〇曰~~WW) (Submitted on August , 1997) 請先聞實例205 :双-〔（2 -甲基-4 -異丙基-5 -甲磺醯基）苯甲感基〕脈

φ 之注意事項再%r 本頁装訂經濟·部中央標準局員工消費合作社印製 a) 4 -溴-5 -氯磺醯基-2 -甲基-苯曱酸於室溫下，將62毫升氣磺酸逐份加入20克4 -溴-2 -甲基-苯甲酸中，並於90eC下攪拌2小時，接著於120eC 下攪拌5小時；將此反應混合物缓慢地滴至1500克冰塊上，將產物濾出並於眞空中乾燥，產量爲23克白色結晶，熔點爲214°C!。 RKDIP 2% 無水醋酸）=0.39 MS(DCI) ： 249(M+H)+ b) 2 -溴-5 -羧基-4 -甲基-苯亞磺酸，二鈉鹽將14.7克Na2S〇3溶於300毫升水中，並於〇tl下逐份添加23克4 -溴-5 -氣磺醢基-2 -甲基-苯甲酸，以NaOE 水溶液將此溶液之pH値調至9與10之間，然後於70¾攪 -74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 6 9 2 6 5 A7 B7 五、發明説明（73 ) 拌2小時，經冷卻至室溫後，以HC1水溶液游邱調至工，接著將固體濾出並乾燥，然後懸浮於100毫升水中，並以NaOH水'溶液將pH調至10。於眞空中去除揮發性成份後，將殘餘物懸浮於200毫升甲苯中，再次於眞空中去除揮發性成份，並將殘餘物懸浮於1〇〇亳升丙銅中，且過濾之，令此產物於室溫下及眞空中以Na〇H乾燥，獲得24.3克白色固體。熔點>280·〇 MS(ESI) : 277(M二酸)+ ; 3〇1(m單鈉鹽）+ c) 4-溴-2-甲基-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯將24.3克2-溴-5-複基-4-甲基-苯亞項酸二納鹽懸浮於200毫升無水皿f中，並逐滴添加16.4毫升甲基碘，令其於50Τ〇下攪拌6小時，然後倒入2升水中，並予過濾’獲得18,2克淡黄色結晶，熔點爲148t!;利用活性碳令其由300毫升DIP/100毫升EE中再結晶出來後，獲得15.8克白色結晶。熔點：15〇。<〇 Rf(EE/HEP 1 ： 4) = 0.11 MS(DCI) : 307(M+H) + d) 4 _異丙基_2 _甲基_5 -甲磺醢基苯甲酸甲酯將31.5毫升2M異丙基鎂氣化物之THF溶液滴加至 150毫升〇,5M ZnCl2之THF溶液中，並於5〇-6〇ti下攪拌 5小時，令2.2〇克4 溴-2 -甲基- 5 -甲項醯基-苯甲酸f睹、425毫克〔1，Γ-双-(二苯基膦基）-二茂鐵〕_ 免（tt )~氣化犄-亞甲基氣化物複合物（1 ·· 1)及138毫克 -75 - 師人本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS) A4規格（210x297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本肓) 年訂 4 6 9 2 6 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 )

Cul於50毫升無水THF中在室溫下攪拌10分鐘，然後將此反應混合物加至鋅有機化合物，並於室溫下攪拌20 小時，接著再添加425毫‘克之〔1，〗，-双-(二苯基鵃基） -二茂鐵〕-鈀（Π)-氣化物-亞甲基氣化物複合物（1:1 )及138毫克Cul，並於室溫下再攪拌4小時◊於眞空中去除溶劑後，添加100毫升EE/100毫升飽和之Na2S〇4水溶液，分離各相，令水相分别以1〇〇毫升EE再萃取三次 ;經如胳〇4乾燥後，於眞空中去除溶劑，利用dip層析後，獲得1.2克無色油狀物。

Rf(EE/HEP 1 : 3)=0.25 » iH-Nm (CDC13) δ 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.69 (s, 3 H), 3.14 (S, 3 H), 3.90 (h, J = 6 5 Hz, 1 H)s 3.92 (s, 3 H), 7.39 (s, 1 H), 8.59 (s, IH). ^ e) 4 -異丙基*· 2 -甲基-5 -甲續驢基-苯甲越胍將1‘25克第三丁醇鉀溶於30亳升無水DMF中，添加 1-30克胍鹽酸鹽，於室溫下攪拌一小時；然後添加毫克4：-異丙基-2 -甲基-5 -甲續酿苯甲酸甲酯，並於 8〇eC下擾拌3小時。將反應混合物倒入200毫升水中，以HC1水溶液調pH至8-9，然後於室溫下攪拌1小時，並予過濾，令其產物於眞空中乾燥，獲得470毫克無色之不定形固體。

本紙張尺度適用中國國家標华（CNS > Α4規格（210X2.97公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈- *ΤΓ ^69265 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（75 ) Rf(EE)=0.11 MS(ES) : 298(M+H)+ f) 4 -異丙基-2 -甲基-5 -甲磺醯基-苯甲醯胍，甲磺酸鹽利用1M甲磺酸水溶液將470毫克4 -異丙基_2 -甲基-5 - . . .--·** 甲磺醯基-苯甲;酿胍轉化爲曱磺酸鹽，獲得570毫克之白色結晶。熔點：196*〇 ^-NMR (D-6-DMSO): δ 1.30 (d, J = 6.51¾ 6 H), 2.37 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.52 (sb, 3 ' H), 3.81 (h, J = 6.51¾ 1 H), 7.72 (s, 1 H), S.08 (s, 1H), 8.2-8.6 (sb, 4 Η), 11.60 (sb, 1H). g) 双-〔（2-甲基-4-異丙基-5-甲磺醯基）苯甲醯基〕胍將157毫克4J•異丙基-2-曱基-5 -甲磺醯基-苯甲醯胍甲磺酸鹽懸浮於4毫升無水DMF中，然後添加no毫克K2C03及 108毫克4_異丙基甲基-5，甲磺醯基-苯甲酸甲酯，並於 120eC下攪拌6小時。於眞空中去除溶劑後，以100毫升EE萃取，並分别以50毫升水洗滌四次，且以50毫升飽和之NaCl水溶液洗一次，然後#Na2S〇4乾燥，於眞空中去除溶劑，以EE /環己烷1 : 1層析’獲得35毫克白色結晶，熔點：264·〇ϊ。 Rf(EE/環己垸 1 : 1)=〇.39， MS(ESi) : 536(M+H)+ iH-NMRCCDCls)^ 1.36(d,J=6.5Hz, 6H),2.50(s, 3H),3.11( s, 3H),3.88(h, J=6.5Hz, lH),7.35(s, lH),8.40(s, 1H), 9-16(m，極寬3H)。

(請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) 、tr- fr κ. 本紙張尺度適用中國國家擦举（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明說明^ 實例95 :

專利申請案第83107527號 ROC Patent Appln. No. 83107527 補充之實例中文本-附件一 Supplemental Examt>les in Chinese — Enel. I. (民國89年1月日送呈） (Submitted on January ιΛ , 2000)

不定形泡沫狀，Rf(DIP) = 0.58 Φίΐ 戈MS(FAB):454(M+H)+。|黑理實例206 : Ν,Ν’-雙(5-曱磺醯基_2-曱基-4-吡咯+基苯甲醯基)_胍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

丨中禾 a) 4-氟-2-甲基苯曱酸將5.0克4-氟-1,2-二甲基笨溶於50毫升水及70毫升吼咬中’加熱此混合物至迴流並逐份添加88克 KMn〇4’在迴流下熱沸此混合物45分鐘，然後再添加4.4 "77-1 - K:\EVA\H83262-ex.doc ^--------訂---------線, 本紙張及度適用中國國家標準（CNS)/M規格（210 X 297公楚）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 469265 A7 _ B7 五、發明說明（）克KM11O4 ;在迴流下熱沸此混合物！小時，接著於真空中去除揮發性成份。令其殘餘物與50亳升水一起攪拌並以吸引法濾出殘餘物；在冰浴冷卻下，將濾液以HC1水溶液調至pH =1-2並於〇。(：下攪拌30分鐘；以吸引法濾出產物’以50毫升水洗蘇之並於真空中乾燥，獲得3.i 克結晶固體，炼點l〇5°C，由水/乙醇中再結晶出來後，溶點並未提高。 MS(DCI): 155 (M+H)+ b) 5-氯磺醯基'-4-氟-2-甲基笨甲酸在攪拌下’將2.6克4-氟-2-曱基笨甲酸逐份引入3〇毫升氯磺酸中，於80°C攪拌此混合物5小時，在其冷卻後，逐滴加至500毫升冰-水中’接著攪拌此混合物15 分鐘’接著以吸引法濾出產物並於真空中乾燥。 c) 4-氟-2-甲基-5-亞績酿基苯甲酸將8.2克NaS〇3溶於100宅升水中並加熱此溶液至 70°C ’於此溫度下逐份添加12_6克5-氣績醯基_4_氟_2_ 甲基苯曱酸’並藉lOMNaOH水溶液之添加將pH保持在 9-10 (總共約25毫升），接著於70-80°C下攪拌此混合物2_5小時；添加活性炭’隨後授摔此混合物15分鐘並予過濾。在以冰浴冷卻之際，以一飽和之HC1水溶液將其濾液調至ρΗ<1並接著於0°C下攪拌30分鐘；濾出產物，然後於真空中乾燥，生成9_5克無色之固體，據點 200-207°C(分解）。 MS(DCI): 219 (M+H)+ -77-2 - 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） I —丨丨 ---------^.---- !i 訂 *1 丨線.， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农、發明說明（ d) 4-氟-2-甲基_5_亞磺醯基苯甲酸，制鹽將9.5克4-氟-2-甲基-5-亞磺醯基苯曱酸溶於12〇毫升Me〇H巾，接著添加一由3 65克Na〇H於5〇毫升水中形成之溶液；於室溫下攪拌中此混合物2小時，接著於室溫下靜置16小時。以活性炭處理此混合物，授拌15 分鐘並予以韻；令其舰中之揮發性成份於真空中去除，並添加50毫升丙酮至其油狀殘餘物中；攪拌此混合物1小時使產物結晶出，然後將其濾出並於真空中以 ?4〇1〇乾燥’―獲得II,5克白色固體，溶點>29(rc。 e) 4-氟-5-甲磺醯基_2_甲基苯甲酸曱顆將11.5克4-氟-2-甲基-5-亞磺醯基苯甲酸之二鈉鹽溶於80毫升DMF中（約80%溶解）；添加6·8毫升甲基碘並於70 C下攪：#此ϊ昆合物4小時，令其揮發性成份於真空中去除’並令其殘餘物與50毫升水一起授拌，將產物濾出並於真空中乾燥，獲得6.8克結晶固體，嫁點132_136 〇C。 MS(DCI): 247 (M+H)+ f) 4·氟-5-曱磺醯基-2-甲基苯曱酸將8.6克4-^-5-曱續醢基-2-甲基苯曱酸甲醋溶於5〇毫升乙醇中，並添加40毫升1Μ之NaOH水溶液，於室溫授摔此混合物20小時並於真空中去除乙醇；以2〇〇毫升 0.1M之NaOH水溶液稀釋其剩餘之溶液並分別以ι〇〇毫升DIP萃取兩次；其水相以HC1水溶液調至pjj=i_2，然後予以授拌1小時’以吸引法渡出產物並於真空中乾燥 -77-3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嚷.！ S ! _ 訂.！1!丨 1- 469265

五、發明說明（）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之’產生8.2克無色固體’熔點2〇9°c (分解）°

Rf(MTB) = 0.31 MS(DCI): 233 (M+H)+ g) 4-苄胺基-5-甲磺醯基-2-甲基苯甲酸令8.2克4-氟-5-甲績醯基-2-曱基苯甲酸於毫升苄胺中在160°C下攪拌4小時，讓此混合物冷卻後’添加 300毫升1M之NaOH水溶液並分別以200毫升萃取兩次；將其水相以HC1水溶液調至pH=l-2益以吸引法濾出產物且於真空中乾燥，獲得9.6克淡黃色結晶，熔點 224〇C。

Rf(DIP2% 乙酸)=0.34 MS(DCI): 320 (M+H)+ h) 4-胺基-5-甲磺醯基-2-曱基苯甲酸將9.6克4-苄胺基-5-甲磺醯基-2-甲基苯甲酸溶於 300毫升甲醇中並添加1克Pd/C(10%)，令此混合物於氫氣下（常壓)在室溫氫化4小時，然後依序添加50毫升乙酸及1克新鮮之Pd/C(10%)催化劑；接著令此混合物於氫氣下（常壓)再氫化2小時。然後以吸引法濾出催化劑並分別以50毫升丙酮、乙酸及水洗滌之，接著於真空中去除其溶劑’生成5.9克不定形固體，其可直接進行下一反應。

Rf(DIP2% 乙酸）=0.37 i) 4-胺基-5-甲磺醯基-2-甲基苯曱酸甲酯將5_9克4-胺基-5-甲績酿基-2-曱基苯甲酸懸浮於 -77-4 - 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) (請先閱讀背面之注意事頊再氣寫本頁) 袁_!-----訂---------線/

V 469265 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 200毫升飽和之HC1甲醇溶液中，並於迴流下熱沸該懸浮液8小時’於真空中去除其揮發性成份並將殘餘物溶取於200毫升飽和之他2(：03水溶液、200毫升水及200毫升EA中；於其有機相分離出後，分別以200毫升EA萃取其無機相二次’然後將合併之EA相以Na2S04乾燥並於真空中去除其溶劑’利用DIP於矽膠上層析獲得3.5 克無色油狀物。

Rf(DIP) = 0.13 MS (DCI): 244 (M+H)+ j) 5-甲續醯基-2-甲基-4-吼略-；u基苯甲酸甲酿令3_5克4-胺基-5-甲磺醯基—2_甲基苯甲酸甲酯、24 毫升2,5-一曱氧基四虱η夫喃及2〇〇毫克4-氣比咬鹽酸鹽於40毫升1,4-二畤烷中迴流加熱3小時，再添加1毫升 2,5-二甲氧基四氫呋喃並於迴流下熱沸該混合物2小時，於真空中去除其揮發性成份並於矽膠上利用DIP層析其殘餘物，生成粘稠之油狀物，令其與1〇〇毫升庚貌一起攪拌，將產物濾出並於真空中乾燥，獲致2.3克無色不定形固體。 R^DIP) = 0.45 MS (DCI): 294 (M+H)+ k) 5-甲確酿基-2-甲基-4-0比p各-l-基笨甲酸將300毫克5-甲磺醯基_2_甲基_4_吡咯基笨曱酸甲酯溶於15毫升甲醇中並添加12毫升1河之;^^〇]^水溶液，令此混合物於室溫下授拌6小時並於真空中去除 -77-5- 本紙張兄度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公i1 (請先閱讀背面之注意事項再#寫本頁) 繁--------訂------I--^線 46 9265 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）其溶劑。將其殘餘物溶取於20毫升0.1M之NaOH水溶液中並以10毫升DIP萃取此混合物，以HC1水溶液將其水相調至pH=l-2並以吸引法濾出產物，獲得270毫克不定形固體。

Rf(EA/MeOH 10:1) = 0.27 MS (ES-): 278 (M-Η)' ES-:電子喷麗，負模式(Electron spray，negative mode) l) N-(5-甲磺醯基_2_甲基_4-吡咯-1-基苯甲醯基)胍將3.8克第三但丁醇鉀溶於1〇〇毫升DMF中，並添加3.9克胍鹽酸鹽於此溶液中，於室溫下攪拌中此混合物 30分鐘’接著添加2.0克5-甲續酿基-2-曱基-4-0比略-1_ 基-苯甲酸甲酯，然後於100°C下攪拌此混合物90分鐘，令此混合物冷卻並於真空中去除約90%之DMF;添加250 毫升飽和之NaHC03水溶液及250毫升水，隨後於室溫下攪拌此混合物1小時並濾出產物，獲得2.0克淡黃色粉末。

Rf (EA/MeOH 10:1) = 0.38 MS (ES): 321 (M+H)+ m) N-(5-甲磺醯基-2-甲基冰吡咯-1-基苯甲醯基)胍，甲磺酸鹽將1.74克Ν-(5·甲磺醯基-2-甲基-4-吡咯小基苯甲醯基)胍懸浮於20毫升水中，然後於室溫下緩慢地添加5.42 毫升1Μ之曱磺酸水溶液，接著添加50毫升甲苯並於真空中去除揮發性成份’將其殘餘物懸浮於50毫升DIP中 -77-6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再嚴寫本頁) ^i---丨訂--------線 A7 B7 469265 五、發明說明（）並於超音波清潔浴中攪拌此懸浮液10分鐘；以吸？丨法濾出產物並於真空中乾燥，生成2.08克淡黃色結晶，熔^ 280-281。。。 " n)N，N’-雙〇曱績醯基_2_甲基_4_p比略+基苯甲醯基)胍令150宅克5-子續醯基_2_曱基·4_吼嗜基笨甲酸及96毫克Ν，Ν’-羰基二咪唑於5毫升THF中在室溫下攪拌3小時，然後添加Π2毫克N-(5-甲磺醯基_2_甲基_4 11比p各-1-基本甲醯基）胍，並令此混合物於室溫下靜置5 天。於真空中去除溶劑，並利用EA於矽膠上層析其殘餘物，獲得194毫克無色結晶，熔點257°C。實例207 : N，N’-雙-(2-甲磺醯基-聯苯基-4-羰基)-胍 a) 利用亞硫酸鈉於水中，l(M5°C之下及不變的pH值(8-9)中，將4-溴-3-氯磺酿苯曱酸還原為2·溴-5-羧基苯亞磺酸，以HC1 酸化之並將沉澱濾出，溶點220-222。匚。 b) 得自a)步驟的2-溴-5-羧基苯亞磺酸二鈉於水/曱醇中使用2 當量之NaOH，蒸發，懸浮於丙酮並濾出結晶，熔點>3〇〇°c。 c) 將得自b)步驟的4-溴-3-曱磺醯苯甲酸甲酯，與3.5當量之甲基破在80°C/6小時條件下於DMF令反應，以蒸德法移除溶劑，懸浮殘渣於水中，以吸濾漏斗濾出結晶，熔點135-137 〇C。 d) 得自c)步驟的3-曱磺醯基-4-苯基苯甲酸，於水溶性之甲醇/ 甲笨混合物中，在催化性的醋酸鈀，三苯基膦及碳酸納之存

_ I -77-7 - 本紙張又度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^''寫本買} 破_· —-----訂-------|_線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46^26a A7 --------B7 五、發明說明（）在下’使用U當量之苯基二羥硼酸回流3小時，以蒸館法移除溶劑’納於乙酸乙酯中，以稀氫氣酸調成中性，在水溶液漸形成後，以乙酸乙酯/環己皖(3:7)於矽膠上行管柱層析。 e) 根據一般性程序1(參閱上文）得自d)步驟之3-τ磺醯基 -聯苯基-4-羧酸，無色結晶，熔點i96-198°C。 f) N，N’-雙-(2-甲磺醯基-聯苯基_4-羰基)-胍

% 係根據G項之方法由N-(2-曱磺醯-聯苯基_4-羰基)_ 脈及2-甲績醯基-聯笨基缓酸製得：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將10毫克2-甲項酿基-聯苯基_4-鼓酸及9毫克二_ 13米β坐-1-基-烧酮溶於1毫升THF中並於室溫下授拌3 小時，接著於生成之粗製咪唑化物中添加13毫克ν_(2_ 曱磺醯基-聯苯基—4·羰基)_胍及7毫克乙基_二異丙基· 胺’並將此混合物保持於室溫下歷時18小時。蒸發其溶劑並藉層析法利用ΜΤΒ純化其產物，產生9毫克不定形固態之所需產物。 /

Rf<MTB) = 0.48 MS (ES): 576 (M+H)+ -77-8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚

Claims

a.89265 公告衣六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 修正 2ΗΖ5Γ 專利申請案第83107527號 ROC Patent Appln. No.83107527 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國88年8月之十日~~WKT (Submitted on August i屮，1999; 1.一種具下式la之經二醯基取代之胍類

la <請先閱讀背面之注意事項再V寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中 R⑴及R(6)分別獨立地為氫、（CrC6)-烷基、氟、氯、CF3 或-so2ch3 ; R(2)及R(7)分別獨立地為氫、（CrC6)-烷基、氟、氯、溴、碘、CF3 或-S02CH3 ; R(3)及R(8)分別獨立地為氫、完基、氟、氣 '溴、碘、cf3、-so2ch3或苯基(其係未經取代或經cvc4-烷基取代）；或 R(3)及R(8)分別獨立地為咪唾基或吨p各基； R(4)及R(9)分別獨立地為氫、（CrC6)-烷基、鹵素、CF3或 _S02CH3 ; -78- HR^9fi9-1-naim/Fr ----訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 6 2 9 6 ogcoooe ABCDi 六、申請專利範圍 R(5)及R(10)分別獨立地為氫、（(VC6)-烷基、氟、氯或CF3; 以及其藥學上可忍受之鹽類，但其中取代基R(l)至R(l〇)具有下列意義之化合物除外： R⑴ R(2) R(3) R(4) R(5) R⑹ R(7) R⑻ R(9) R(lO) Η Cl Cl Η Η Η Η Cl Cl Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Η Η Η Cl Η Η Cl Η Η Η Η Cl， Η Η Η Η ch3 Η Η Η Η ch3 Η Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Η Η Η Η ch3 Η Η Η Η Η__ Η__ Η 2. 如申請專利範圍第1項之式la化合物，其中 R(l)及R(6)分別獨立地為氟、氣、CF3或CH3 ; R(2)及R(7)分別獨立地為氫； R(3)及R(8)分別獨立地為（CrC6)-烷基、氟、氯 '漠、破 CF3或笨基（其係未經取代或經q-Cr烷基取代）；或 R(3)及R(8)分別獨立地為咪唑基或吡咯基； R(4)及 R(9)為-S02CH3 ; R(5)及 R(10)為氫。 3. 如申請專利範圍第1項之式la化合物，其中 R(5)=R(6)=氫， -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再ί本頁) 裝----ί — 訂 --------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 469265 :A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其他之取代基定義如申請專利範圍第1項中所述者，且 R(1)=R(10)，R(2)=R(9)，R(3)-R(8)，R(4)=R(7)。 4. 如申請專利範圍第1項之式Ia化合物，其中 R⑴=R(10)=氫、F、C卜 CH3 或 CF3， · R(2)=R(9)=氫、F、Cl、Br、CF3、-S02CH3， R(3)及R(8)分別獨立地為苯基，其係未經取代或經（Ci_C4) 烷基取代；或 R(3)=R(8)咪唑基或吡咯基； . R(4)=R(7)= (CVC6)烷基、CF3、-S02CH3 ; 1^(5)=1^(6)=氮，及其藥學上可忍受之鹽類。 5. —種製備如申請專利範圍第1項之式Ia化合物之方法，其中令二當量之式D：化合物與一當量之胍反應 X⑴ HK\/KH2 L\/<X(2)v T NH. ο 2 (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 裝-----—訂--------線Ύ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I Q 其中L為一可簡易地被親核性取代之釋離基且祝〖)及x(2) 分別為

與

-80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^69265 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中R(l)至R(10)係如申請專利範園第1項中定義者，或令式Πa化合物與式m化合物反應

0 X(2)

並於鹼（如：K2C〇3、NaOH或三乙胺）之存在下進行，其中X(l)及X(2)具有前述定義，且L為一可簡易地被親核性取代之釋離基’且其中若適當，將式I化合物轉化為藥學上可忍受之鹽類。 6. —種用於治療節律不整之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之式la化合物為活性成份。 7· —種用於治療或預防心肌梗塞之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之式la化合物為活性成份。 8. —種用於治療或預防狹心症之醫藥組成物’其係包含如申請專利範圍第1項之式la化合物為活性成份。 9. 一種用於治療或預防心臟絕血狀態之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之式Ia化合物為活性成份。 10. —種用於治療或預防周邊及中樞神經系統絕血狀態以及中風之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之式la -81 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公紫） 46 9265 Ά8 B8 C8 D8 ’、申请專利範圍化合物為活性成份。 11. -種用於治療或預關邊器官及肢體絕錄態之醫藥組成物’其係包含如中請專利範圍第1項之式la化合物為活性成份。 . 12. —，用於治療休克狀態之§藥組成物，純包含如申請專範圍第1項之式Ia化合物為活性成份。 13- 種用於外科手術及器官移植之醫藥組成物，其係包含如申請專利顧第1項之式Ia化合物為活性成份。 14- 種用於保存及貯存外科用移植器官之醫藥〗且成物，其係 ^含如申請專利範圍第1項之式la化合物為活性成份。 15'種用於治療該等以細胞增殖代表原發性或續發性病因，以及因此而作為抗動脈硬化劑、或作為對抗糖尿病晚發併發症、癌症病變、纖維變性病變如：肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性、及對抗攝護腺肥大之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第丄項之式丨a化合物為活性成份。 16.—種具下式m之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再賞"本頁) 裝 i ---—II I------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 x(2) N NH2 .

其中 X(2)為 * 82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐） 4 6 9 2 6 5 0^8008 ABaD 六、申請專利範圍 R( 1 01 )R(i0W R(1〇3)Y^r(i〇5) R ( ί 0 4) 其中 R(i〇i)為氟、氯、Ch3 或 cf3 ; R(l〇2)為氫、（Crc6)_烷基、氟、氯、cf3 或4〇2〇43 ; R(103)為氫、（cvc6)-烧基、襄、氯、cf3、-so2ch3、苯基(其係未經取代或經crc4-烷基取代）、咪唑基或吡咯基； R(104)為(crc6)-燒基、氟、氣、CF3 或-S02CH3 ; R(105)為氫 ' (crc6)-烷基、氟、氯、CF^-S02CH3。 17.如申請專利範圍第16項之式m化合物 (請先閱讀背面之注意事項再免寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X(2) N NH2

其中 X⑵為 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 4.69265 βΙ C8 D8 六、申請專利範圍 R(101 ) …。啦 R(1 ^ R(105) R( 10Λ) 其中 R(101)為氟、氣、CH3或 CF3 ; R(102)為氫； ’ R(103)為(CrC6)-烷基、氟、氣、CF3、-S02CH3、苯基(其係未經取代或經cvcv烷基取代）、咪唑基或吡咯基； R(104)為-S02CH3 ; R(l〇5)為氫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）公告 469265 五、發明説明“) 4ιφ· jjL 雜㈣ A 專利申請案第▲ 107527號一 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ...^ ROC Patent Appln. No.83107527 補充$中文說明書第46、46·1、46-2、46-3及46-4頁-附件二 Supplemented Pages 46'46-1 ' 46-2'46-3 and 46-4 __of the Chinese Specification - Enci.II _ (良國U8年8月h日送呈) (Submitted on August 1999) 增加’很容易測得’如，例如：可出現在紅血球、血小板或白血球上。因此根據本發明化合物適用為優秀且簡便之科學工具，例如：可用為決定及分辨高血壓特定形式之診斷器’亦可診斷動脈硬化、糖尿病、增殖性病變，等等。此外式I化合物適用於預防療法，供預防形成高血壓例如，自發性高血壓。 / 可證明各種疾病與蔡理作用/試驗之間的關係之文獻資料如下：，狹心症與節律不整：狹心症之形成乃係由於冠狀動脈之暫時關閉，而使得血液之供應暫時短缺，此一短暫的時間造成f心律失常’降低了心臟的效率，進而使心臟受損《上述之情形可以藉著抑制"antiporter"而減至最小，蓋其可避免知胞内之鈣堆積。 ....... 當心臟再灌注之血液（區域或整體的）中氧短缺後，於再灌注期開始之際，亦即在補充氧氣時，會發生節律不整的現象，而NHE-交換抑制劑會減少這些節律不整的# 發生次數與持績時間。參考文獻： l.Scholz W, Aibus U, Lang HJ, Linz W, Martocana Englcrt HC, SchiJlkcaw BA. Hoc 694, a new Na4/^ exchange inhibitor and its effects in cardiac isdiacmia, Br J Pharmacol 1993;109:562^568, -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填穿，；>!:) -裝· 訂 -線_ 469265 公營 A7 B7 五、發明説明（） μ si 〇 ' 一
2.Dennis SC, Cotzee WA, Crag〇e EJ, Opic LH. Effects of proton buficrin^ and of amilonde derivatives on. rep effusion, arrhythmiaa in isolated rat hcetts, Circ Res 1990；66：.1156-1159, ^UG W,. Martora]ia P. Lang HJ, Scholkeiie BA. Effects of Na^/H exchange mhibitqrs ul cardiac Lscliemia. J Mol Cell Cardiol 1992^24:731-
4.Scho1z W, Albqs U. Na /H exchange and its inhibitioa in cardiac ischemia and. reperfusion. Basic Res Cardiol 1993;88:443-455. 梗塞與心臟移植：兩者均會干擾血液供給之結果（於梗塞的大部份情形中，僅發生於一些區域中），而造成缺氧。可藉由NHE (Na+/H+-交換子）-抑制避免細胞之破壞，即由於質子（其由厭氧ώ流程 > 產生）無法交換以對抗細胞外的鈉，故鈣無法流入〇藉著於細胞内堆積質子，可減少細胞之代謝，直至產生再氧化。 ‘ 以上之説明係參酌： 1 the reirev of Scholz et al . , Basic Res . Cardiol. 88, 443(1993) 2.by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787(1994) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S.by Scholz et al., Br. J. Pharmacol. l〇97 562( 1993) 有關於增殖：動脈粥樣硬化：較新的學説咸認爲動脈粥椽硬化之特徵係在於細胞膜中之生長及增殖過程，且NHE-活化與動脈粥樣硬化間 ________- 46-1 -___ 本紙張尺度適用中國囷家操準（CNS ) A4规格（210X297公釐) 46 9 2 65 A7

係具有因果關係。舉例而言，典型的血管收縮禁（如血管緊其瓦華化祖）具有致有絲分裂之效應，於纖維“胞與平滑肌細胞中均可證實NHE-活性與DNA-合成間具有密切的關聯。 (請先閲讀背面之注意事項再填Kk頁) 再者’可檢測到肥大劑（hypertrophic agent,血管緊張素II )與增生劑係以不同的方式刺激瓶E。於具有相當高的代‘謝的增殖血管平滑肌细胞中，jjHE亦具有防止質子於細胞内堆積之功能，以確保有絲分裂。以上之説明係參酌： 1 Lapointe et al., Am. J. Med. Sci. 307, Suppl 1 ,P9(1994) ZBuhler et al., J. Biol. Chem. 264, 12582(1989) S.Kaul et al., FEBS Lett. 299, 19 (1992)
4. Ng et al., Kidney intern. 41, 872 (1992)
5. Semplicini et al . , Am. J. Med. Sci. 307, Suppl. 1, P43-16(1994) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一般增磕：不同之研究已顚示细胞内的酸中毒可減缓細胞增殖現象，而最終使細胞增殖現象停止。NHE-1於細胞之pH 原狀穩定（pR-homeostasis)中的中樞功能使其於生長與增殖障礙中必須扮演一首要角色，此則暗示降低了缺少 antiporter的紅胞的致癌能力。 ______________ _ - 46-2 -________ 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS > Α4ΪΙ格（2丨OX297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（— 以上之説明係參酌：. iCragoe et al., J. Biol. Chem. 259, 4313(1984) S.Chigo et al., J. Cell Physiol. 145, 147(1990) S.Gragoe at al.} Cancer Res. 51, 3212(1991) 4‘Horvat et al” Eur. J, Cancer 29A, 132(1993) 腫瘤：特别地，選擇性的NHE抑制對於可以高溫治療的腫瘤應具有利的影響，以下之刊物則證實了可使用脒毗嗪 (ami loride)與脉她嗪衍生物之組合進行治療。 1 Song et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 25, 95-103(1992) 2. Song et al . , Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258(1993) 3. Tannock et al., Br. J. Cancer, 67, 297-303( 1993) 糖尿病後期併發症：資料證明NHE激化作用與第1型糖尿病病患的腎病有密切的關聯性。如果NHE-活性未增加，病患就不會有明顧的腎病。 -46-3 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再填^本頁〕

4 S 9 2 6 5 公去—本·_ A7 B7

五、發明说明^-)--- I一- 參考文獻： 1. Ng et al., Ocafafetologia (19901 2.5aUes et at., J. Hypertens. S, SuppL6, p. 222 - 223 (1 SSI j 3, Guicheney et al., J. Hypertenstoa 3, p 6, p 314- (1991) 4- Laffel^ Oiabetatogia 34, 452 (1991) S. Jeasen Oiabetotogia 34, 452 (1991}
6- DQstag et zL, Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607-608 (1992) 1. Freeman et at., Cttn. Set. 82„ 301 U 992}
8. Se^np(icir»i et al., Eur.丄 Clin, [nvest* 22(4)v 254- (1SS2) 3- Dusing et aL, Medtzinische Kliaik 87, 378 (1992}
10, Dasing et at, Oeutsches Arzteblatt 91, 01318 (199-4) 含化合物I之藥劑可經口、非經腸式、經靜脈内或經 .直腸式、或吸入式投藥，較佳投藥途徑尚依特定疾病型態而定。化合物I可單獨使用或與醫藥輔助物質併用，不論用於獸醫或人類醫學皆然。相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種辅助物質適合所需之醫藥調配物。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質、錠劑辅助物質、及其他活性化合物外，可使用例如：賦形劑、抗氧化劑、勻散劑、乳化劑、消泡劑、口味改良劑、防腐劑、助溶劑或華色劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為了製備口服用形式，活性化合物與適用於此目的之添加物混舍’如：賦形劑、.安定劑或情性稀釋劑，且依習 .知方.法轉化成適合投藥乏形式，.如錠劑、包衣錠劑、硬明瑕^囊或水性、酒精性或油性溶液/可使用例如：阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉作為惰性賦形劑。製品可製成乾性或濕性顆粒。植物油或動物油，例如’如葵花油或鱈魚油適用為油性賦形劑或作為溶劑。供經皮下或靜脈内投藥時，活性化合物若需要時，與 -46-4 - 本^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ： "— rc 4

五、發明説明 y 專利申請案第83107527號 ROC Patent Appln. No.83107527 捕充之實例中文本-附件二 Supplemented Examples in Chinese - Eacl.fl 戊每86年8月二〇曰~~WW) (Submitted on August , 1997) 請先聞實例205 :双-〔（2 -甲基-4 -異丙基-5 -甲磺醯基）苯甲感基〕脈

φ 之注意事項再%r 本頁装訂經濟·部中央標準局員工消費合作社印製 a) 4 -溴-5 -氯磺醯基-2 -甲基-苯曱酸於室溫下，將62毫升氣磺酸逐份加入20克4 -溴-2 -甲基-苯甲酸中，並於90eC下攪拌2小時，接著於120eC 下攪拌5小時；將此反應混合物缓慢地滴至1500克冰塊上，將產物濾出並於眞空中乾燥，產量爲23克白色結晶，熔點爲214°C!。 RKDIP 2% 無水醋酸）=0.39 MS(DCI) ： 249(M+H)+ b) 2 -溴-5 -羧基-4 -甲基-苯亞磺酸，二鈉鹽將14.7克Na2S〇3溶於300毫升水中，並於〇tl下逐份添加23克4 -溴-5 -氣磺醢基-2 -甲基-苯甲酸，以NaOE 水溶液將此溶液之pH値調至9與10之間，然後於70¾攪 -74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）五、發明說明^ 實例95 :

專利申請案第83107527號 ROC Patent Appln. No. 83107527 補充之實例中文本-附件一 Supplemental Examt>les in Chinese — Enel. I. (民國89年1月日送呈） (Submitted on January ιΛ , 2000)

不定形泡沫狀，Rf(DIP) = 0.58 Φίΐ 戈MS(FAB):454(M+H)+。|黑理實例206 : Ν,Ν’-雙(5-曱磺醯基_2-曱基-4-吡咯+基苯甲醯基)_胍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

丨中禾 a) 4-氟-2-甲基苯曱酸將5.0克4-氟-1,2-二甲基笨溶於50毫升水及70毫升吼咬中’加熱此混合物至迴流並逐份添加88克 KMn〇4’在迴流下熱沸此混合物45分鐘，然後再添加4.4 "77-1 - K:\EVA\H83262-ex.doc ^--------訂---------線, 本紙張及度適用中國國家標準（CNS)/M規格（210 X 297公楚） a.89265 公告衣六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 修正 2ΗΖ5Γ 專利申請案第83107527號 ROC Patent Appln. No.83107527 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國88年8月之十日~~WKT (Submitted on August i屮，1999; 1.一種具下式la之經二醯基取代之胍類

la <請先閱讀背面之注意事項再V寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中 R⑴及R(6)分別獨立地為氫、（CrC6)-烷基、氟、氯、CF3 或-so2ch3 ; R(2)及R(7)分別獨立地為氫、（CrC6)-烷基、氟、氯、溴、碘、CF3 或-S02CH3 ; R(3)及R(8)分別獨立地為氫、完基、氟、氣 '溴、碘、cf3、-so2ch3或苯基(其係未經取代或經cvc4-烷基取代）；或 R(3)及R(8)分別獨立地為咪唾基或吨p各基； R(4)及R(9)分別獨立地為氫、（CrC6)-烷基、鹵素、CF3或 _S02CH3 ; -78- HR^9fi9-1-naim/Fr ----訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）