JPH0776566A - 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式Ｉ
【化１】
〔式中Ｒ（１）、Ｒ（３）またはＲ（４）は−ＮＲ
（６）Ｃ＝ＸＮＲ（７）Ｒ（８）であり、Ｘは酸素また
はＳであり、Ｒ（６）、Ｒ（７）およびＲ（８）はＨ、
（ペルフルオロ）アルク（エン）イルであり、さらにＲ
（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４または５個
のメチレン基であることができ、各場合に残っている置
換基Ｒ（１）〜Ｒ（５）はＨ、Ｈａｌ、（フルオロ）ア
ルク（エン）イル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ（１６）Ｒ（１
７）である〕で表されるベンゾイルグアニジン。 式Ｉの化合物は式II 【化２】 （式中Ｌは求核的に容易に置換されうる離脱基である）
の化合物をグアニジンと反応させることにより得られ
る。 【効果】 梗塞症および狭心症治療用の抗不整脈剤とし
て、特に虚血で惹起される心臓不整脈の治療薬として有
用である。
（６）Ｃ＝ＸＮＲ（７）Ｒ（８）であり、Ｘは酸素また
はＳであり、Ｒ（６）、Ｒ（７）およびＲ（８）はＨ、
（ペルフルオロ）アルク（エン）イルであり、さらにＲ
（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４または５個
のメチレン基であることができ、各場合に残っている置
換基Ｒ（１）〜Ｒ（５）はＨ、Ｈａｌ、（フルオロ）ア
ルク（エン）イル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ（１６）Ｒ（１
７）である〕で表されるベンゾイルグアニジン。 式Ｉの化合物は式II 【化２】 （式中Ｌは求核的に容易に置換されうる離脱基である）
の化合物をグアニジンと反応させることにより得られ
る。 【効果】 梗塞症および狭心症治療用の抗不整脈剤とし
て、特に虚血で惹起される心臓不整脈の治療薬として有
用である。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｒ（１）、Ｒ（３）またはＲ（４）は−ＮＲ
（６）Ｃ＝ＸＮＲ（７）Ｒ（８）であり、Ｘは酸素また
はＳであり、Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（９）であり、ｎは
０、１、２、３または４であり、Ｒ（９）は（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまた
はナフチルであり、ここでの芳香族系は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ（１０）Ｒ（１１）からなる群より選択される置換
基１〜３個によって置換されており、さらにＲ（１０）
およびＲ（１１）はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ（７）
は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペル
フルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−Ｃo
Ｈ2o−Ｒ（１２）であり、ｏは０、１、２、３または４
であり、
（６）Ｃ＝ＸＮＲ（７）Ｒ（８）であり、Ｘは酸素また
はＳであり、Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（９）であり、ｎは
０、１、２、３または４であり、Ｒ（９）は（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまた
はナフチルであり、ここでの芳香族系は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ（１０）Ｒ（１１）からなる群より選択される置換
基１〜３個によって置換されており、さらにＲ（１０）
およびＲ（１１）はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ（７）
は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペル
フルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−Ｃo
Ｈ2o−Ｒ（１２）であり、ｏは０、１、２、３または４
であり、
【０００２】Ｒ（１２）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、こ
こで芳香族系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）
からなる群より選択される置換基１〜３個によって置換
されており、さらにＲ（１３）およびＲ（１４）はＨ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフル
オロアルキルであり、Ｒ（８）はＲ（７）と同一の定義
を有し、Ｒ（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４
または５個のメチレン基であることもでき、そのうちの
１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルによって置き換えることができ、それぞれの場
合に残っている置換基Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、
Ｒ（５）またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（４）、Ｒ
（５）またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）
はお互いに独立していて、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
−Ｏta（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−Ｏtb（Ｃ3〜Ｃ8）−
アルケニル、−Ｏtc(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1、−ＯtdＣpＨ2p
Ｒ（１８）または２個までの基ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ（１
６）Ｒ（１７）であり、ｂは０または１であり、ｄは
１、２、３、４、５、６または７であり、ｔａは０また
は１であり、ｔｂは０または１であり、ｔｃは０または
１であり、ｔｄは０または１であり、ｐは０、１、２、
３または４であり、
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、こ
こで芳香族系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）
からなる群より選択される置換基１〜３個によって置換
されており、さらにＲ（１３）およびＲ（１４）はＨ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフル
オロアルキルであり、Ｒ（８）はＲ（７）と同一の定義
を有し、Ｒ（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４
または５個のメチレン基であることもでき、そのうちの
１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルによって置き換えることができ、それぞれの場
合に残っている置換基Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、
Ｒ（５）またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（４）、Ｒ
（５）またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）
はお互いに独立していて、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
−Ｏta（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−Ｏtb（Ｃ3〜Ｃ8）−
アルケニル、−Ｏtc(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1、−ＯtdＣpＨ2p
Ｒ（１８）または２個までの基ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ（１
６）Ｒ（１７）であり、ｂは０または１であり、ｄは
１、２、３、４、５、６または７であり、ｔａは０また
は１であり、ｔｂは０または１であり、ｔｃは０または
１であり、ｔｄは０または１であり、ｐは０、１、２、
３または４であり、
【０００３】Ｒ（１８）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、こ
こで芳香族系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ（２０）
からなる群より選択される置換基１〜３個により置換さ
れており、さらにＲ（１９）およびＲ（２０）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロ
アルキルであり、Ｒ（１６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3
〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣqＨ2q−Ｒ（２１）であり、
ｑは０、１、２、３または４であり、Ｒ（２１）は（Ｃ
3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルま
たはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ（２２）Ｒ（２３）からなる群より選択される置換
基１〜３個により置換されており、さらにＲ（２２）ま
たはＲ（２３）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ（１
７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−
ＣrＨ2r−Ｒ（２４）であり、ｒは０、１、２、３また
は４であり、Ｒ（２４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、こ
こで芳香族系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（２５）Ｎ（２６）
からなる群より選択される置換基１〜３個により置換さ
れており、さらにＲ（２５）およびＲ（２６）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフル
オロアルキルであり、Ｒ（１６）およびＲ（１７）はま
た一緒になって４または５個のメチレン基であることも
でき、そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることが
できる〕で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれら
の医薬的に許容しうる塩に関する。
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、こ
こで芳香族系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ（２０）
からなる群より選択される置換基１〜３個により置換さ
れており、さらにＲ（１９）およびＲ（２０）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロ
アルキルであり、Ｒ（１６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3
〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣqＨ2q−Ｒ（２１）であり、
ｑは０、１、２、３または４であり、Ｒ（２１）は（Ｃ
3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルま
たはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ（２２）Ｒ（２３）からなる群より選択される置換
基１〜３個により置換されており、さらにＲ（２２）ま
たはＲ（２３）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ（１
７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−
ＣrＨ2r−Ｒ（２４）であり、ｒは０、１、２、３また
は４であり、Ｒ（２４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、こ
こで芳香族系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（２５）Ｎ（２６）
からなる群より選択される置換基１〜３個により置換さ
れており、さらにＲ（２５）およびＲ（２６）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフル
オロアルキルであり、Ｒ（１６）およびＲ（１７）はま
た一緒になって４または５個のメチレン基であることも
でき、そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることが
できる〕で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれら
の医薬的に許容しうる塩に関する。
【０００４】好ましい化合物は式ＩにおいてＲ（１）、
Ｒ（３）またはＲ（４）は−ＮＲ（６）Ｃ＝ＸＮＲ
（７）Ｒ（８）であり、Ｘは酸素またはＳであり、Ｒ
（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）
−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、
−ＣnＨ2n−Ｒ（９）であり、ｎは０または１であり、
Ｒ（９）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニ
ルであり、ここでのフェニルは置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１
０）Ｒ（１１）からなる群より選択される置換基１〜３
個によって置換されており、さらにＲ（１０）およびＲ
（１１）はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ（７）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロ
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣoＨ2o−Ｒ
（１２）であり、ｏは０または１であり、
Ｒ（３）またはＲ（４）は−ＮＲ（６）Ｃ＝ＸＮＲ
（７）Ｒ（８）であり、Ｘは酸素またはＳであり、Ｒ
（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）
−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、
−ＣnＨ2n−Ｒ（９）であり、ｎは０または１であり、
Ｒ（９）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニ
ルであり、ここでのフェニルは置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１
０）Ｒ（１１）からなる群より選択される置換基１〜３
個によって置換されており、さらにＲ（１０）およびＲ
（１１）はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ（７）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロ
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣoＨ2o−Ｒ
（１２）であり、ｏは０または１であり、
【０００５】（Ｒ）１２は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ルであるかまたは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１
４）からなる群より選択される置換基１〜３個によって
置換されているフェニルであり、さらにＲ（１３）およ
びＲ（１４）はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ（８）はＲ
（７）と同一の定義を有し、Ｒ（７）およびＲ（８）は
また一緒になって４または５個のメチレン基であること
もでき、そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、
Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換えること
ができ、それぞれの場合に残っている置換基Ｒ（２）、
Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）またはＲ（１）、Ｒ
（２）、Ｒ（４）、Ｒ（５）またはＲ（１）、Ｒ
（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）はお互いに独立していて、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−ペルフルオ
ロアルキル、ＣpＨ2pＲ（１８）または２個までの基Ｃ
Ｎ、ＮＯ2、ＮＲ（１６）Ｒ（１７）であり、ｐは０ま
たは１であり、Ｒ（１８）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キルであるかまたは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ
（２０）からなる群より選択される置換基１〜３個によ
り置換されているフェニルであり、さらにＲ（１９）お
よびＲ（２０）は水素、ＣＨ3であり、Ｒ（１６）は水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフル
オロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣqＨ2q
−Ｒ（２１）であり、ｑは０または１であり、
ルであるかまたは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１
４）からなる群より選択される置換基１〜３個によって
置換されているフェニルであり、さらにＲ（１３）およ
びＲ（１４）はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ（８）はＲ
（７）と同一の定義を有し、Ｒ（７）およびＲ（８）は
また一緒になって４または５個のメチレン基であること
もでき、そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、
Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換えること
ができ、それぞれの場合に残っている置換基Ｒ（２）、
Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）またはＲ（１）、Ｒ
（２）、Ｒ（４）、Ｒ（５）またはＲ（１）、Ｒ
（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）はお互いに独立していて、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）−ペルフルオ
ロアルキル、ＣpＨ2pＲ（１８）または２個までの基Ｃ
Ｎ、ＮＯ2、ＮＲ（１６）Ｒ（１７）であり、ｐは０ま
たは１であり、Ｒ（１８）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キルであるかまたは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ
（２０）からなる群より選択される置換基１〜３個によ
り置換されているフェニルであり、さらにＲ（１９）お
よびＲ（２０）は水素、ＣＨ3であり、Ｒ（１６）は水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフル
オロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣqＨ2q
−Ｒ（２１）であり、ｑは０または１であり、
【０００６】Ｒ（２１）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ルであるかまたは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（２２）Ｒ（２
３）からなる群より選択される置換基１〜３個により置
換されているフェニルであり、さらにＲ（２２）または
Ｒ（２３）は水素、ＣＨ3であり、Ｒ（１７）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロ
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣrＨ2r−Ｒ
（２４）であり、ｒは０または１であり、Ｒ（２４）は
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかまたは置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
およびＮＲ（２５）Ｎ（２６）からなる群より選択され
る置換基１〜３個により置換されているフェニルであ
り、さらにＲ（２５）およびＲ（２６）は水素またはＣ
Ｈ3であり、Ｒ（１６）およびＲ（１７）はまた一緒に
なって４または５個のメチレン基であることもでき、そ
のうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3ま
たはＮ−ベンジルによって置き換えることができる化合
物である。
ルであるかまたは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（２２）Ｒ（２
３）からなる群より選択される置換基１〜３個により置
換されているフェニルであり、さらにＲ（２２）または
Ｒ（２３）は水素、ＣＨ3であり、Ｒ（１７）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロ
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣrＨ2r−Ｒ
（２４）であり、ｒは０または１であり、Ｒ（２４）は
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかまたは置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
およびＮＲ（２５）Ｎ（２６）からなる群より選択され
る置換基１〜３個により置換されているフェニルであ
り、さらにＲ（２５）およびＲ（２６）は水素またはＣ
Ｈ3であり、Ｒ（１６）およびＲ（１７）はまた一緒に
なって４または５個のメチレン基であることもでき、そ
のうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3ま
たはＮ−ベンジルによって置き換えることができる化合
物である。
【０００７】特に好ましい化合物は式ＩにおいてＲ
（１）、Ｒ（３）またはＲ（４）は−ＮＲ（６）Ｃ＝Ｘ
ＮＲ（７）Ｒ（８）であり、Ｘは酸素またはＳであり、
Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ（７）は水
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフル
オロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣoＨ2o
−Ｒ（１２）であり、ｏは０または１であり、Ｒ（１
２）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかまたは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）からなる群より選
択される置換基１〜３個によって置換されているフェニ
ルであり、さらにＲ（１３）およびＲ（１４）はＨまた
はＣＨ3であり、Ｒ（８）はＲ（７）と同一の定義を有
し、Ｒ（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４また
は５個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個
のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
ジルによって置き換えることができ、それぞれの場合に
残っている置換基Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ
（５）またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（４）、Ｒ（５）
またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）はお互
いに独立していて、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアル
キル、ＣpＨ2pＲ（１８）または２個までの基ＣＮ、Ｎ
Ｏ2、ＮＲ（１６）Ｒ（１７）であり、ｐは０または１
であり、
（１）、Ｒ（３）またはＲ（４）は−ＮＲ（６）Ｃ＝Ｘ
ＮＲ（７）Ｒ（８）であり、Ｘは酸素またはＳであり、
Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ（７）は水
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフル
オロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣoＨ2o
−Ｒ（１２）であり、ｏは０または１であり、Ｒ（１
２）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかまたは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）からなる群より選
択される置換基１〜３個によって置換されているフェニ
ルであり、さらにＲ（１３）およびＲ（１４）はＨまた
はＣＨ3であり、Ｒ（８）はＲ（７）と同一の定義を有
し、Ｒ（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４また
は５個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個
のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
ジルによって置き換えることができ、それぞれの場合に
残っている置換基Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ
（５）またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（４）、Ｒ（５）
またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）はお互
いに独立していて、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアル
キル、ＣpＨ2pＲ（１８）または２個までの基ＣＮ、Ｎ
Ｏ2、ＮＲ（１６）Ｒ（１７）であり、ｐは０または１
であり、
【０００８】Ｒ（１８）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ルであるかまたは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ（２
０）からなる群より選択される置換基１〜３個により置
換されているフェニルであり、さらにＲ（１９）および
Ｒ（２０）は水素、ＣＨ3であり、Ｒ（１６）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロ
アルキルであり、Ｒ（１７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3
〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣrＨ2r−Ｒ（２４）であり、
ｒは０または１であり、Ｒ（２４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルであるかまたは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（２
５）Ｎ（２６）からなる群より選択される置換基１〜３
個により置換されているフェニルであり、さらにＲ（２
５）およびＲ（２６）は水素またはＣＨ3であり、Ｒ
（１６）およびＲ（１７）はまた一緒になって４または
５個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個の
ＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルによって置き換えることができる化合物およびそれら
の医薬的に許容しうる塩である。
ルであるかまたは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ（２
０）からなる群より選択される置換基１〜３個により置
換されているフェニルであり、さらにＲ（１９）および
Ｒ（２０）は水素、ＣＨ3であり、Ｒ（１６）は水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロ
アルキルであり、Ｒ（１７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3
〜Ｃ8）−アルケニル、−ＣrＨ2r−Ｒ（２４）であり、
ｒは０または１であり、Ｒ（２４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルであるかまたは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（２
５）Ｎ（２６）からなる群より選択される置換基１〜３
個により置換されているフェニルであり、さらにＲ（２
５）およびＲ（２６）は水素またはＣＨ3であり、Ｒ
（１６）およびＲ（１７）はまた一緒になって４または
５個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個の
ＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルによって置き換えることができる化合物およびそれら
の医薬的に許容しうる塩である。
【０００９】置換基Ｒ（１）〜Ｒ（５）の１種が１個以
上の不斉中心を有する場合には、これらの中心はＳ−ま
たはＲ−配置のいずれかを有することができる。該化合
物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそ
れらの混合物として存在しうる。記載のアルキル基は直
鎖状または分枝鎖状のいずれかであることができる。
上の不斉中心を有する場合には、これらの中心はＳ−ま
たはＲ−配置のいずれかを有することができる。該化合
物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそ
れらの混合物として存在しうる。記載のアルキル基は直
鎖状または分枝鎖状のいずれかであることができる。
【００１０】本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法に
関する。それは式II
関する。それは式II
【化４】 （式中Ｒ（１）〜Ｒ（５）は前述の意味を有しそしてＬ
は求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物
をグアニジンと反応させることからなる。
は求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物
をグアニジンと反応させることからなる。
【００１１】式IIにおいてＬがアルコキシ好ましくはメ
トキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオも
しくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは
１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体はそれ自
体知られた方法でそれの基となるカルボニルクロリド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得ることができ、そして
それらのカルボニルクロリドに関してはそれ自体知られ
た方法で、例えばチオニルクロリドを用いてそれの基と
なるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造されうる。
トキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオも
しくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは
１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体はそれ自
体知られた方法でそれの基となるカルボニルクロリド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得ることができ、そして
それらのカルボニルクロリドに関してはそれ自体知られ
た方法で、例えばチオニルクロリドを用いてそれの基と
なるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造されうる。
【００１２】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドの
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl.1, 351-367(1962)）はカルボニル
ジイミダゾールで処理することにより、混合無水物IIは
不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯ
ＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いることにより製造
されそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキ
シカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テ
トラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（“Ｔ
ＯＴＵ”）〔Proceedings of the 21st European Pepti
de Symposium, Peptides 1990, Editors E. Geralt and
D. Andreu, Escom, Leidem, 1991〕を用いてなされ
る。式IIを有する活性カルボン酸誘導体を製造するため
の一連の適当な方法はJ. March, Advanced Organic Che
mistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) p3
50に原典文献の詳説の項において示されている。
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl.1, 351-367(1962)）はカルボニル
ジイミダゾールで処理することにより、混合無水物IIは
不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯ
ＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いることにより製造
されそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキ
シカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テ
トラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（“Ｔ
ＯＴＵ”）〔Proceedings of the 21st European Pepti
de Symposium, Peptides 1990, Editors E. Geralt and
D. Andreu, Escom, Leidem, 1991〕を用いてなされ
る。式IIを有する活性カルボン酸誘導体を製造するため
の一連の適当な方法はJ. March, Advanced Organic Che
mistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) p3
50に原典文献の詳説の項において示されている。
【００１３】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応はそれ自体知られた方法で、極性であり不活性
のプロトン性または非プロトン性有機溶媒中で実施され
る。これに関して、メチルベンゾエート（II、 Ｌ＝ＯＭ
ｅ）とグアニジンとの反応で使用する場合にはメタノー
ル、イソプロパノールまたはＴＨＦが２０℃からこれら
溶媒の沸点までの温度で適していることが判明した。非
プロトン性の不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタ
ンおよびジオキサンは、化合物IIと塩を含まないグアニ
ジンとの反応の多くの場合において用いるのが有利であ
る。しかし、IIとグアニジンとの反応における溶媒とし
て、例えばＮａＯＨのような塩基を用いながら水を使用
することも可能である。Ｌ＝Ｃｌの場合にはハロゲン化
水素酸を結合させるのに例えば過剰グアニジンの形態で
の酸捕獲剤を加えるのが有利である。
との反応はそれ自体知られた方法で、極性であり不活性
のプロトン性または非プロトン性有機溶媒中で実施され
る。これに関して、メチルベンゾエート（II、 Ｌ＝ＯＭ
ｅ）とグアニジンとの反応で使用する場合にはメタノー
ル、イソプロパノールまたはＴＨＦが２０℃からこれら
溶媒の沸点までの温度で適していることが判明した。非
プロトン性の不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタ
ンおよびジオキサンは、化合物IIと塩を含まないグアニ
ジンとの反応の多くの場合において用いるのが有利であ
る。しかし、IIとグアニジンとの反応における溶媒とし
て、例えばＮａＯＨのような塩基を用いながら水を使用
することも可能である。Ｌ＝Ｃｌの場合にはハロゲン化
水素酸を結合させるのに例えば過剰グアニジンの形態で
の酸捕獲剤を加えるのが有利である。
【００１４】式IIを有する基本的な安息香酸誘導体のい
くつかは知られており、文献に記載されている。知られ
ていない式IIの化合物は文献で知られた方法により製造
できる。得られた安息香酸を前記手法の１種に従って反
応させると本発明の化合物Ｉが得られる。３、４および
５位におけるいくつかの置換基の導入は文献で知られた
方法、例えばアリールハライドまたはアリールトリフレ
ートと例えば有機スズ酸塩、有機ホウ素酸（organoboro
nic acid）もしくは有機ボランまたは有機銅もしくは有
機亜鉛の各化合物とのパラジウム媒介による交叉カップ
リングにより遂行される。
くつかは知られており、文献に記載されている。知られ
ていない式IIの化合物は文献で知られた方法により製造
できる。得られた安息香酸を前記手法の１種に従って反
応させると本発明の化合物Ｉが得られる。３、４および
５位におけるいくつかの置換基の導入は文献で知られた
方法、例えばアリールハライドまたはアリールトリフレ
ートと例えば有機スズ酸塩、有機ホウ素酸（organoboro
nic acid）もしくは有機ボランまたは有機銅もしくは有
機亜鉛の各化合物とのパラジウム媒介による交叉カップ
リングにより遂行される。
【００１５】ベンゾイルグアニジンＩは一般には弱塩基
であり、酸と結合して塩を形成することができる。全て
の薬理学的に許容しうる酸の塩例えばハライド特に塩酸
塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸塩が適当な酸付加塩である。
であり、酸と結合して塩を形成することができる。全て
の薬理学的に許容しうる酸の塩例えばハライド特に塩酸
塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸塩が適当な酸付加塩である。
【００１６】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
該アシルグアニジンの最も優れた代表はピラジン誘導体
のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿剤と
して治療に用いられている。アミロライド型のその他の
多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエチル
イソプロピルアミロライドは文献に記載されている。
該アシルグアニジンの最も優れた代表はピラジン誘導体
のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿剤と
して治療に用いられている。アミロライド型のその他の
多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエチル
イソプロピルアミロライドは文献に記載されている。
【化５】
【００１７】さらにアミロライドの抗不整脈性質を示す
研究が知られるようになった（Circulation 79, 1257〜
1263(1989)）。しかし、アミロライドの抗不整脈剤とし
ての広汎にわたるいずれもの使用に対して不利と考えら
れる因子は、この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎ
ず、しかも降圧および塩分排泄作用を伴い、そしてこれ
らの副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないという点
にある。
研究が知られるようになった（Circulation 79, 1257〜
1263(1989)）。しかし、アミロライドの抗不整脈剤とし
ての広汎にわたるいずれもの使用に対して不利と考えら
れる因子は、この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎ
ず、しかも降圧および塩分排泄作用を伴い、そしてこれ
らの副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないという点
にある。
【００１８】アミロライドが抗不整脈性質を有するとい
う指摘はまた単離した動物の心臓でなされた実験でも得
られた（Eur. Heart J. 9(suppl 1): 167(1988）(抄録
本)）。すなわち例えばラット心臓を使用して、アミロ
ライドが人工的に惹起された心室の細動を完全に抑制す
ることができるということから見出された。このモデル
系において前記アミロライド誘導体のエチルイソプロピ
ルアミロライドはアミロライドよりも遥かに強力でさえ
あった。
う指摘はまた単離した動物の心臓でなされた実験でも得
られた（Eur. Heart J. 9(suppl 1): 167(1988）(抄録
本)）。すなわち例えばラット心臓を使用して、アミロ
ライドが人工的に惹起された心室の細動を完全に抑制す
ることができるということから見出された。このモデル
系において前記アミロライド誘導体のエチルイソプロピ
ルアミロライドはアミロライドよりも遥かに強力でさえ
あった。
【００１９】基Ｒ（１）に対応する位置に水素原子を担
持しているベンゾイルグアニジン類は米国特許明細書第
5091394号（HOE 89／F 288）に記載されている。ドイツ
特許出願P 42045754号（HOE 92／F 034 1993年8月16日
付公開のカナダ国公開特許出願第2089439号に対応)）明
細書にはベンゾイルグアニジンが提案されているが、し
かしそこでの置換基は本発明に記載の意味を有していな
い。米国特許第3780027号には構造的に式Ｉの化合物に
類似していて、商業的に入手可能なループ利尿剤例えば
ブメタニドから誘導されるアシルグアニジン類が特許請
求されている。強い塩利尿活性が相応してこれらの化合
物について報告されている。
持しているベンゾイルグアニジン類は米国特許明細書第
5091394号（HOE 89／F 288）に記載されている。ドイツ
特許出願P 42045754号（HOE 92／F 034 1993年8月16日
付公開のカナダ国公開特許出願第2089439号に対応)）明
細書にはベンゾイルグアニジンが提案されているが、し
かしそこでの置換基は本発明に記載の意味を有していな
い。米国特許第3780027号には構造的に式Ｉの化合物に
類似していて、商業的に入手可能なループ利尿剤例えば
ブメタニドから誘導されるアシルグアニジン類が特許請
求されている。強い塩利尿活性が相応してこれらの化合
物について報告されている。
【００２０】従って、本発明化合物がいずれもの望まし
くなくかつ不利な塩利尿性質を示さずに、例えば酸素欠
乏症状に伴って起こるタイプの不整脈に対して極めて良
好な活性を示すということは意外であった。それらの薬
理性質の結果として、該化合物は梗塞症の予防および治
療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗
不整脈製剤として使用するのに極めて適切である。また
該化合物は、特に虚血で惹起される心臓不整脈の顕在化
に関連する虚血生起による傷害の発現と共に生ずる病態
生理学的進行を予防的に阻止するかまたは強力に減少さ
せる。病理学上の低酸素性および虚血性状態に対するそ
れらの保護作用のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性
Ｎａ+／Ｈ+交換機序の阻止の結果として、虚血症または
それにより一次または二次的に惹起される病気によって
生ずる急性または慢性の全傷害を治療するための医薬と
して使用されうる。これは例えば臓器移植に関連の外科
的処置関与の際の医薬としての該化合物の使用にも適用
され、該化合物を臓器除去中および前のドナーの臓器保
護のために使用することおよび例えば生理学的浴液中で
処置されている場合またはこれらの液中に貯蔵されてい
る場合およびまたレシピエントの身体中への臓器移植の
際における除去された臓器保護のために使用することが
可能である。該化合物はまた例えば心臓血管または末梢
血管における血管形成外科関与の処置中における有用な
保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対するそれ
らの保護作用に従って、該化合物はまた神経系特にＣＮ
Ｓの虚血治療例えば卒中または脳水腫治療用の医薬とし
て使用するためにも適当である。これに加えて、本発明
の式Ｉの化合物はまたショック形態例えばアレルギー
性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショックの治療
に使用するにも適している。
くなくかつ不利な塩利尿性質を示さずに、例えば酸素欠
乏症状に伴って起こるタイプの不整脈に対して極めて良
好な活性を示すということは意外であった。それらの薬
理性質の結果として、該化合物は梗塞症の予防および治
療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗
不整脈製剤として使用するのに極めて適切である。また
該化合物は、特に虚血で惹起される心臓不整脈の顕在化
に関連する虚血生起による傷害の発現と共に生ずる病態
生理学的進行を予防的に阻止するかまたは強力に減少さ
せる。病理学上の低酸素性および虚血性状態に対するそ
れらの保護作用のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性
Ｎａ+／Ｈ+交換機序の阻止の結果として、虚血症または
それにより一次または二次的に惹起される病気によって
生ずる急性または慢性の全傷害を治療するための医薬と
して使用されうる。これは例えば臓器移植に関連の外科
的処置関与の際の医薬としての該化合物の使用にも適用
され、該化合物を臓器除去中および前のドナーの臓器保
護のために使用することおよび例えば生理学的浴液中で
処置されている場合またはこれらの液中に貯蔵されてい
る場合およびまたレシピエントの身体中への臓器移植の
際における除去された臓器保護のために使用することが
可能である。該化合物はまた例えば心臓血管または末梢
血管における血管形成外科関与の処置中における有用な
保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対するそれ
らの保護作用に従って、該化合物はまた神経系特にＣＮ
Ｓの虚血治療例えば卒中または脳水腫治療用の医薬とし
て使用するためにも適当である。これに加えて、本発明
の式Ｉの化合物はまたショック形態例えばアレルギー
性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショックの治療
に使用するにも適している。
【００２１】この外に本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖
例えば繊維芽細胞増殖および脈管構造の平滑筋細胞の増
殖に及ぼすそれらの強力な阻止作用も注目に値する。こ
のために、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次的
原因を示す疾患に使用するための価値ある治療剤として
適しており、そのために抗アテローム性動脈硬化症剤、
糖尿病性二次合併症、癌性疾患、繊維形成性疾患例えば
肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症に対する剤および臓
器肥大および過形成特に前立腺の過形成または肥大に対
する剤として使用されうる。
例えば繊維芽細胞増殖および脈管構造の平滑筋細胞の増
殖に及ぼすそれらの強力な阻止作用も注目に値する。こ
のために、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次的
原因を示す疾患に使用するための価値ある治療剤として
適しており、そのために抗アテローム性動脈硬化症剤、
糖尿病性二次合併症、癌性疾患、繊維形成性疾患例えば
肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症に対する剤および臓
器肥大および過形成特に前立腺の過形成または肥大に対
する剤として使用されうる。
【００２２】本発明化合物は細胞性ナトリウム／プロト
ン交互輸送機構(Ｎａ+／Ｈ+交換体)の効能ある阻害剤で
ある。この交互輸送機構はまた多くの疾患（本態性高血
圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易
に測定可能なタイプの細胞例えば赤血球、血小板または
白血球中において高められている。従って本発明化合物
は例えばある種の形態の高血圧症およびまたアテローム
性動脈硬化症または糖尿病、増殖性疾患等の測定および
全鑑別のための診断剤としての使用において優れていて
簡単な科学的ツールとして適当である。さらに式Ｉの化
合物は高血圧例えば本態性高血圧の生成を防止するため
の予防治療に使用するのも適している。知られている化
合物と比較して、本発明化合物は水中での有意に改善さ
れた溶解性を有する。従ってそれらは静脈内投与にかな
りよく適している。
ン交互輸送機構(Ｎａ+／Ｈ+交換体)の効能ある阻害剤で
ある。この交互輸送機構はまた多くの疾患（本態性高血
圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易
に測定可能なタイプの細胞例えば赤血球、血小板または
白血球中において高められている。従って本発明化合物
は例えばある種の形態の高血圧症およびまたアテローム
性動脈硬化症または糖尿病、増殖性疾患等の測定および
全鑑別のための診断剤としての使用において優れていて
簡単な科学的ツールとして適当である。さらに式Ｉの化
合物は高血圧例えば本態性高血圧の生成を防止するため
の予防治療に使用するのも適している。知られている化
合物と比較して、本発明化合物は水中での有意に改善さ
れた溶解性を有する。従ってそれらは静脈内投与にかな
りよく適している。
【００２３】〔製剤の調製〕化合物Ｉを含有する製剤は
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与経路は疾患の発現の状態に左右され
る。化合物Ｉは獣またはヒトの医薬の双方において、単
独でまたは製薬補助物質と一緒に使用されうる。当業者
の専門知識から、当業者ならば所望の製剤に適した補助
物質についてよく知っている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬
基剤、錠剤化用補助物質および他の活性化合物の外に、
例えば担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味
調整剤、保存剤、溶解剤または色素を使用することがで
きる。
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与経路は疾患の発現の状態に左右され
る。化合物Ｉは獣またはヒトの医薬の双方において、単
独でまたは製薬補助物質と一緒に使用されうる。当業者
の専門知識から、当業者ならば所望の製剤に適した補助
物質についてよく知っている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬
基剤、錠剤化用補助物質および他の活性化合物の外に、
例えば担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味
調整剤、保存剤、溶解剤または色素を使用することがで
きる。
【００２４】経口用形態を調製するには活性化合物を経
口用に適した添加物例えば賦形剤物質、安定剤または不
活性希釈剤と混合し次に慣用法で投与に適した形態例え
ば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤
または水性アルコール性もしくは油性溶液にする。不活
性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシア、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ースまたはデンプン特にコーンスターチを使用すること
ができる。ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施され
うる。油性の賦形剤物質または溶媒として使用するには
植物性油または動物性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝
油が適当である。
口用に適した添加物例えば賦形剤物質、安定剤または不
活性希釈剤と混合し次に慣用法で投与に適した形態例え
ば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤
または水性アルコール性もしくは油性溶液にする。不活
性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシア、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ースまたはデンプン特にコーンスターチを使用すること
ができる。ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施され
うる。油性の賦形剤物質または溶媒として使用するには
植物性油または動物性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝
油が適当である。
【００２５】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助物質を用いて溶液、懸濁液または乳
液にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロ
ールおよびまた糖溶液例えばグルコースもくしはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助物質を用いて溶液、懸濁液または乳
液にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロ
ールおよびまた糖溶液例えばグルコースもくしはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
【００２６】製薬的に無害な溶媒例えば特にエタノール
もくしは水、またはこのような溶媒の混合物中に入れた
式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液はエーロゾ
ルまたはスプレー形態での投与用の製剤として使用する
のに適当である。また必要により、該製剤はさらにその
他の製薬補助物質例えば界面活性剤、乳化剤または安定
剤並びに噴射ガスを含有することもできる。このような
製剤は通常活性化合物を約０.１〜１０重量％特に約０.
３〜３重量％の濃度で含有する。投与すべき式Ｉの活性
化合物の量および投与頻度は用いる化合物の強度および
作用期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並び
に治療すべき哺乳動物の性、年齢、重量および個々の反
応性に左右される。
もくしは水、またはこのような溶媒の混合物中に入れた
式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液はエーロゾ
ルまたはスプレー形態での投与用の製剤として使用する
のに適当である。また必要により、該製剤はさらにその
他の製薬補助物質例えば界面活性剤、乳化剤または安定
剤並びに噴射ガスを含有することもできる。このような
製剤は通常活性化合物を約０.１〜１０重量％特に約０.
３〜３重量％の濃度で含有する。投与すべき式Ｉの活性
化合物の量および投与頻度は用いる化合物の強度および
作用期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並び
に治療すべき哺乳動物の性、年齢、重量および個々の反
応性に左右される。
【００２７】平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの
化合物の１日当たりの用量は体重１kg当たり少なくとも
０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、多くて１
０mg／kg好ましくは１mg／kgである。疾患の急性発現で
は例えば心臓性梗塞に羅患した直後では、より多くの特
により多くの頻度での投与量、例えば１日当たり４回ま
での個別用量が必要とされうる。特に、例えば集中介護
病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する際には、１日当
たり２００mgまでが必要とされうる。
化合物の１日当たりの用量は体重１kg当たり少なくとも
０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、多くて１
０mg／kg好ましくは１mg／kgである。疾患の急性発現で
は例えば心臓性梗塞に羅患した直後では、より多くの特
により多くの頻度での投与量、例えば１日当たり４回ま
での個別用量が必要とされうる。特に、例えば集中介護
病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する際には、１日当
たり２００mgまでが必要とされうる。
【００２８】略語表： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） m.p. 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＥＳ 電子噴霧 ＦＡＳ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン eq. 当量 in vac 真空中
【００２９】
実験 ２−位が尿素で置換されている安息香酸をイサト酸無水
物から製造するための一般的説明 方法１Ａ：イサト酸無水物およびシリル化アミンから ＣＨ2Ｃｌ2（２ml／mmol）中の１.０eq.のイサト酸無水
物に１.１eq.のトリメチルシリル化アミンを加え、その
混合物を適当な温度（ＲＴ〜還流）で撹拌した。真空中
で溶媒を除去した後に水（１.５ml／mmol）を加えた。
晶出した安息香酸誘導体を濾去し、水洗し次いで真空乾
燥した。
物から製造するための一般的説明 方法１Ａ：イサト酸無水物およびシリル化アミンから ＣＨ2Ｃｌ2（２ml／mmol）中の１.０eq.のイサト酸無水
物に１.１eq.のトリメチルシリル化アミンを加え、その
混合物を適当な温度（ＲＴ〜還流）で撹拌した。真空中
で溶媒を除去した後に水（１.５ml／mmol）を加えた。
晶出した安息香酸誘導体を濾去し、水洗し次いで真空乾
燥した。
【００３０】方法１Ｂ：Ｎ−シリル化イサチン酸無水物
およびアミンから ＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨＣｌ3（２ml／mmol）中の１.０e
q.のイサチン酸無水物および１.０eq.のトリエチルアミ
ンに１.０５eq.のトリメチルシリルクロライドをＲＴで
加え、その混合物を適当な時間撹拌した。１.０eq.のア
ミンを引続き加え、その混合物を適当な温度（ＲＴ〜還
流）で撹拌した。後処理は方法１Ａと類似の方法で実施
した。
およびアミンから ＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨＣｌ3（２ml／mmol）中の１.０e
q.のイサチン酸無水物および１.０eq.のトリエチルアミ
ンに１.０５eq.のトリメチルシリルクロライドをＲＴで
加え、その混合物を適当な時間撹拌した。１.０eq.のア
ミンを引続き加え、その混合物を適当な温度（ＲＴ〜還
流）で撹拌した。後処理は方法１Ａと類似の方法で実施
した。
【００３１】ベンゾイルグアニジン類（Ｉ）を製造する
ための一般的説明 方法２Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から １.０eq.の式IIを有する安息香酸誘導体を無水ＴＨＦ
（５ml／mmol）中に溶解または懸濁し、次に１.１eq.の
カルボニルジイミダゾールを加えた。ＲＴで２時間撹拌
後に５.０eq.のグアニジンを反応溶液中に導入した。一
夜撹拌後ＴＨＦを回転蒸発器中で減圧留去し、混合物に
水を加え次いで２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調整し、対応
するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去した。このよ
うにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノ
ール性またはエーテル性塩酸またはその他の薬理学的に
許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換するこ
とができた。
ための一般的説明 方法２Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から １.０eq.の式IIを有する安息香酸誘導体を無水ＴＨＦ
（５ml／mmol）中に溶解または懸濁し、次に１.１eq.の
カルボニルジイミダゾールを加えた。ＲＴで２時間撹拌
後に５.０eq.のグアニジンを反応溶液中に導入した。一
夜撹拌後ＴＨＦを回転蒸発器中で減圧留去し、混合物に
水を加え次いで２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調整し、対応
するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去した。このよ
うにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノ
ール性またはエーテル性塩酸またはその他の薬理学的に
許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換するこ
とができた。
【００３２】方法２Ｂ：アルキルベンゾエート（II、Ｌ
＝Ｏ−アルキル）から １.０eq.の式IIを有するアルキルベンゾエートおよび
５.０eq.のグアニジン（遊離塩基）をイソプロパノール
中に溶解するかまたはＴＨＦ中に懸濁し、変換が完了す
るまで（薄層でチェックする）還流下で加熱した（典型
的な反応時間２〜５時間）。溶媒を回転蒸発器中で減圧
留去し、残留物をＥＡ中に取入れ、ＮａＨＣＯ3溶液で
３回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で留
去し、残留物を適当な溶離剤例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付
した。（塩形成：方法Ａ参照）。
＝Ｏ−アルキル）から １.０eq.の式IIを有するアルキルベンゾエートおよび
５.０eq.のグアニジン（遊離塩基）をイソプロパノール
中に溶解するかまたはＴＨＦ中に懸濁し、変換が完了す
るまで（薄層でチェックする）還流下で加熱した（典型
的な反応時間２〜５時間）。溶媒を回転蒸発器中で減圧
留去し、残留物をＥＡ中に取入れ、ＮａＨＣＯ3溶液で
３回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で留
去し、残留物を適当な溶離剤例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付
した。（塩形成：方法Ａ参照）。
【００３３】アミノ安息香酸エステルおよびイソ−また
はイソチオシアネートから尿素−およびチオ尿素置換安
息香酸エステルを製造するための一般的説明 方法３：１.０eq.のアミノ安息香酸エステルをトルエン
（２ml／mmol）およびピリジン（４eq.）中においてイ
ソ−またはイソチオシアネートで処理し、８０℃で撹拌
した。反応の完了（１〜６時間）後に、冷却した溶液を
水で処理し次いで２Ｎ塩酸で酸性にした。有機相を分離
し、水性相をＥＡでの振盪により２回抽出し、有機相を
乾燥し、真空中で濃縮した。残留固形物をエーテルで洗
浄し次いで真空乾燥した。
はイソチオシアネートから尿素−およびチオ尿素置換安
息香酸エステルを製造するための一般的説明 方法３：１.０eq.のアミノ安息香酸エステルをトルエン
（２ml／mmol）およびピリジン（４eq.）中においてイ
ソ−またはイソチオシアネートで処理し、８０℃で撹拌
した。反応の完了（１〜６時間）後に、冷却した溶液を
水で処理し次いで２Ｎ塩酸で酸性にした。有機相を分離
し、水性相をＥＡでの振盪により２回抽出し、有機相を
乾燥し、真空中で濃縮した。残留固形物をエーテルで洗
浄し次いで真空乾燥した。
【００３４】実施例１ ５−クロロ−２−（ピペリジノカルボニルアミノ）ベン
ゾイルグアニジン 前記の方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸
無水物およびＮ−トリメチルシリルピペリジンから製造
された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１６５℃） 無色結晶、m.p.１５１℃。
ゾイルグアニジン 前記の方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸
無水物およびＮ−トリメチルシリルピペリジンから製造
された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１６５℃） 無色結晶、m.p.１５１℃。
【００３５】実施例２ ２−（ピペリジノカルボニルアミノ）ベンゾイルグアニ
ジン 前記の方法１Ａおよび２Ａに従ってイサト酸無水物およ
びＮ−トリメチルシリルピペリジンから製造された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１３６℃） 無色結晶、m.p.１５８℃。
ジン 前記の方法１Ａおよび２Ａに従ってイサト酸無水物およ
びＮ−トリメチルシリルピペリジンから製造された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１３６℃） 無色結晶、m.p.１５８℃。
【００３６】実施例３ ５−クロロ−２−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物およびＮ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−トリメチルシリルア
ミンから製造された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１７７℃） 無色結晶、m.p.１７４℃。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物およびＮ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−トリメチルシリルア
ミンから製造された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１７７℃） 無色結晶、m.p.１７４℃。
【００３７】実施例４ ５−クロロ−２−(モルホリノカルボニルアミノ）ベン
ゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物およびＮ−トリメチルシリルモルホリンから製造さ
れた。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１８７℃） 無色結晶、m.p.１６２℃。
ゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物およびＮ−トリメチルシリルモルホリンから製造さ
れた。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１８７℃） 無色結晶、m.p.１６２℃。
【００３８】実施例５ ５−クロロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル−
カルボニルアミノ）ベンゾイルグアニジン ジ塩酸塩 前記方法１Ｂおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物および４−Ｎ−メチルピペラジンから製造された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.２０７℃） 無色結晶、m.p.１６３℃。
カルボニルアミノ）ベンゾイルグアニジン ジ塩酸塩 前記方法１Ｂおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物および４−Ｎ−メチルピペラジンから製造された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.２０７℃） 無色結晶、m.p.１６３℃。
【００３９】実施例６ ５−クロロ−２−(ピロリジン−１−イル−カルボニル
アミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物およびＮ−トリメチルシリルピロリジンから製造さ
れた。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１９３℃） 無色結晶、m.p.１６４℃。
アミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物およびＮ−トリメチルシリルピロリジンから製造さ
れた。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１９３℃） 無色結晶、m.p.１６４℃。
【００４０】実施例７ ５−クロロ−２−(tert−ブチルアミノカルボニルアミ
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物およびＮ−トリメチルシリル−tert−ブチルアミン
から製造された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１５５℃） 無色結晶、m.p.１４５℃。
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法１Ａおよび２Ａに従って５−クロロイサト酸無
水物およびＮ−トリメチルシリル−tert−ブチルアミン
から製造された。 （安息香酸中間体：無色結晶、m.p.１５５℃） 無色結晶、m.p.１４５℃。
【００４１】実施例８ ３−（ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ）ベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびｎ−プロピルイソシアネートから製造され
た。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１４０℃） 無色結晶、m.p.１４２℃。
ルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびｎ−プロピルイソシアネートから製造され
た。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１４０℃） 無色結晶、m.p.１４２℃。
【００４２】実施例９ ３−（フェニルアミノカルボニルアミノ）ベンゾイルグ
アニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびフェニルイソシアネートから製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１５９℃） 無色結晶、m.p.１８２℃。
アニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびフェニルイソシアネートから製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１５９℃） 無色結晶、m.p.１８２℃。
【００４３】実施例１０ ３−（シクロヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゾ
イルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびシクロヘキシルイソシアネートから製造さ
れた。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１２２℃） 無定形固形物。
イルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびシクロヘキシルイソシアネートから製造さ
れた。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１２２℃） 無定形固形物。
【００４４】実施例１１ ３−（エチルアミノカルボニルアミノ）ベンゾイルグア
ニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびエチルイソチオシアネートから製造され
た。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１３０℃） 無色結晶、m.p.１３０℃。
ニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびエチルイソチオシアネートから製造され
た。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１３０℃） 無色結晶、m.p.１３０℃。
【００４５】実施例１２ ３−（フェニルアミノチオカルボニルアミノ）ベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびフェニルイソチオシアネートから製造され
た。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１３０℃） 無色結晶、m.p.１４５℃。
ルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびフェニルイソチオシアネートから製造され
た。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１３０℃） 無色結晶、m.p.１４５℃。
【００４６】実施例１３ ３−（シクロヘキシルアミノチオカルボニルアミノ）ベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびシクロヘキシルイソチオシアネートから製
造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１１５℃） 無色結晶、m.p.１５８℃。
ンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３−アミノベンゾ
エートおよびシクロヘキシルイソチオシアネートから製
造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１１５℃） 無色結晶、m.p.１５８℃。
【００４７】実施例１４ ４−クロロ−３−（ｎ−プロピルアミノカルボニルアミ
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびｎ−プロピルイソシアネート
から製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１４０℃） 無色結晶、m.p.２３０℃。
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびｎ−プロピルイソシアネート
から製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１４０℃） 無色結晶、m.p.２３０℃。
【００４８】実施例１５ ４−クロロ−３−（フェニルアミノカルボニルアミノ）
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびフェニルイソシアネートから
製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１８６℃） 無色結晶、m.p.２３２℃。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびフェニルイソシアネートから
製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１８６℃） 無色結晶、m.p.２３２℃。
【００４９】実施例１６ ４−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノカルボニルア
ミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびシクロヘキシルイソシアネー
トから製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１５８℃） 無色結晶、m.p.２３２℃。
ミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびシクロヘキシルイソシアネー
トから製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１５８℃） 無色結晶、m.p.２３２℃。
【００５０】実施例１７ ４−クロロ−３−（エチルアミノチオカルボニルアミ
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびエチルイソチオシアネートか
ら製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１５２℃） 無色結晶、m.p.１４５℃。
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびエチルイソチオシアネートか
ら製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１５２℃） 無色結晶、m.p.１４５℃。
【００５１】実施例１８ ４−クロロ−３−（フェニルアミノチオカルボニルアミ
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびフェニルイソチオシアネート
から製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１３０℃） 無色結晶、m.p.１４５℃。
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびフェニルイソチオシアネート
から製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.１３０℃） 無色結晶、m.p.１４５℃。
【００５２】実施例１９ ４−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノチオカルボニ
ルアミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびシクロヘキシルイソチオシア
ネートから製造された。 無色結晶、m.p.１９０℃。
ルアミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル４−クロロ−３−
アミノベンゾエートおよびシクロヘキシルイソチオシア
ネートから製造された。 無色結晶、m.p.１９０℃。
【００５３】実施例２０ ３,５−ジクロロ−４−（ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルアミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３,５−ジクロロ
−４−アミノベンゾエートおよびｎ−プロピルイソシア
ネートから製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色油状物） 無色結晶、m.p.２２０℃。
ルアミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従ってメチル３,５−ジクロロ
−４−アミノベンゾエートおよびｎ−プロピルイソシア
ネートから製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色油状物） 無色結晶、m.p.２２０℃。
【００５４】実施例２１ ３,５−ジクロロ−４−（フェニルアミノカルボニルア
ミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従って３,５−ジクロロ−４−
アミノベンゾエートおよびフェニルイソシアネートから
製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.８２℃） 無色結晶、m.p.２３４℃。
ミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 前記方法３および２Ｂに従って３,５−ジクロロ−４−
アミノベンゾエートおよびフェニルイソシアネートから
製造された。 （安息香酸エステル中間体：無色結晶、m.p.８２℃） 無色結晶、m.p.２３４℃。
【００５５】〔薬理データ〕 ラビット赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 New Zealand Whiteラビット（Ivanovas社製）に２％コ
レステロールを含有する標準食を６週間摂食させてＮａ
+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換を介して赤血球
中に入るＮａ+流入を炎光測光法により測定した。血液
を耳の動脈から採取し、２５IUのカリウムヘパリンを用
いて血液が凝固しないようにした。各試料の一部分を遠
心分離によるヘマトクリットの二重測定用に使用した。
各場合の適量１００μｌを用いて、赤血球の初期Ｎａ+
含量を測定した。
レステロールを含有する標準食を６週間摂食させてＮａ
+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換を介して赤血球
中に入るＮａ+流入を炎光測光法により測定した。血液
を耳の動脈から採取し、２５IUのカリウムヘパリンを用
いて血液が凝固しないようにした。各試料の一部分を遠
心分離によるヘマトクリットの二重測定用に使用した。
各場合の適量１００μｌを用いて、赤血球の初期Ｎａ+
含量を測定した。
【００５６】アミロライド感受性のナトリウム流入を測
定するために、各血液試料１００μｌをそれぞれ過浸透
性塩／スクロース培地（mmol／リットル １４０ＮａＣ
ｌ、３ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウアバイン、
２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）５ml中
においてpH７.４および３７℃でインキュベートした。
次に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／m
l：１１２ＭｇＣｌ2、０.１ウアバイン）で３回洗浄
し、蒸留水２.０ml中に溶血させた。細胞内ナトリウム
含量を炎光測定法により測定した。
定するために、各血液試料１００μｌをそれぞれ過浸透
性塩／スクロース培地（mmol／リットル １４０ＮａＣ
ｌ、３ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウアバイン、
２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）５ml中
においてpH７.４および３７℃でインキュベートした。
次に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／m
l：１１２ＭｇＣｌ2、０.１ウアバイン）で３回洗浄
し、蒸留水２.０ml中に溶血させた。細胞内ナトリウム
含量を炎光測定法により測定した。
【００５７】Ｎａ+の正味流入は初期ナトリウム値とイ
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間の
差から計算した。アミロライド阻害性ナトリウム流入
は、アミロライド３×１０-4mol／リットルを用いた場
合および用いない場合のインキュベーション後の赤血球
のナトリウム含量における差から計算した。この手法は
また本発明化合物の場合にも用いられた。
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間の
差から計算した。アミロライド阻害性ナトリウム流入
は、アミロライド３×１０-4mol／リットルを用いた場
合および用いない場合のインキュベーション後の赤血球
のナトリウム含量における差から計算した。この手法は
また本発明化合物の場合にも用いられた。
【００５８】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＸ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 277/08 327/48 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/20 Ａ Ｚ (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国デー−61350バートホム ブルク．アンデアホーレンアイヒエ３ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイヒヤーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９
Claims (17)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ（１）、Ｒ（３）またはＲ（４）は−ＮＲ（６）Ｃ＝
ＸＮＲ（７）Ｒ（８）であり、 Ｘは酸素またはＳであり、 Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケ
ニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（９）であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 Ｒ（９）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、
ビフェニリルまたはナフチルであり、ここでの芳香族系
は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（１０）Ｒ（１１）からなる群
より選択される置換基１〜３個によって置換されてお
り、さらにＲ（１０）およびＲ（１１）はＨ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロア
ルキルであり、Ｒ（７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−アルケニル、−ＣoＨ2o−Ｒ（１２）であり、 ｏは０、１、２、３または４であり、 Ｒ（１２）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニ
ル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族
系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）からなる群
より選択される置換基１〜３個によって置換されてお
り、さらにＲ（１３）およびＲ（１４）はＨ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロア
ルキルであり、Ｒ（８）はＲ（７）と同一の定義を有
し、 Ｒ（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４または５
個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個のＣ
Ｈ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
によって置き換えることができ、それぞれの場合に残っ
ている置換基Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）
またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（４）、Ｒ（５）または
Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）はお互いに独
立していて、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏta（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、−Ｏtb（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニ
ル、−Ｏtc(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1、−ＯtdＣpＨ2pＲ（１
８）または２個までの基ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ（１６）Ｒ
（１７）であり、 ｂは０または１であり、 ｄは１、２、３、４、５、６または７であり、 ｔａは０または１であり、 ｔｂは０または１であり、 ｔｃは０または１であり、 ｔｄは０または１であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 Ｒ（１８）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニ
ル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族
系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ（２０）からなる群
より選択される置換基１〜３個により置換されており、
さらにＲ（１９）およびＲ（２０）は水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキ
ルであり、 Ｒ（１６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケ
ニル、−ＣqＨ2q−Ｒ（２１）であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 Ｒ（２１）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニ
ル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族
系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（２２）Ｒ（２３）からなる群
より選択される置換基１〜３個により置換されており、
さらにＲ（２２）またはＲ（２３）は水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロア
ルキルであり、Ｒ（１７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−アルケニル、−ＣrＨ2r−Ｒ（２４）であり、 ｒは０、１、２、３または４であり、 Ｒ（２４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニ
ル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族
系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（２５）Ｎ（２６）からなる群
より選択される置換基１〜３個により置換されており、
さらにＲ（２５）およびＲ（２６）は水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロア
ルキルであり、Ｒ（１６）およびＲ（１７）はまた一緒
になって４または５個のメチレン基であることもでき、
そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができる〕
で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの医薬的
に許容しうる塩。 - 【請求項２】 式ＩにおいてＲ（１）、Ｒ（３）または
Ｒ（４）は−ＮＲ（６）Ｃ＝ＸＮＲ（７）Ｒ（８）であ
り、 Ｘは酸素またはＳであり、 Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケ
ニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（９）であり、 ｎは０または１であり、 Ｒ（９）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニ
ルであり、ここでのフェニルは置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１
０）Ｒ（１１）からなる群より選択される置換基１〜３
個によって置換されており、さらにＲ（１０）およびＲ
（１１）はＨまたはＣＨ3であり、 Ｒ（７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケ
ニル、−ＣoＨ2o−Ｒ（１２）であり、 ｏは０または１であり、 （Ｒ）１２は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかま
たは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）からなる群
より選択される置換基１〜３個によって置換されている
フェニルであり、さらにＲ（１３）およびＲ（１４）は
ＨまたはＣＨ3であり、 Ｒ（８）はＲ（７）と同一の定義を有し、 Ｒ（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４または５
個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個のＣ
Ｈ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
によって置き換えることができ、それぞれの場合に残っ
ている置換基Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）
またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（４）、Ｒ（５）または
Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）はお互いに独
立していて、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）
−ペルフルオロアルキル、ＣpＨ2pＲ（１８）または２
個までの基ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ（１６）Ｒ（１７）であ
り、 ｐは０または１であり、 Ｒ（１８）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかま
たは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ（２０）からなる群
より選択される置換基１〜３個により置換されているフ
ェニルであり、さらにＲ（１９）およびＲ（２０）は水
素、ＣＨ3であり、 Ｒ（１６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケ
ニル、−ＣqＨ2q−Ｒ（２１）であり、 ｑは０または１であり、 Ｒ（２１）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかま
たは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（２２）Ｒ（２３）からなる群
より選択される置換基１〜３個により置換されているフ
ェニルであり、さらにＲ（２２）またはＲ（２３）は水
素、ＣＨ3であり、 Ｒ（１７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケ
ニル、−ＣrＨ2r−Ｒ（２４）であり、 ｒは０または１であり、 Ｒ（２４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかま
たは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（２５）Ｎ（２６）からなる群
より選択される置換基１〜３個により置換されているフ
ェニルであり、さらにＲ（２５）およびＲ（２６）は水
素またはＣＨ3であり、 Ｒ（１６）およびＲ（１７）はまた一緒になって４また
は５個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個
のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
ジルによって置き換えることができる、ベンゾイルグア
ニジンおよびそれらの医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 式ＩにおいてＲ（１）、Ｒ（３）または
Ｒ（４）は−ＮＲ（６）Ｃ＝ＸＮＲ（７）Ｒ（８）であ
り、 Ｘは酸素またはＳであり、 Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、 Ｒ（７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケ
ニル、−ＣoＨ2o−Ｒ（１２）であり、 ｏは０または１であり、 Ｒ（１２）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかま
たは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）からなる群
より選択される置換基１〜３個によって置換されている
フェニルであり、さらにＲ（１３）およびＲ（１４）は
ＨまたはＣＨ3であり、 Ｒ（８）はＲ（７）と同一の定義を有し、 Ｒ（７）およびＲ（８）はまた一緒になって４または５
個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個のＣ
Ｈ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
によって置き換えることができ、それぞれの場合に残っ
ている置換基Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）
またはＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（４）、Ｒ（５）または
Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（５）はお互いに独
立していて、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキル、Ｃ
pＨ2pＲ（１８）または２個までの基ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ
（１６）Ｒ（１７）であり、 ｐは０または１であり、 Ｒ（１８）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかま
たは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（１９）Ｒ（２０）からなる群
より選択される置換基１〜３個により置換されているフ
ェニルであり、さらにＲ（１９）およびＲ（２０）は水
素、ＣＨ3であり、 Ｒ（１６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、 Ｒ（１７）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケ
ニル、−ＣrＨ2r−Ｒ（２４）であり、 ｒは０または１であり、 Ｒ（２４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであるかま
たは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ（２５）Ｎ（２６）からなる群
より選択される置換基１〜３個により置換されているフ
ェニルであり、さらにＲ（２５）およびＲ（２６）は水
素またはＣＨ3であり、 Ｒ（１６）およびＲ（１７）はまた一緒になって４また
は５個のメチレン基であることもでき、そのうちの１個
のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
ジルによって置き換えることができる、ベンゾイルグア
ニジンおよびそれらの医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 式II 【化２】 （式中Ｒ（１）〜Ｒ（５）は前述の定義を有しそしてＬ
は容易に求核的に置換されうる離脱基である）の化合物
をグアニジンと反応させることからなる、請求項１記載
の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 不整脈治療用医薬を製造するための請求
項１記載の化合物の使用。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物の有効量に慣用の
添加剤を加え、その混合物を投与に適した形態で投与す
る、不整脈の治療方法。 - 【請求項７】 心梗塞の治療または予防用医薬を製造す
るための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項８】 狭心症の治療または予防用医薬を製造す
るための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項９】 心臓の虚血状態の治療または予防用医薬
を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
び卒中の治療または予防用医薬を製造するための請求項
１記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】 末梢器官および四肢の虚血状態の治療
または予防用医薬を製造するための請求項１記載の化合
物の使用。 - 【請求項１２】 ショック状態治療用医薬を製造するた
めの請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１３】 外科手術および臓器移植に用いる医薬
を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１４】 外科処置用の移植物の保存および貯蔵
用医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１５】 細胞増殖が一次または二次原因である
疾患を治療するための医薬の製造における請求項１記載
の化合物の使用、すなわち抗アテローム性動脈硬化症剤
としておよび糖尿病性二次合併症、癌および繊維形成性
疾患例えば肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症並びに前
立腺肥大症に対する薬剤としての使用。 - 【請求項１６】 Ｎａ+／Ｈ+交換体阻害用並びに高血圧
症および増殖性疾患診断用の科学的ツールを製造するた
めの請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１７】 請求項１記載の化合物の有効量を含有
する医薬。
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|---|---|---|---|
| DE4327244A DE4327244A1 (de) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4327244:4 | 1993-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP18972594A Expired - Fee Related JP3647901B2 (ja) | 1993-08-13 | 1994-08-12 | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| WO1997027183A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine derivatives |
| DE19603425A1 (de) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Hoechst Ag | Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6820824B1 (en) | 1998-01-14 | 2004-11-23 | 3M Innovative Properties Company | Apparatus for spraying liquids, disposable containers and liners suitable for use therewith |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB1311432A (en) * | 1971-01-07 | 1973-03-28 | Ici Ltd | Guanidine derivatives their preparation and antiviral compositions containing them |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
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-
1993
- 1993-08-13 DE DE4327244A patent/DE4327244A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-08 ES ES94112383T patent/ES2115115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 EP EP94112383A patent/EP0638548B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 DE DE59405764T patent/DE59405764D1/de not_active Expired - Lifetime
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