JP2004509163A - 置換ケイヒ酸グアニジド、その製造方法、医薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
本発明はケイヒ酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用、および、これらの化合物を含有する医薬に関する。本発明によれば、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が請求項に記載した意味を有する式（Ｉ）
【化１】
の化合物は優れた心臓血管の治療薬である。これらはグアニジンと式（ＩＩ）
【化２】
の化合物を反応させることにより得られる。
【化１】
の化合物は優れた心臓血管の治療薬である。これらはグアニジンと式（ＩＩ）
【化２】
の化合物を反応させることにより得られる。
Description
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化７】
［式中、
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つは−Ｘａ−Ｙｂ−Ｌｎ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＮＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００２】
ａは０または１であり；
Ｙは炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン、アルキレン基内に炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン−Ｔ、アルキレン基内に炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するＴ，Ｔ−アルキレンであり；
ＴはＮＲ（２０）、フェニレン、ＯまたはＳであり、
ここでフェニレンは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（２１）Ｒ（２２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（２０）、Ｒ（２１）およびＲ（２２）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００３】
ｂは０または１であり；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣｋＨ２ｋであり；
ｋは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ（２３）はＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
ｎは０または１であり；
【０００４】
Ｕは
【化８】
であるか、または、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する窒素含有複素環であり、これは−ＳＯ２ＮＲ（３０）Ｒ（３１）−基で置換されており；
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００５】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、ＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
【０００６】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、ＮＯ２、ＮＲ（２８）Ｒ（２９）であり；
Ｒ（２８）およびＲ（２９）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００７】
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり；
【０００８】
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００９】
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの；炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１４）Ｒ（１５）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１４）およびＲ（１５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている］
の置換ケイヒ酸グアニジドまたは製薬上許容しうるその塩に関する。
【００１０】
式Ｉの好ましい化合物は、
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つが−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【００１１】
Ｕは
【化９】
であるか、または、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する窒素含有複素環であり、これは−ＳＯ２ＮＲ（３０）Ｒ（３１）−基で置換されており；
【００１２】
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【００１３】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、ＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
【００１４】
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３またはＮＲ（２８）Ｒ（２９）であり；
Ｒ（２８）およびＲ（２９）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
【００１５】
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり；
【００１６】
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【００１７】
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの；炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１４）Ｒ（１５）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１４）およびＲ（１５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【００１８】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つが−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたはＣＦ３であり；
【００１９】
Ｕは
【化１０】
であるか、または、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有する窒素含有複素環であり、これは−ＳＯ２ＮＲ（３０）Ｒ（３１）−基で置換されており；
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり；
【００２０】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、Ｏメチル、Ｏエチル、ＣＦ３またはＮＨ２、ＮＨメチルまたはＮメチル２であり；
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ＣＦ３またはベンジルであり；
【００２１】
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
【００２２】
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルである化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【００２３】
式Ｉの化合物の極めてとりわけ好ましい化合物は、
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つが−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３であり；
【００２４】
Ｕは
【化１１】
であるか、または、炭素原子３、４または５個を有する窒素含有複素環であり、これは−ＳＯ２ＮＲ（３０）Ｒ（３１）−基で置換されており；
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり；
ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり；
【００２５】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３であり；
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３であり；
【００２６】
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３または炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルである化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【００２７】
式Ｉの化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳまたはＲ配置の何れかをとることができる。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在することができる。
式Ｉの化合物の２重結合の幾何学的位置はＥまたはＺの何れかであることができる。化合物は２重結合異性体の混合物として存在することができる。
記載したアルキル基および／または部分的または完全にフッ素化されたアルキル基は、直鎖または分枝鎖の何れかであることができる。
【００２８】
炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する窒素含有複素環は特にピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
窒素含有複素環であるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好ましい。
ピリジルが極めてとりわけ好ましい。
【００２９】
本発明は更にまた、下記式ＩＩ：
【化１２】
［式中Ｒ（１）〜Ｒ（７）は記載した意味を有し、そしてＬは容易に置換される脱離基である］
の化合物をグアニジンと反応させることを包含する化合物Ｉの製造方法にも関する。
【００３０】
脱離基の例は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｈ、−ＳＰｈ、−ＳＭｅ、１−イミダゾリルである。
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基または２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１‐イミダゾリルである式ＩＩの活性酸誘導体はそのもとになるカルボン酸クロリド（式ＩＩ、Ｌ＝Ｃｌ）から自体公知の方法において好都合に得られ、後者は、その一部において、そのもとになるカルボン酸（式ＩＩ、Ｌ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドを用いて、自体公知の方法で調製することができる。
【００３１】
式ＩＩのカルボン酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、式ＩＩの他の活性酸誘導体もまたそのもとになる安息香酸誘導体（式ＩＩ、Ｌ＝ＯＨ）から自体公知の方法で直接調製することができ、例えばメタノール中気体ＨＣｌで処理することによりＬ＝ＯＣＨ３の式ＩＩのメチルエステルが、カルボニルジイミダゾールで処理することにより式ＩＩのイミダゾリド［Ｌ＝１−イミダゾリル、Ｓｔａａｂ，Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １，３５１−３６７（１９６２）］が、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ２Ｈ５またはトシルクロリドを用いることにより混合無水物ＩＩが得られ、そして、安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）−アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いて行なって良い［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １９９０， Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｅ．Ｇｉｒａｌｔ ａｎｄ Ｄ．Ａｎｄｒｅｕ， Ｅｓｃｏｍ，Ｌｅｉｄｅｎ， １９９１］。式ＩＩの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの適当な方法が基本的な文献、Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５）， Ｐ．３５０ に詳細に記載されている。
【００３２】
式ＩＩの活性カルボン酸誘導体のグアニジンとの反応はプロトン性または非プロトン性の極性を有するが不活性な有機溶媒中において、自体公知の方法で行なう。メチルまたはエチルベンゾエート（ＩＩ、Ｌ＝Ｏｍｅ、ＯＥｔ）のグアニジンとの反応においては、メタノール、イソプロパノール、ＤＭＦまたはＴＨＦを２０℃〜これらの溶媒の沸点の温度で使用するのが適当であることが解かっている。塩非含有グアニジンとの化合物ＩＩの大部分の反応はＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒中で好都合に行なうことができた。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、水もまたグアニジンとのＩＩの反応における溶媒として使用できる。
【００３３】
Ｌ＝Ｃｌである場合は、ハロゲン化水素酸の結合のために例えば過剰なグアニジンの形態の酸捕獲剤を添加しながら反応を好都合に行なうことができる。
式ＩＩの基本的安息香酸誘導体の一部は既知物質であり、文献に記載されている。式ＩＩの未知化合物は文献既知の方法で調製できる。得られたアルケニルカルボン酸は上記した方法の変法の１つで反応させることにより本発明の化合物Ｉとする。
【００３４】
一部の置換基の導入は例えば有機スズ、有機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化合物とのアリールハライドまたはアリールトリフレートのパラジウム媒介交差カップリングの文献既知の方法により行なう。
【００３５】
一般的にカルボキシルグアニジンＩは弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。可能な酸付加塩は全ての製薬上許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは置換されたアシルグアニジンである。
同様のケイヒ酸グアニジドが欧州特許公開７５５９１９（ＨＯＥ９４Ｆ／１６８）に開示されているが、これらの既知化合物は全ての所望な条件を満たすわけではない。
【００３６】
式Ｉの化合物を用いることにより、改善された水溶性が達成され、これにより特に腎排出が増大する。更にまた、式Ｉの化合物はＮＨＥ３（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体サブタイプ３）に対して極めて良好な阻害作用を示す。
このことは、望ましくない不都合な塩分排出利尿特性は有さないが、例えば酸素欠乏により生じる疾患の治療のために重要である抗不整脈作用が極めて良好である本発明の化合物により達成される。その薬理学的特性の結果、化合物は、狭心症の予防および梗塞の治療のため、そして、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として極めて適しており、そのような際にこれらは、虚血的に誘発された損傷の形成における、特に虚血的に誘発された心不整脈の誘導における、病理学的過程を予防的に抑制ないしは顕著に低減する。病理学的低酸素および虚血の状況に対する保護作用により、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ＋／Ｈ＋交換機序の抑制の結果、虚血により誘発された全ての急性または慢性の損傷またはそれにより一次的または二次的に誘導された疾患の治療のための医薬として使用することができる。このことと関連して、それらは例えば臓器移植における外科的介入のための医薬として使用でき、その際化合物は摘出前および摘出時のドナーの臓器の保護のため、例えば生理的液のバス中でのその処理または保存の間、およびレシピエントの体内への輸送の間の摘出臓器の保護のための双方において使用することができる。同様に化合物は例えば心臓および末梢血管に対し血管形成術による外科的介入を行なう際に、保護作用を有する価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷に対するその保護的作用に応じて、化合物はまた神経系、特にＣＮＳの虚血の治療のための医薬としても適しており、その際それらは例えば卒中または脳浮腫の治療のために適している。更にまた本発明の式Ｉの化合物は同様に例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性のショック症状のようなショック形態の治療にも適している。
【００３７】
化合物は更にまた、呼吸衝動の改善ももたらし、このため以下の臨床症状および疾患、即ち障害を有する中枢呼吸衝動（例えば中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸疾患、長期呼吸後の呼吸疾患、高山適応時の呼吸疾患、遮蔽性および混合型の睡眠時無呼吸症、低酸素症および炭酸ガス過剰症を伴う急性および慢性の肺疾患における呼吸症状の治療のために用いられる。
【００３８】
更に化合物は上気道の筋緊張度を向上させ、いびきを抑制する。
ＮＨＥ阻害剤の炭水化物脱水酵素（例えばアセタゾールアミド）との組み合わせは、後者が代謝性のアシドーシスをもたらし、これにより呼吸活動性を増大させることから、活性化合物の作用の増大と使用量の低減の好ましい組み合わせであることがわかっている。
【００３９】
本発明の化合物は、穏やかな穏下作用を有し、このため、穏下剤として好都合に使用でき、或いは、腸遮蔽の危険がある場合は腸領域における遮蔽に伴う虚血性損傷の予防が特に好都合である。
更にまた胆石形成の予防の可能性も挙げられる。
【００４０】
本発明の式Ｉの化合物は更にまた細胞の増殖、例えば腺維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用を特徴とする。従って本発明の式Ｉの化合物は細胞の像側が一次的または二次的な原因となる疾患に対する価値ある治療薬として適しており、そして、このため、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病後期合併症、癌腫性疾患、肺線維症、肝線維症または腎線維症のような繊維性疾患、臓器肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大の治療薬として使用することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球のような測定が容易な細胞においても多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において生じる細胞ナトリウムプロトン交互輸送機構（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）の有効な抑制剤である。従って本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患の判定および識別のための診断薬としての使用における優れた簡素な科学的手段として適している。更にまた式Ｉの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧の発生を退行させる予防的治療に適している。
【００４２】
更にまたＮＨＥ阻害剤は血清中リポ蛋白質に対して好ましい影響を示す。アテローム性動脈硬化型の血管の変化の形成、特に、冠動脈心臓疾患に対しては、過剰に高値の血腫脂質量、いわゆる高リポ蛋白質血症が顕著な危険因子であることは広く認識されている。従って上昇した血清中リポ蛋白質濃度を低下させることはアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために極めて重要である。したがって本発明の化合物はそれらが偶発的危険因子を排除する点においてアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために用いることができる。内皮細胞機能不全症候群に対するこの血管保護作用により、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症および血栓性疾患の予防および治療のための価値ある医薬である。
【００４３】
従って記載した化合物は睡眠時無呼吸症および筋肉関連呼吸疾患の予防および治療のための医薬の製造のため；いびきの予防および治療のための医薬の製造のため；血圧降下のための医薬の製造のため；腸遮蔽の予防および治療のために有効な穏下作用を有する医薬の製造のため；急性腎不全、卒中、内因性ショック状態、腸疾患等のような中枢および末梢臓器における虚血と再灌流により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため；高コレステロール血症の治療のための医薬の製造のため；アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症の予防のための医薬の製造のため；上昇したコレステロール値により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため；内皮細胞機能不全により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため；外部寄生生物による攻撃の治療のための医薬の製造のため；血圧上昇物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体拮抗剤との組み合わせで問題となる疾患の治療のための医薬の製造のために好都合に使用される。式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂質濃度低下活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタチン）との組み合わせは、後者が血中脂質降下作用を有することにより式ＩのＮＨＥ阻害剤の血中脂質降下特性を増強することから、活性化合物の作用を増強し、使用量を低減する好ましい組み合わせであることがわかっている。
【００４４】
上昇した血中脂質濃度を低下させる新しい医薬としての式Ｉのナトリウム／プロトン交換阻害剤の投与を記載したが、ナトリウム／プロトン交換阻害剤と血圧降下剤および／または血中脂質降下剤との組み合わせも記載する。
この場合、化合物Ｉを含有する医薬は経口、非経腸、静脈内、直腸内または吸入により投与することができ、好ましい投与法は疾患の特定の臨床像により異なる。化合物Ｉはこの場合そのまま、または獣医用または人間の医薬の両方における特定の製薬上許容しうる補助剤と共に使用できる。
【００４５】
所望の医薬製剤に適する補助剤は当業者がその専門知識に基づき知っているものである。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤補助剤および他の活性成分賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化剤または着色剤も使用できる。
【００４６】
経口投与の場合は、活性化合物をこれに適する添加剤、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と共に混合し、慣用的な方法で適当な投与形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、または水性、アルコール性または油性の溶液とする。使用できる不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥または湿潤した顆粒として行なうことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒は、例えば植物油または動物油、例えばひまわり油またはタラ肝油である。
【００４７】
皮下または静脈内投与のためには、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的において慣用的な物質を所望により用いながら、溶液、懸濁液または乳液とする。使用可能な溶媒は、例えば水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びにグルコースまたはマンニトールの溶液のような糖の溶液、または記載した種々の溶媒の混合物が挙げられる。
【００４８】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な医薬処方は例えば特にエタノールまたは水またはそれら溶媒の混合物のような製薬上許容しうる溶媒中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
所望により、製剤はまた界面活性剤、乳化剤および安定化剤、並びに高圧ガスのような他の製薬上の補助剤も含有することができる。このような製剤には慣用的には約０．１〜１０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００４９】
投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および投与頻度は、使用する化合物の作用の力価および持続時間により異なり；更にまた治療すべき疾患の性質および重症度、そして、治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答性により異なる。
平均して、体重約７５ｋｇの患者の場合式Ｉの化合物の日用量は少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ、最大で１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重である。疾患の急性徴候、例えば心筋梗塞発症直後の場合、より高用量およびより頻繁な投与が必要な場合もあり、例えば一日当たり４回投与する。例えば集中治療室内の梗塞患者の場合は、静脈内投与において、一日当たり２００ｍｇまでが必要である場合がある。
【００５０】
略記法：
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱離化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＥＳ 電子スプレー
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＣＩ 化学イオン化
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ． 等量
ＴＦＡ トリフルオロアセテート
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析
【００５１】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）の調製のための一般的操作法
変法１Ａ：アルキルアルケニルカルボキシレートから（ＩＩ、Ｌ＝Ｏ−アルキル） カリウムｔ−ブトキシド５．０等量をＤＭＦに導入し、塩酸グアニジン６．０等量で処理し、混合物を３０分間室温で攪拌する。ケイヒ酸アルキル１．０等量をこの溶液に添加し、薄層クロマトグラフィーまたはＣＭＳにおいて変換の増大が認められなくなるまで室温で攪拌する。後処理のために溶媒を濾液を減圧下に蒸留する。残存物を水中に回収し、沈殿が生じるまで１Ｎ塩酸で滴下処理する。これを吸引濾過し、ＥＡで洗浄する。このようにして得られたアルケニルカルボン酸の塩酸塩を塩基で処理することにより遊離のシンナモイルグアニジンに変換することができる。或いは、有機または無機の酸の水性、メタノール性またはエーテル性の溶液で処理することにより他の薬理学的に耐性の有る塩を調製することもできる。
【００５２】
変法１Ｂ：アルケニルカルボン酸から（ＩＩ、Ｌ＝ＯＨ）
ケイヒ酸誘導体１．０等量をＤＭＦに導入し、カルボニルジイミダゾール１．１等量を添加し、混合物を３時間室温で攪拌する。１Ａに記載の通り新しく調製したグアニジン塩基の溶液をこの溶液に添加し、完全に変換されるまで、または変換の増大が認められなくなるまで、室温で更に攪拌する。後処理は１Ａに記載の操作法と同様にして行なう。
下記に示す保持時間（Ｒｔ）は下記のパラメーターを用いたＬＣＭＳ測定によるものである。
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ３μ、２×５５ｍｍ
移動層：９５％Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル；４分間；９５％アセトニトリル；１．５分間→５％アセトニトリル；１分間；０．５ｍｌ／分
【００５３】
実施例１：４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；塩酸塩
【化１３】
【００５４】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化１４】
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド１．０等量をＤＭＦに溶解し、薄層クロマトグラフィーにより完全な変換が認められるまでエチル２−（トリフェニルホスファニリデン）プロピオネート１．１等量と共に室温で攪拌する。混合物から溶媒を除去し、残存物をジイソプロピルエーテル中で攪拌する。不溶性の残存物を濾去し、濾液を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘプタン１：１）に付し、無色個体の形態で標題化合物を得る（融点：６６〜６８℃）。
【００５５】
中間体２：
エチル３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルアクリレート
【化１５】
４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド１．５等量をジメチルアセトアミド中のＮａＨ等モル量で処理し、１時間室温で脱プロトン化する。ジメチルアセトアミド中の中間体１ １．０等量の溶液を滴加し、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで１５０℃で反応混合物を攪拌する。後処理のために、溶媒を真空下に除去し、残存物をＨ２Ｏ中に回収し、混合物をＥＡで二回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより理論値の４０〜５０％の収率で無色固体として所望のビスフェニルエーテルが得られる（ＭＳ−ＥＳ＋：３９８．２；融点：１１３〜１１５℃）。
【００５６】
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；塩酸塩
１Ａに記載した方法に従って中間体２を反応させ、無色固体として標題化合物を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４１１．０；ＬＣＭＳ−Ｒｔ＝３．７１０分）。
【００５７】
実施例２：
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；メタンスルホネート
【化１６】
実施例１に記載の化合物をメタンスルホン酸１％濃度のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ混合物を用いて相当するメタンスルホネートに変換する（ＭＳ−ＥＳ＋：４１１．２；ＬＣＭＳ−Ｒｔ＝３．９９５分）。
【００５８】
実施例３：
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；塩酸塩
【化１７】
【００５９】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）アクリレート
【化１８】
実施例１の４‐フルオロベンズアルデヒドを出発物質として中間体１の場合と同様の操作法により無色油状物としてほぼ定量的収率で所望のケイヒ酸エステルを得る（ＭＳ−ＣＩ＋：２０９．２）。
【００６０】
中間体２：
エチル２−メチル−３−［４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル］アクリレート
【化１９】
上記物質は実施例１の中間体２に記載の操作法に従って調製できるが、モノフルオロ化合物（中間体１）の低い反応性を考慮して、低収率が予測される。標題化合物は無色油状物として単離される。
【００６１】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；塩酸塩
中間体２を１Ａに記載のとおり反応させ、結晶性固体として所望のケイヒ酸グアニジド７５％を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：３７５．２；ＬＣＭＳ−Ｒｔ＝３．９３３分）。
【００６２】
実施例４：
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸塩
【化２０】
【００６３】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化２１】
実施例１の４‐フルオロベンズアルデヒドを出発物質として中間体１の場合と同様の操作法により無色油状物としてほぼ定量的収率で所望のケイヒ酸エステルを得る（ＭＳ−ＣＩ＋：２６９．１／２７１．１）。
【００６４】
中間体２：
４−アミノ−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
【化２２】
は４−アミノベンゼンスルホンアミドおよびＤＭＦジメチルアセタールを出発物質として当業者に知られた方法で合成される（例えば Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，１１７４−１１８７ 参照）（ＭＳ−ＥＳ＋：２２８．０）。
【００６５】
中間体３：
エチル３−｛４−［４−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）フェニルアミノ］フェニル｝−２−メチルアクリレート
【化２３】
Ｃｓ２ＣＯ３１．４等量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．０３等量並びに２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン０．０４５等量をアルゴン下無水トルエン中に導入する。この溶液に中間体１を１．０等量、中間体２を１．２等量添加し、完全な変換が認められるまで（ＴＬＣまたはＬＣＭＳ）保護ガス雰囲気下に１００℃で攪拌する。後処理のためにエーテルで処理し、得られた沈殿を濾去する。濾液を濃縮し、シリカ上で精製し、無色油状物として所望の生成物を単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：４１６．３）。
【００６６】
中間体４：
２−メチル−３−［４−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フェニル］アクリル酸
【化２４】
中間体３を２Ｎ ＮａＯＨ中４〜５時間、４０〜６０℃で加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残存物をＨ２Ｏに回収し、２Ｎ塩酸でｐＨ６〜７とし、生成物を僅かに黄色の固体として析出させる。吸引濾過し、Ｐ２Ｏ５上に乾燥し、９０％の収率で所望のケイヒ酸誘導体を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：３３３．２）。
【００６７】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸塩
中間体４を出発物質として１Ｂに記載の操作法により標題化合物を調製する。ＨＰＬＣの後、４０〜５０％の収率で黄色味を帯びた結晶性固体として生成物を単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：３７４．２；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．７６１分）。
【００６８】
実施例５：
３−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２５】
【００６９】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化２６】
実施例４参照。
【００７０】
中間体２：
３−アミノ−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
【化２７】
上記物質は当業者の知る方法で３−アミノベンゼンスルホンアミドおよびＤＭＦジメチルアセタールを出発物質として合成する（例えば Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８３，２６，１１７４−１１８７ 参照）（ＭＳ−ＥＳ＋：２２８．０）。
【００７１】
中間体３：
エチル３−｛４−［３−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）フェニルアミノ］フェニル｝−２−メチルアクリレート
【化２８】
標題化合物の合成は実施例４の中間体３と同様の操作法で行い、所望の生成物７７％を単離することができる（ＭＳ−ＥＳ＋：４１６．３）。
【００７２】
中間体４：
２−メチル−３−［４−（３−スルファモイルフェニルアミノ）フェニル］悪リル酸
【化２９】
実施例４の中間体４で記載した操作法に従って保護基の除去と中間体３のエステル切断を行ない、８７％収率で無色の固体として中間体４を単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：３３３．１）。
【００７３】
３−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
中間体４を出発物質とし、１Ｂに記載の操作法により標題化合物を調製する。ＨＰＬＣの後、４０〜５０％の収率で黄色味を帯びた結晶性固体として生成物を単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：３７４．２；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．８５１分）。
【００７４】
実施例６
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化３０】
【００７５】
中間体１：
４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
【化３１】
上記物質は文献既知の方法により合成する（Ｒ．Ｗ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｈ．Ｗ． Ｈｉｌｌ，ｊｒ．；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，３８，１９７３，１０４７）。
【００７６】
中間体２：
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化３２】
中間体１を１．０等量ジクロロメタン中に導入し、ジクロロメタンに溶解したＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタンジアミン２．２等量を室温で滴加し、混合物を室温で攪拌する。完全な変換が検出された後、混合物から溶媒を除去し、残存物を水中に回収する。これをＥＡで二回抽出し、水層を真空下に濃縮する。残存物を１回アセトンで洗浄し、熱イソプロパノールから再結晶させ、無色固体としてスルホンアミドを単離する（融点：１６５〜１６８℃）。
【００７７】
中間体３：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化３３】
実施例１参照。
【００７８】
中間体４：
エチル３−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファモイル）フェノキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−メチルアクリレート
【化３４】
中間体２の１．５等量をジメチルアセトアミド中のＮａＨ １．７５等量で処理し、水分を排除しながら混合物を３０分間７５℃で攪拌する。ジメチルアセトアミド中の中間体３の１．０等量の溶液をこれに添加し、変換の増大が検出されなくなるまで（ＤＣ、ＬＣＭＳ）１５０℃で混合物を攪拌する。後処理のために混合物から溶媒を除去し、残存物をＨ２Ｏ中に回収する。水層をＥＡで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮する。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製する。
【００７９】
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
中間体４を１Ａに記載の方法に従って相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、これを黄色味を帯びた固体として単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：４８２．２；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．７５０分）。
【００８０】
実施例７
Ｎ−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェノキシ｝−フェニル−２−メチルアクリロイル）グアニジントリフルオロ酢酸塩
【化３５】
【００８１】
中間体１：
４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
【化３６】
上記物質は文献既知の方法で合成する（Ｒ．Ｗ． Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｈ．Ｗ． Ｈｉｌｌ，ｊｒ．；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３８，１９７３，１０４７）。
【００８２】
中間体２：
４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェノール
【化３７】
中間体１の１．０等量をジクロロメタン中に導入し、ジクロロメタンに溶解したＮ−メチルピペラジン２．０等量を室温で滴加し、混合物を室温で攪拌する。完全な変換が認められた後、形成した沈殿を濾去する。濾液をＭｇＳＯ４上に乾燥し、溶媒を除去する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に用いる（融点：２２５〜２２７℃）。
【００８３】
中間体３：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化３８】
実施例１参照。
【００８４】
中間体４：
エチル３−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチルアクリレート
【化３９】
中間体２の１．０等量をジメチルアセトアミドに溶解し、室温でＮａＨ １．２等量で処理する。７５℃で３０分間の後、ジメチルアセトアミド中の中間体３の０．７等量の溶液を滴加し、混合物を１５０℃で攪拌する。変換が完了した後、混合物から溶媒を除去する。残存物をＨ２Ｏ中に回収し、ｐＨ７〜８に調整し、ＥＡで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮する。残存物をシリカ上に精製し、５０〜６０％の収率で標題化合物を単離する。
【００８５】
Ｎ−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチルアクリロイル）グアニジントリフルオロ酢酸塩
中間体４を１Ａに記載の方法に従って相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、これを黄色味を帯びた固体として単離する。ＨＰＬＣによる最終精製により、相当するＴＦＡ塩が得られる（ＭＳ−ＥＳ＋：４９４．３；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．８０９分）。
【００８６】
実施例８
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ」ベンゼンスルホンＮ−（カルボキシ−Ｎ′−メチルアミド）アミド塩酸塩
【化４０】
【００８７】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化４１】
実施例１参照。
【００８８】
中間体２：
エチル３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルアクリレート
【化４２】
実施例１参照。
【００８９】
中間体３：
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−エトキシカルボニル−３−メチルプロペン−１−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホン−Ｎ−（カルボキシ−Ｎ′−メチルアミド）アミド
【化４３】
中間体２の１．０等量をアセトン中に導入し、Ｋ２ＣＯ３の２．５等量と共に１．５時間還流下に攪拌する。アセトン中のメチルイソシアネート２．５等量の溶液を滴加し、混合物を更に還流下に加熱する。ＬＣＭＳにより変換の増大が検出されなくなった後、不溶成分を濾去し、濾液を真空下に濃縮する。残存物をＨ２Ｏ中に回収し、２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、標題化合物を沈殿させる。吸引濾過し、真空下に乾燥し、良好な収率で所望のスルホニル尿素を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４５５．１）。
【００９０】
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホン−Ｎ−（カルボキシ−Ｎ′−メチルアミド）アミド塩酸塩
１Ａに記載した変法に従って中間体３を反応させ、無色固体として相当するケイヒ酸グアニジドを得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４６８；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．９９１分）。
【００９１】
実施例９
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンＮ−（カルボキシ−Ｎ′−エチルアミド）アミド塩酸塩
【化４４】
【００９２】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化４５】
実施例１参照。
【００９３】
中間体２：
エチル３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルアクリレート
【化４６】
実施例１参照。
【００９４】
中間体３：
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−エトキシカルボニル−３−メチルプロペン−１−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンＮ−（カルボキシ−Ｎ′−エチルアミド）アミド
【化４７】
実施例８の中間体３に記載の方法と同様にして中間体２およびエチルイソシアネートから無色固体として標題化合物を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４６９．１）。
【００９５】
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンＮ−（カルボキシ−Ｎ′−エチルアミド）アミド塩酸塩
１Ａに記載の方法に従って中間体３を反応させ、無色固体として所望の生成物を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４８２．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．１２８分）。
【００９６】
実施例１０
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化４８】
【００９７】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化４９】
実施例４参照。
【００９８】
中間体２：
Ｎ−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド
【化５０】
４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドをジクロロメタン中に導入しＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２等量で室温で処理し、完全な変換が認められるまで（ＬＣＭＳ）室温で攪拌する。後処理のために、溶媒を留去し、油状の残存物をジクロロメタンまたは酢酸エチルに回収し、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。相を分離させ、水層をジクロロメタンまたは酢酸エチルで更に１回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなくその後の反応に付す（ＭＳ−ＣＩ＋：２８６．０；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５４２分）。
【００９９】
中間体３：
４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
中間体２の２．３ｇをメタノール２０ｍｌに溶解する。ナトリウムメトキシド５．０等量を添加した後、反応チェックで完全な変換が示されるまで混合物を還流下に加熱する。反応を加速するために、更に１０〜１５等量のナトリウムメトキシドを添加する。反応終了後、混合物から溶媒を除去し、残存物をＨ２Ｏ中に回収し、濃塩酸でｐＨ８とする。水層を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮し、黄色味を帯びた固体として標題化合物を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：２４４．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．４６８分）。
【０１００】
中間体４：
エチル３−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファモイル）フェニルアミノ］フェニル｝−２−メチルアクリレート
【化５２】
中間体１および中間体３を出発物質とし、実施例４の中間体３の操作法と同様にして、溶媒としてトルエン／ＤＭＦ（１：１）の混合物を用いて標題化合物の合成を行う。反応終了後、混合物から溶媒を除去し、残存物をジクロロメタン中に回収する。不溶性の成分を濾去し、濾液を濃縮し、残存物をシリカゲル上で精製する（ＭＳ−ＥＳ＋：４３２．３；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．４０７分）。
【０１０１】
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
中間体４を１Ａの方法に従って標題化合物に変換し、所望のアシルグアニジドを黄色固体として得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４４５．３；３８６．２；１９３．６；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．５５２分）。
【０１０２】
実施例１１
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化５３】
【０１０３】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化５４】
実施例４参照。
【０１０４】
中間体２：
Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド
【化５５】
４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドおよび２−ピロリジン−１−イルエチルアミンを出発物質とし、実施例１０の中間体２に記載の方法と同様にして標題化合物を調製する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなくその後の反応に使用する（ＭＳ−ＥＳ＋：３１２．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９５７分）。
【０１０５】
中間体３：
４−アミノ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
実施例１０の中間体３に記載の方法と同様にしてアセタール保護基を除去する（ＭＳ−ＥＳ＋：２７０．２；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．５１１分）。
【０１０６】
中間体４：
エチル２−メチル−３−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルファモイル）フェニルアミノ］フェニル｝アクリレート
【化５７】
実施例１０の中間体４に記載の方法に従ってカップリング反応を行う（ＭＳ−ＥＳ＋：４５８．３；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．４９８分）。
【０１０７】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法１Ａに記載した方法に従って中間体４に記載の通りエチルエステルの反応を行ない、黄色固体として所望のケイヒ酸グアニジドを得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４７１．４；４１２．３；２０６．７；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．６３４分）。
【０１０８】
実施例１２
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］フェニル｝アクリロイル）−グアニジン塩酸塩
【化５８】
【０１０９】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化５９】
実施例４参照。
【０１１０】
中間体２：
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］アセトアミド
【化６０】
実施例１０の中間体２と同様の操作法により８４％の収率で黄色味を帯びた固体として標題化合物を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：２９８．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９６４分）。
【０１１１】
中間体３：
４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミン
【化６１】
中間体２を出発物質とし、実施例１０の中間体３に記載した方法に従って所望のアニリンを調製する（ＭＳ−ＥＳ＋：２５６．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７５分）。
【０１１２】
中間体４：
エチル２−メチル−３−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］フェニル｝アクリレート
【化６２】
合成は溶媒として純粋なトルエン中、実施例１０の中間体４に記載の方法に従って中間体３と中間体１との反応により行なう。後処理のため、混合物から溶媒を除去し、残存物をジクロロメタン中に回収する。不溶性の成分を濾去し、濾液をシリカゲル上で精製し、ほぼ定量的な収率で標題化合物を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４４４．３；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．５３９分）。
【０１１３】
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］フェニル｝アクリロイル）−グアニジン塩酸塩
中間体４に記載のエチルエステルを変法１Ａに従ってグアニジンと反応させ、黄色固体として所望のグアニジドを得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４５７．３；３９８．２；２２０．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．６５１分）。
【０１１４】
実施例１３
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化６３】
【０１１５】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化６４】
実施例４参照。
【０１１６】
中間体２：
Ｎ−｛４−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル］フェニル｝アセトアミド
【化６５】
４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドおよびメチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミンを実施例１０の中間体２に記載の方法に従って反応させる。僅かに黄色味を帯びた固体として得られる標題化合物は更に精製することなくその後の反応に付す（ＭＳ−ＥＳ＋：３１２．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．６９８分）。
【０１１７】
中間体３：
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
中間体２を出発物質とし、実施例１０の中間体３に記載の方法に従って所望のアニリンを調製する（ＭＳ−ＣＩ＋：２７０．２；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９２２分）。
【０１１８】
中間体４
エチル２−メチル−３−（４−｛４−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル］フェニルアミノ｝−フェニルアクリレート
【化６７】
実施例１０の中間体４に記載の方法に従って中間体３と中間体１とのパラジウム触媒反応により標題化合物を合成する。シリカゲル上の精製の後、７１％収率で所望の化合物が単離される（ＭＳ−ＥＳ＋：４５８．４；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．５４７分）。
【０１１９】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法１Ａに従って中間体４を相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、７８％収率で単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：４７１．４；４１２．３；２０６．７；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．６８５分）。
【０１２０】
実施例１４
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化６８】
【０１２１】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化６９】
実施例４参照。
【０１２２】
中間体２：
Ｎ−（４−メチルスルファモイルフェニル）アセトアミド
【化７０】
４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド１０．５ｇ（４５ミリモル）を４０％濃度のメチルアミン溶液１００ｍｌ中で３時間５０℃で攪拌する。次にその溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濃縮する。残存物をジクロロメタンと共に攪拌し、不溶性成分を濾去する。濾液を濃縮し、十分な純度とほぼ定量的な収率で所望のスルホンアミドを得る（ＭＳ−ＣＩ＋：２２９．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．２４９分）。
【０１２３】
中間体３：
４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７１】
中間体２を出発物質とし、そして実施例１０の中間体３に記載の方法に従ってアセチル基を除去する（ＭＳ−ＣＩ＋：１８７．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３５８分）。
【０１２４】
中間体４：
エチル２−メチル−３−［４−（４−メチルスルファモイルフェニルアミノ）フェニル］アクリレート
【化７２】
中間体１を実施例１０の中間体４に記載の方法により中間体３と反応させ、黄色味を帯びた油状物として所望のエチルエステルを得る（ＭＳ−ＣＩ＋：３７５．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝５．０６４分）。
【０１２５】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法１Ａに記載の方法に従って中間体４をグアニジンと反応させ、黄色固体として標題化合物を得る。収率は８８％である（ＭＳ−ＥＳ＋：３８８．１３２９．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．１２６分）。
【０１２６】
薬理学的データ
試験の説明
本試験においては、重炭酸塩非含有の条件下においても酸性化後に機能的ＮＨＥにより開始される細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）の回復を示す。このため、ｐＨｉはｐＨ感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦを用いて測定した（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，前駆体であるＢＣＥＣＦ−ＡＭをを用いる）。先ず細胞にＢＣＥＣＦを添加する。ＢＣＥＣＦ蛍光は励起波長５０５および４４０ｎｍ、発光波長５３５ｎｍで比蛍光分光光度計（Ｐｈｏｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｓｏｕｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， Ｎ．Ｊ．， ＵＳＡ）において測定し、検量線を用いてｐＨｉに変換した。ＢＣＥＣＦ添加の間、細胞は既にＮＨ４Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７．４）（ＮＨ４Ｃｌ緩衝液：１１５ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＳＯ４，２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース， １ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ；１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に設定）中でインキュベートした。細胞内の酸性化はＮＨ４Ｃｌ非含有の緩衝液（下記参照）９７５μｌをＮＨ４Ｃｌ緩衝液中でインキュベートした細胞２５μｌに添加することにより誘発した。その後のｐＨの回復速度をＮＨＥ１の場合は２分間、ＮＨＥ２の場合は５分間、そして、ＮＨＥ３の場合は３分間記録した。被験物質の抑制力価の計算のため、完全な回復があったか、ｐＨが全く回復しなかった緩衝液中で細胞を調べた。完全なｐＨの回復（１００％）については、細胞をＮａ＋含有緩衝液（１３３．８ｍＭ ＮａＣｌ，４．７ｍＭ ＫＣｌ，１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．９７ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，０．２３ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４，５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース；ｐＨは１ＭＮａＯＨで７．０に設定）中でインキュベートした。０％価の測定については、細胞をＮａ＋非含有緩衝液（１３３．８ｍＭ 塩化コリン，４．７ｍＭ ＫＣｌ，１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．９７ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４，０．２３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース；ｐＨは１ＭＮａＯＨで７．０に設定）中でインキュベートした。被験物質はＮａ＋含有緩衝液中で適用した。被験物質の各濃度における細胞内ｐＨの回復は最大回復のパーセントで表した。プログラムＳｉｇｍａ Ｐｌｏｔを用いて、個々のＮＨＥサブタイプに対する各物質のＩＣ５０値をｐＨ回復の％値から計算した。
【０１２７】
【０１２８】
溶解度：
０．９％濃度のＮａＣｌ溶液中のＵＶスペクトル分析により以下の溶解度が測定される。
本発明は下記式Ｉ：
【化７】
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つは−Ｘａ−Ｙｂ−Ｌｎ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＮＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００２】
ａは０または１であり；
Ｙは炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン、アルキレン基内に炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン−Ｔ、アルキレン基内に炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するＴ，Ｔ−アルキレンであり；
ＴはＮＲ（２０）、フェニレン、ＯまたはＳであり、
ここでフェニレンは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（２１）Ｒ（２２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（２０）、Ｒ（２１）およびＲ（２２）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００３】
ｂは０または１であり；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣｋＨ２ｋであり；
ｋは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ（２３）はＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
ｎは０または１であり；
【０００４】
Ｕは
【化８】
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００５】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、ＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
【０００６】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、ＮＯ２、ＮＲ（２８）Ｒ（２９）であり；
Ｒ（２８）およびＲ（２９）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００７】
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり；
【０００８】
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【０００９】
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの；炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１４）Ｒ（１５）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１４）およびＲ（１５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている］
の置換ケイヒ酸グアニジドまたは製薬上許容しうるその塩に関する。
【００１０】
式Ｉの好ましい化合物は、
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つが−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【００１１】
Ｕは
【化９】
【００１２】
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【００１３】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、ＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
【００１４】
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３またはＮＲ（２８）Ｒ（２９）であり；
Ｒ（２８）およびＲ（２９）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
【００１５】
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり；
【００１６】
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
【００１７】
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの；炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１４）Ｒ（１５）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１４）およびＲ（１５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【００１８】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つが−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたはＣＦ３であり；
【００１９】
Ｕは
【化１０】
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり；
【００２０】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、Ｏメチル、Ｏエチル、ＣＦ３またはＮＨ２、ＮＨメチルまたはＮメチル２であり；
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ＣＦ３またはベンジルであり；
【００２１】
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
【００２２】
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルである化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【００２３】
式Ｉの化合物の極めてとりわけ好ましい化合物は、
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つが−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３であり；
【００２４】
Ｕは
【化１１】
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり；
ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり；
【００２５】
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３であり；
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３であり；
【００２６】
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３または炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルである化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【００２７】
式Ｉの化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳまたはＲ配置の何れかをとることができる。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在することができる。
式Ｉの化合物の２重結合の幾何学的位置はＥまたはＺの何れかであることができる。化合物は２重結合異性体の混合物として存在することができる。
記載したアルキル基および／または部分的または完全にフッ素化されたアルキル基は、直鎖または分枝鎖の何れかであることができる。
【００２８】
炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する窒素含有複素環は特にピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
窒素含有複素環であるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好ましい。
ピリジルが極めてとりわけ好ましい。
【００２９】
本発明は更にまた、下記式ＩＩ：
【化１２】
の化合物をグアニジンと反応させることを包含する化合物Ｉの製造方法にも関する。
【００３０】
脱離基の例は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｈ、−ＳＰｈ、−ＳＭｅ、１−イミダゾリルである。
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基または２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１‐イミダゾリルである式ＩＩの活性酸誘導体はそのもとになるカルボン酸クロリド（式ＩＩ、Ｌ＝Ｃｌ）から自体公知の方法において好都合に得られ、後者は、その一部において、そのもとになるカルボン酸（式ＩＩ、Ｌ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドを用いて、自体公知の方法で調製することができる。
【００３１】
式ＩＩのカルボン酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、式ＩＩの他の活性酸誘導体もまたそのもとになる安息香酸誘導体（式ＩＩ、Ｌ＝ＯＨ）から自体公知の方法で直接調製することができ、例えばメタノール中気体ＨＣｌで処理することによりＬ＝ＯＣＨ３の式ＩＩのメチルエステルが、カルボニルジイミダゾールで処理することにより式ＩＩのイミダゾリド［Ｌ＝１−イミダゾリル、Ｓｔａａｂ，Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １，３５１−３６７（１９６２）］が、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ２Ｈ５またはトシルクロリドを用いることにより混合無水物ＩＩが得られ、そして、安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）−アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いて行なって良い［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １９９０， Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｅ．Ｇｉｒａｌｔ ａｎｄ Ｄ．Ａｎｄｒｅｕ， Ｅｓｃｏｍ，Ｌｅｉｄｅｎ， １９９１］。式ＩＩの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの適当な方法が基本的な文献、Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５）， Ｐ．３５０ に詳細に記載されている。
【００３２】
式ＩＩの活性カルボン酸誘導体のグアニジンとの反応はプロトン性または非プロトン性の極性を有するが不活性な有機溶媒中において、自体公知の方法で行なう。メチルまたはエチルベンゾエート（ＩＩ、Ｌ＝Ｏｍｅ、ＯＥｔ）のグアニジンとの反応においては、メタノール、イソプロパノール、ＤＭＦまたはＴＨＦを２０℃〜これらの溶媒の沸点の温度で使用するのが適当であることが解かっている。塩非含有グアニジンとの化合物ＩＩの大部分の反応はＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒中で好都合に行なうことができた。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、水もまたグアニジンとのＩＩの反応における溶媒として使用できる。
【００３３】
Ｌ＝Ｃｌである場合は、ハロゲン化水素酸の結合のために例えば過剰なグアニジンの形態の酸捕獲剤を添加しながら反応を好都合に行なうことができる。
式ＩＩの基本的安息香酸誘導体の一部は既知物質であり、文献に記載されている。式ＩＩの未知化合物は文献既知の方法で調製できる。得られたアルケニルカルボン酸は上記した方法の変法の１つで反応させることにより本発明の化合物Ｉとする。
【００３４】
一部の置換基の導入は例えば有機スズ、有機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化合物とのアリールハライドまたはアリールトリフレートのパラジウム媒介交差カップリングの文献既知の方法により行なう。
【００３５】
一般的にカルボキシルグアニジンＩは弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。可能な酸付加塩は全ての製薬上許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは置換されたアシルグアニジンである。
同様のケイヒ酸グアニジドが欧州特許公開７５５９１９（ＨＯＥ９４Ｆ／１６８）に開示されているが、これらの既知化合物は全ての所望な条件を満たすわけではない。
【００３６】
式Ｉの化合物を用いることにより、改善された水溶性が達成され、これにより特に腎排出が増大する。更にまた、式Ｉの化合物はＮＨＥ３（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体サブタイプ３）に対して極めて良好な阻害作用を示す。
このことは、望ましくない不都合な塩分排出利尿特性は有さないが、例えば酸素欠乏により生じる疾患の治療のために重要である抗不整脈作用が極めて良好である本発明の化合物により達成される。その薬理学的特性の結果、化合物は、狭心症の予防および梗塞の治療のため、そして、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として極めて適しており、そのような際にこれらは、虚血的に誘発された損傷の形成における、特に虚血的に誘発された心不整脈の誘導における、病理学的過程を予防的に抑制ないしは顕著に低減する。病理学的低酸素および虚血の状況に対する保護作用により、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ＋／Ｈ＋交換機序の抑制の結果、虚血により誘発された全ての急性または慢性の損傷またはそれにより一次的または二次的に誘導された疾患の治療のための医薬として使用することができる。このことと関連して、それらは例えば臓器移植における外科的介入のための医薬として使用でき、その際化合物は摘出前および摘出時のドナーの臓器の保護のため、例えば生理的液のバス中でのその処理または保存の間、およびレシピエントの体内への輸送の間の摘出臓器の保護のための双方において使用することができる。同様に化合物は例えば心臓および末梢血管に対し血管形成術による外科的介入を行なう際に、保護作用を有する価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷に対するその保護的作用に応じて、化合物はまた神経系、特にＣＮＳの虚血の治療のための医薬としても適しており、その際それらは例えば卒中または脳浮腫の治療のために適している。更にまた本発明の式Ｉの化合物は同様に例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性のショック症状のようなショック形態の治療にも適している。
【００３７】
化合物は更にまた、呼吸衝動の改善ももたらし、このため以下の臨床症状および疾患、即ち障害を有する中枢呼吸衝動（例えば中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸疾患、長期呼吸後の呼吸疾患、高山適応時の呼吸疾患、遮蔽性および混合型の睡眠時無呼吸症、低酸素症および炭酸ガス過剰症を伴う急性および慢性の肺疾患における呼吸症状の治療のために用いられる。
【００３８】
更に化合物は上気道の筋緊張度を向上させ、いびきを抑制する。
ＮＨＥ阻害剤の炭水化物脱水酵素（例えばアセタゾールアミド）との組み合わせは、後者が代謝性のアシドーシスをもたらし、これにより呼吸活動性を増大させることから、活性化合物の作用の増大と使用量の低減の好ましい組み合わせであることがわかっている。
【００３９】
本発明の化合物は、穏やかな穏下作用を有し、このため、穏下剤として好都合に使用でき、或いは、腸遮蔽の危険がある場合は腸領域における遮蔽に伴う虚血性損傷の予防が特に好都合である。
更にまた胆石形成の予防の可能性も挙げられる。
【００４０】
本発明の式Ｉの化合物は更にまた細胞の増殖、例えば腺維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用を特徴とする。従って本発明の式Ｉの化合物は細胞の像側が一次的または二次的な原因となる疾患に対する価値ある治療薬として適しており、そして、このため、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病後期合併症、癌腫性疾患、肺線維症、肝線維症または腎線維症のような繊維性疾患、臓器肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大の治療薬として使用することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球のような測定が容易な細胞においても多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において生じる細胞ナトリウムプロトン交互輸送機構（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）の有効な抑制剤である。従って本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患の判定および識別のための診断薬としての使用における優れた簡素な科学的手段として適している。更にまた式Ｉの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧の発生を退行させる予防的治療に適している。
【００４２】
更にまたＮＨＥ阻害剤は血清中リポ蛋白質に対して好ましい影響を示す。アテローム性動脈硬化型の血管の変化の形成、特に、冠動脈心臓疾患に対しては、過剰に高値の血腫脂質量、いわゆる高リポ蛋白質血症が顕著な危険因子であることは広く認識されている。従って上昇した血清中リポ蛋白質濃度を低下させることはアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために極めて重要である。したがって本発明の化合物はそれらが偶発的危険因子を排除する点においてアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために用いることができる。内皮細胞機能不全症候群に対するこの血管保護作用により、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症および血栓性疾患の予防および治療のための価値ある医薬である。
【００４３】
従って記載した化合物は睡眠時無呼吸症および筋肉関連呼吸疾患の予防および治療のための医薬の製造のため；いびきの予防および治療のための医薬の製造のため；血圧降下のための医薬の製造のため；腸遮蔽の予防および治療のために有効な穏下作用を有する医薬の製造のため；急性腎不全、卒中、内因性ショック状態、腸疾患等のような中枢および末梢臓器における虚血と再灌流により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため；高コレステロール血症の治療のための医薬の製造のため；アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症の予防のための医薬の製造のため；上昇したコレステロール値により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため；内皮細胞機能不全により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため；外部寄生生物による攻撃の治療のための医薬の製造のため；血圧上昇物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体拮抗剤との組み合わせで問題となる疾患の治療のための医薬の製造のために好都合に使用される。式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂質濃度低下活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタチン）との組み合わせは、後者が血中脂質降下作用を有することにより式ＩのＮＨＥ阻害剤の血中脂質降下特性を増強することから、活性化合物の作用を増強し、使用量を低減する好ましい組み合わせであることがわかっている。
【００４４】
上昇した血中脂質濃度を低下させる新しい医薬としての式Ｉのナトリウム／プロトン交換阻害剤の投与を記載したが、ナトリウム／プロトン交換阻害剤と血圧降下剤および／または血中脂質降下剤との組み合わせも記載する。
この場合、化合物Ｉを含有する医薬は経口、非経腸、静脈内、直腸内または吸入により投与することができ、好ましい投与法は疾患の特定の臨床像により異なる。化合物Ｉはこの場合そのまま、または獣医用または人間の医薬の両方における特定の製薬上許容しうる補助剤と共に使用できる。
【００４５】
所望の医薬製剤に適する補助剤は当業者がその専門知識に基づき知っているものである。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤補助剤および他の活性成分賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化剤または着色剤も使用できる。
【００４６】
経口投与の場合は、活性化合物をこれに適する添加剤、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と共に混合し、慣用的な方法で適当な投与形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、または水性、アルコール性または油性の溶液とする。使用できる不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥または湿潤した顆粒として行なうことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒は、例えば植物油または動物油、例えばひまわり油またはタラ肝油である。
【００４７】
皮下または静脈内投与のためには、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的において慣用的な物質を所望により用いながら、溶液、懸濁液または乳液とする。使用可能な溶媒は、例えば水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びにグルコースまたはマンニトールの溶液のような糖の溶液、または記載した種々の溶媒の混合物が挙げられる。
【００４８】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な医薬処方は例えば特にエタノールまたは水またはそれら溶媒の混合物のような製薬上許容しうる溶媒中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
所望により、製剤はまた界面活性剤、乳化剤および安定化剤、並びに高圧ガスのような他の製薬上の補助剤も含有することができる。このような製剤には慣用的には約０．１〜１０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００４９】
投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および投与頻度は、使用する化合物の作用の力価および持続時間により異なり；更にまた治療すべき疾患の性質および重症度、そして、治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答性により異なる。
平均して、体重約７５ｋｇの患者の場合式Ｉの化合物の日用量は少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ、最大で１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重である。疾患の急性徴候、例えば心筋梗塞発症直後の場合、より高用量およびより頻繁な投与が必要な場合もあり、例えば一日当たり４回投与する。例えば集中治療室内の梗塞患者の場合は、静脈内投与において、一日当たり２００ｍｇまでが必要である場合がある。
【００５０】
略記法：
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱離化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＥＳ 電子スプレー
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＣＩ 化学イオン化
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ． 等量
ＴＦＡ トリフルオロアセテート
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析
【００５１】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）の調製のための一般的操作法
変法１Ａ：アルキルアルケニルカルボキシレートから（ＩＩ、Ｌ＝Ｏ−アルキル） カリウムｔ−ブトキシド５．０等量をＤＭＦに導入し、塩酸グアニジン６．０等量で処理し、混合物を３０分間室温で攪拌する。ケイヒ酸アルキル１．０等量をこの溶液に添加し、薄層クロマトグラフィーまたはＣＭＳにおいて変換の増大が認められなくなるまで室温で攪拌する。後処理のために溶媒を濾液を減圧下に蒸留する。残存物を水中に回収し、沈殿が生じるまで１Ｎ塩酸で滴下処理する。これを吸引濾過し、ＥＡで洗浄する。このようにして得られたアルケニルカルボン酸の塩酸塩を塩基で処理することにより遊離のシンナモイルグアニジンに変換することができる。或いは、有機または無機の酸の水性、メタノール性またはエーテル性の溶液で処理することにより他の薬理学的に耐性の有る塩を調製することもできる。
【００５２】
変法１Ｂ：アルケニルカルボン酸から（ＩＩ、Ｌ＝ＯＨ）
ケイヒ酸誘導体１．０等量をＤＭＦに導入し、カルボニルジイミダゾール１．１等量を添加し、混合物を３時間室温で攪拌する。１Ａに記載の通り新しく調製したグアニジン塩基の溶液をこの溶液に添加し、完全に変換されるまで、または変換の増大が認められなくなるまで、室温で更に攪拌する。後処理は１Ａに記載の操作法と同様にして行なう。
下記に示す保持時間（Ｒｔ）は下記のパラメーターを用いたＬＣＭＳ測定によるものである。
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ３μ、２×５５ｍｍ
移動層：９５％Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル；４分間；９５％アセトニトリル；１．５分間→５％アセトニトリル；１分間；０．５ｍｌ／分
【００５３】
実施例１：４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；塩酸塩
【化１３】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化１４】
【００５５】
中間体２：
エチル３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルアクリレート
【化１５】
【００５６】
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；塩酸塩
１Ａに記載した方法に従って中間体２を反応させ、無色固体として標題化合物を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４１１．０；ＬＣＭＳ−Ｒｔ＝３．７１０分）。
【００５７】
実施例２：
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；メタンスルホネート
【化１６】
【００５８】
実施例３：
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；塩酸塩
【化１７】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）アクリレート
【化１８】
【００６０】
中間体２：
エチル２−メチル−３−［４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル］アクリレート
【化１９】
【００６１】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；塩酸塩
中間体２を１Ａに記載のとおり反応させ、結晶性固体として所望のケイヒ酸グアニジド７５％を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：３７５．２；ＬＣＭＳ−Ｒｔ＝３．９３３分）。
【００６２】
実施例４：
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸塩
【化２０】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化２１】
【００６４】
中間体２：
４−アミノ−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
【化２２】
【００６５】
中間体３：
エチル３−｛４−［４−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）フェニルアミノ］フェニル｝−２−メチルアクリレート
【化２３】
【００６６】
中間体４：
２−メチル−３−［４−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フェニル］アクリル酸
【化２４】
【００６７】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸塩
中間体４を出発物質として１Ｂに記載の操作法により標題化合物を調製する。ＨＰＬＣの後、４０〜５０％の収率で黄色味を帯びた結晶性固体として生成物を単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：３７４．２；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．７６１分）。
【００６８】
実施例５：
３−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２５】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化２６】
【００７０】
中間体２：
３−アミノ−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
【化２７】
【００７１】
中間体３：
エチル３−｛４−［３−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）フェニルアミノ］フェニル｝−２−メチルアクリレート
【化２８】
【００７２】
中間体４：
２−メチル−３−［４−（３−スルファモイルフェニルアミノ）フェニル］悪リル酸
【化２９】
【００７３】
３−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
中間体４を出発物質とし、１Ｂに記載の操作法により標題化合物を調製する。ＨＰＬＣの後、４０〜５０％の収率で黄色味を帯びた結晶性固体として生成物を単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：３７４．２；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．８５１分）。
【００７４】
実施例６
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化３０】
中間体１：
４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
【化３１】
【００７６】
中間体２：
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化３２】
【００７７】
中間体３：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化３３】
【００７８】
中間体４：
エチル３−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファモイル）フェノキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−メチルアクリレート
【化３４】
【００７９】
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
中間体４を１Ａに記載の方法に従って相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、これを黄色味を帯びた固体として単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：４８２．２；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．７５０分）。
【００８０】
実施例７
Ｎ−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェノキシ｝−フェニル−２−メチルアクリロイル）グアニジントリフルオロ酢酸塩
【化３５】
中間体１：
４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
【化３６】
【００８２】
中間体２：
４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェノール
【化３７】
【００８３】
中間体３：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化３８】
【００８４】
中間体４：
エチル３−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチルアクリレート
【化３９】
【００８５】
Ｎ−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチルアクリロイル）グアニジントリフルオロ酢酸塩
中間体４を１Ａに記載の方法に従って相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、これを黄色味を帯びた固体として単離する。ＨＰＬＣによる最終精製により、相当するＴＦＡ塩が得られる（ＭＳ−ＥＳ＋：４９４．３；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．８０９分）。
【００８６】
実施例８
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ」ベンゼンスルホンＮ−（カルボキシ−Ｎ′−メチルアミド）アミド塩酸塩
【化４０】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化４１】
【００８８】
中間体２：
エチル３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルアクリレート
【化４２】
【００８９】
中間体３：
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−エトキシカルボニル−３−メチルプロペン−１−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホン−Ｎ−（カルボキシ−Ｎ′−メチルアミド）アミド
【化４３】
【００９０】
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホン−Ｎ−（カルボキシ−Ｎ′−メチルアミド）アミド塩酸塩
１Ａに記載した変法に従って中間体３を反応させ、無色固体として相当するケイヒ酸グアニジドを得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４６８；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．９９１分）。
【００９１】
実施例９
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンＮ−（カルボキシ−Ｎ′−エチルアミド）アミド塩酸塩
【化４４】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
【化４５】
【００９３】
中間体２：
エチル３−［３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルアクリレート
【化４６】
【００９４】
中間体３：
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−エトキシカルボニル−３−メチルプロペン−１−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンＮ−（カルボキシ−Ｎ′−エチルアミド）アミド
【化４７】
【００９５】
４−［２，６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンＮ−（カルボキシ−Ｎ′−エチルアミド）アミド塩酸塩
１Ａに記載の方法に従って中間体３を反応させ、無色固体として所望の生成物を得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４８２．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．１２８分）。
【００９６】
実施例１０
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化４８】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化４９】
【００９８】
中間体２：
Ｎ−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド
【化５０】
【００９９】
中間体３：
４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
【０１００】
中間体４：
エチル３−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファモイル）フェニルアミノ］フェニル｝−２−メチルアクリレート
【化５２】
【０１０１】
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
中間体４を１Ａの方法に従って標題化合物に変換し、所望のアシルグアニジドを黄色固体として得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４４５．３；３８６．２；１９３．６；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．５５２分）。
【０１０２】
実施例１１
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化５３】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化５４】
【０１０４】
中間体２：
Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド
【化５５】
【０１０５】
中間体３：
４−アミノ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
【０１０６】
中間体４：
エチル２−メチル−３−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルファモイル）フェニルアミノ］フェニル｝アクリレート
【化５７】
【０１０７】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法１Ａに記載した方法に従って中間体４に記載の通りエチルエステルの反応を行ない、黄色固体として所望のケイヒ酸グアニジドを得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４７１．４；４１２．３；２０６．７；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．６３４分）。
【０１０８】
実施例１２
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］フェニル｝アクリロイル）−グアニジン塩酸塩
【化５８】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化５９】
【０１１０】
中間体２：
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］アセトアミド
【化６０】
【０１１１】
中間体３：
４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミン
【化６１】
【０１１２】
中間体４：
エチル２−メチル−３−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］フェニル｝アクリレート
【化６２】
【０１１３】
Ｎ−（２−メチル−３−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］フェニル｝アクリロイル）−グアニジン塩酸塩
中間体４に記載のエチルエステルを変法１Ａに従ってグアニジンと反応させ、黄色固体として所望のグアニジドを得る（ＭＳ−ＥＳ＋：４５７．３；３９８．２；２２０．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．６５１分）。
【０１１４】
実施例１３
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化６３】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化６４】
【０１１６】
中間体２：
Ｎ−｛４−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル］フェニル｝アセトアミド
【化６５】
【０１１７】
中間体３：
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
【０１１８】
中間体４
エチル２−メチル−３−（４−｛４−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル］フェニルアミノ｝−フェニルアクリレート
【化６７】
【０１１９】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法１Ａに従って中間体４を相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、７８％収率で単離する（ＭＳ−ＥＳ＋：４７１．４；４１２．３；２０６．７；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．６８５分）。
【０１２０】
実施例１４
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化６８】
中間体１：
エチル２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）アクリレート
【化６９】
【０１２２】
中間体２：
Ｎ−（４−メチルスルファモイルフェニル）アセトアミド
【化７０】
【０１２３】
中間体３：
４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７１】
【０１２４】
中間体４：
エチル２−メチル−３−［４−（４−メチルスルファモイルフェニルアミノ）フェニル］アクリレート
【化７２】
【０１２５】
４−［４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法１Ａに記載の方法に従って中間体４をグアニジンと反応させ、黄色固体として標題化合物を得る。収率は８８％である（ＭＳ−ＥＳ＋：３８８．１３２９．１；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．１２６分）。
【０１２６】
薬理学的データ
試験の説明
本試験においては、重炭酸塩非含有の条件下においても酸性化後に機能的ＮＨＥにより開始される細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）の回復を示す。このため、ｐＨｉはｐＨ感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦを用いて測定した（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，前駆体であるＢＣＥＣＦ−ＡＭをを用いる）。先ず細胞にＢＣＥＣＦを添加する。ＢＣＥＣＦ蛍光は励起波長５０５および４４０ｎｍ、発光波長５３５ｎｍで比蛍光分光光度計（Ｐｈｏｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｓｏｕｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， Ｎ．Ｊ．， ＵＳＡ）において測定し、検量線を用いてｐＨｉに変換した。ＢＣＥＣＦ添加の間、細胞は既にＮＨ４Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７．４）（ＮＨ４Ｃｌ緩衝液：１１５ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＳＯ４，２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース， １ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ；１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に設定）中でインキュベートした。細胞内の酸性化はＮＨ４Ｃｌ非含有の緩衝液（下記参照）９７５μｌをＮＨ４Ｃｌ緩衝液中でインキュベートした細胞２５μｌに添加することにより誘発した。その後のｐＨの回復速度をＮＨＥ１の場合は２分間、ＮＨＥ２の場合は５分間、そして、ＮＨＥ３の場合は３分間記録した。被験物質の抑制力価の計算のため、完全な回復があったか、ｐＨが全く回復しなかった緩衝液中で細胞を調べた。完全なｐＨの回復（１００％）については、細胞をＮａ＋含有緩衝液（１３３．８ｍＭ ＮａＣｌ，４．７ｍＭ ＫＣｌ，１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．９７ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，０．２３ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４，５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース；ｐＨは１ＭＮａＯＨで７．０に設定）中でインキュベートした。０％価の測定については、細胞をＮａ＋非含有緩衝液（１３３．８ｍＭ 塩化コリン，４．７ｍＭ ＫＣｌ，１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．９７ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４，０．２３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース；ｐＨは１ＭＮａＯＨで７．０に設定）中でインキュベートした。被験物質はＮａ＋含有緩衝液中で適用した。被験物質の各濃度における細胞内ｐＨの回復は最大回復のパーセントで表した。プログラムＳｉｇｍａ Ｐｌｏｔを用いて、個々のＮＨＥサブタイプに対する各物質のＩＣ５０値をｐＨ回復の％値から計算した。
【０１２７】
溶解度：
０．９％濃度のＮａＣｌ溶液中のＵＶスペクトル分析により以下の溶解度が測定される。
Claims (17)
- 下記式Ｉ：
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つは−Ｘａ−Ｙｂ−Ｌｎ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
ａは０または１であり；
Ｙは炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン、アルキレン基内に炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン−Ｔ、アルキレン基内に炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するＴ，Ｔ−アルキレンであり；
ＴはＮＲ（２０）、フェニレン、ＯまたはＳであり、
ここでフェニレンは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（２１）Ｒ（２２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（２０）、Ｒ（２１）およびＲ（２２）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
ｂは０または１であり；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣｋＨ２ｋであり；
ｋは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ（２３）はＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
ｎは０または１であり；
Ｕは
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、ＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、ＮＯ２、ＮＲ（２８）Ｒ（２９）であり；
Ｒ（２８）およびＲ（２９）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）及びＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり；
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの；炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１４）Ｒ（１５）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１４）およびＲ（１５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている］
の置換ケイヒ酸グアニジド又は製薬上許容しうるその塩。 - 置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つは−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
Ｕは
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、ＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３またはＮＲ（２８）Ｒ（２９）であり；
Ｒ（２８）およびＲ（２９）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり；
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており；
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの；炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１４）Ｒ（１５）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１４）およびＲ（１５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている
請求項１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩。 - 置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つは−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたはＣＦ３であり；
Ｕは
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり；
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、Ｏメチル、Ｏエチル、ＣＦ３またはＮＨ２、ＮＨメチルまたはＮメチル２であり；
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、ＣＦ３またはベンジルであり；
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルである
請求項１または２記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩。 - 置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つは−Ｘ−Ｕであり；
ＸはＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１８）であり；
Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）は相互に独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３であり；
Ｕは
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有するアルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり；
ここでアルキル鎖においては相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
Ｒ（３５）はＨ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキルであり；
或いは、
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は一緒になってメチレン基４個または５個となり、ここで相互に独立してＣＨ２基１個以上がＯ、ＮＲ（３５）、Ｃ＝Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｓで置きかえられていることができ；
或いは、
Ｒ（３１）およびＲ（３５）は一緒になってメチレン基４個または５個となり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３であり；
ここでＮ含有複素環はＮ−またはＣ−架橋されており、そして置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３６）Ｒ（３７）よりなる群から選択される置換基１〜３個により置換されており；
Ｒ（３６）およびＲ（３７）は相互に独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３であり；
そして他の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は各々の場合、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ（２４）Ｒ（２５）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ（２４）およびＲ（２５）は相互に独立してＨ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ（６）およびＲ（７）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３または炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルである
請求項１〜３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩。 - 下記式ＩＩ：
の化合物をグアニジンと反応させることを包含する請求項１記載の化合物Ｉの製造方法。 - 不整脈の治療用医薬の製造のための請求項１記載の化合物１の使用。
- 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用的な添加剤と混合することおよびそれを適当な投与形態において投与することを包含する不整脈の治療方法。
- 心筋梗塞の治療または予防用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 狭心症の治療または予防用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 心臓の虚血状態の治療または予防用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 末梢および中枢神経系の虚血状態および卒中の治療または予防用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 末梢臓器および四肢の虚血状態の治療または予防用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- ショック症状の治療用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 外科的手術および臓器移植で使用する医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 外科的処置のための移植片の保存および貯蔵用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患の治療用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 請求項１〜３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬。
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