JP2004509163A - 置換ケイヒ酸グアニジド、その製造方法、医薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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-
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- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract
Description
【0001】
本発明は下記式I:
【化7】
[式中、
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つは−Xa−Yb−Ln−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびNR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0002】
aは0または1であり;
Yは炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキレン、アルキレン基内に炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキレン−T、アルキレン基内に炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するT,T−アルキレンであり;
TはNR(20)、フェニレン、OまたはSであり、
ここでフェニレンは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(20)、R(21)およびR(22)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0003】
bは0または1であり;
LはO、S、NR(23)またはCkH2kであり;
kは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(23)はH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
nは0または1であり;
【0004】
Uは
【化8】
であるか、または、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、8または9個を有する窒素含有複素環であり、これは−SO2NR(30)R(31)−基で置換されており;
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0005】
或いは、
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、CH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
【0006】
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、NO2、NR(28)R(29)であり;
R(28)およびR(29)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0007】
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり;
【0008】
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NO2、NR(24)R(25)、CN、(C1−C8)−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0009】
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの;炭素原子3、4、5、6、7または8個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(14)R(15)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(14)およびR(15)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている]
の置換ケイヒ酸グアニジドまたは製薬上許容しうるその塩に関する。
【0010】
式Iの好ましい化合物は、
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つが−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0011】
Uは
【化9】
であるか、または、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、8または9個を有する窒素含有複素環であり、これは−SO2NR(30)R(31)−基で置換されており;
【0012】
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0013】
或いは、
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、CH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
【0014】
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキル、CF3またはNR(28)R(29)であり;
R(28)およびR(29)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
【0015】
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり;
【0016】
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NO2、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0017】
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの;炭素原子3、4、5、6、7または8個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(14)R(15)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(14)およびR(15)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【0018】
式Iの特に好ましい化合物は、
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つが−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルまたはCF3であり;
【0019】
Uは
【化10】
であるか、または、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有する窒素含有複素環であり、これは−SO2NR(30)R(31)−基で置換されており;
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり;
【0020】
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、メチル、エチル、Oメチル、Oエチル、CF3またはNH2、NHメチルまたはNメチル2であり;
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、CF3またはベンジルであり;
【0021】
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキル、CF3、C2F5、O−(C1−C4)−アルキル、OCF3、OC2F5、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
【0022】
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキルである化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【0023】
式Iの化合物の極めてとりわけ好ましい化合物は、
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つが−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、CH3、C2H5またはCF3であり;
【0024】
Uは
【化11】
であるか、または、炭素原子3、4または5個を有する窒素含有複素環であり、これは−SO2NR(30)R(31)−基で置換されており;
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、(C3−C8)−シクロアルキルであり;
ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり;
【0025】
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、メチル、CF3であり;
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、CH3、C2H5またはCF3であり;
【0026】
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、SO2NH2、SO2CH3、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキル、CF3、C2F5、O−(C1−C4)−アルキル、OCF3、OC2F5、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり;
R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、CF3または炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキルである化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【0027】
式Iの化合物が1つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはSまたはR配置の何れかをとることができる。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在することができる。
式Iの化合物の2重結合の幾何学的位置はEまたはZの何れかであることができる。化合物は2重結合異性体の混合物として存在することができる。
記載したアルキル基および/または部分的または完全にフッ素化されたアルキル基は、直鎖または分枝鎖の何れかであることができる。
【0028】
炭素原子1、2、3、4、5、6、7、8または9個を有する窒素含有複素環は特にピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
窒素含有複素環であるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好ましい。
ピリジルが極めてとりわけ好ましい。
【0029】
本発明は更にまた、下記式II:
【化12】
[式中R(1)〜R(7)は記載した意味を有し、そしてLは容易に置換される脱離基である]
の化合物をグアニジンと反応させることを包含する化合物Iの製造方法にも関する。
【0030】
脱離基の例は、−OMe、−OEt、−OPh、−SPh、−SMe、1−イミダゾリルである。
Lがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基または2−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは1‐イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体はそのもとになるカルボン酸クロリド(式II、L=Cl)から自体公知の方法において好都合に得られ、後者は、その一部において、そのもとになるカルボン酸(式II、L=OH)から、例えばチオニルクロリドを用いて、自体公知の方法で調製することができる。
【0031】
式IIのカルボン酸クロリド(L=Cl)のほかに、式IIの他の活性酸誘導体もまたそのもとになる安息香酸誘導体(式II、L=OH)から自体公知の方法で直接調製することができ、例えばメタノール中気体HClで処理することによりL=OCH3の式IIのメチルエステルが、カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾリド[L=1−イミダゾリル、Staab,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351−367(1962)]が、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Cl−COOC2H5またはトシルクロリドを用いることにより混合無水物IIが得られ、そして、安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−[(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)−アミノ]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)を用いて行なって良い[Proceedings of the 21st European Peptide Symposium,Peptides 1990, Editors E.Giralt and D.Andreu, Escom,Leiden, 1991]。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの適当な方法が基本的な文献、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985), P.350 に詳細に記載されている。
【0032】
式IIの活性カルボン酸誘導体のグアニジンとの反応はプロトン性または非プロトン性の極性を有するが不活性な有機溶媒中において、自体公知の方法で行なう。メチルまたはエチルベンゾエート(II、L=Ome、OEt)のグアニジンとの反応においては、メタノール、イソプロパノール、DMFまたはTHFを20℃〜これらの溶媒の沸点の温度で使用するのが適当であることが解かっている。塩非含有グアニジンとの化合物IIの大部分の反応はTHF、DMF、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒中で好都合に行なうことができた。しかしながら、例えばNaOHのような塩基を使用する場合は、水もまたグアニジンとのIIの反応における溶媒として使用できる。
【0033】
L=Clである場合は、ハロゲン化水素酸の結合のために例えば過剰なグアニジンの形態の酸捕獲剤を添加しながら反応を好都合に行なうことができる。
式IIの基本的安息香酸誘導体の一部は既知物質であり、文献に記載されている。式IIの未知化合物は文献既知の方法で調製できる。得られたアルケニルカルボン酸は上記した方法の変法の1つで反応させることにより本発明の化合物Iとする。
【0034】
一部の置換基の導入は例えば有機スズ、有機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化合物とのアリールハライドまたはアリールトリフレートのパラジウム媒介交差カップリングの文献既知の方法により行なう。
【0035】
一般的にカルボキシルグアニジンIは弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。可能な酸付加塩は全ての製薬上許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Iは置換されたアシルグアニジンである。
同様のケイヒ酸グアニジドが欧州特許公開755919(HOE94F/168)に開示されているが、これらの既知化合物は全ての所望な条件を満たすわけではない。
【0036】
式Iの化合物を用いることにより、改善された水溶性が達成され、これにより特に腎排出が増大する。更にまた、式Iの化合物はNHE3(Na+/H+交換体サブタイプ3)に対して極めて良好な阻害作用を示す。
このことは、望ましくない不都合な塩分排出利尿特性は有さないが、例えば酸素欠乏により生じる疾患の治療のために重要である抗不整脈作用が極めて良好である本発明の化合物により達成される。その薬理学的特性の結果、化合物は、狭心症の予防および梗塞の治療のため、そして、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として極めて適しており、そのような際にこれらは、虚血的に誘発された損傷の形成における、特に虚血的に誘発された心不整脈の誘導における、病理学的過程を予防的に抑制ないしは顕著に低減する。病理学的低酸素および虚血の状況に対する保護作用により、本発明の式Iの化合物は、細胞のNa+/H+交換機序の抑制の結果、虚血により誘発された全ての急性または慢性の損傷またはそれにより一次的または二次的に誘導された疾患の治療のための医薬として使用することができる。このことと関連して、それらは例えば臓器移植における外科的介入のための医薬として使用でき、その際化合物は摘出前および摘出時のドナーの臓器の保護のため、例えば生理的液のバス中でのその処理または保存の間、およびレシピエントの体内への輸送の間の摘出臓器の保護のための双方において使用することができる。同様に化合物は例えば心臓および末梢血管に対し血管形成術による外科的介入を行なう際に、保護作用を有する価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷に対するその保護的作用に応じて、化合物はまた神経系、特にCNSの虚血の治療のための医薬としても適しており、その際それらは例えば卒中または脳浮腫の治療のために適している。更にまた本発明の式Iの化合物は同様に例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性のショック症状のようなショック形態の治療にも適している。
【0037】
化合物は更にまた、呼吸衝動の改善ももたらし、このため以下の臨床症状および疾患、即ち障害を有する中枢呼吸衝動(例えば中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素症)、筋肉関連呼吸疾患、長期呼吸後の呼吸疾患、高山適応時の呼吸疾患、遮蔽性および混合型の睡眠時無呼吸症、低酸素症および炭酸ガス過剰症を伴う急性および慢性の肺疾患における呼吸症状の治療のために用いられる。
【0038】
更に化合物は上気道の筋緊張度を向上させ、いびきを抑制する。
NHE阻害剤の炭水化物脱水酵素(例えばアセタゾールアミド)との組み合わせは、後者が代謝性のアシドーシスをもたらし、これにより呼吸活動性を増大させることから、活性化合物の作用の増大と使用量の低減の好ましい組み合わせであることがわかっている。
【0039】
本発明の化合物は、穏やかな穏下作用を有し、このため、穏下剤として好都合に使用でき、或いは、腸遮蔽の危険がある場合は腸領域における遮蔽に伴う虚血性損傷の予防が特に好都合である。
更にまた胆石形成の予防の可能性も挙げられる。
【0040】
本発明の式Iの化合物は更にまた細胞の増殖、例えば腺維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用を特徴とする。従って本発明の式Iの化合物は細胞の像側が一次的または二次的な原因となる疾患に対する価値ある治療薬として適しており、そして、このため、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病後期合併症、癌腫性疾患、肺線維症、肝線維症または腎線維症のような繊維性疾患、臓器肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大の治療薬として使用することができる。
【0041】
本発明の化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球のような測定が容易な細胞においても多くの疾患(本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等)において生じる細胞ナトリウムプロトン交互輸送機構(Na+/H+交換体)の有効な抑制剤である。従って本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患の判定および識別のための診断薬としての使用における優れた簡素な科学的手段として適している。更にまた式Iの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧の発生を退行させる予防的治療に適している。
【0042】
更にまたNHE阻害剤は血清中リポ蛋白質に対して好ましい影響を示す。アテローム性動脈硬化型の血管の変化の形成、特に、冠動脈心臓疾患に対しては、過剰に高値の血腫脂質量、いわゆる高リポ蛋白質血症が顕著な危険因子であることは広く認識されている。従って上昇した血清中リポ蛋白質濃度を低下させることはアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために極めて重要である。したがって本発明の化合物はそれらが偶発的危険因子を排除する点においてアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために用いることができる。内皮細胞機能不全症候群に対するこの血管保護作用により、式Iの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症および血栓性疾患の予防および治療のための価値ある医薬である。
【0043】
従って記載した化合物は睡眠時無呼吸症および筋肉関連呼吸疾患の予防および治療のための医薬の製造のため;いびきの予防および治療のための医薬の製造のため;血圧降下のための医薬の製造のため;腸遮蔽の予防および治療のために有効な穏下作用を有する医薬の製造のため;急性腎不全、卒中、内因性ショック状態、腸疾患等のような中枢および末梢臓器における虚血と再灌流により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため;高コレステロール血症の治療のための医薬の製造のため;アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症の予防のための医薬の製造のため;上昇したコレステロール値により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため;内皮細胞機能不全により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため;外部寄生生物による攻撃の治療のための医薬の製造のため;血圧上昇物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及びアンギオテンシン受容体拮抗剤との組み合わせで問題となる疾患の治療のための医薬の製造のために好都合に使用される。式IのNHE阻害剤と血中脂質濃度低下活性化合物、好ましくはHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えばロバスタチンまたはプラバスタチン)との組み合わせは、後者が血中脂質降下作用を有することにより式IのNHE阻害剤の血中脂質降下特性を増強することから、活性化合物の作用を増強し、使用量を低減する好ましい組み合わせであることがわかっている。
【0044】
上昇した血中脂質濃度を低下させる新しい医薬としての式Iのナトリウム/プロトン交換阻害剤の投与を記載したが、ナトリウム/プロトン交換阻害剤と血圧降下剤および/または血中脂質降下剤との組み合わせも記載する。
この場合、化合物Iを含有する医薬は経口、非経腸、静脈内、直腸内または吸入により投与することができ、好ましい投与法は疾患の特定の臨床像により異なる。化合物Iはこの場合そのまま、または獣医用または人間の医薬の両方における特定の製薬上許容しうる補助剤と共に使用できる。
【0045】
所望の医薬製剤に適する補助剤は当業者がその専門知識に基づき知っているものである。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤補助剤および他の活性成分賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化剤または着色剤も使用できる。
【0046】
経口投与の場合は、活性化合物をこれに適する添加剤、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と共に混合し、慣用的な方法で適当な投与形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、または水性、アルコール性または油性の溶液とする。使用できる不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥または湿潤した顆粒として行なうことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒は、例えば植物油または動物油、例えばひまわり油またはタラ肝油である。
【0047】
皮下または静脈内投与のためには、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的において慣用的な物質を所望により用いながら、溶液、懸濁液または乳液とする。使用可能な溶媒は、例えば水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びにグルコースまたはマンニトールの溶液のような糖の溶液、または記載した種々の溶媒の混合物が挙げられる。
【0048】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な医薬処方は例えば特にエタノールまたは水またはそれら溶媒の混合物のような製薬上許容しうる溶媒中の式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
所望により、製剤はまた界面活性剤、乳化剤および安定化剤、並びに高圧ガスのような他の製薬上の補助剤も含有することができる。このような製剤には慣用的には約0.1〜10重量%、特に約0.3〜3重量%の濃度で活性化合物を含有する。
【0049】
投与すべき式Iの活性化合物の用量および投与頻度は、使用する化合物の作用の力価および持続時間により異なり;更にまた治療すべき疾患の性質および重症度、そして、治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答性により異なる。
平均して、体重約75kgの患者の場合式Iの化合物の日用量は少なくとも0.001mg/kg、好ましくは0.01mg/kg、最大で10mg/kg、好ましくは1mg/kg体重である。疾患の急性徴候、例えば心筋梗塞発症直後の場合、より高用量およびより頻繁な投与が必要な場合もあり、例えば一日当たり4回投与する。例えば集中治療室内の梗塞患者の場合は、静脈内投与において、一日当たり200mgまでが必要である場合がある。
【0050】
略記法:
MeOH メタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EI 電子衝撃
DCI 脱離化学イオン化
RT 室温
EA 酢酸エチル(EtOAc)
mp 融点
HEP n−ヘプタン
DME ジメトキシエタン
ES 電子スプレー
FAB 高速原子衝撃
CI 化学イオン化
CH2Cl2 ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
eq. 等量
TFA トリフルオロアセテート
LCMS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析
【0051】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド(I)の調製のための一般的操作法
変法1A:アルキルアルケニルカルボキシレートから(II、L=O−アルキル) カリウムt−ブトキシド5.0等量をDMFに導入し、塩酸グアニジン6.0等量で処理し、混合物を30分間室温で攪拌する。ケイヒ酸アルキル1.0等量をこの溶液に添加し、薄層クロマトグラフィーまたはCMSにおいて変換の増大が認められなくなるまで室温で攪拌する。後処理のために溶媒を濾液を減圧下に蒸留する。残存物を水中に回収し、沈殿が生じるまで1N塩酸で滴下処理する。これを吸引濾過し、EAで洗浄する。このようにして得られたアルケニルカルボン酸の塩酸塩を塩基で処理することにより遊離のシンナモイルグアニジンに変換することができる。或いは、有機または無機の酸の水性、メタノール性またはエーテル性の溶液で処理することにより他の薬理学的に耐性の有る塩を調製することもできる。
【0052】
変法1B:アルケニルカルボン酸から(II、L=OH)
ケイヒ酸誘導体1.0等量をDMFに導入し、カルボニルジイミダゾール1.1等量を添加し、混合物を3時間室温で攪拌する。1Aに記載の通り新しく調製したグアニジン塩基の溶液をこの溶液に添加し、完全に変換されるまで、または変換の増大が認められなくなるまで、室温で更に攪拌する。後処理は1Aに記載の操作法と同様にして行なう。
下記に示す保持時間(Rt)は下記のパラメーターを用いたLCMS測定によるものである。
固定相:Merck Purospher 3μ、2×55mm
移動層:95%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル;4分間;95%アセトニトリル;1.5分間→5%アセトニトリル;1分間;0.5ml/分
【0053】
実施例1:4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;塩酸塩
【化13】
【0054】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化14】
3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド1.0等量をDMFに溶解し、薄層クロマトグラフィーにより完全な変換が認められるまでエチル2−(トリフェニルホスファニリデン)プロピオネート1.1等量と共に室温で攪拌する。混合物から溶媒を除去し、残存物をジイソプロピルエーテル中で攪拌する。不溶性の残存物を濾去し、濾液を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(EA/ヘプタン1:1)に付し、無色個体の形態で標題化合物を得る(融点:66〜68℃)。
【0055】
中間体2:
エチル3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−スルファモイルフェノキシ)フェニル]−2−メチルアクリレート
【化15】
4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド1.5等量をジメチルアセトアミド中のNaH等モル量で処理し、1時間室温で脱プロトン化する。ジメチルアセトアミド中の中間体1 1.0等量の溶液を滴加し、TLCまたはLCMSで出発物質が検出されなくなるまで150℃で反応混合物を攪拌する。後処理のために、溶媒を真空下に除去し、残存物をH2O中に回収し、混合物をEAで二回抽出する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより理論値の40〜50%の収率で無色固体として所望のビスフェニルエーテルが得られる(MS−ES+:398.2;融点:113〜115℃)。
【0056】
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;塩酸塩
1Aに記載した方法に従って中間体2を反応させ、無色固体として標題化合物を得る(MS−ES+:411.0;LCMS−Rt=3.710分)。
【0057】
実施例2:
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;メタンスルホネート
【化16】
実施例1に記載の化合物をメタンスルホン酸1%濃度のアセトニトリル/H2O混合物を用いて相当するメタンスルホネートに変換する(MS−ES+:411.2;LCMS−Rt=3.995分)。
【0058】
実施例3:
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;塩酸塩
【化17】
【0059】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−フルオロフェニル)アクリレート
【化18】
実施例1の4‐フルオロベンズアルデヒドを出発物質として中間体1の場合と同様の操作法により無色油状物としてほぼ定量的収率で所望のケイヒ酸エステルを得る(MS−CI+:209.2)。
【0060】
中間体2:
エチル2−メチル−3−[4−(4−スルファモイルフェノキシ)フェニル]アクリレート
【化19】
上記物質は実施例1の中間体2に記載の操作法に従って調製できるが、モノフルオロ化合物(中間体1)の低い反応性を考慮して、低収率が予測される。標題化合物は無色油状物として単離される。
【0061】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;塩酸塩
中間体2を1Aに記載のとおり反応させ、結晶性固体として所望のケイヒ酸グアニジド75%を得る(MS−ES+:375.2;LCMS−Rt=3.933分)。
【0062】
実施例4:
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]ベンゼンスルホンアミド;トリフルオロ酢酸塩
【化20】
【0063】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化21】
実施例1の4‐フルオロベンズアルデヒドを出発物質として中間体1の場合と同様の操作法により無色油状物としてほぼ定量的収率で所望のケイヒ酸エステルを得る(MS−CI+:269.1/271.1)。
【0064】
中間体2:
4−アミノ−N−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
【化22】
は4−アミノベンゼンスルホンアミドおよびDMFジメチルアセタールを出発物質として当業者に知られた方法で合成される(例えば J. Med. Chem.,1983,26,1174−1187 参照)(MS−ES+:228.0)。
【0065】
中間体3:
エチル3−{4−[4−(ジメチルアミノメチレンスルファモイル)フェニルアミノ]フェニル}−2−メチルアクリレート
【化23】
Cs2CO31.4等量、Pd(OAc)20.03等量並びに2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン0.045等量をアルゴン下無水トルエン中に導入する。この溶液に中間体1を1.0等量、中間体2を1.2等量添加し、完全な変換が認められるまで(TLCまたはLCMS)保護ガス雰囲気下に100℃で攪拌する。後処理のためにエーテルで処理し、得られた沈殿を濾去する。濾液を濃縮し、シリカ上で精製し、無色油状物として所望の生成物を単離する(MS−ES+:416.3)。
【0066】
中間体4:
2−メチル−3−[4−(4−スルファモイルフェニルアミノ)フェニル]アクリル酸
【化24】
中間体3を2N NaOH中4〜5時間、40〜60℃で加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残存物をH2Oに回収し、2N塩酸でpH6〜7とし、生成物を僅かに黄色の固体として析出させる。吸引濾過し、P2O5上に乾燥し、90%の収率で所望のケイヒ酸誘導体を得る(MS−ES+:333.2)。
【0067】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]ベンゼンスルホンアミド;トリフルオロ酢酸塩
中間体4を出発物質として1Bに記載の操作法により標題化合物を調製する。HPLCの後、40〜50%の収率で黄色味を帯びた結晶性固体として生成物を単離する(MS−ES+:374.2;LCMS Rt=3.761分)。
【0068】
実施例5:
3−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化25】
【0069】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化26】
実施例4参照。
【0070】
中間体2:
3−アミノ−N−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
【化27】
上記物質は当業者の知る方法で3−アミノベンゼンスルホンアミドおよびDMFジメチルアセタールを出発物質として合成する(例えば J. Med. Chem., 1983,26,1174−1187 参照)(MS−ES+:228.0)。
【0071】
中間体3:
エチル3−{4−[3−(ジメチルアミノメチレンスルファモイル)フェニルアミノ]フェニル}−2−メチルアクリレート
【化28】
標題化合物の合成は実施例4の中間体3と同様の操作法で行い、所望の生成物77%を単離することができる(MS−ES+:416.3)。
【0072】
中間体4:
2−メチル−3−[4−(3−スルファモイルフェニルアミノ)フェニル]悪リル酸
【化29】
実施例4の中間体4で記載した操作法に従って保護基の除去と中間体3のエステル切断を行ない、87%収率で無色の固体として中間体4を単離する(MS−ES+:333.1)。
【0073】
3−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
中間体4を出発物質とし、1Bに記載の操作法により標題化合物を調製する。HPLCの後、40〜50%の収率で黄色味を帯びた結晶性固体として生成物を単離する(MS−ES+:374.2;LCMS Rt=3.851分)。
【0074】
実施例6
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化30】
【0075】
中間体1:
4−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
【化31】
上記物質は文献既知の方法により合成する(R.W.Campbell,H.W. Hill,jr.;J. Org. Chem.,38,1973,1047)。
【0076】
中間体2:
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化32】
中間体1を1.0等量ジクロロメタン中に導入し、ジクロロメタンに溶解したN,N−ジメチルアミノエタンジアミン2.2等量を室温で滴加し、混合物を室温で攪拌する。完全な変換が検出された後、混合物から溶媒を除去し、残存物を水中に回収する。これをEAで二回抽出し、水層を真空下に濃縮する。残存物を1回アセトンで洗浄し、熱イソプロパノールから再結晶させ、無色固体としてスルホンアミドを単離する(融点:165〜168℃)。
【0077】
中間体3:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化33】
実施例1参照。
【0078】
中間体4:
エチル3−{4−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファモイル)フェノキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−2−メチルアクリレート
【化34】
中間体2の1.5等量をジメチルアセトアミド中のNaH 1.75等量で処理し、水分を排除しながら混合物を30分間75℃で攪拌する。ジメチルアセトアミド中の中間体3の1.0等量の溶液をこれに添加し、変換の増大が検出されなくなるまで(DC、LCMS)150℃で混合物を攪拌する。後処理のために混合物から溶媒を除去し、残存物をH2O中に回収する。水層をEAで2回抽出し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製する。
【0079】
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
中間体4を1Aに記載の方法に従って相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、これを黄色味を帯びた固体として単離する(MS−ES+:482.2;LCMS Rt=3.750分)。
【0080】
実施例7
N−(3−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェノキシ}−フェニル−2−メチルアクリロイル)グアニジントリフルオロ酢酸塩
【化35】
【0081】
中間体1:
4−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
【化36】
上記物質は文献既知の方法で合成する(R.W. Campbell,H.W. Hill,jr.;J. Org. Chem., 38,1973,1047)。
【0082】
中間体2:
4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェノール
【化37】
中間体1の1.0等量をジクロロメタン中に導入し、ジクロロメタンに溶解したN−メチルピペラジン2.0等量を室温で滴加し、混合物を室温で攪拌する。完全な変換が認められた後、形成した沈殿を濾去する。濾液をMgSO4上に乾燥し、溶媒を除去する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に用いる(融点:225〜227℃)。
【0083】
中間体3:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化38】
実施例1参照。
【0084】
中間体4:
エチル3−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチルアクリレート
【化39】
中間体2の1.0等量をジメチルアセトアミドに溶解し、室温でNaH 1.2等量で処理する。75℃で30分間の後、ジメチルアセトアミド中の中間体3の0.7等量の溶液を滴加し、混合物を150℃で攪拌する。変換が完了した後、混合物から溶媒を除去する。残存物をH2O中に回収し、pH7〜8に調整し、EAで2回抽出する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をシリカ上に精製し、50〜60%の収率で標題化合物を単離する。
【0085】
N−(3−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチルアクリロイル)グアニジントリフルオロ酢酸塩
中間体4を1Aに記載の方法に従って相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、これを黄色味を帯びた固体として単離する。HPLCによる最終精製により、相当するTFA塩が得られる(MS−ES+:494.3;LCMS Rt=3.809分)。
【0086】
実施例8
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ」ベンゼンスルホンN−(カルボキシ−N′−メチルアミド)アミド塩酸塩
【化40】
【0087】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化41】
実施例1参照。
【0088】
中間体2:
エチル3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−スルファモイルフェノキシ)フェニル]−2−メチルアクリレート
【化42】
実施例1参照。
【0089】
中間体3:
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−エトキシカルボニル−3−メチルプロペン−1−イル)フェノキシ]ベンゼンスルホン−N−(カルボキシ−N′−メチルアミド)アミド
【化43】
中間体2の1.0等量をアセトン中に導入し、K2CO3の2.5等量と共に1.5時間還流下に攪拌する。アセトン中のメチルイソシアネート2.5等量の溶液を滴加し、混合物を更に還流下に加熱する。LCMSにより変換の増大が検出されなくなった後、不溶成分を濾去し、濾液を真空下に濃縮する。残存物をH2O中に回収し、2N塩酸でpH1とし、標題化合物を沈殿させる。吸引濾過し、真空下に乾燥し、良好な収率で所望のスルホニル尿素を得る(MS−ES+:455.1)。
【0090】
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホン−N−(カルボキシ−N′−メチルアミド)アミド塩酸塩
1Aに記載した変法に従って中間体3を反応させ、無色固体として相当するケイヒ酸グアニジドを得る(MS−ES+:468;LCMS Rt=3.991分)。
【0091】
実施例9
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンN−(カルボキシ−N′−エチルアミド)アミド塩酸塩
【化44】
【0092】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化45】
実施例1参照。
【0093】
中間体2:
エチル3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−スルファモイルフェノキシ)フェニル]−2−メチルアクリレート
【化46】
実施例1参照。
【0094】
中間体3:
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−エトキシカルボニル−3−メチルプロペン−1−イル)フェノキシ]ベンゼンスルホンN−(カルボキシ−N′−エチルアミド)アミド
【化47】
実施例8の中間体3に記載の方法と同様にして中間体2およびエチルイソシアネートから無色固体として標題化合物を得る(MS−ES+:469.1)。
【0095】
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンN−(カルボキシ−N′−エチルアミド)アミド塩酸塩
1Aに記載の方法に従って中間体3を反応させ、無色固体として所望の生成物を得る(MS−ES+:482.1;LCMS Rt=4.128分)。
【0096】
実施例10
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化48】
【0097】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化49】
実施例4参照。
【0098】
中間体2:
N−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファモイル)フェニル]アセトアミド
【化50】
4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドをジクロロメタン中に導入しN,N−ジメチルエチレンジアミン2等量で室温で処理し、完全な変換が認められるまで(LCMS)室温で攪拌する。後処理のために、溶媒を留去し、油状の残存物をジクロロメタンまたは酢酸エチルに回収し、混合物をNaHCO3溶液で洗浄する。相を分離させ、水層をジクロロメタンまたは酢酸エチルで更に1回抽出する。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなくその後の反応に付す(MS−CI+:286.0;LCMS Rt=2.542分)。
【0099】
中間体3:
4−アミノ−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンゼンスルホンアミド
【化51】
中間体2の2.3gをメタノール20mlに溶解する。ナトリウムメトキシド5.0等量を添加した後、反応チェックで完全な変換が示されるまで混合物を還流下に加熱する。反応を加速するために、更に10〜15等量のナトリウムメトキシドを添加する。反応終了後、混合物から溶媒を除去し、残存物をH2O中に回収し、濃塩酸でpH8とする。水層を酢酸エチルで3回抽出する。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮し、黄色味を帯びた固体として標題化合物を得る(MS−ES+:244.1;LCMS Rt=0.468分)。
【0100】
中間体4:
エチル3−{4−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファモイル)フェニルアミノ]フェニル}−2−メチルアクリレート
【化52】
中間体1および中間体3を出発物質とし、実施例4の中間体3の操作法と同様にして、溶媒としてトルエン/DMF(1:1)の混合物を用いて標題化合物の合成を行う。反応終了後、混合物から溶媒を除去し、残存物をジクロロメタン中に回収する。不溶性の成分を濾去し、濾液を濃縮し、残存物をシリカゲル上で精製する(MS−ES+:432.3;LCMS Rt=4.407分)。
【0101】
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
中間体4を1Aの方法に従って標題化合物に変換し、所望のアシルグアニジドを黄色固体として得る(MS−ES+:445.3;386.2;193.6;LCMS Rt=3.552分)。
【0102】
実施例11
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化53】
【0103】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化54】
実施例4参照。
【0104】
中間体2:
N−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチルスルファモイル)フェニル]アセトアミド
【化55】
4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドおよび2−ピロリジン−1−イルエチルアミンを出発物質とし、実施例10の中間体2に記載の方法と同様にして標題化合物を調製する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなくその後の反応に使用する(MS−ES+:312.1;LCMS Rt=1.957分)。
【0105】
中間体3:
4−アミノ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
【化56】
実施例10の中間体3に記載の方法と同様にしてアセタール保護基を除去する(MS−ES+:270.2;LCMS Rt=0.511分)。
【0106】
中間体4:
エチル2−メチル−3−{4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチルスルファモイル)フェニルアミノ]フェニル}アクリレート
【化57】
実施例10の中間体4に記載の方法に従ってカップリング反応を行う(MS−ES+:458.3;LCMS Rt=4.498分)。
【0107】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法1Aに記載した方法に従って中間体4に記載の通りエチルエステルの反応を行ない、黄色固体として所望のケイヒ酸グアニジドを得る(MS−ES+:471.4;412.3;206.7;LCMS Rt=3.634分)。
【0108】
実施例12
N−(2−メチル−3−{4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]フェニル}アクリロイル)−グアニジン塩酸塩
【化58】
【0109】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化59】
実施例4参照。
【0110】
中間体2:
N−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化60】
実施例10の中間体2と同様の操作法により84%の収率で黄色味を帯びた固体として標題化合物を得る(MS−ES+:298.1;LCMS Rt=1.964分)。
【0111】
中間体3:
4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミン
【化61】
中間体2を出発物質とし、実施例10の中間体3に記載した方法に従って所望のアニリンを調製する(MS−ES+:256.1;LCMS Rt=1.275分)。
【0112】
中間体4:
エチル2−メチル−3−{4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]フェニル}アクリレート
【化62】
合成は溶媒として純粋なトルエン中、実施例10の中間体4に記載の方法に従って中間体3と中間体1との反応により行なう。後処理のため、混合物から溶媒を除去し、残存物をジクロロメタン中に回収する。不溶性の成分を濾去し、濾液をシリカゲル上で精製し、ほぼ定量的な収率で標題化合物を得る(MS−ES+:444.3;LCMS Rt=4.539分)。
【0113】
N−(2−メチル−3−{4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]フェニル}アクリロイル)−グアニジン塩酸塩
中間体4に記載のエチルエステルを変法1Aに従ってグアニジンと反応させ、黄色固体として所望のグアニジドを得る(MS−ES+:457.3;398.2;220.1;LCMS Rt=3.651分)。
【0114】
実施例13
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化63】
【0115】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化64】
実施例4参照。
【0116】
中間体2:
N−{4−[メチル−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル]フェニル}アセトアミド
【化65】
4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドおよびメチル−(1−メチルピロリジン−3−イル)アミンを実施例10の中間体2に記載の方法に従って反応させる。僅かに黄色味を帯びた固体として得られる標題化合物は更に精製することなくその後の反応に付す(MS−ES+:312.1;LCMS Rt=0.698分)。
【0117】
中間体3:
4−アミノ−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化66】
中間体2を出発物質とし、実施例10の中間体3に記載の方法に従って所望のアニリンを調製する(MS−CI+:270.2;LCMS Rt=1.922分)。
【0118】
中間体4
エチル2−メチル−3−(4−{4−[メチル−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル]フェニルアミノ}−フェニルアクリレート
【化67】
実施例10の中間体4に記載の方法に従って中間体3と中間体1とのパラジウム触媒反応により標題化合物を合成する。シリカゲル上の精製の後、71%収率で所望の化合物が単離される(MS−ES+:458.4;LCMS Rt=4.547分)。
【0119】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法1Aに従って中間体4を相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、78%収率で単離する(MS−ES+:471.4;412.3;206.7;LCMS Rt=3.685分)。
【0120】
実施例14
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化68】
【0121】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化69】
実施例4参照。
【0122】
中間体2:
N−(4−メチルスルファモイルフェニル)アセトアミド
【化70】
4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド10.5g(45ミリモル)を40%濃度のメチルアミン溶液100ml中で3時間50℃で攪拌する。次にその溶液を酢酸エチルで3回抽出する。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をジクロロメタンと共に攪拌し、不溶性成分を濾去する。濾液を濃縮し、十分な純度とほぼ定量的な収率で所望のスルホンアミドを得る(MS−CI+:229.1;LCMS Rt=3.249分)。
【0123】
中間体3:
4−アミノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
【化71】
中間体2を出発物質とし、そして実施例10の中間体3に記載の方法に従ってアセチル基を除去する(MS−CI+:187.1;LCMS Rt=1.358分)。
【0124】
中間体4:
エチル2−メチル−3−[4−(4−メチルスルファモイルフェニルアミノ)フェニル]アクリレート
【化72】
中間体1を実施例10の中間体4に記載の方法により中間体3と反応させ、黄色味を帯びた油状物として所望のエチルエステルを得る(MS−CI+:375.1;LCMS Rt=5.064分)。
【0125】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法1Aに記載の方法に従って中間体4をグアニジンと反応させ、黄色固体として標題化合物を得る。収率は88%である(MS−ES+:388.1329.1;LCMS Rt=4.126分)。
【0126】
薬理学的データ
試験の説明
本試験においては、重炭酸塩非含有の条件下においても酸性化後に機能的NHEにより開始される細胞内pH(pHi)の回復を示す。このため、pHiはpH感受性蛍光染料BCECFを用いて測定した(Calbiochem,前駆体であるBCECF−AMをを用いる)。先ず細胞にBCECFを添加する。BCECF蛍光は励起波長505および440nm、発光波長535nmで比蛍光分光光度計(Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA)において測定し、検量線を用いてpHiに変換した。BCECF添加の間、細胞は既にNH4Cl緩衝液(pH7.4)(NH4Cl緩衝液:115mM NaCl,20mM NH4Cl,5mM KCl,1mM CaCl2,1mM MgSO4,20mM Hepes,5mMグルコース, 1mg/ml BSA;1M NaOHでpH7.4に設定)中でインキュベートした。細胞内の酸性化はNH4Cl非含有の緩衝液(下記参照)975μlをNH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞25μlに添加することにより誘発した。その後のpHの回復速度をNHE1の場合は2分間、NHE2の場合は5分間、そして、NHE3の場合は3分間記録した。被験物質の抑制力価の計算のため、完全な回復があったか、pHが全く回復しなかった緩衝液中で細胞を調べた。完全なpHの回復(100%)については、細胞をNa+含有緩衝液(133.8mM NaCl,4.7mM KCl,1.25mM CaCl2,1.25mM MgCl2,0.97mM Na2HPO4,0.23mM NaH2PO4,5mM Hepes,5mMグルコース;pHは1MNaOHで7.0に設定)中でインキュベートした。0%価の測定については、細胞をNa+非含有緩衝液(133.8mM 塩化コリン,4.7mM KCl,1.25mM CaCl2,1.25mM MgCl2,0.97mM K2HPO4,0.23mM KH2PO4,5mM Hepes,5mMグルコース;pHは1MNaOHで7.0に設定)中でインキュベートした。被験物質はNa+含有緩衝液中で適用した。被験物質の各濃度における細胞内pHの回復は最大回復のパーセントで表した。プログラムSigma Plotを用いて、個々のNHEサブタイプに対する各物質のIC50値をpH回復の%値から計算した。
【0127】
【0128】
溶解度:
0.9%濃度のNaCl溶液中のUVスペクトル分析により以下の溶解度が測定される。
本発明は下記式I:
【化7】
[式中、
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つは−Xa−Yb−Ln−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびNR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0002】
aは0または1であり;
Yは炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキレン、アルキレン基内に炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキレン−T、アルキレン基内に炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するT,T−アルキレンであり;
TはNR(20)、フェニレン、OまたはSであり、
ここでフェニレンは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(20)、R(21)およびR(22)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0003】
bは0または1であり;
LはO、S、NR(23)またはCkH2kであり;
kは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(23)はH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
nは0または1であり;
【0004】
Uは
【化8】
であるか、または、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、8または9個を有する窒素含有複素環であり、これは−SO2NR(30)R(31)−基で置換されており;
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0005】
或いは、
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、CH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
【0006】
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、NO2、NR(28)R(29)であり;
R(28)およびR(29)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0007】
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり;
【0008】
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NO2、NR(24)R(25)、CN、(C1−C8)−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0009】
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの;炭素原子3、4、5、6、7または8個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(14)R(15)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(14)およびR(15)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている]
の置換ケイヒ酸グアニジドまたは製薬上許容しうるその塩に関する。
【0010】
式Iの好ましい化合物は、
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つが−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0011】
Uは
【化9】
であるか、または、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、8または9個を有する窒素含有複素環であり、これは−SO2NR(30)R(31)−基で置換されており;
【0012】
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0013】
或いは、
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、CH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
【0014】
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキル、CF3またはNR(28)R(29)であり;
R(28)およびR(29)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
【0015】
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり;
【0016】
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NO2、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
【0017】
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの;炭素原子3、4、5、6、7または8個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(14)R(15)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(14)およびR(15)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【0018】
式Iの特に好ましい化合物は、
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つが−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルまたはCF3であり;
【0019】
Uは
【化10】
であるか、または、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有する窒素含有複素環であり、これは−SO2NR(30)R(31)−基で置換されており;
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり;
【0020】
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、メチル、エチル、Oメチル、Oエチル、CF3またはNH2、NHメチルまたはNメチル2であり;
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、CF3またはベンジルであり;
【0021】
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキル、CF3、C2F5、O−(C1−C4)−アルキル、OCF3、OC2F5、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
【0022】
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキルである化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【0023】
式Iの化合物の極めてとりわけ好ましい化合物は、
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つが−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、CH3、C2H5またはCF3であり;
【0024】
Uは
【化11】
であるか、または、炭素原子3、4または5個を有する窒素含有複素環であり、これは−SO2NR(30)R(31)−基で置換されており;
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、(C3−C8)−シクロアルキルであり;
ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり;
【0025】
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、メチル、CF3であり;
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、CH3、C2H5またはCF3であり;
【0026】
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、SO2NH2、SO2CH3、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキル、CF3、C2F5、O−(C1−C4)−アルキル、OCF3、OC2F5、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり;
R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、CF3または炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキルである化合物または製薬上許容しうるその塩である。
【0027】
式Iの化合物が1つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはSまたはR配置の何れかをとることができる。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在することができる。
式Iの化合物の2重結合の幾何学的位置はEまたはZの何れかであることができる。化合物は2重結合異性体の混合物として存在することができる。
記載したアルキル基および/または部分的または完全にフッ素化されたアルキル基は、直鎖または分枝鎖の何れかであることができる。
【0028】
炭素原子1、2、3、4、5、6、7、8または9個を有する窒素含有複素環は特にピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
窒素含有複素環であるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好ましい。
ピリジルが極めてとりわけ好ましい。
【0029】
本発明は更にまた、下記式II:
【化12】
[式中R(1)〜R(7)は記載した意味を有し、そしてLは容易に置換される脱離基である]
の化合物をグアニジンと反応させることを包含する化合物Iの製造方法にも関する。
【0030】
脱離基の例は、−OMe、−OEt、−OPh、−SPh、−SMe、1−イミダゾリルである。
Lがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基または2−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは1‐イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体はそのもとになるカルボン酸クロリド(式II、L=Cl)から自体公知の方法において好都合に得られ、後者は、その一部において、そのもとになるカルボン酸(式II、L=OH)から、例えばチオニルクロリドを用いて、自体公知の方法で調製することができる。
【0031】
式IIのカルボン酸クロリド(L=Cl)のほかに、式IIの他の活性酸誘導体もまたそのもとになる安息香酸誘導体(式II、L=OH)から自体公知の方法で直接調製することができ、例えばメタノール中気体HClで処理することによりL=OCH3の式IIのメチルエステルが、カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾリド[L=1−イミダゾリル、Staab,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351−367(1962)]が、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Cl−COOC2H5またはトシルクロリドを用いることにより混合無水物IIが得られ、そして、安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−[(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)−アミノ]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)を用いて行なって良い[Proceedings of the 21st European Peptide Symposium,Peptides 1990, Editors E.Giralt and D.Andreu, Escom,Leiden, 1991]。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの適当な方法が基本的な文献、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985), P.350 に詳細に記載されている。
【0032】
式IIの活性カルボン酸誘導体のグアニジンとの反応はプロトン性または非プロトン性の極性を有するが不活性な有機溶媒中において、自体公知の方法で行なう。メチルまたはエチルベンゾエート(II、L=Ome、OEt)のグアニジンとの反応においては、メタノール、イソプロパノール、DMFまたはTHFを20℃〜これらの溶媒の沸点の温度で使用するのが適当であることが解かっている。塩非含有グアニジンとの化合物IIの大部分の反応はTHF、DMF、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒中で好都合に行なうことができた。しかしながら、例えばNaOHのような塩基を使用する場合は、水もまたグアニジンとのIIの反応における溶媒として使用できる。
【0033】
L=Clである場合は、ハロゲン化水素酸の結合のために例えば過剰なグアニジンの形態の酸捕獲剤を添加しながら反応を好都合に行なうことができる。
式IIの基本的安息香酸誘導体の一部は既知物質であり、文献に記載されている。式IIの未知化合物は文献既知の方法で調製できる。得られたアルケニルカルボン酸は上記した方法の変法の1つで反応させることにより本発明の化合物Iとする。
【0034】
一部の置換基の導入は例えば有機スズ、有機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化合物とのアリールハライドまたはアリールトリフレートのパラジウム媒介交差カップリングの文献既知の方法により行なう。
【0035】
一般的にカルボキシルグアニジンIは弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。可能な酸付加塩は全ての製薬上許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Iは置換されたアシルグアニジンである。
同様のケイヒ酸グアニジドが欧州特許公開755919(HOE94F/168)に開示されているが、これらの既知化合物は全ての所望な条件を満たすわけではない。
【0036】
式Iの化合物を用いることにより、改善された水溶性が達成され、これにより特に腎排出が増大する。更にまた、式Iの化合物はNHE3(Na+/H+交換体サブタイプ3)に対して極めて良好な阻害作用を示す。
このことは、望ましくない不都合な塩分排出利尿特性は有さないが、例えば酸素欠乏により生じる疾患の治療のために重要である抗不整脈作用が極めて良好である本発明の化合物により達成される。その薬理学的特性の結果、化合物は、狭心症の予防および梗塞の治療のため、そして、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として極めて適しており、そのような際にこれらは、虚血的に誘発された損傷の形成における、特に虚血的に誘発された心不整脈の誘導における、病理学的過程を予防的に抑制ないしは顕著に低減する。病理学的低酸素および虚血の状況に対する保護作用により、本発明の式Iの化合物は、細胞のNa+/H+交換機序の抑制の結果、虚血により誘発された全ての急性または慢性の損傷またはそれにより一次的または二次的に誘導された疾患の治療のための医薬として使用することができる。このことと関連して、それらは例えば臓器移植における外科的介入のための医薬として使用でき、その際化合物は摘出前および摘出時のドナーの臓器の保護のため、例えば生理的液のバス中でのその処理または保存の間、およびレシピエントの体内への輸送の間の摘出臓器の保護のための双方において使用することができる。同様に化合物は例えば心臓および末梢血管に対し血管形成術による外科的介入を行なう際に、保護作用を有する価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷に対するその保護的作用に応じて、化合物はまた神経系、特にCNSの虚血の治療のための医薬としても適しており、その際それらは例えば卒中または脳浮腫の治療のために適している。更にまた本発明の式Iの化合物は同様に例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性のショック症状のようなショック形態の治療にも適している。
【0037】
化合物は更にまた、呼吸衝動の改善ももたらし、このため以下の臨床症状および疾患、即ち障害を有する中枢呼吸衝動(例えば中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素症)、筋肉関連呼吸疾患、長期呼吸後の呼吸疾患、高山適応時の呼吸疾患、遮蔽性および混合型の睡眠時無呼吸症、低酸素症および炭酸ガス過剰症を伴う急性および慢性の肺疾患における呼吸症状の治療のために用いられる。
【0038】
更に化合物は上気道の筋緊張度を向上させ、いびきを抑制する。
NHE阻害剤の炭水化物脱水酵素(例えばアセタゾールアミド)との組み合わせは、後者が代謝性のアシドーシスをもたらし、これにより呼吸活動性を増大させることから、活性化合物の作用の増大と使用量の低減の好ましい組み合わせであることがわかっている。
【0039】
本発明の化合物は、穏やかな穏下作用を有し、このため、穏下剤として好都合に使用でき、或いは、腸遮蔽の危険がある場合は腸領域における遮蔽に伴う虚血性損傷の予防が特に好都合である。
更にまた胆石形成の予防の可能性も挙げられる。
【0040】
本発明の式Iの化合物は更にまた細胞の増殖、例えば腺維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用を特徴とする。従って本発明の式Iの化合物は細胞の像側が一次的または二次的な原因となる疾患に対する価値ある治療薬として適しており、そして、このため、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病後期合併症、癌腫性疾患、肺線維症、肝線維症または腎線維症のような繊維性疾患、臓器肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大の治療薬として使用することができる。
【0041】
本発明の化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球のような測定が容易な細胞においても多くの疾患(本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等)において生じる細胞ナトリウムプロトン交互輸送機構(Na+/H+交換体)の有効な抑制剤である。従って本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患の判定および識別のための診断薬としての使用における優れた簡素な科学的手段として適している。更にまた式Iの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧の発生を退行させる予防的治療に適している。
【0042】
更にまたNHE阻害剤は血清中リポ蛋白質に対して好ましい影響を示す。アテローム性動脈硬化型の血管の変化の形成、特に、冠動脈心臓疾患に対しては、過剰に高値の血腫脂質量、いわゆる高リポ蛋白質血症が顕著な危険因子であることは広く認識されている。従って上昇した血清中リポ蛋白質濃度を低下させることはアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために極めて重要である。したがって本発明の化合物はそれらが偶発的危険因子を排除する点においてアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために用いることができる。内皮細胞機能不全症候群に対するこの血管保護作用により、式Iの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症および血栓性疾患の予防および治療のための価値ある医薬である。
【0043】
従って記載した化合物は睡眠時無呼吸症および筋肉関連呼吸疾患の予防および治療のための医薬の製造のため;いびきの予防および治療のための医薬の製造のため;血圧降下のための医薬の製造のため;腸遮蔽の予防および治療のために有効な穏下作用を有する医薬の製造のため;急性腎不全、卒中、内因性ショック状態、腸疾患等のような中枢および末梢臓器における虚血と再灌流により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため;高コレステロール血症の治療のための医薬の製造のため;アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症の予防のための医薬の製造のため;上昇したコレステロール値により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため;内皮細胞機能不全により誘発される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため;外部寄生生物による攻撃の治療のための医薬の製造のため;血圧上昇物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及びアンギオテンシン受容体拮抗剤との組み合わせで問題となる疾患の治療のための医薬の製造のために好都合に使用される。式IのNHE阻害剤と血中脂質濃度低下活性化合物、好ましくはHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えばロバスタチンまたはプラバスタチン)との組み合わせは、後者が血中脂質降下作用を有することにより式IのNHE阻害剤の血中脂質降下特性を増強することから、活性化合物の作用を増強し、使用量を低減する好ましい組み合わせであることがわかっている。
【0044】
上昇した血中脂質濃度を低下させる新しい医薬としての式Iのナトリウム/プロトン交換阻害剤の投与を記載したが、ナトリウム/プロトン交換阻害剤と血圧降下剤および/または血中脂質降下剤との組み合わせも記載する。
この場合、化合物Iを含有する医薬は経口、非経腸、静脈内、直腸内または吸入により投与することができ、好ましい投与法は疾患の特定の臨床像により異なる。化合物Iはこの場合そのまま、または獣医用または人間の医薬の両方における特定の製薬上許容しうる補助剤と共に使用できる。
【0045】
所望の医薬製剤に適する補助剤は当業者がその専門知識に基づき知っているものである。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤補助剤および他の活性成分賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化剤または着色剤も使用できる。
【0046】
経口投与の場合は、活性化合物をこれに適する添加剤、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と共に混合し、慣用的な方法で適当な投与形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、または水性、アルコール性または油性の溶液とする。使用できる不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥または湿潤した顆粒として行なうことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒は、例えば植物油または動物油、例えばひまわり油またはタラ肝油である。
【0047】
皮下または静脈内投与のためには、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的において慣用的な物質を所望により用いながら、溶液、懸濁液または乳液とする。使用可能な溶媒は、例えば水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びにグルコースまたはマンニトールの溶液のような糖の溶液、または記載した種々の溶媒の混合物が挙げられる。
【0048】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な医薬処方は例えば特にエタノールまたは水またはそれら溶媒の混合物のような製薬上許容しうる溶媒中の式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
所望により、製剤はまた界面活性剤、乳化剤および安定化剤、並びに高圧ガスのような他の製薬上の補助剤も含有することができる。このような製剤には慣用的には約0.1〜10重量%、特に約0.3〜3重量%の濃度で活性化合物を含有する。
【0049】
投与すべき式Iの活性化合物の用量および投与頻度は、使用する化合物の作用の力価および持続時間により異なり;更にまた治療すべき疾患の性質および重症度、そして、治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答性により異なる。
平均して、体重約75kgの患者の場合式Iの化合物の日用量は少なくとも0.001mg/kg、好ましくは0.01mg/kg、最大で10mg/kg、好ましくは1mg/kg体重である。疾患の急性徴候、例えば心筋梗塞発症直後の場合、より高用量およびより頻繁な投与が必要な場合もあり、例えば一日当たり4回投与する。例えば集中治療室内の梗塞患者の場合は、静脈内投与において、一日当たり200mgまでが必要である場合がある。
【0050】
略記法:
MeOH メタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EI 電子衝撃
DCI 脱離化学イオン化
RT 室温
EA 酢酸エチル(EtOAc)
mp 融点
HEP n−ヘプタン
DME ジメトキシエタン
ES 電子スプレー
FAB 高速原子衝撃
CI 化学イオン化
CH2Cl2 ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
eq. 等量
TFA トリフルオロアセテート
LCMS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析
【0051】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド(I)の調製のための一般的操作法
変法1A:アルキルアルケニルカルボキシレートから(II、L=O−アルキル) カリウムt−ブトキシド5.0等量をDMFに導入し、塩酸グアニジン6.0等量で処理し、混合物を30分間室温で攪拌する。ケイヒ酸アルキル1.0等量をこの溶液に添加し、薄層クロマトグラフィーまたはCMSにおいて変換の増大が認められなくなるまで室温で攪拌する。後処理のために溶媒を濾液を減圧下に蒸留する。残存物を水中に回収し、沈殿が生じるまで1N塩酸で滴下処理する。これを吸引濾過し、EAで洗浄する。このようにして得られたアルケニルカルボン酸の塩酸塩を塩基で処理することにより遊離のシンナモイルグアニジンに変換することができる。或いは、有機または無機の酸の水性、メタノール性またはエーテル性の溶液で処理することにより他の薬理学的に耐性の有る塩を調製することもできる。
【0052】
変法1B:アルケニルカルボン酸から(II、L=OH)
ケイヒ酸誘導体1.0等量をDMFに導入し、カルボニルジイミダゾール1.1等量を添加し、混合物を3時間室温で攪拌する。1Aに記載の通り新しく調製したグアニジン塩基の溶液をこの溶液に添加し、完全に変換されるまで、または変換の増大が認められなくなるまで、室温で更に攪拌する。後処理は1Aに記載の操作法と同様にして行なう。
下記に示す保持時間(Rt)は下記のパラメーターを用いたLCMS測定によるものである。
固定相:Merck Purospher 3μ、2×55mm
移動層:95%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル;4分間;95%アセトニトリル;1.5分間→5%アセトニトリル;1分間;0.5ml/分
【0053】
実施例1:4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;塩酸塩
【化13】
【0054】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化14】
3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド1.0等量をDMFに溶解し、薄層クロマトグラフィーにより完全な変換が認められるまでエチル2−(トリフェニルホスファニリデン)プロピオネート1.1等量と共に室温で攪拌する。混合物から溶媒を除去し、残存物をジイソプロピルエーテル中で攪拌する。不溶性の残存物を濾去し、濾液を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(EA/ヘプタン1:1)に付し、無色個体の形態で標題化合物を得る(融点:66〜68℃)。
【0055】
中間体2:
エチル3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−スルファモイルフェノキシ)フェニル]−2−メチルアクリレート
【化15】
4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド1.5等量をジメチルアセトアミド中のNaH等モル量で処理し、1時間室温で脱プロトン化する。ジメチルアセトアミド中の中間体1 1.0等量の溶液を滴加し、TLCまたはLCMSで出発物質が検出されなくなるまで150℃で反応混合物を攪拌する。後処理のために、溶媒を真空下に除去し、残存物をH2O中に回収し、混合物をEAで二回抽出する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより理論値の40〜50%の収率で無色固体として所望のビスフェニルエーテルが得られる(MS−ES+:398.2;融点:113〜115℃)。
【0056】
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;塩酸塩
1Aに記載した方法に従って中間体2を反応させ、無色固体として標題化合物を得る(MS−ES+:411.0;LCMS−Rt=3.710分)。
【0057】
実施例2:
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;メタンスルホネート
【化16】
実施例1に記載の化合物をメタンスルホン酸1%濃度のアセトニトリル/H2O混合物を用いて相当するメタンスルホネートに変換する(MS−ES+:411.2;LCMS−Rt=3.995分)。
【0058】
実施例3:
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;塩酸塩
【化17】
【0059】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−フルオロフェニル)アクリレート
【化18】
実施例1の4‐フルオロベンズアルデヒドを出発物質として中間体1の場合と同様の操作法により無色油状物としてほぼ定量的収率で所望のケイヒ酸エステルを得る(MS−CI+:209.2)。
【0060】
中間体2:
エチル2−メチル−3−[4−(4−スルファモイルフェノキシ)フェニル]アクリレート
【化19】
上記物質は実施例1の中間体2に記載の操作法に従って調製できるが、モノフルオロ化合物(中間体1)の低い反応性を考慮して、低収率が予測される。標題化合物は無色油状物として単離される。
【0061】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド;塩酸塩
中間体2を1Aに記載のとおり反応させ、結晶性固体として所望のケイヒ酸グアニジド75%を得る(MS−ES+:375.2;LCMS−Rt=3.933分)。
【0062】
実施例4:
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]ベンゼンスルホンアミド;トリフルオロ酢酸塩
【化20】
【0063】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化21】
実施例1の4‐フルオロベンズアルデヒドを出発物質として中間体1の場合と同様の操作法により無色油状物としてほぼ定量的収率で所望のケイヒ酸エステルを得る(MS−CI+:269.1/271.1)。
【0064】
中間体2:
4−アミノ−N−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
【化22】
は4−アミノベンゼンスルホンアミドおよびDMFジメチルアセタールを出発物質として当業者に知られた方法で合成される(例えば J. Med. Chem.,1983,26,1174−1187 参照)(MS−ES+:228.0)。
【0065】
中間体3:
エチル3−{4−[4−(ジメチルアミノメチレンスルファモイル)フェニルアミノ]フェニル}−2−メチルアクリレート
【化23】
Cs2CO31.4等量、Pd(OAc)20.03等量並びに2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン0.045等量をアルゴン下無水トルエン中に導入する。この溶液に中間体1を1.0等量、中間体2を1.2等量添加し、完全な変換が認められるまで(TLCまたはLCMS)保護ガス雰囲気下に100℃で攪拌する。後処理のためにエーテルで処理し、得られた沈殿を濾去する。濾液を濃縮し、シリカ上で精製し、無色油状物として所望の生成物を単離する(MS−ES+:416.3)。
【0066】
中間体4:
2−メチル−3−[4−(4−スルファモイルフェニルアミノ)フェニル]アクリル酸
【化24】
中間体3を2N NaOH中4〜5時間、40〜60℃で加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残存物をH2Oに回収し、2N塩酸でpH6〜7とし、生成物を僅かに黄色の固体として析出させる。吸引濾過し、P2O5上に乾燥し、90%の収率で所望のケイヒ酸誘導体を得る(MS−ES+:333.2)。
【0067】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]ベンゼンスルホンアミド;トリフルオロ酢酸塩
中間体4を出発物質として1Bに記載の操作法により標題化合物を調製する。HPLCの後、40〜50%の収率で黄色味を帯びた結晶性固体として生成物を単離する(MS−ES+:374.2;LCMS Rt=3.761分)。
【0068】
実施例5:
3−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化25】
【0069】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化26】
実施例4参照。
【0070】
中間体2:
3−アミノ−N−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
【化27】
上記物質は当業者の知る方法で3−アミノベンゼンスルホンアミドおよびDMFジメチルアセタールを出発物質として合成する(例えば J. Med. Chem., 1983,26,1174−1187 参照)(MS−ES+:228.0)。
【0071】
中間体3:
エチル3−{4−[3−(ジメチルアミノメチレンスルファモイル)フェニルアミノ]フェニル}−2−メチルアクリレート
【化28】
標題化合物の合成は実施例4の中間体3と同様の操作法で行い、所望の生成物77%を単離することができる(MS−ES+:416.3)。
【0072】
中間体4:
2−メチル−3−[4−(3−スルファモイルフェニルアミノ)フェニル]悪リル酸
【化29】
実施例4の中間体4で記載した操作法に従って保護基の除去と中間体3のエステル切断を行ない、87%収率で無色の固体として中間体4を単離する(MS−ES+:333.1)。
【0073】
3−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
中間体4を出発物質とし、1Bに記載の操作法により標題化合物を調製する。HPLCの後、40〜50%の収率で黄色味を帯びた結晶性固体として生成物を単離する(MS−ES+:374.2;LCMS Rt=3.851分)。
【0074】
実施例6
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化30】
【0075】
中間体1:
4−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
【化31】
上記物質は文献既知の方法により合成する(R.W.Campbell,H.W. Hill,jr.;J. Org. Chem.,38,1973,1047)。
【0076】
中間体2:
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化32】
中間体1を1.0等量ジクロロメタン中に導入し、ジクロロメタンに溶解したN,N−ジメチルアミノエタンジアミン2.2等量を室温で滴加し、混合物を室温で攪拌する。完全な変換が検出された後、混合物から溶媒を除去し、残存物を水中に回収する。これをEAで二回抽出し、水層を真空下に濃縮する。残存物を1回アセトンで洗浄し、熱イソプロパノールから再結晶させ、無色固体としてスルホンアミドを単離する(融点:165〜168℃)。
【0077】
中間体3:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化33】
実施例1参照。
【0078】
中間体4:
エチル3−{4−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファモイル)フェノキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−2−メチルアクリレート
【化34】
中間体2の1.5等量をジメチルアセトアミド中のNaH 1.75等量で処理し、水分を排除しながら混合物を30分間75℃で攪拌する。ジメチルアセトアミド中の中間体3の1.0等量の溶液をこれに添加し、変換の増大が検出されなくなるまで(DC、LCMS)150℃で混合物を攪拌する。後処理のために混合物から溶媒を除去し、残存物をH2O中に回収する。水層をEAで2回抽出し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製する。
【0079】
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
中間体4を1Aに記載の方法に従って相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、これを黄色味を帯びた固体として単離する(MS−ES+:482.2;LCMS Rt=3.750分)。
【0080】
実施例7
N−(3−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェノキシ}−フェニル−2−メチルアクリロイル)グアニジントリフルオロ酢酸塩
【化35】
【0081】
中間体1:
4−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
【化36】
上記物質は文献既知の方法で合成する(R.W. Campbell,H.W. Hill,jr.;J. Org. Chem., 38,1973,1047)。
【0082】
中間体2:
4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェノール
【化37】
中間体1の1.0等量をジクロロメタン中に導入し、ジクロロメタンに溶解したN−メチルピペラジン2.0等量を室温で滴加し、混合物を室温で攪拌する。完全な変換が認められた後、形成した沈殿を濾去する。濾液をMgSO4上に乾燥し、溶媒を除去する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に用いる(融点:225〜227℃)。
【0083】
中間体3:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化38】
実施例1参照。
【0084】
中間体4:
エチル3−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチルアクリレート
【化39】
中間体2の1.0等量をジメチルアセトアミドに溶解し、室温でNaH 1.2等量で処理する。75℃で30分間の後、ジメチルアセトアミド中の中間体3の0.7等量の溶液を滴加し、混合物を150℃で攪拌する。変換が完了した後、混合物から溶媒を除去する。残存物をH2O中に回収し、pH7〜8に調整し、EAで2回抽出する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をシリカ上に精製し、50〜60%の収率で標題化合物を単離する。
【0085】
N−(3−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチルアクリロイル)グアニジントリフルオロ酢酸塩
中間体4を1Aに記載の方法に従って相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、これを黄色味を帯びた固体として単離する。HPLCによる最終精製により、相当するTFA塩が得られる(MS−ES+:494.3;LCMS Rt=3.809分)。
【0086】
実施例8
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ」ベンゼンスルホンN−(カルボキシ−N′−メチルアミド)アミド塩酸塩
【化40】
【0087】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化41】
実施例1参照。
【0088】
中間体2:
エチル3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−スルファモイルフェノキシ)フェニル]−2−メチルアクリレート
【化42】
実施例1参照。
【0089】
中間体3:
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−エトキシカルボニル−3−メチルプロペン−1−イル)フェノキシ]ベンゼンスルホン−N−(カルボキシ−N′−メチルアミド)アミド
【化43】
中間体2の1.0等量をアセトン中に導入し、K2CO3の2.5等量と共に1.5時間還流下に攪拌する。アセトン中のメチルイソシアネート2.5等量の溶液を滴加し、混合物を更に還流下に加熱する。LCMSにより変換の増大が検出されなくなった後、不溶成分を濾去し、濾液を真空下に濃縮する。残存物をH2O中に回収し、2N塩酸でpH1とし、標題化合物を沈殿させる。吸引濾過し、真空下に乾燥し、良好な収率で所望のスルホニル尿素を得る(MS−ES+:455.1)。
【0090】
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホン−N−(カルボキシ−N′−メチルアミド)アミド塩酸塩
1Aに記載した変法に従って中間体3を反応させ、無色固体として相当するケイヒ酸グアニジドを得る(MS−ES+:468;LCMS Rt=3.991分)。
【0091】
実施例9
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンN−(カルボキシ−N′−エチルアミド)アミド塩酸塩
【化44】
【0092】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
【化45】
実施例1参照。
【0093】
中間体2:
エチル3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−スルファモイルフェノキシ)フェニル]−2−メチルアクリレート
【化46】
実施例1参照。
【0094】
中間体3:
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−エトキシカルボニル−3−メチルプロペン−1−イル)フェノキシ]ベンゼンスルホンN−(カルボキシ−N′−エチルアミド)アミド
【化47】
実施例8の中間体3に記載の方法と同様にして中間体2およびエチルイソシアネートから無色固体として標題化合物を得る(MS−ES+:469.1)。
【0095】
4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンN−(カルボキシ−N′−エチルアミド)アミド塩酸塩
1Aに記載の方法に従って中間体3を反応させ、無色固体として所望の生成物を得る(MS−ES+:482.1;LCMS Rt=4.128分)。
【0096】
実施例10
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化48】
【0097】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化49】
実施例4参照。
【0098】
中間体2:
N−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファモイル)フェニル]アセトアミド
【化50】
4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドをジクロロメタン中に導入しN,N−ジメチルエチレンジアミン2等量で室温で処理し、完全な変換が認められるまで(LCMS)室温で攪拌する。後処理のために、溶媒を留去し、油状の残存物をジクロロメタンまたは酢酸エチルに回収し、混合物をNaHCO3溶液で洗浄する。相を分離させ、水層をジクロロメタンまたは酢酸エチルで更に1回抽出する。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなくその後の反応に付す(MS−CI+:286.0;LCMS Rt=2.542分)。
【0099】
中間体3:
4−アミノ−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンゼンスルホンアミド
【化51】
中間体2の2.3gをメタノール20mlに溶解する。ナトリウムメトキシド5.0等量を添加した後、反応チェックで完全な変換が示されるまで混合物を還流下に加熱する。反応を加速するために、更に10〜15等量のナトリウムメトキシドを添加する。反応終了後、混合物から溶媒を除去し、残存物をH2O中に回収し、濃塩酸でpH8とする。水層を酢酸エチルで3回抽出する。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮し、黄色味を帯びた固体として標題化合物を得る(MS−ES+:244.1;LCMS Rt=0.468分)。
【0100】
中間体4:
エチル3−{4−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファモイル)フェニルアミノ]フェニル}−2−メチルアクリレート
【化52】
中間体1および中間体3を出発物質とし、実施例4の中間体3の操作法と同様にして、溶媒としてトルエン/DMF(1:1)の混合物を用いて標題化合物の合成を行う。反応終了後、混合物から溶媒を除去し、残存物をジクロロメタン中に回収する。不溶性の成分を濾去し、濾液を濃縮し、残存物をシリカゲル上で精製する(MS−ES+:432.3;LCMS Rt=4.407分)。
【0101】
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
中間体4を1Aの方法に従って標題化合物に変換し、所望のアシルグアニジドを黄色固体として得る(MS−ES+:445.3;386.2;193.6;LCMS Rt=3.552分)。
【0102】
実施例11
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化53】
【0103】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化54】
実施例4参照。
【0104】
中間体2:
N−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチルスルファモイル)フェニル]アセトアミド
【化55】
4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドおよび2−ピロリジン−1−イルエチルアミンを出発物質とし、実施例10の中間体2に記載の方法と同様にして標題化合物を調製する。このようにして得られた粗生成物を更に精製することなくその後の反応に使用する(MS−ES+:312.1;LCMS Rt=1.957分)。
【0105】
中間体3:
4−アミノ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
【化56】
実施例10の中間体3に記載の方法と同様にしてアセタール保護基を除去する(MS−ES+:270.2;LCMS Rt=0.511分)。
【0106】
中間体4:
エチル2−メチル−3−{4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチルスルファモイル)フェニルアミノ]フェニル}アクリレート
【化57】
実施例10の中間体4に記載の方法に従ってカップリング反応を行う(MS−ES+:458.3;LCMS Rt=4.498分)。
【0107】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法1Aに記載した方法に従って中間体4に記載の通りエチルエステルの反応を行ない、黄色固体として所望のケイヒ酸グアニジドを得る(MS−ES+:471.4;412.3;206.7;LCMS Rt=3.634分)。
【0108】
実施例12
N−(2−メチル−3−{4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]フェニル}アクリロイル)−グアニジン塩酸塩
【化58】
【0109】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化59】
実施例4参照。
【0110】
中間体2:
N−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]アセトアミド
【化60】
実施例10の中間体2と同様の操作法により84%の収率で黄色味を帯びた固体として標題化合物を得る(MS−ES+:298.1;LCMS Rt=1.964分)。
【0111】
中間体3:
4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミン
【化61】
中間体2を出発物質とし、実施例10の中間体3に記載した方法に従って所望のアニリンを調製する(MS−ES+:256.1;LCMS Rt=1.275分)。
【0112】
中間体4:
エチル2−メチル−3−{4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]フェニル}アクリレート
【化62】
合成は溶媒として純粋なトルエン中、実施例10の中間体4に記載の方法に従って中間体3と中間体1との反応により行なう。後処理のため、混合物から溶媒を除去し、残存物をジクロロメタン中に回収する。不溶性の成分を濾去し、濾液をシリカゲル上で精製し、ほぼ定量的な収率で標題化合物を得る(MS−ES+:444.3;LCMS Rt=4.539分)。
【0113】
N−(2−メチル−3−{4−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]フェニル}アクリロイル)−グアニジン塩酸塩
中間体4に記載のエチルエステルを変法1Aに従ってグアニジンと反応させ、黄色固体として所望のグアニジドを得る(MS−ES+:457.3;398.2;220.1;LCMS Rt=3.651分)。
【0114】
実施例13
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化63】
【0115】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化64】
実施例4参照。
【0116】
中間体2:
N−{4−[メチル−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル]フェニル}アセトアミド
【化65】
4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリドおよびメチル−(1−メチルピロリジン−3−イル)アミンを実施例10の中間体2に記載の方法に従って反応させる。僅かに黄色味を帯びた固体として得られる標題化合物は更に精製することなくその後の反応に付す(MS−ES+:312.1;LCMS Rt=0.698分)。
【0117】
中間体3:
4−アミノ−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化66】
中間体2を出発物質とし、実施例10の中間体3に記載の方法に従って所望のアニリンを調製する(MS−CI+:270.2;LCMS Rt=1.922分)。
【0118】
中間体4
エチル2−メチル−3−(4−{4−[メチル−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル]フェニルアミノ}−フェニルアクリレート
【化67】
実施例10の中間体4に記載の方法に従って中間体3と中間体1とのパラジウム触媒反応により標題化合物を合成する。シリカゲル上の精製の後、71%収率で所望の化合物が単離される(MS−ES+:458.4;LCMS Rt=4.547分)。
【0119】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法1Aに従って中間体4を相当するケイヒ酸グアニジドに変換し、78%収率で単離する(MS−ES+:471.4;412.3;206.7;LCMS Rt=3.685分)。
【0120】
実施例14
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化68】
【0121】
中間体1:
エチル2−メチル−3−(4−ブロモフェニル)アクリレート
【化69】
実施例4参照。
【0122】
中間体2:
N−(4−メチルスルファモイルフェニル)アセトアミド
【化70】
4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド10.5g(45ミリモル)を40%濃度のメチルアミン溶液100ml中で3時間50℃で攪拌する。次にその溶液を酢酸エチルで3回抽出する。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をジクロロメタンと共に攪拌し、不溶性成分を濾去する。濾液を濃縮し、十分な純度とほぼ定量的な収率で所望のスルホンアミドを得る(MS−CI+:229.1;LCMS Rt=3.249分)。
【0123】
中間体3:
4−アミノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
【化71】
中間体2を出発物質とし、そして実施例10の中間体3に記載の方法に従ってアセチル基を除去する(MS−CI+:187.1;LCMS Rt=1.358分)。
【0124】
中間体4:
エチル2−メチル−3−[4−(4−メチルスルファモイルフェニルアミノ)フェニル]アクリレート
【化72】
中間体1を実施例10の中間体4に記載の方法により中間体3と反応させ、黄色味を帯びた油状物として所望のエチルエステルを得る(MS−CI+:375.1;LCMS Rt=5.064分)。
【0125】
4−[4−(3−グアニジノ−2−メチル−3−オキソプロペニル)フェニルアミノ]−N−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
変法1Aに記載の方法に従って中間体4をグアニジンと反応させ、黄色固体として標題化合物を得る。収率は88%である(MS−ES+:388.1329.1;LCMS Rt=4.126分)。
【0126】
薬理学的データ
試験の説明
本試験においては、重炭酸塩非含有の条件下においても酸性化後に機能的NHEにより開始される細胞内pH(pHi)の回復を示す。このため、pHiはpH感受性蛍光染料BCECFを用いて測定した(Calbiochem,前駆体であるBCECF−AMをを用いる)。先ず細胞にBCECFを添加する。BCECF蛍光は励起波長505および440nm、発光波長535nmで比蛍光分光光度計(Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA)において測定し、検量線を用いてpHiに変換した。BCECF添加の間、細胞は既にNH4Cl緩衝液(pH7.4)(NH4Cl緩衝液:115mM NaCl,20mM NH4Cl,5mM KCl,1mM CaCl2,1mM MgSO4,20mM Hepes,5mMグルコース, 1mg/ml BSA;1M NaOHでpH7.4に設定)中でインキュベートした。細胞内の酸性化はNH4Cl非含有の緩衝液(下記参照)975μlをNH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞25μlに添加することにより誘発した。その後のpHの回復速度をNHE1の場合は2分間、NHE2の場合は5分間、そして、NHE3の場合は3分間記録した。被験物質の抑制力価の計算のため、完全な回復があったか、pHが全く回復しなかった緩衝液中で細胞を調べた。完全なpHの回復(100%)については、細胞をNa+含有緩衝液(133.8mM NaCl,4.7mM KCl,1.25mM CaCl2,1.25mM MgCl2,0.97mM Na2HPO4,0.23mM NaH2PO4,5mM Hepes,5mMグルコース;pHは1MNaOHで7.0に設定)中でインキュベートした。0%価の測定については、細胞をNa+非含有緩衝液(133.8mM 塩化コリン,4.7mM KCl,1.25mM CaCl2,1.25mM MgCl2,0.97mM K2HPO4,0.23mM KH2PO4,5mM Hepes,5mMグルコース;pHは1MNaOHで7.0に設定)中でインキュベートした。被験物質はNa+含有緩衝液中で適用した。被験物質の各濃度における細胞内pHの回復は最大回復のパーセントで表した。プログラムSigma Plotを用いて、個々のNHEサブタイプに対する各物質のIC50値をpH回復の%値から計算した。
【0127】
【0128】
溶解度:
0.9%濃度のNaCl溶液中のUVスペクトル分析により以下の溶解度が測定される。
Claims (17)
- 下記式I:
置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つは−Xa−Yb−Ln−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
aは0または1であり;
Yは炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキレン、アルキレン基内に炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキレン−T、アルキレン基内に炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するT,T−アルキレンであり;
TはNR(20)、フェニレン、OまたはSであり、
ここでフェニレンは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(20)、R(21)およびR(22)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
bは0または1であり;
LはO、S、NR(23)またはCkH2kであり;
kは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(23)はH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
nは0または1であり;
Uは
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
或いは、
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、CH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は部分的または完全にフッ素化されているもの、NO2、NR(28)R(29)であり;
R(28)およびR(29)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、これは未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)及びR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり;
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NO2、NR(24)R(25)、CN、(C1−C8)−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C8)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの;炭素原子3、4、5、6、7または8個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(14)R(15)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(14)およびR(15)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている]
の置換ケイヒ酸グアニジド又は製薬上許容しうるその塩。 - 置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つは−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
Uは
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり、ここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
或いは、
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有する部分的または完全にフッ素化されたアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキレン鎖において、またはシクロアルキル環において、相互に独立して、CH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキル、CF3またはNR(28)R(29)であり;
R(28)およびR(29)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、またはベンジルであり;
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NO2、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキルであり、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、O−(C1−C4)−アルキル、ただしここでアルキル鎖は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されているもの、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されており;
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、ただしここでアルキル基は未置換であるかまたは部分的または完全にフッ素化されているもの;炭素原子3、4、5、6、7または8個を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、これは置換されていないか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(14)R(15)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(14)およびR(15)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり、ここでアルキル基は未置換であるか部分的または完全にフッ素化されている
請求項1記載の式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩。 - 置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つは−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルまたはCF3であり;
Uは
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり;
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、メチル、エチル、Oメチル、Oエチル、CF3またはNH2、NHメチルまたはNメチル2であり;
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキル、CF3またはベンジルであり;
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、SO2NH2、SO2CH3、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキル、CF3、C2F5、O−(C1−C4)−アルキル、OCF3、OC2F5、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルまたはフェニル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(11)R(12)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(11)、R(12)、R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキルである
請求項1または2記載の式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩。 - 置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)の少なくとも1つは−X−Uであり;
XはCR(16)R(17)、O、SまたはNR(18)であり;
R(16)、R(17)およびR(18)は相互に独立してH、CH3、C2H5またはCF3であり;
Uは
R(30)およびR(31)は相互に独立して水素または炭素原子1、2、3、4、5、6、7または8個を有するアルキル、CF3、(C3−C8)−シクロアルキルであり;
ここでアルキル鎖においては相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
R(35)はH、炭素原子1、2、3、4または5個を有するアルキルであり;
或いは、
R(30)およびR(31)は一緒になってメチレン基4個または5個となり、ここで相互に独立してCH2基1個以上がO、NR(35)、C=O、SまたはC=Sで置きかえられていることができ;
或いは、
R(31)およびR(35)は一緒になってメチレン基4個または5個となり;
R(32)、R(33)およびR(34)は相互に独立してH、F、Cl、メチル、CF3であり;
ここでN含有複素環はN−またはC−架橋されており、そして置換されていないか、またはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(36)R(37)よりなる群から選択される置換基1〜3個により置換されており;
R(36)およびR(37)は相互に独立してH、CH3、C2H5またはCF3であり;
そして他の置換基R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は各々の場合、相互に独立して、H、F、Cl、SO2NH2、SO2CH3、NR(24)R(25)、CN、(C1−C4)−アルキル、CF3、C2F5、O−(C1−C4)−アルキル、OCF3、OC2F5、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり;
R(24)およびR(25)は相互に独立してH、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであり;
R(6)およびR(7)は相互に独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、CF3または炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキルである
請求項1〜3の何れか1項に記載の式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩。 - 不整脈の治療用医薬の製造のための請求項1記載の化合物1の使用。
- 請求項1記載の化合物Iの有効量を慣用的な添加剤と混合することおよびそれを適当な投与形態において投与することを包含する不整脈の治療方法。
- 心筋梗塞の治療または予防用医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- 狭心症の治療または予防用医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- 心臓の虚血状態の治療または予防用医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- 末梢および中枢神経系の虚血状態および卒中の治療または予防用医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- 末梢臓器および四肢の虚血状態の治療または予防用医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- ショック症状の治療用医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- 外科的手術および臓器移植で使用する医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- 外科的処置のための移植片の保存および貯蔵用医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- 細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患の治療用医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の式Iの化合物の有効量を含有する医薬。
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