CZ2003815A3 - Substituované guanididy kyseliny skořicové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Substituované guanididy kyseliny skořicové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2003815A3
CZ2003815A3 CZ2003815A CZ2003815A CZ2003815A3 CZ 2003815 A3 CZ2003815 A3 CZ 2003815A3 CZ 2003815 A CZ2003815 A CZ 2003815A CZ 2003815 A CZ2003815 A CZ 2003815A CZ 2003815 A3 CZ2003815 A3 CZ 2003815A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
carbon atoms
independently
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ2003815A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hofmeister
Max Hropot
Uwe Heinelt
Markus Bleich
Lans-Jochen Lang
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ2003815A3 publication Critical patent/CZ2003815A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Description

Substituované guanididy kyseliny skořicové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahuji
Qblasr techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných guanididů kyseliny skořicové, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Z evropské přihlášky 755 919 (HOE 94/F 168) jsou známé podobné guanididy kyseliny skořicové, avšak tyto známé sloučeniny nevyhovují všem požadavkům.
U sloučenin podle předkládaného vynálezu lze dosáhnout lepší rozpustnosti ve vodě, což se projeví především zvýšeným vylučováním prostřednictvím ledvin.
Kromě toho vykazují sloučeniny obecného vzorce I velmi dobré inhibiční účinky na NHE3 (Na/H+-měnič subtyp 3).
Sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné nežádoucí a nepříznivé salidiuretické účinky, avšak vykazují velmi dobré antiarytmické účinky, které jsou důležité například pro ošetřování onemocnění, která jsou způsobena nedostatkem kyslíku.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká substituovaných guanididů obecného vzorce I « *· · ♦ · *
ve kterém znamenají:
nejméně jeden ze substituentů R(l), skupinu -Xa-Yb-Ln-U;
R(2), R(3), R(4) a R(5)
X skupinu CR(16)R(17), atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR(18);
R(16), R(17) a R(18) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
nulu či 1;
Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 3 uhlíkových atomů, skupinu alkylen-T obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 uhlíkových atomů v alkylenové části, skupinu T nebo skupinu T-alkylen obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 uhlíkových atomů v alkylenové části;
T skupinu NR(20), fenylenovou skupinu, atom kyslíku nebo atom síry, přičemž je fenylenová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CFj, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(21)R(22};
R(20), R(21) a R(22) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
b nulu nebo 1;
L atom kyslíku, atom síry, skupinu NR(23) nebo C};H2k;
k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R(23) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, nebo 4 uhlíkové atomy, která je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
n nulu nebo 1;
U skupinu obecného vzorce
R(32)
R{33) nebo atom dusíku obsahující heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, který je substituován skupinou -SO2NR(30)R(31);
R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být nezávisle jedna či více skupin CH- nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou C=S;
« 9
9 9
R (35) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný;
nebo
R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, částečně či plně fluorovanou alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové, přičemž v alkylovém řetězci nebo v cykloalkýlovém kruhu může být nezávisle jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
nebo
R(30) a R(31) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž nezávisle může být jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR{35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
nebo
R(31) a R(35) společně 4 nebo 5 methylenových skupin;
R{32), R(33) a R(34) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom • 0 ···· jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylový řetězec může být částečně či plně fluorovaný, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylový řetězec může být částečně či plně fluorovaný, skupinu NO2, NR(28) R (29) ;
R(28) a R(29) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, která je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
přičemž atom dusíku obsahující heterocykly jsou Nnebo C-přemostěny a jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(36)R{37};
R(36) a R(37) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná, nebo benzylovou skupinu; a právě zbývající substituenty R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu SO2NH2, SO2CH3, N02, NR(24)R(25}, CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů v cykloalkylová části a 1 až 4
4 4
4444 44
4444
uhlíkové atomy v částí alkylové nebo fenylalkýlovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž je fenylová skupina nesubstituované nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(11)R(12);
R(ll), R(12), R(24} a R(25) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečné či plně fluorovaná;
R(6) a R{7) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, přičemž je alkylová skupina nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná; cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(14}R(15);
R(14) a R(15) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém znamenaj í:
·· φφ • φ φ φ • φ φ • · * φ · · φ*φ· φφ φφ «φφφ φ· φφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φ · φφ · φ nejméně jeden ze substituentů R(l), R{2), R(3), R{4) a R{5) skupinu -X-U;
X skupinu CR(16)R{17), atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR(18);
R(16), R(17) a R(13) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
U skupinu obecného vzorce
nebo atom dusíku obsahující heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, který je substituován skupinou -3O2NR(30)R(31);
R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být nezávisle jedna či více skupin CH; nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
R(35) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný;
nebo • Φ *· • · » · • 4 · • Φ ·
Φ Φ ·
ΦΦΦΦ ΦΦ ·· φφφφ • * ΦφΦ «
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ · Φ « φ Φ « « ΦΦ Φ Φ ΦΦ · • Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ o »Φ·Φ
R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, částečně či plně fluorovanou alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů v cykloalkylová části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové, přičemž v alkylovém řetězci nebo v cykloalkylovém kruhu může být nezávisle jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
nebo
R(30) a R(31) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž nezávisle může být jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35}, C-0, atomem síry nebo skupinou C=S;
nebo
R(31) a R(35) společně 4 nebo 5 methylenových skupin;
R(32), R(33) a R(34) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, NR(28)R(29);
R(28) a R(29) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
přičemž atom dusíku obsahující heterocykly jsou Nnebo C-přemostěny a jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(36) R (37) ;
R{36) a R(37) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná, nebo benzylovou skupinu; a právě zbývající substituenty R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu SO2NH2, SO2CH<, N02, NR(24)R(25), CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylová části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(11)R(12);
• ·
R(ll), R(12), R(24) a R(25) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
R(6) a R{7) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, přičemž je alkylová skupina nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná; cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupínu a skupinu NR(14)R(15);
R(14) a R(15) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají:
nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2) , R(3}, R(4) a R(5) skupinu -X-U;
skupinu CR(16)R(17), atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR(18);
X
R(16), R(17) a R(18) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
U skupinu obecného vzorce
nebo atom dusíku obsahující heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, který je substituován skupinou -SO2NR(30)R(31);
R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, skupinu CF?, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být nezávisle jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou C=S;
R(35) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
nebo
R(30) a R(31) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž nezávisle může být jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou C=S;
nebo
R(31) a R(35) společně 4 nebo 5 methylenových skupin;
R(32), R(33) a R(34) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, O-methylovou skupinu, O-ethylovou skupinu, skupinu CF3, NH2, NHmethylovou skupinu nebo N(methyl}2ovou skupinu;
přičemž atom dusíku obsahující heterocykly jsou Nnebo C-přemostěny a jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(36)R(37);
R(36) a R(37) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3 nebo benzylovou skupinu; a právě zbývající substituenty R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, C2F5, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu OCF3, OC2F=, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž je fenylová skupina nesubstituované nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze ·» ·
skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(11)R(12);
R(ll), R{12) , R(24) a R(25) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo uhlíkové atomy;
R(6) a R(7) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, skupinu CF3, cykloa1 kýlovou skupinu obsahující 3, 4, 5, nebo 6 uhlíkových atomů;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají:
nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2}, R(3) , R(4) a R(5)
skupinu -X-U;
X skupinu CR(lo)R(17), atom kyslíku, atom síry nebo
skupinu NR(18) ;
R(16), RQ7) a R(18) nezávisle jeden na druhém atom
vodíku. skupinu CH3, C 2H5 nebo CF3;
C skupinu obecného vzorce
R(33) nebo atom dusíku obsahující heterocyklus se 3, 4 nebo uhlíkovými atomy, který je substituován skupinou
-SO2NR (30) R (31) ;
R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί nebo 8 uhlíkových atomů, skupinu CF3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být nezávisle jedna či vice skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou C=S;
R(35) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
nebo
R(30) a R(31) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž nezávisle může být jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou C~S;
nebo
R(31) a R(35) společně 4 nebo 5 methylenových skupin;
R(32), R(33) a R(34) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, skupinu CF3;
přičemž atom dusíku obsahující heterocykly jsou Nnebo C-přemostěny a jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu
CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu
NR(36)R{37);
R(36) a R(37) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, skupinu CH3, C2H5 nebo CF3; a právě zbývající substituenty R(l), R(2), R(3), R<4} a R(5) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, C2F5, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu OCF3, OC2F5, cykloalky lovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylová části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové;
R(24) a R(25} nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
R(6) a R(7) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, CH3, C2H5, CF3 nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, nebo 6 uhlíkových atomů;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno či více center asymetrie, mohou být jak v konfiguraci S, tak v konfiguraci R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
4
Geometrie dvojných vazeb sloučenin obecného vzorce I může být jak E, tak Z. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako dvojnovazebné isomery ve směsi.
Uvedené alkylové skupiny, respektive částečně nebo plně fluorované alkylové skupiny, mohou být jak lineární, tak rozvětvené.
Atom dusíku obsahujícími heterocykly s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 jsou výhodně pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, isoindolylová, benzimidazolylová, indazolylová, chinolylová, isochinolylová, fthalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová nebo cinnolinylová skupina.
Obzvláště výhodné jsou jako atom dusíku obsahující heterocykly pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová a pyridazinylová skupina.
Zejména výhodná je pyriiylová skupina.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce 1, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce 11
R(2)
(II) , ve kterém
substituenty R(l) až R(7) nabývají významů uvedených výše a
L znamená snadno nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
Odstupujícími skupinami jsou například: -O-methylová skupina, -O-ethylová skupina, -O-fenylová skupina, -S-fenylová skupina, -Ξ-methylová skupina, 1-imidazolylová skupina.
Aktivované kyselinové deriváty obecného vzorce II, kde L znamená alkoxyskupinu, výhodně methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, dusíkatý heterocyklus, výhodně 1-imidyzolylovou skupinu, se výhodně získají o sobě známým způsobem z výchozích chloridů karboxylových kyselin (obecný vzorec II, L = Cl), které lze zase připravit o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (obecný vzorec II, L = OH), například pomoci thionylchloridu.
Vedle chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (L - Cl) lze připravit také derivátyobecného vzorce II o z výchozích derivátů kyseliny další aktivované kyselinové sobě známým způsobem přímo benzoové (obecný vzorec II,
L = OH), jako například methylester obecného vzorce II s L = OCH3 pomocí působení plynným HCl v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II pomocí působení karbonyldiimi-dazolu [L = 1-imidazolylová skupina, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)], smíchané anhydridy II pomocí CI-COOC2H5 nebo tosylchloridu v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako též aktivace benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-[{kyano(ethoxykarbonyl)methylen) amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoborátem („TOTO)[Proceedíngs of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, editoři E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden,
1991]. Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je uvedena v J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiiey & Sons, 1985), str. 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, avšak inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methyl- či ethylesterů kyseliny benzoové (II, L = O-methylová skupina, O-ethylová skupina) s guanidinem osvědčily methanol, isopropanol, DMF (N,N-dimethylformamid) nebo THF (tetrahydrofuran) o teplotě od 20° C až do teploty varu tohoto rozpouštědla. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II se soli prostým guanidinem se výhodně pracuje v aprotických inertních rozpouštědlech, jako jsou THF, DMF, dimethoxyethan a dioxan. Nicméně lze jako rozpouštědlo při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem použít také voda za použití báze, jako je například NaOH.
Pokud L znamená atom chloru, pracuje se výhodně za přídavku lapače kyselin, např. v podobě nadbytečného guanidinu, k vyvázání kyseliny chlorovodíkové.
Část výchozích derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce II je známá a popsaná v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravit způsoby známými z literatury. Získané alkenyl-karboxylové kyseliny se podrobí jedné z výše popsaných variant způsobu za vzniku sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavedení některých substituentů se provádí v literatuře popsanými způsoby palladiem zprostředkovaných křížových vazeb arylhalogenidů, respektive aryltriflátů, pomocí například organostananů, organoborových kyselin nebo organoboranů nebo organoměděných, respektive zinkových, sloučenin.
·
Guanidiny karboxylových kyselin obecného vzorce I jsou všeobecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční solí s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochlorid, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny.
Z evropské přihlášky 755 919 (HOE 94/F 168} jsou známé podobné guanididy kyseliny skořicové, avšak tyto známé sloučeniny nevyhovují všem požadavkům.
U sloučenin obecného vzorce I lze dosáhnout lepší rozpustnosti ve vodě, což se projeví především zvýšeným vylučováním prostřednictvím ledvin.
Kromě toho vykazují sloučeniny obecného vzorce I velmi dobré inhibiční účinky na NHE3 (Na+/H+-měnič subtyp 3).
Toto se zdařilo u sloučenin podle vynálezu, které nevykazují žádné nežádoucí a nepříznivé salidiuretické účinky, avšak vykazují velmi dobré antiarytmické účinky, které jsou důležité například pro ošetřování onemocnění, která jsou způsobena nedostatkem kyslíku. Sloučeniny jsou farmakologickým vlastnostem znamenitě vhodné arytmická léčiva s kardioprotektivní složkou infarktu a ošetřování infarktu, a rovněž tak angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují či silně zmírňují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky vyvolaných poškození, zejména při vzniku ischemicky vyvolávaných srdečních arytmií. Díky svým ochranným účinkům vůči patologickým hypoxickým a ishemickým stavům lze sloučeniny obecného vzorce I použít, v důsledku inhibice buněčného díky jejich jako antik prevenci k ošetřování
mechanismu výměny Na+/?T, při ošetřování všech akutních nebo chronických poškození vyvolaných ischémií nebo takto vyvolaných primárních či sekundárních onemocnění. Toto se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, např. při orgánových transplantacích, přičemž lze sloučeniny použít k ochraně orgánu u dárce před a během odběru, k ochraně odebraného orgánu například při manipulaci s ním či při jeho uložení ve fyziologické kapalině, a rovněž tak při přenosu do organismu příjemce. Sloučeniny jsou také cennými, protektivně působícími léčivy při prováděni angioplastických operativních zákroků, například na srdci, a rovněž tak na periferních cévách. Sloučeniny jsou, což odpovídá jejich protektivnímu působení vůči ischemicky vyvolaným poškozením, vhodné také jako léčiva k ošetřování ischémií nervového systému, zejména CNS, přičemž jsou vhodné například k ošetření mrtvice či mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné také k ošetřování určitých forem šoku, jak jsou například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
Sloučeniny dále vyvolávají zlepšení pohonu dýchání, a proto se používají při ošetřování stavů dýchání při následujících klinických stavech a onemocněních: poruchy centrálního dechového impulsu (např. centrální spánkové apnoe, náhlé úmrtí dítěte, postoperativní hypoxie), svalově způsobené poruchy dýchání, poruchy dýchání po dlouhodobém umělém dýchání, poruchy dýchání při vysokohorské adaptaci, obstruktivní a smíšené formy spánkových apnoí, akutní a chronická onemocnění plic s hypoxií a hyperkapnií.
Sloučeniny dále zvyšují svalový tonus horních dýchacích cest, takže lze potlačit chrápání.
Kombinace NHE inhibitoru s inhibitorem karboanhydrázy (např. acetazolamidem), přičemž posledně jmenovaný způsobuje metabolickou acidózu, a tím zvyšuje dýchací činnost, se • φ «φφφ ukazuje jako výhodná, a to díky zesílenému účinku a sníženým dávkám účinných látek.
Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují mírné projímavé účinky, a proto je lze výhodně použít jako projímadla nebo při hrozící střevní zácpě, přičemž obzvláště výhodné je zabránění ischemickým poškozením doprovázejícím zácpu v oblasti střev.
Dále umožňují předcházet tvorbě žlučových kamenů.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silnými inhibičními účinky na buněčnou proliferací, například buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferací hladkých svalových buněk cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva u onemocnění, při nichž buněčná proliferace představuje primární či sekundární příčinu, a lze je proto použít jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním, jak je fibróza plic, fibróza jater či fibróza ledvin, orgánových hypertrofií a hyperplazií, zejména při hyperplazii prostaty, respektive hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčných sodíko-protonových antiportů (Na/H-měničů), které jsou při mnohých onemocněních (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes atd.) zvýšeny také v některých buňkách, jejichž měření jsou snadno dostupná, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké prostředky, například pro jejich použití jako diagnostik ke zjištění a rozlišení určitých forem hypertonie, avšak také atherosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I *· • * « · · ·
- 2 2 •4 ·* ·· vhodné pro preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Kromě toho se zjistilo, že NHE inhibitory vykazují příznivé působení na sérové lipoproteiny. Je všeobecně uznáváno, že pro vznik aterosklerotických cévních změn, zejména koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty krevních tuků, tzv. hyperlipoproteinémie, závažný rizikový faktor. Pro prevenci a regresi aterosklerotických změn proto nabývá snížení zvýšených sérových lipoproteinů mimořádného významu. Sloučeniny podle vynálezu lze proto použít k prevenci a regresi aterosklerotických změn, a tak eliminují kauzální rizikový faktor. Díky této ochraně cév proti syndromu endotelové dysfunkce jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými léčivy pro prevenci a ošetřování koronárních cévních spazmů, aterogeneze a aterosklerózy, hypertrofie levé komory a dilatační kardiomyopatie, a trombotických onemocněni.
Uvedené sloučeniny lze proto výhodně použít k přípravě léčiva k prevenci a ošetřování spánkových apnoí a svalově způsobených poruch dýchání; k přípravě léčiva k prevenci a ošetřování chrápání; k přípravě léčiva pro snižování krevního tlaku; k přípravě léčiva s projímavými účinky k prevenci a ošetřování střevní zácpy; k přípravě léčiva k prevenci a ošetřování onemocnění, která jsou způsobena ischémií a reperfúzí centrálních a periferních orgánů, jako jsou akutní selhání ledvin, mrtvice, endogenní šokové stavy, onemocnění střev atd. ; k přípravě léčiva k ošetřování hypercholesterolémie; k přípravě léčiva k prevenci atherogeneze a eterosklerózy; k přípravě léčiva k prevenci a ošetřování způsobena onemocnění, která jsou cholesterolu; k přípravě onemocnění, která jsou zvýšenými léčiva k prevenci a způsobena endotelovou hladinami ošetřování dysfunkcí;
k přípravě léčiva k ošetřování napadení ektoparazity; k přípravě léčiva k ošetřování uvedených chorob v kombinaci • 9«
9« **·♦
s látkami snižujícími krevní tlak, výhodně s ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitory a antagonisty angiotenzinových receptorů. Kombinace NHE inhibitoru obecného vzorce I s účinnou látkou snižující hladiny krevních tuků, výhodně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy (např. lovastatinem nebo pravastatinem), přičemž posledně jmenovaný způsobuje hypolipidemické účinky, a tím zesiluje hypolipidemické vlastnosti NHE inhibitoru obecného vzorce I, se ukazuje jako výhodná kombinace se zesíleným účinku a sníženou dávkou účinných látek.
Předkládaný vynález se týká podávání inhibitorů sodíko-protonové výměny obecného vzorce I ke snížení zvýšených hladin krevních tuků, a rovněž tak kombinace inhibitorů sodíko-protonové výměny s léčivem snižujícím krevní tlak nebo/a působícím hypolipidemicky.
Léčivo, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, lze přitom podávat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodná aplikace je závislá na konkrétním projevu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom používat samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinárním, tak v lidském, lékařství.
Které pomocné látky jsou vhodné pro požadovaný přípravek léčiva, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí zřejmé. Kromě ředidel, gelotvorných prostředků, Šípkových základů, tabletových pomocných látek a jiných nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovače, cchucovadla, konzervační činidla, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
U orální aplikační formy se účinné sloučeniny smíchají s pomocnými látkami pro tento účel vhodnými, jako jsou nosiče, stabilizační činidla nebo inertní ředidla, a běžnými způsoby φ* ΦΦΦ· ř · « » « Φ se vnesou do forem vhodných pro podávání, jako jsoou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholové či olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktózu, glukózu nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze přípravky získat jak v podobě suchého, tak v podobě vlhkého, granulátu. Jako olejové nosiče či jako rozpouštědla lze použít například rostlinně či živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.
K subkutánnimu či intravenóznímu podávání se účinné látky, popřípadě s látkami pro tento účel běžnými, jako je pomocné rozpouštědlo, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami vnesou do roztoko, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerin, kromě toho roztoky cukrů, jako je roztok glukózy či raannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro podávání v podobě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné např. roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zejména ethanol či voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Přípravek může dle potřeby také obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a rovněž tak hnací plyn. Takový přípravek obvykle obsahuje účinnou látku v koncentraci přibližně od 0,1 do 10, zejména přibližně od 0,3 do 3 % hmotn.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle působení a době trvání působení použité sloučeniny; kromě toho také na druhu a závažnosti ošetřovaného onemocnění, a rovněž tak na pohlaví, věku, hmotnosti a konkrétní odezvě ošetřovaného savce.
*« » to » « a « toto toto toto * to· · •to toto*· «··«
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotností přibližně 75 kg alespoň 0,001 mg/kg, výhodně 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, výhodně 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutních vypuknutích onemocnění, například bezprostředně po utrpění srdečního infarktu, mohou být také potřebné ještě vyšší a především častější dávky, např. až 4 jednorázové dávky denně. Zejména může být při i.v. aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzívní péče, potřebných až 200 mg denně.
Přehled zkratek
MeOH methanol
DMF N,N-dimethylformamid
El elektronový ráz (electron impact)
DCI desorpční chemická ionizace
RT pokojová teplota
EE ethylacetát (EtOAc)
Schmp teplota tání
HEP n-heptan
DME dimethoxyethan
ES elektronový sprej
FAB ionizace rychlými částicemi (fast atom bornbardement)
Cl chemická ionizace
CH2CI2 dichlormethan
THF tetrahydrofuran eq. ekvivalent (ekv.)
TFA trifluoracetát
LCMS kapalinová chromatografická hmotová spektroskopie φφ φ* * φ φ » φ · · ♦ φ φ · • φ · ·*·♦ ··
ΦΦ •Φ φφφ* • · • Φ
Φ Φ • Φ
Φ·
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup k přípravě guanididů alkenyl-karboxylových kyselin obecného vzorce I
Varianta IA: z alkylesterů alkenyl-karboxylových kyselin (II, L = O-alkylová skupina)
5,0 ekv. kalium-terc-butylátu se vloží do DMF, smíchá se 6,0 ekv. guanidin-hydrochloridu a 30 minut míchá při pokojové teplotě. K tomuto roztoku se přidá 1,0 ekv. alkylesterů kyseliny skořicové a míchá se při pokojové teplotě, až již nelze pomocí tenkovrstvého chromatogramu či LCMS stanovit žádné stupňování reakce. Ke zpracování se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Reziduum se vloží do H-O a po kapkách se smíchává s IN HCI, až vypadne sraženina. Tato se odsaje a promyje pomocí EE. Takto získanou HCl-sůl guanididu alkenyl-karboxylové kyseliny lze podrobením působení báze převést na volný guanidin kyseliny skořicové. Z tohoto lze opět připravit další farmakologicky přijatelné soli, a to působením vodných, methanolových nebo etherických roztoků organických či anorganických kyselin.
Varianta 1 B: z alkenyl-karboxylových kyselin (II, L = OH) ekv. derivátu kyseliny skořicové se vloží do DMF, přidá se 1,1 ekv. karbonyldiimidazolu a 3 hodiny se míchá při pokojové teplotě. K tomuto roztoku se přidá čerstvě připravený roztok guanidinové báze, jak je popsáno pod 1 A, a dále se míchá při pokojové teplotě, až se dosáhne plné reakce, respektive nelze již stanovit stupňování reakce. Zpracování se provádí analogicky k postupu popsanému v 1 A.
Dále uvedené retenční časy (Rt) se vztahují k měřením LCMS s následujícími parametry:
• 4 ·♦ fcl stacionární fáze: Merck Purospher 3μ, 2 x 55 mm mobilní fáze: 95 % H20 (0,05 % TFA) -> 95 % acetonitril;
min; 95 % acetonitril; 1,5 min -> 5 % acetonitril; 1 min; 0,5 ml/min.
Příklad 1
4-[2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl}fenoxy]benzensulfonamid; HCl-sůl
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny
2-methyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl)akrylové
O, ekv. 3,4,5-trifluorbenzaldehydu míchá při pokojové teplotě s 1,1 ekv 2-(trifenylfosfanyliden)propionové, až tenkovrstvé chromatografie stanovit kompletní reakci. Odstraní se rozpouštědlo a reziduum se rozmíchá v diisopropyletheru. Nerozpustné reziduum se odfiltruje, filtrát se koncentruje ve vakuu a chromatografuje na silikagelu (EE/heptan 1:1), za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bezbarvé pevné látky.
se rozpustí v DMF a ethylesteru kyseliny lze prostřednictvím
Teplota tání: 66 až 68° C
Meziprodukt 2:
Ethylester kyseliny 3-[3, 5-difluor-4-(4-sulfamoylfenoxy)fenyl·] -2-methylakrylové
1,5 ekv. 4-hydroxybenzensulfonamidu se v dimethylacetamidu smíchá s ekvimolárním množství NaH a 1 hodinu deprotonuje při pokojové teplotě. Přikape se roztok 1,0 ekv. meziproduktu 1 v dimethylacetamidu a reakční směs se míchá při teplotě 150° C, až již nelze pomocí DC nebo LCMS stanovit žádný edukt. Ke zpracování se ve vakuu odstraní rozpouštědlo, reziduum se vloží do H20 a 2 x extrahuje pomocí EE. Organické fáze se suší pomocí MgSO4 a sjednotí.
Chromatografíi na silikagelu se získá požadovaný bisfenylether v podobě bezbarvé pevné látky ve výtěžku 40 až 50 % teoretického výtěžku.
MS-ES+: 398,2
Teplota tání: 113 až 115° C
4-[2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfonamid; HCl-sůl
Reakcí meziproduktu 2 způsobem popsaným pod 1 A se získá sloučenina uvedená v názvu v podobě bezbarvé pevné látky.
MS-ES+: 411,0
LCMS-Rt = 3,710 min
Příklad 2
4-[2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfonamid; methansulfonát
Sloučenina popsaná v příkladu 1 se pomocí HPLC, za použití směsi acetonitril/H20, 1% kyseliny methansulfonové, převede na příslušný methansulfonát.
Μ3-ΕΞ+: 411,2 LCMS-Rt = 3,995 min
Příklad 3
4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfonamid; HCl-sůl
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-fluorfenyl)akrylové
O a Φ Φ ·
Analogickým postupem jako u meziproduktu 1, příklad 1, se získá z výchozího 4-fluorbenzaldehydu požadovaný ester kyseliny skořicové ve výtěžku blízkém kvantitativnímu v podobě » bezbarvého oleje.
MS-CI+: 209,2
Meziprodukt 2:
Ethylester
-2-akrylové kyseliny 2-methyl-3-[4-(4-sulfamoylfenoxy)fenyl]-
lze připravit podle postupu popsaného u meziproduktu 2, příklad 1, přičemž se na základě malé reaktivity monofluor— sloučeniny (meziprodukt 1) musí akceptovat nízký výtěžek. Sloučeninu uvedenou v názvu lze izolovat jako bezbarvý olej.
4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfonamid; HCl-sůl
Meziprodukt 2 se podrobí reakci způsobem popsaným pod 1 A za zisku 75 % požadovaného guanididu kyseliny skořicové v podobě krystalické pevné látky.
MS-ES+: 375,2
LCMS-Rt = 3,933 min
- [4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl}tenylaminojbenzensulfonamid; trifluoracetát « ♦ 9 ♦
Příklad 4
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-bromfenyl)akrylové
Analogickým postupem, jako u meziproduktu 1, příklad 1, se z výchozího 4-brombenzaldehydu získá požadovaný ester kyseliny skořicové ve výtěžku blízkém kvantitativnímu v podobě bezbarvého oleje.
MS-CI+: 269,1/271,1
Meziprodukt 2:
4-amíno-N-dimethylaminomethylen-benzensulfonamid
nh2 • v · « v · * · se syntetizuje odborníkovi známým způsobem, přičemž se vychází ze 4-aminobenzensulfonamidu a DMF-dimethylacetalu (viz např. J. Med. Chem., 1983, 26, str. 1174 až 1187).
MS-ES+: 228,0
Meziprodukt 3:
Ethylester kyseliny 3-{4- [ 4-(dimethylaminomethylensulfamoyl) fenylamíno]fenyl}-2-methýla krylové
N N Á
Do argonové atmosféry se vloží 1,4 ekv. Cs2COj, 0,03 ekv. Pd(OAc):, a rovněž tak 0,045 ekv. 2,2-bis(difenylfosfino)-1, 1'-binaftalenu ve vodě prostém toluenu. K tomuto roztoku se přidá 1,0 ekv. meziproduktu 1, rovněž tak 1,2 ekv.
meziproduktu 2 a míchá se při 100° C za atmosféry ochranného plynu, až zpracování odfiltruj e za izolace požadovaného produktu v podobě bezbarvého oleje.
MS-ES+: 416,3 lze stanovit plnou reakci (DC nebo LCMS). Ke se smíchá s etherem a vzniklá sraženina se Filtrát se koncentruje a purifikuje na silikagelu
Meziprodukt 4:
kyselina 2-methyl-3-[4-(4-sulfamoylfenylamíno)fenyl]akrylová
O » · * ·
Meziprodukt 3 se zahřívá ve 2N NaOH 4 až 5 hodin při 40 až 60° C. Následně se koncentruje ve vakuu, reziduum se vloží do H20 a pomocí 2N HCI se upraví hodnota pH na 6 až Ί za vypadnutí produktu v podobě světležluté pevné látky. Odsátím a sušením pomocí P2O5 se získá požadovaný derivát skořicové kyseliny ve výtěžku 90 %.
MS-ES+: 333,2
4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylamíno]benzensulfonamid; trifluoracetát
Z výchozího meziproduktu 4 se způsobem popsaným pod 1 B připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se izoluje po HPLC v podobě nažloutlé krystalické pevné látky ve výtěžku od 40 do 50 %.
MS-ES+: 374,2
LCMS-Rt = 3,761 min
Příklad 5
3-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylamino]benzensulfonamid; trifluoracetát
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-bromfenyl)akrylové • · ··
viz příklad 4.
Meziprodukt 2:
se syntetizuje odborníkovi známým způsobem, přičemž se vychází ze 3-amincbenzensulfonamidu a DMF-dimethylacetalu (viz např. J. Med. Chem., 1983, 26, str. 1174 až 1187).
MS-ES+: 228,0
Meziprodukt 3:
Ethylester kyseliny 3-{4-[3-(dimethylaminomethylensulfamoyl)fenylamino]fenyl}-2-methýlakrylove
O.
O
N
- 35 Syntéza sloučeniny uvedené v názvu se provádí analogickým způsobem jako v případě meziproduktu 3, příklad 4, za izolace 77 % požadovaného produktu.
MS-ES+: 416,3
Meziprodukt 4:
kyselina 2-methyl-3- [4- (3-sulfamoylfenylainino) fenyl] akrylová
nh2
Odštěpení chránící skupiny a štěpení esteru meziproduktu 3 se provádí způsobem popsaným v příkladu 4, meziprodukt 4, za izolace meziproduktu 4 v 8% výtěžku v podobě bezbarvé pevné látky.
MS-ES+: 333,1
- [4 - (3-guanidino-2-methy1-3-oxopropenyl)fenylamíno]benzensulfonamid; trifluoracetát
Z výchozího meziproduktu 4 se způsobem popsaným pod 1 B připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se izoluje po HPLC v podobě nažloutlé krystalické pevné látky ve výtěžku od 40 do 50 %.
MS-ES+: 374,2
LCMS-Rt = 3,851 min
Příklad 6
- [2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]-N-(2-dimethylaminoethyl}benzensulfonamid; HCl-sůl
Meziprodukt 1:
4-hydroxybenzensulfonylchlorid
OH o=s=o
I
Cl se syntetizuje způsobem známým z literatury (R. W. Campbell, H. W. Hill, jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047).
Meziprodukt 2:
N-(2-dimethylaminoethyl)-4-hydroxybenzensulfonamid
1,0 ekv. meziproduktu 1 se vloží do dichlormethanu a při pokojové teplotě se přikape 2,2 ekv. N, N-dimethylamino-ethan-diaminu rozpuštěného v dichlormethanu a míchá se při pokojové teplotě. Poté, co se stanoví kompletní reakce, se odstraní rozpouštědlo a reziduum se vloží do H20. Extrahuje se 2 x pomocí EE a vodná fáze se koncentruje ve vakuu. Reziduum se promyje jednou acetonem a rekrystalizuje se z horkého isopropanolu za izolace sulfonamidu v podobě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání: 165 až 168° C
Meziprodukt 3:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(3, 4 , 5-trifluorfenyl)akrylové
O.
viz příklad 1.
Meziprodukt 4:
Ethylester kyseliny 3-{4-[4 -(2-dimethylaminoethylsulfamoyl' fenoxy]-3,5-difluorfenyl}-2-methýlakrylové
1,5 ekv. meziproduktu 2 se v dimethylacetamidu smíchá s 1,75 ekv. NaH a po dobu 30 minut se míchá za vyloučení vlhkosti při 75° C. K tomu se přidá roztok 1,0 ekv. meziproduktu 3 v dimethylacetamidu a míchá se při 150° C, až již nelze stanovit žádné stupňování reakce (DC, LCMS). Ke zpracování se odstraní rozpouštědlo a reziduum se vloží do H20. Vodná fáze se 2 x extrahuje pomocí EE, suší pomocí MgSCg a sjednotí. Takto získaný surový produkt se purifikuje pomocí chromatografie na silikagelu.
- [ 2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]-N-(2-dimethylaminoethy1)benzensulfonamid; HCl-sůl
Meziproduktu 4 se způsobem popsaným pod 1 A převede na příslušný guanidid kyseliny skořicové, který se izoluje v podobě nažloutlé pevné látky.
MS-ES+: 482,2
LCMS-Rt - 3,750 min
Přiklad 7
N-(3-{3, 5-difluor-4-[4-(4-methylpíperazi-l-sulfonyl)fenoxy]fenyl} -2-methylakryloyl)guanidin; trifluoracetát
Meziprodukt 1:
4-hydroxybenzensulfonylchlorid
OH
o=s=o
Cl toto to to to to to···
se syntetizuje způsobem známým z literatury (R. W. Campbell, H. W. Hill, jr.; J. Org. Chem., 38, 1973, 1047).
Meziprodukt 2:
4- (4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenol
HO //
1,0 ekv. meziproduktu 1 se vloží do dichlormethanu a při pokojové teplotě se přikape 2,0 ekv. H-methylpiperazinu rozpuštěného v dichlormethanu a míchá se při pokojové teplotě. Poté, co se stanoví kompletní reakce, se odfiltruje vzniklá sraženina. Filtrát se suší pomocí MgSOj a odstraní se rozpouštědlo. Takto získaný surový produkt lze použít bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Teplota tání: 225 až 227° C
Meziprodukt 3:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl)akrylové
O.
viz příklad 1.
»«··
9·««·» · · · *•«99 9 *99* 9 * 9999 99*9
Meziprodukt 4:
Ethylester kyseliny 3-{3,S-difluor~4-[4 -(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-fenoxy]fenyl}-2-methylakrylové
1,0 ekv. meziproduktu 2 serozpustí v dimethylacetamidu a při pokojové teplotě se smíchá s 1,2 ekv. NaH. Po 30 minutách se při 75° C přikape roztok 0,7 ekv. meziproduktu 3 v dimethylacetamidu a míchá se při 150° C. Po dokončeni reakce se odstraní rozpouštědlo. Reziduum se vloží do H2O, upraví se hodnota pH na 7 až 8 a 2 x se extrahuje pomocí EE. Organické fáze se suší pomocí MgSO4 a sjednotí. Reziduum se čistí na silikagelu za izolace sloučeniny uvedené v názvu ve výtěžku 50 až 60 %.
N-(3-{3,5-difluor-4-[4-(4-methypiperazin-1-sulfonyl)fenoxy]fenyl}-2-methylakryloyl)guanidin; trifluoracetát
Meziproduktu 4 se způsobem popsaným pod 1 A převede na příslušný guanidid kyseliny skořicové, který se izoluje v podobě nažloutlé pevné látky. Následným čištěním pomoci HPLC se získá příslušná TFA-sůl.
MS-ES+: 494,3 LCMS-Rt =
3,809 min
4 4
4
Příklad 8
4- [2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfon-N-(karbox-N'-methylamid)amid; HCl-sůl
4« • 4 4 4 44 ·»·
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(3, 4,5-trifluorfenyl)akrylové
viz příklad 1.
Meziprodukt 2:
Ethylester kyseliny nyl]-2-methylakrylové
3- [3,5-difluor-4-(4-sulfamoylfenoxy)fe-
viz příklad 1.
Φ · »«·1 φφ φφφφ
4- [2,6-difluor-4-(3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfon-N-(karbox-N'-methylamid)amid φφφ φφφ φ φ « φ φ φ · φ φφφφ Φφφφ φ
Meziprodukt 3:
1,0 ekv. meziproduktu 2 se vloží do acetonu a míchá se po dobu 1,5 h se 2,5 ekv, K2CO3 za varu pod zpětným chladičem. Přikape se roztok 2,5 ekv. methylisokyanátu v acetonu a opět se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté, co se pomocí LCMS již nestanoví žádné stupňování reakce, odfiltrují se nerozpustné součásti a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se vloží do H20 a pomocí 2N HC1 se hodnota pH upraví na 1 za vypadnutí sloučeniny uvedené v názvu. Odsátím a sušením ve vakuu se získá požadovaná sulfonylmočovina v dobrém výtěžku.
MS-ES+: 455,1
4-[2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfon-N- (karbox-N'-methylamid)amid; HCl-sůl
Meziprodukt 3 se podrobí reakci podle varianty popsané pod 1 A a získá se příslušný guanidid v podobě bezbarvé pevné látky.
MS-ES+: 468,2
LCMS-Rt = 3,991 min ·* »*··
Příklad 9
4-[2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfon-N-(karbox-N' -ethylamid)amid; HCl-sůl
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl)akrylové
viz příklad 1
Meziprodukt 2
Ethylester kyseliny nyl]-2-methylakrylové
3-[3,5-difluor-4-(4-sulfamoylfenoxy)fe-
viz příklad 1.
ΦΦ · · φφ φφφφ
• φ «
Meziprodukt 3:
4- [2,6-difluor-4-(3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfon-N-{karbox-N'-ethylamid)amid
Analogickým způsobem, jako je způsob popsaný v přikladu 8, meziprodukt 3, se z výchozího meziproduktu 2 a ethylisokyanátu získá sloučenina uvedená v názvu v podobě bezbarvé pevné látky.
MS-ES+: 469,1
- [2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenoxy]benzensulfon-N-(karbox-N'-ethylamid)amid; HCl-sůl
Reakcí meziproduktu 3 způsobem popsaným pod 1 A se získá požadovaný produkt v podobě bezbarvé pevné látky.
MS-ES+: 482,1
LCMS-Rt = 4,128 min
Příklad 10
N-(2-dimethylaminoethyl)-4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylamino]benzensulfonamid; HCl-sůl • 4 «44* · · · « 4 « · · 4 ····*· * • · 4 4 · 4 ·
4444 4· ·· ·* ·· ··4« »4 *··4
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-bromfenyl)akrylové
viz příklad 4.
Meziprodukt 2:
N-[4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)fenyl]acetamid
O
4-Acetylamino-benzensulfonylchlorid se vloží do dichlormethanu a při pokojové teplotě se smíchá s dvěma ekvivalenty N,N-dimethylethylendiamin a míchá se při pokojové teplotě tak dlouho, až lze stanovit kompletní reakci (LCMS). Ke zpracování ·* • 9 ♦ · « · • 9 · * ·* ··«·
9999 9 > »· «9 se oddestiluje rozpouštědlo, olejové reziduum se vloží do dichlormethanu nebo ethylacetátu a promyje se roztokem NaHCO3. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahují pomocí dichlormethanu nebo ethylacetátu. Organické fáze se suší pomocí Na2SO4 a sjednotí. Takto získaný surový produkt se dále použije bez dalšího čištění.
MS-CI+: 286,0
LCMS-Rt = 2,542 min
Meziprodukt 3:
4-amin o-II-(2-dimethylaminoethyl)benzensulfonamid nh2
2,3 g meziproduktu 2 se rozpustí ve 20 ml methanolu. Po přidání 5,0 ekv. natriummethanolátu se zahřívá pod zpětným chladičem tak dlouho, až reakční kontrola ukazuje kompletní reakci. K urychlení reakce se přidá dalších 10 až 15 ekv. natriummethanolátu. Po dokončení reakce se odstraní rozpouštědlo a reziduum se vloží do H2O a pomocí koncentrované HCI se hodnota pH upraví na 8. Vodná fáze se třikrát extrahují pomocí ethylacetátu. Organické fáze se suší pomocí Na2SO» a sjednotí za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě nažloutlé pevné látky.
MS-ES+: 244,1 LCMS-Rt - 0,468 min ·· «··· ·♦ ····
Meziprodukt 4:
Ethylester kyseliny 3-{4-[4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)fenylamino]fenyl}-2-methylakrylové • · • · • · · • ·
Z výchozího meziproduktu 1 a meziproduktu 3 probíhá syntéza sloučeniny uvedené v názvu analogickým způsobem, jako v příkladu 4, meziprodukt 3, přičemž se jako rozpouštědlo použije směs toluenu/DMF (1:1). Po ukončení reakce se odstraní rozpouštědlo a reziduum se vloží do dichlormethanu. Odfiltrují se nerozpustné součásti, koncentruje se a reziduum se čistí na silikagelu.
MS-ES+: 432,3
LCMS-Rt = 4,407 min
N-(2-dimethylaminoethyl)-4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylamino]benzensulfonamid; HCl-sůl
Meziprodukt 4 se způsobem 1 A převede na sloučeninu uvedenou v názvu za zisku požadovaného acylguanididu v podobě žluté pevné látky.
MS-ES+: 445,3; 386,2; 193,6 LCMS-Rt = 3,552 min
Příklad 11
4- [4- ( 3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)benzensulfonamid; HCl-sůl • · ··· ·
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-bromfenyl)akrylové
viz příklad 4.
Meziprodukt 2:
N-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylsulfamoyl)fenyl]acetamid
O
HN
*·Μ
Z výchozího 4-acetylamino-benzensulfonylchloridu a 2-pyrrolidin-l-yl-ethylaminu se analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 10, meziprodukt 2, připraví sloučenina uvedená v názvu. Takto získaný surový produkt lze bez dalšího čištění použít pro další reakci.
MS-ES+: 312,1
LCMS-Rt = 1,957 min
Meziprodukt 3:
4-amino-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)benzensulfonamid nh2
z
Odštěpení acetalové chránící skupiny se provádí analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 10, meziprodukt 3.
MS-ES+: 270,2
LCMS-Rt = 0,511 min
Meziprodukt 4:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-{4 -[4 -(2-pyrrolidin-1-yl-ethylsulfamoyl)fenylamino]fenyl}akrylové
O
Kopulační reakce se provádí způsobem popsaným v příkladu 10, meziprodukt 4.
MS-ES+: 458,3
LCMS-Rt = 4,498 min
4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)benzensulfonamid; HCl-sůl
Reakcí ethylesteru popsaného jako meziprodukt 4 obecným způsobem popsaným jako varianta 1 ň získá požadovaný guanididu kyseliny skořicové v podobě žluté pevné látky.
MS-ES+: 471,4; 412,3; 206,7
LCMS-Rt = 3,634 min
Příklad 12
N-(2-methyl-3-{4-[4-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)fenylamino]fenyl}akryloyl)guanidin; HCl-sůl
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-brcmfenyl)akrylové
viz příklad 4.
Meziprodukt 2:
N - [ 4 - (4-methy1pipera zin-1-sulfonyl}fenyl]acetamid
O
HN
O
.N
Analogickým způsobem jako v příkladu 10, meziprodukt 2, se získá sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 84 % v podobě nažloutlé pevné látky.
MS-CI+: 298,1
LCMS-Rt = 1,964 min
Meziprodukt 3:
4-(2-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenylamin
NH2
Požadovaný anilin se připraví z výchozího meziproduktu 2 způsobem popsaným v příkladu 10, meziprodukt 3.
• ·
MS-ES+: 256,1
LCMS-Rt = 1,275 min
Meziprodukt 4:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-{4-[4-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenylamino]fenyl}akrylové
Syntéza se provádí pomocí reakce meziproduktu 3 s meziproduktem 1 způsobem popsaným v příkladu 10, meziprodukt 4, v čistém toluenu jako rozpouštědle. Ke zpracování se odstraní rozpouštědlo a reziduum se vloží do dichlormethanu. Odfiltrují se nerozpustné součásti a čistí se na silikagelu za zisku sloučeniny uvedené v názvu ve výtěžku bližkém kvantitativnímu.
MS-ES+: 444,3
LCMS-Rt = 4,539 min
N-(2-methyl-3-{4-[4-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenylamino]fenyl}akryloyl)guanidin; HCl-sůl
Ethylester popsaný jako meziprodukt 4 se podrobí reakci s guanidinem obecným způsobem 1 A a získá se požadovaný guanidid v podobě žluté pevné látky.
MS-ES+: 457,3; 398,2; 220,1
LCMS-Rt = 3,651 min
Příklad 13
4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylamino]-N-methyl N- (l-methylpyrrolidin-3-yl)benzensulfonamíd; HCI-sůl
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-bromfenyl)akrylové
Meziprodukt 2:
N-{4 - [methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)sulfamoyl]fenyl}acetamid
4-acetylamino-benzensulfonylchlorid a methyl-{1-methylpyrrolidin-3-yl}amin se podrobí reakci způsobem popsaným v příkladu 10, meziprodukt 2. Sloučenina uvedená v názvu vypadnuvší v podobě světle žluté pevné látky lze bez dalšího čištění použít pro další reakci.
MS-ES+: 312,1
LCMS-Rt = 0, 698 min
Meziprodukt 3:
4-amino-N-methyl-N-(l-methylpyrrolidin-3-yl)benzensulfonamid
NH2 .O
Z výchozího meziproduktu 2 se způsobem popsaným v příkladu 10, meziprodukt 3, připraví požadovaný anilin.
MS-ES+: 270,2
LCMS-Rt = 1,922 min
Meziprodukt 4:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-{4-[methyl(1-methylpyrrolidin— 3 — y1)sulfamoyl]fenylamino}fenyl)akrylové
O
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje pomocí reakce meziproduktu 3 a meziproduktu 1 katalyzované palladiem způsobem popsaným v příkladu 10, meziprodukt 4. Po čištění na silikagelu se izoluje požadovaný produkt ve výtěžku 71 %.
MS-ES+: 458,4
LCMS-Rt = 4,547 min
-[4 -(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropěnyl)fenylamino]-N-methyl-N-(l-methylpyrrolidin-3-yl)benzensulfonamid; HCl-sůl
Meziprodukt 4 se obecným způsobem popsaným jako varianta 1 A převede na požadovaný guanididu kyseliny skořicové. Izolovaný výtěžek činí 78 %.
MS-ES+: 471,4; 412,3; 206,7
LCMS-Rt = 3,685 min
Příklad 14
4-[4 -(3-guanidino-2-methyl-3-0xcpropenyl)fenylamíno]-N-methy1benzensulfonamid; HCl-sůl
Meziprodukt 1:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-bromfenyl)akrylové
viz příklad 4 .
Meziprodukt 2:
N- {4-methylsulfamoyl-fenyl}acetamid
10,5 g (45 mmol) 4-acetylamino-benzensulfonylchloridu se pr i >0
C ve 100 ml 40% roztoku míchá po dobu 3 hodin methylaminu. Poté se roztok třikrát extrahuje pomocí ethylacetátu. Organické fáze se suší pomocí Na2SO4 a sjednotí. Reziduum se smíchá s dichlormethanem a nerozpustné součásti se Koncentrací filtrátu v dostatečné čistotě a odfiltruj i. sulfonamid se získá požadovaný ve výtěžku blízkém kvantitativnímu.
MS-ES+: 229,1 LCMS-Rt = 3,249 min
Meziprodukt 3:
4-amino-N-methyl-benzensulfonamid
- 5 / ·· ····
Z výchozího meziproduktu 2 se způsobem popsaným v příkladu 10, meziprodukt 3, odštěpí acetylová skupina.
MS-ES+; 187,1
LCMS-Rt = 1,358 min
Meziprodukt 4:
Ethylester kyseliny 2-methyl-3-[4-(4-methylsulfamoyl-fenylamino)fenyl]akrylové
Reakce meziproduktu 1 s meziproduktem 3 se provádí způsobem popsaným v příkladu 10, meziprodukt 4 za zisku požadovaného ethylesterů v podobě nažloutlého oleje.
MS-ES+: 375,1
LCMS-Rt = 5,064 min
4-[4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylamino]-N-methylbenzensulfonamid; HCl-sůl
Meziprodukt 4 se obecným způsobem popsaným jako varianta 1 A podrobí reakci s guanidinem za zisku požadované sloučeniny uvedené v názvu v podobě žluté pevné látky. Výtěžek čini 88 %.
MS-ES+: 388,1; 329,1
LCMS-Rt = 4,126 min
- 3 8
Farmakologická data
Popis testu
V rámci tohoto testu se bude zjišťovat zotavení intracelulárních hodnot pH (pHx) po okyselení, které nastává při funkčním NHE za podmínek bez bikarbonátu. K tomu se bude určovat pHi pomocí pH-senzitivního fluorescenčního barviva BCECF (Calbiochem, použije se předstupeň BCECF-AM). Buňky se nejprve naplní BCECF. Fluorescence BCECF se stanovuje pomocí fluorescenčního spektrometru „Ratio Fluorescence Spéctrometer (Photon Technology International, South Brunswick, NJ, USA) s excitačními vlnovými délkami od 505 do 440 nm a emitovanou vlnovou délkou 535 nm a pomocí kalibračních křivek se přepočítá na pHi. Buňky se již při plnění BCECF inkubují v NH^Cl-pufru (pH 7,4) (NH^Cl-pufr: 115 mmol NaCl, 20 mmol NH4CI, 5 mmol KC1, 1 mmol CaCl2, 1 mmol MgSO4, 20 mmol Hepes, 5 mmol glukózy, 1 mg/ml ΒΞΑ; pomocí IM NaOH se upraví hodnota pH na 7,4). Intracelulární okyselení se vyvolá přidáním 975 μΐ pufru prostého NH4C1 (viz níže) k 25 μΐ alikvotům buněk inkubovaných v NH4Cl-pufru. Registruje se následná rychlost zotavení pH u NHE1 2 min, u NHE2 5 min a u NHE3 3min. K výpočtu inhibiční potence testovaných látek se analyzují nejpreve buňky v pufrech, u nichž došlo k plnému, respektive vůbec žádnému, zotavení pH. K plnému zotavení pH (100 %) se buňky inkubují v pufru obsahujícím Na+ (133,8 mmol NaCl, 4,7 mmol KC1, 1,25 mmol CaCl2, 1,25 mmol MgCl2, 0,97 mmol Na-HPO^, 0,23 mmol NaH2PO4, 5 mmol Hepes, 5 mmol glukózy, pomocí IM NaOH se upraví hodnota pH na 7,0), Pro výpočet 0% hodnot se buňky inkubují v pufru prostém Na+ (133,8 mmol cholinchloridu, 4,7 mmol KC1, 1,25 mmol CaCl2, 1,25 mmol MgCl2, 0,97 mmol K2HPO4, 0,23 mmol KH2PO4, 5 mmol Hepes, 5 mmol glukózy, pomocí IM NaOH se upraví hodnota pH na 7,0). Testované látky se aplikují v pufru obsahujícím Na+. Zotavení intracelulárních hodnot pH se u každé testované koncentrace látky vyjádří v procentech maximálního zotavení. Z procentuálních hodnot zotavení pH se hodnota IC5o příslušné ·· ·♦·* pomocí programů Sigma-Plot vypočítá látky pro jednotlivé NHE subtypy.
Příklad 1: IC50 (rNHE3) — 0, 07 pmol
Příklad 2: IC50 (rNHE3) - 0,02 pmol
Příklad 3 : IC50 (rNHE3) = 0,13 pmol
Příklad 4 : IC50 (rNHE3) = 0, 62 pmol
Příklad 5: IC5O (rNHE3) = 1,20 pmol
Příklad 6: IC50 (rNHE3) = 0, 06 pmol
Příklad 7: IC5O (rNHE3) = 2,60 pmol
Příklad 8 : IC50 (rNHE3) = 0,09 pmol
Příklad 9: IC50 (rNHE3) = 0,07 pmol
Příklad 10: IC5Q (rNHE3) = 1, 10 pmol
Příklad 11: IC50 (rNHE3) = 0, 85 pmol
Příklad 12: IC5Í (rNHE3) = 2,60 pmol
Příklad 13: IC£0 (rNHE3) = 0,59 pmol
Příklad 14 : IC5O (rNHE3) = 0,85 pmol
Rozpustnosti:
UV uvedené spektroskopicky v 0 rozpustnosti.
Příklad 6: 1,86 mg/ml
Příklad 7 : > 2,19 mg/ml
Příklad 10 : 1,28 mg/ml
Příklad 11: 1,52 mg/ml
Příklad 12 : 1,76 mg/ml
Příklad 13: 3,08 mg/ml
NaCl byly stanoveny níže

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované guanididy kyseliny skořicové obecného vzorce I
    R(2)
    N. ^NH, ve kterém znamenají:
    nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) skupinu -Xa-Yb-Ln-U;
    X skupinu CR(16)R(17ι, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR(18};
    R(16), R(17) a R(13) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo
    4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    a nulu či 1;
    Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 uhlíkových atomů, skupinu alkylen-T obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 uhlíkových atomů v alkylenové části, skupinu T nebo skupinu T-alkylen obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 uhlíkových atomů v alkylenové části;
    T skupinu NR(20), fenylenovou skupinu, atom kyslíku nebo atom síry, přičemž je fenylenová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupínu a skupinu NR(21)R(22);
    R(20), R(21) a R(22) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    b nulu nebo 1;
    L atom kyslíku, atom síry, skupinu NR(23) nebo CkH2k;
    k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
    R(23) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, která je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    n nulu nebo 1;
    nebo atom dusíku obsahující heterocyklus s 1, 2, 3,
    4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, který je substituován skupinou -SC-NR(30)R(31);
    »·» · ··
    R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být nezávisle jedna či více skupin CH? nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
    R(35) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný;
    nebo
    R{30) a R(31) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, částečně či plně fluorovanou alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo cykloalkylalkýlovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové, přičemž v alkylovém řetězci nebo v cykloalkylovém kruhu může být nezávisle jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
    nebo
    R(30} a R(31) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž nezávisle může být jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou C=S;
    nebo
    R(31) a R(35) společně 4 nebo 5 methylenových skupin;
    R(32), R(33) a R(34) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylový řetězec může být částečně či plně fluorovaný, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylový řetězec může být částečně či plně fluorovaný, skupinu N02, NR(28) R(2 9) ;
    R(28) a R(29) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, která je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    přičemž atom dusíku obsahující heterocykly jsou Nnebo C-přemostěny a jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(36) R(37) ;
    R(36) a R(37) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná, nebo benzylovou skupinu; a ·· ·* • ♦ * · toto · ·· ·*·* ···> «' * · to a ·· ·· to * · právě zbývající substituenty R(l), R(2), R{3), R{4) a R(5) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu ΞΟ2ΝΗ2, SO2CH3, NO2, NR(24)R(25), CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný, cykloalkýlovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylalkýlovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů v cykloalkýlové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové nebo fenylalkýlovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(ll)R(12);
    R(ll), R(12), R(24) a R(25) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo
    4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    R(6) a R(7) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, přičemž je alkylová skupina nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná; cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(14)R(15);
    R(14) a R(15) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenaj i:
    nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2) , R(3), R{4) a R(5) skupinu -X-U;
    X skupinu CR(16)R(17), atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR(18);
    R(16), R(17) a R(18) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    U skupinu obecného vzorce nebo atom dusíku obsahující heterocyklus s 1, 2, 3,
    4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, který je substituován skupinou -SO2NR(30)R(31);
    R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být nezávisle jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou
    NR(35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
    R(35) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný;
    nebo
    R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, částečně či plně fluorovanou alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, cykloalkýlovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylalkýlovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů v cykloalkylová části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové, přičemž v alkylovém řetězci nebo v cykloalkylovém kruhu může být nezávisle jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
    nebo
    R(30) a R(31) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž nezávisle může být jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou C=S;
    nebo • *
    R(31) a R(35) společně 4 nebo 5 methylenových skupin;
    R(32), R(33) a R(34) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, NR(28)R(29);
    R(28) a R(29) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
    přičemž atom dusíku obsahující heterocykly jsou Nnebo C-přemostěny a jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(36)R(37);
    R(36) a R(37) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituované nebo částečně či plně fluorovaná, nebo benzylovou skupinu; a právě zbývající substituenty R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu SO2NH2, SO2CH3, N02, NR(24)R(25), CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo částečně či plně fluorovaný, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomu v cykloalkylová části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methcxyskupinu a skupinu NR(11)R(12);
    R(ll), R(12}, R(24) a R{25) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo
    4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    R(6) a R(7) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, přičemž je alkylová skupina nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná; cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(14)R(15);
    R(14) a R(15) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo částečně či plně fluorovaná;
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    • ·* *
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde znamenaji:
    nejméně jeden ze substituentů R(l), skupinu -X-U;
    R(2) ,
    R(4> a R(5)
    X skupinu CR(16)R(17), atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR (18) ; R(16), R(17) a R(18) nezávisle jeden na druhém atom
    vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
    U skupinu obecného vzorce
    R(32) R<30)\
    R(31)/ 8 7^(34)
    R(33) nebo atom dusíku obsahující heterocyklus s 1, 2, 3,
  4. 4,
  5. 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, který je substituován skupinou -SOrNR(30)R(31);
    R(30) a R(31) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, skupinu CF3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být nezávisle jedna či více skupin CH_ nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou C=S;
    R(35) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
    - 7 η _ nebo
    R(30) a R{31) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž nezávisle může být jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=0, atomem síry nebo skupinou C=S;
    nebo
    R(31) a R(35) společně 4 nebo 5 methylenových skupin;
    R(32), R(33) a R(34) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, O-methylovou skupinu, O-ethylovou skupinu, skupinu CF3, NH2, NHmethylovou skupinu nebo N(methyl)2ovou skupinu;
    přičemž atom dusíku obsahující heterocykly jsou Nnebo C-přemostěny a jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(36)R(37);
    R(36) a R(37) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3 nebo benzylovou skupinu; a právě zbývající substituenty R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu SO2NH2, SO2CH3, NR(24)R(25), CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, C2F5, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu OCF3, OC2F5, cykloalkýlovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, φφ cykloalkýla1kýlovou skupinu obsahující 3 aš 6 uhlíkových atomů v cykloalkylová části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR(11)R(12);
    R(ll), R(12), R(24) a R(25) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
    R(6) a R(7) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, skupinu CF3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, nebo 6 uhlíkových atomů;
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    4. Sloučeniny obecného vzorce znamenaj í:
    nejméně jeden ze substituentu skupinu -X-U;
    X skupinu CR(16)R(17), skupinu NR(18);
    R(16), R(17) a R(18) vodíku, skupinu CH3,
    I podle nároku 1, 2 nebo 3, kde
    R(l), R{2), R(3), R(4) a R(5) atom kyslíku, atom síry nebo nezávisle jeden na druhém atom C2H5 nebo CF3;
    skupinu obecného vzorce nebo atom dusíku obsahující heterocyklus se 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, který je substituován skupinou -SO2NR ( 30) R ( 31) ;
    R{30) a R(31) nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, skupinu CF3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být nezávisle jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), C=O, atomem síry nebo skupinou OS;
    R(35) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
    nebo
    R(30) a R(31) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž nezávisle může být jedna či více skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, skupinou NR(35), OO, atomem síry nebo skupinou C=S;
    nebo
    R{31) a R(35) společně 4 nebo 5 methylenových skupin;
    »·· ·
    R(32), R(33) a R(34) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, skupinu CF3;
    přičemž atom dusíku obsahující heterocykly jsou Nnebo C-přemostěny a jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atcm fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupínu a skupinu NR{36)R(37);
    R{36) a R(37) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, skupinu CH3, C2Hs nebo CF3; a právě zbývající substituenty R(l), R(2), R(3), R(4) a R{5) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu SO2NH2, £O3CH3, NR(24)R(25), CN, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, C2F5, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu OCF3, CC;F5, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v části alkylové;
    R(24) a R(25) nezávisle ječen na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
    R(6) a R(7) nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, CH3, C2H5, CF3 nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, nebo 6 uhlíkových atomů;
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    • 9 *·*«
    5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyzná obecného vzorce č u II jící s e t í m , že se sloučenina R(2) 1 R(3K A ,XR(1)R(6) R(4)^ T TÍL R(5) R(7) ° (II), ve kterém symboly R (1) až R(7) nabýva~ í významů uvedených v nároku 1 a L znamená snadno nukleofilně substituovatelnou odstupující
    s kupinu, podrobí reakci s guanidinem.
  6. 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k ošetřování arytmií.
  7. 7. Způsob ošetřování arytmií, vyznačující se tím, že se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 smíchá s běžnými přísadami a podává se ve vhodné aplikační formě.
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle k přípravě léčiva k ošetřováni nebo prevenci infarktu.
    nároku 1 srdečního
  9. 9. Použití sloučeniny obecného k přípravě léčiva k ošetřování nebo vzorce I podle nároku prevenci angíny pectoris.
  10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k ošetřování nebo prevenci ischemických stavů srdce.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k ošetřování nebo prevencí ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a mrtvice.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k ošetřování nebo prevenci ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
  13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k ošetřování šokových stavů.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného k přípravě léčiva k použití při orgánových transplantacích.
    vzorce I podle nároku 1 chirurgických operacích a
  15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1 k přípravě léčiva ke konzervaci a skladování transplantátů pro chirurgické účely.
  16. 16. Použití k přípravě představuj e příčinu.
    sloučeniny obecného léčiva k ošetřování buněčná proliferace vzorce I podle nároku 1 onemocnění, při nichž primární nebo sekundární
  17. 17. Léčivo, ze obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více z nároků 1 až 3.
CZ2003815A 2000-09-22 2001-09-08 Substituované guanididy kyseliny skořicové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ2003815A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10046993A DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2000-09-22 Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003815A3 true CZ2003815A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=7657232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003815A CZ2003815A3 (cs) 2000-09-22 2001-09-08 Substituované guanididy kyseliny skořicové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6399824B1 (cs)
EP (1) EP1322602A1 (cs)
JP (1) JP2004509163A (cs)
KR (1) KR20030094210A (cs)
CN (1) CN1462268A (cs)
AR (1) AR030947A1 (cs)
AU (1) AU2001293802A1 (cs)
BR (1) BR0114092A (cs)
CA (1) CA2422709A1 (cs)
CZ (1) CZ2003815A3 (cs)
DE (1) DE10046993A1 (cs)
EE (1) EE200300110A (cs)
HU (1) HUP0303699A3 (cs)
IL (1) IL154953A0 (cs)
MX (1) MXPA03002309A (cs)
NO (1) NO20031273L (cs)
PL (1) PL360993A1 (cs)
RU (1) RU2003111462A (cs)
SK (1) SK3542003A3 (cs)
WO (1) WO2002024637A1 (cs)
ZA (1) ZA200301778B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2481480C (en) 2002-04-15 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2008503460A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼのインヒビターとしてのジフェニルイミダゾピリミジンおよびイミダゾールアミン
NZ552031A (en) * 2004-06-16 2009-06-26 Wyeth Corp Amino-5,5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of beta-secretase
JP2008526966A (ja) 2005-01-14 2008-07-24 ワイス β−セクレターゼの阻害のためのアミノ−イミダゾロン
AU2006211159A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Wyeth Amino-pyridines as inhibitors of beta-secretase
WO2006088705A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
BRPI0606902A2 (pt) * 2005-02-14 2009-07-28 Wyeth Corp composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado a atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessite; método para modular a atividade de bace; composição farmacêutica
TW200738683A (en) * 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
WO2007005404A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
BRPI0616757A2 (pt) * 2005-09-26 2011-06-28 Wyeth Corp composto da fórmula i; processo para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio associado com a atividade excessiva de bace; processo para a modulação da atividade de bace; processo para o tratamento da doença de alzheimer; e composição farmacêutica
CA2634037A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for .beta.-secretase modulation
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
MX2009003102A (es) * 2006-09-21 2009-04-01 Wyeth Corp INDOLILALQUILPIRIDIN-2-AMINAS PARA LA INHIBICION DE ß-SECRETASA.
PE20090160A1 (es) * 2007-03-20 2009-02-11 Wyeth Corp COMPUESTOS AMINO-5-[4-(DIFLUOROMETOXI)FENIL SUSTITUIDO]-5-FENILIMIDAZOLONA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
AR065814A1 (es) * 2007-03-23 2009-07-01 Wyeth Corp Derivados de 5-fenilimidazolona,inhibidores de beta-secretasa,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para prevenir y/o tratar trastornos asociados a niveles beta-amiloides elevados.
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
KR101766619B1 (ko) 2008-12-31 2017-08-08 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 ｎｈｅ-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법
US20100119499A1 (en) * 2009-09-17 2010-05-13 Kneller Bruce W Stilbene-based compositions and methods of use therefor
US20120088737A2 (en) * 2009-10-02 2012-04-12 Ajinomoto Co., Inc Novel acyl guanidine derivatives
KR102138390B1 (ko) 2012-08-21 2020-07-27 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 ｎｈｅ-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
EP2983667B1 (en) 2013-04-12 2019-03-20 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport
AU2018206479B2 (en) 2017-01-09 2022-07-14 Ardelyx, Inc. Inhibitors of NHE-mediated antiport
WO2018129552A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
WO2019060051A1 (en) 2017-08-04 2019-03-28 Ardelyx, Inc. GLYCYRRHETINIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF HYPERKALIEMIA
WO2020163642A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057322A (en) 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DK0723956T3 (da) * 1995-01-30 2000-04-17 Hoechst Ag Basisk substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som lægemiddel eller diagnos
DE19502795A1 (de) * 1995-01-30 1996-08-01 Hoechst Ag Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796A1 (de) * 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19527305A1 (de) 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19633966A1 (de) 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303699A3 (en) 2006-02-28
DE10046993A1 (de) 2002-04-11
EP1322602A1 (de) 2003-07-02
RU2003111462A (ru) 2004-11-10
NO20031273L (no) 2003-05-14
NO20031273D0 (no) 2003-03-19
ZA200301778B (en) 2004-04-16
IL154953A0 (en) 2003-10-31
MXPA03002309A (es) 2003-06-06
SK3542003A3 (en) 2003-09-11
WO2002024637A1 (de) 2002-03-28
PL360993A1 (en) 2004-09-20
US6399824B1 (en) 2002-06-04
HUP0303699A2 (hu) 2004-04-28
CA2422709A1 (en) 2003-03-18
AR030947A1 (es) 2003-09-03
BR0114092A (pt) 2003-09-09
KR20030094210A (ko) 2003-12-11
US20020058710A1 (en) 2002-05-16
CN1462268A (zh) 2003-12-17
EE200300110A (et) 2005-04-15
AU2001293802A1 (en) 2002-04-02
JP2004509163A (ja) 2004-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003815A3 (cs) Substituované guanididy kyseliny skořicové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP3563106B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造法およびそれを含有する製剤
JPH07304729A (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP3780004B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH06234730A (ja) ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
RU2188191C2 (ru) Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен
JP3790557B2 (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH06234727A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
RU2267486C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний
JP4160650B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬
SK281753B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
JPH09169718A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬