HU217628B - Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217628B
HU217628B HU9402346A HU9402346A HU217628B HU 217628 B HU217628 B HU 217628B HU 9402346 A HU9402346 A HU 9402346A HU 9402346 A HU9402346 A HU 9402346A HU 217628 B HU217628 B HU 217628B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
colorless crystals
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU9402346A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402346D0 (en
HUT71816A (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9402346D0 publication Critical patent/HU9402346D0/hu
Publication of HUT71816A publication Critical patent/HUT71816A/hu
Publication of HU217628B publication Critical patent/HU217628B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű, karbamiddal szubsztituáltbenzoil-guanidin-származékok, e vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására. Az (I)általános képletben R1, R3 vagy R4 jelentése –NH–(C=X)–NR7R8 képletűcsoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, R7 és R8 jelentése 1–7szénatomos alkil-, 3–8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,továbbá a közbezárt nitrogénatommal együtt egy adott esetben továbbinitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó, 5–6 tagú telítettheterociklusos gyűrűt alkothat, R2, R3, R4, R5 vagy R1, R2, R4, R5vagy R1, R2, R3, R5 szubsztituensek egymástól független jelentésehidrogénatom vagy halogénatom. A találmány szerinti vegyületekaritmiák, különféle iszkémiás állapotok és sejtproliferációkezelésére, továbbá a Na+/H+ cseremechanizmus gátlására, valaminthipertónia kezelésére és proliferatív diagnózisra alkalmasak. ŕ

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok - ahol a képletben
R1, R3 vagy R4 jelentése -NH-C(=X)-NR7R8 képletű csoport, ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; továbbá
R7 és R8 együttesen négy vagy öt metiléncsoportot is jelenthet, amelyek közül egy metiléncsoport helyett oxigénatom, -NH- vagy \
/N-CH3 képletű csoport állhat;
továbbá az így megmaradó R2, R3, R4, R5 vagy R1, R2, R4, R5 vagy R1, R2, R3, R5 helyettesítők egymástól függetlenjelentése hidrogénatom vagy halogénatom, éspedig fluor-, klór-, bróm-, jódatom -, továbbá a vegyületek farmakológiailag elfogadható sói. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben
R1, R3 vagy R4 jelentése -NH-(C=X)-NR7R8 képletű csoport, ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; továbbá
R7 és R8 együttesen négy vagy öt metiléncsoportot is jelenthet, amelyek közül egy metiléncsoport helyett oxigénatom, -NH- vagy \
/N-CH3 képletű csoport állhat;
továbbá az így megmaradó R2, R3, R4, R5 vagy R1, R2, R4, R5 vagy R1, R2, R3, R5 szubsztituensek egymástól független jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, éspedig fluor-, klór-, bróm-, jódatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R1, R3 vagy R4 jelentése -NH-(C=X)-NR7R8 képletű csoport, ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; továbbá
R7 és R8 együttesen négy vagy öt metiléncsoportot is jelenthet, amelyek közül egy metiléncsoport helyett oxigénatom, -NH- vagy \
^N-CH3 képletű csoport állhat;
továbbá az így megmaradó R2, R3, R4, R5 vagy R1, R2, R4, R5 vagy R1, R2, R3, R5 jelentése egymástól független hidrogénatom vagy halogénatom, éspedig fluor-, klór-, bróm-, jódatom, valamint mindezek farmakológiailag elfogadható sói.
Abban az esetben, ha R1, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, úgy azok konfigurációja mind S, mind R lehet. A találmány szerinti vegyületek optikai izomerek5 ként, diasztereomerekként, racemátokként vagy ezek keverékeiként lehetnek jelen.
Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás (I) álta10 lános képletű vegyületek előállítására, olyan módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet guanidinnel reagáltatunk, ahol a (II) általános képletben R1, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek jelentése azonos a fentiekben megadottakkal és L jelentése egy nukleofillal könnyen helyettesíthető távozócsoport.
A (II) általános képletű aktivált savszármazékokat, ahol a képletben L jelentése alkoxicsoport - előnyösen metoxicsoport —, fenoxicsoport, fenil-tio-, metil-tio-, 2piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklus - 120 imidazolilcsoport -, előnyösen ismert módon, a megfelelő karbonsav-kloridokból, a (II) képletben L jelentése klóratom, e vegyületeket pedig szintén ismert módon, a megfelelő karbonsavakból, a (II) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport, például tionil-kloriddal állít25 hatjuk elő.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridokon kívül, ahol a képletben L jelentése klóratom, más (II) általános képletű aktivált savszármazékokat is előállíthatunk ismert módon a megfelelő (II) általános képletű benzoe30 savszármazékokból, ahol a képletben L jelentése hidroxilcsoport, így például a (II) általános képletű metilésztereket, ahol a képletben L jelentése metoxicsoport, metanolban gáz alakú hidrogén-kloriddal végzett kezeléssel. A (II) általános képletű imidazolidszármazékokat, ahol a képletben L jelentése 1-imidazolilcsoport [lásd Staab, Angew. Chem. Int. Ed., Engl. 1, 351-367. (1962)] karbonil-diimidazollal; (II) általános képletű vegyes anhidrideket etil-(klór-formiát) reagenssel vagy tozil-kloriddal trietil-amin jelenlétében inért oldószerben állíthat40 juk elő. A benzoesavak aktiválását végezhetjük továbbá diciklohexil-karbodiimiddel (rövidítése: DCC); vagy O[/ciano-(etoxi-karbonil)-metilén/ -amino] -1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát reagenssel (rövidítése: TOTU) [lásd Proceeding, 21. European Peptide Sym45 posium, Peptids 1990, szerkesztők: E. Giralt és D. Andreu, Escom Kiadó, Leiden, 1991], (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas számos módszer található a szakirodalomban [lásd
J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (John
Wiley & Sons, 1985), 350. o.].
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok reakcióját guanidinnel ismert módon protikus vagy aprotikus poláris, mindazonáltal inért szerves oldószerben végezzük. Amennyiben a reakciót a (II) általános képletű benzoesav-metil-észter származékokkal, ahol a képletben L jelentése metoxicsoport, és guanidinnel végezzük, úgy oldószerként metanolt, izopropanolt vagy tetrahidrofuránt használunk, és a reakciót 20 °C és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmér60 sékleten hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyüle2
HU 217 628 Β tek sómentes guanidinnel végzett reakcióját a leggyakrabban előnyösen valamilyen aprotikus inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dioxánban végezzük. Ezentúl azonban vizet is alkalmazhatunk oldószerként a (II) általános képletű vegyületek guanidinnel végzett reakcióiban, amikor is valamilyen bázist is használunk, így például nátrium-hidroxidot.
Abban az esetben, ha L jelentése klóratom, úgy a reakcióelegyhez előnyösen egy savmegkötő szert is adunk, így például a guanidint feleslegben vesszük, a keletkező hidrogén-halogenid megkötése céljából.
A (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része az irodalomban ismert. Az új (II) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az így kapott benzoesavszármazékokból egy, a fentiekben ismertetett eljárásváltozattal állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.
A 3-, 4- és 5-helyzetben a szubsztituenseket a szakirodalomban ismertetett aril-halogenidek, illetve ariltriflátok úgynevezett palládiumkapcsolásos reakciójával, például szerves ónvegyületek, szerves bórsavszármazékok vagy szerves boránok, vagy szerves réz-, illetve cinkvegyületekkel végezhetjük.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és savakkal sókat képezhetnek. Savaddíciós sókként valamennyi farmakológiailag elfogadható savat számításba vehetünk, ilyen sók például a halogenidek, előnyösen hidroklorid, laktát, szulfát, citrát, tartarát, acetát, foszfát, metil-szulfonát és p-toluol-szulfonát-sók.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetüket tekintve helyettesített acil-guanidin-származékok. Az acil-guanidinek jól ismert képviselője a pirazinszármazék amilorid, amelyet a terápiában úgynevezett káliumspóroló diuretikumként alkalmaznak. Számos további amilorid típusú vegyületet írtak le a szakirodalomban, ilyenek például a dimetil-amilorid vagy az etil-izopropil-amilorid [az (A) képletben R’ és R” jelentése metilcsoport, illetve R’ jelentése etilcsoport és R” jelentése izopropilcsoport].
Ismert továbbá az is, hogy az amilorid antiaritmiás hatással is rendelkezik [lásd Circulation 79, 1257-63. (1989)]. Antiaritmiás szerként történő széles körű alkalmazását azonban hátráltatja, hogy ez a hatása gyenge, másrészt vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatásai is vannak, amelyek a szívritmuszavarok kezelésekor nemkívánatos mellékhatások.
Az amilorid antiaritmiás hatását izolált állati szívpreparátumokon végzett kísérletekkel igazolták [lásd Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167. (1988)]. így például igazolták, hogy patkányszíven mesterségesen előidézett kamralebegést az amilorid teljes mértékben képes elnyomni. E kísérletben, ezen a modellen, a fentiekben említett amiloridszármazék az etil-izopropil-amilorid még hatékonyabbnak bizonyult.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan benzoil-guanidin-származékokat írnak le, amelyek az R1 helynek megfelelően hidrogénatomot tartalmaznak. A P 42 04 575.4 számú német találmányi bejelentésben (HOE 92/F 034, megfelel a 2 089 439 számú kanadai közrebocsátási iratnak, közrebocsátva 1993. augusztus 16-án) olyan benzoil-guanidin-származékokat írnak le, amelyek helyettesítői a találmány szerinti helyettesítőktől eltérő jelentéssel rendelkeznek.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett acil-guanidin-származékok szerkezetileg hasonlóak az (I) általános képletű vegyületekhez és a forgalomban lévő úgynevezett kacs-diuretikumok, mint amilyen például a bumetanid, vezethetők le. Ennek megfelelően e vegyületek erős szalidiuretikus hatással rendelkeznek a leírás szerint.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek nincs nemkívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatása, ugyanakkor antiaritmiás hatásuk igen előnyös, miként az például oxigénhiány esetében megmutatkozik. így a találmány szerinti vegyületek kardioprotektív hatással kiegészülő antiaritmiás hatásuk alapján kiválóan alkalmasak infarktus megelőzésére és kezelésére, továbbá angina pectoris kezelésére, amelyek esetében az iszkémia által előidézett károsodást, különösen az iszkémia által indukált szívaritmiákat preventíve meggátolják vagy jelentősen elnyomják. A találmány szerinti vegyületek a kórosan hipoxiás és iszkémiás állapotokkal szemben kifejtett védőhatásuk miatt, a celluláris Na+/H+ kicserélőmechanizmus gátlása révén gyógyszerként jönnek számításba valamennyi akut vagy krónikus iszkémia által okozott károsodás, vagy ezen keresztül primer vagy szekunder módon kialakuló betegség kezelésére. Ez magában foglalja gyógyszerként való alkalmazásukat műtéti beavatkozásoknál, például szervátültetések esetében, amikor is a donorban a szerv védelmét biztosítja a kivétel előtt és alatt, továbbá a szerv védelmére kezeléskor vagy fiziológiai oldatokban való tárolásukkor, és úgyszintén az átültetéskor. E vegyületek továbbá értékes védőhatású anyagok angioplasztikai (érhelyreállító) műtéti beavatkozásoknál, például a szívben vagy a perifériás erekben. Iszkémia által indukált károsodások elleni védőhatásukból következően hatóanyagként használhatók idegrendszeri iszkémiák kezelésére, különösen a központi idegrendszerben, így például alkalmasak agyvérzés vagy agyödéma kezelésére. Ezen túlmenően az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek alkalmasak különféle sokkok, így például allergiás kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokkok kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sejtek proliferációját, például fibroblasztsejtek proliferációját és erek simaizomsejtjeinek proliferációját igen jelentősen gátolják. így az (I) általános képletű vegyületeket számításba vehetjük hatóanyagként azokban a betegségekben is, amelyeknél a sejtproliferáció primer vagy szekunder okként lép fel, ily módon ateroszklerózis ellenes szerként, diabétesszel együttjáró késői komplikációk ellen ható szerként, rákos megbetegedések esetében, fibrózisos megbetegedéseknél, például tüdő-, máj- vagy vesefibrózis esetében, szervhipertrófiáknál és -hiperpláziáknál, különösen prosztatahiperplázia, illetve prosztatahipertrófia esetében.
HU 217 628 Β
A találmány szerinti vegyületek hatékony inhibitorai a celluláris nátrium-proton kicserélő mechanizmusnak (Na+/H+-Exchanger), amely számos betegség esetében (esszenciális hipertóniában, ateroszklerózisban, cukorbetegségben stb.) és olyan sejtekben is fokozódik, amelyek mérések számára könnyen hozzáférhetőek, mint például eritrociták (vörösvértestek), trombociták vagy leukociták (fehérvérsejtek) esetében. Ily módon a találmány szerinti vegyületek mint kiváló és egyszerű tudományos eszközök is használhatók, például diagnosztikumként a betegség megállapításához és differenciáldiagnózishoz hipertónia (magas vérnyomás), ateroszklerózis (érelmeszesedés), cukorbetegség, proliferációs megbetegedések, valamint más kórképek esetében. Mindezen túl a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók magas vérnyomás létrejöttének megakadályozását célzó preventív terápiára, így például esszenciális hipertónia esetében.
A találmány szerinti vegyületek szemben az ismert vegyületekkel jelentősen jobb vízoldékonysággal rendelkeznek. Emiatt intravénás alkalmazásra lényegesen megfelelőbbek.
Egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhalációval alkalmazhatunk, az előnyös alkalmazási forma a megbetegedés tüneteinek függvénye. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy együtt galinikus segédanyagokkal alkalmazhatjuk mind az állat-, mind pedig a humángyógyászatban.
Az előállítandó gyógyszerformához szükséges segédanyagok a szakember számára a területen való jártassága alapján nyilvánvalóak. így oldószerek, gélképzők, kúpalapanyagok, tabletta-segédanyagok mellett más vivőanyagokat és segédanyagokat, például antioxidáns, diszpergáló-, emulgeáló-, valamint habzásgátló szereket, továbbá ízesítőanyagokat, tartósítószert, oldásközvetítőt vagy színezőanyagokat is alkalmazhatunk.
Orális adagolásra szánt készítmények esetében a hatóanyagot alkalmas adalékanyagokkal, például vivőanyagokkal, stabilizálószerekkel vagy inért hígítószerekkel összekeverjük és a szokásos módszerekkel a megfelelő készítménnyé alakítjuk, így tabletta-, drazsé-, kapszulakészítménnyé, vizes alkoholos vagy olajos oldatkészítményekké. Inért vivőanyagként például arabmézgát, magnéziát, magnézium-karbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőket, előnyösen kukoricakeményítőt, alkalmazhatunk. Az előállítást mind száraz, mind nedves granulálással végezhetjük. Olajos vivőanyagokként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, például napraforgóolajat vagy csukamájolajat alkalmazhatunk.
Szubkután vagy intravénás alkalmazásra szánt készítmények esetében a hatóanyagból kívánt esetben a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, például oldódásközvetítővel, emulgeálószerrel vagy más segédanyaggal oldatot, szuszpenziót vagy emulziót készítünk. Oldószerként például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat, például etanolt, propanolt, glicerint, továbbá cukoroldatokat, például glükóz vagy mannitoldatokat, vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk.
Aeroszolok vagy spray-készítmények előállításához alkalmas gyógyszerformák az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot egy farmakológiailag elfogadható oldószerben, előnyösen etanolban vagy vízben, vagy ilyen oldószerek keverékében tartalmazzák.
A gyógyszerkészítmények igény esetén még további farmakológiai segédanyagokat, például tenzideket, emulgeáló- és stabilizálószereket, valamint hajtógázt is tartalmazhatnak. Általában egy ilyen készítmény a hatóanyagot 0,1 és 10 közötti, előnyösen 0,3 és 3 tömeg% közötti koncentrációban tartalmazza.
Az alkalmazandó (I) általános képletű hatóanyag dózisa és az alkalmazás gyakorisága az alkalmazott vegyület hatáserősségének és hatásidőtartamának függvénye, továbbá a kezelendő betegség típusától és súlyosságától, valamint nemtől, kortól, a testtömegtől és a kezelt személy egyéni érzékenységétől függnek. Egy (I) általános képletű vegyület napi dózisa általában mintegy 75 kg testtömegű kezelendő személy esetében legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg, legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg testtömegre vonatkoztatva. A betegség akut fázisában, például közvetlenül szívinfarktus után, magasabb és mindenekelőtt gyakoribb dózis alkalmazása is szükséges lehet, így például napi négyszeri dózis alkalmazása. Különösen intravénás alkalmazás esetén, például intenzív osztályon lévő infarktusos beteg esetében napi 200 mg dózis alkalmazására is szükség lehet.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
A kísérleti részben szereplő rövidítések jelentését az alábbiakban adjuk meg.
MeOH metanol
DMF N,N-dimetil-formamid
El elekron impakt
DC1 deszorpció-kémiai ionizáció
RT szobahőmérséklet
Ee etil-acetát (EtOAc) op. olvadáspont
HEP n-heptán
DME dimetoxi-etán
ES elektronspray
FAB am. gyors atom bombázás
THF tetrahidrofurán
Kísérleti rész
A 2-helyzetben karbamiddal helyettesített benzoesavszármazékok előállítása izatinsavanhidridből. Általános előirat.
1. A módszer
Izatinsavanhidrid és egy szililezett amin reakciójával
1,0 ekvivalens izatinsavanhidridet metilén-kloridban (2 ml/mmol) feloldunk és az oldatot 1,1 ekvivalens trimetil-szililezett aminnal kezeljük, majd a reakcióelegyet megfelelő hőmérsékleten (RT és forrási hőmérséklet között) keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott maradékot vízzel kezeljük (1,5 mm/mmol).
HU 217 628 Β
A kristályosán kiváló benzoesavszármazékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
1. B módszer
N-szililezett izatinsavanhidrid és egy amin reakciójával
1,0 ekvivalens izatinsavanhidrid és 1,0 ekvivalens trietil-amin metilén-kloriddal vagy kloroformmal (2 ml/mmol) készített oldatához szobahőmérsékleten 1,05 ekvivalens trimetil-szilil-kloridot adunk és a megfelelő ideig keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően 1,0 ekvivalens amint adunk a reakcióelegyhez, és keverését megfelelő hőmérsékleten (RT és visszafolyatási hőmérséklet között) végezzük. A reakcióelegy feldolgozását az 1. A módszer szerint végezzük.
(I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok előállítása. Általános módszer.
2. A módszer
Benzoesavszármazékokból /(II) képletben L=OH/ kiindulva
1,0 ekvivalens mennyiségű (II) általános képletű benzoesavszármazékot feloldunk, illetve szuszpendálunk vízmentes THF-ban (5 ml/mmol), majd 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet két órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 5,0 ekvivalens guanidint adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd a THF-t vákuumban rotavapor készülékkel lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a pH-t pH=6-7 közé állítjuk 2 n sósavoldattal. A kivált, megfelelő (I) képletű benzoil-guanidin-terméket szűréssel elkülönítjük. Az így kapott benzoil-guanidin-származékból vizes, metanolos vagy éteres sósavval végzett kezeléssel, vagy más egyéb farmakológiailag elfogadható savval végzett kezeléssel a megfelelő sókat állíthatjuk elő.
2. B módszer
Benzoesav-alkil-észterekből /(II) képletben L=Oalkil/ kiindulva
1,0 ekvivalens mennyiségű (II) általános képletű benzoesav-alkil-észtert és 5,0 ekvivalens guanidint (szabad bázis formában) izopropanolban oldunk vagy THFban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet a reakció teljes végbemeneteléig (ezt vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk) visszafolyatással forraljuk (a reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert vákuumban rotabepárlóval ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor megmossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen alkalmas eluálószerrel, például etil-acetát/metanol 5:1 összetételű oldószereleggyel kromatografáljuk.
A sóképzést az A módszer szerint végezzük.
Karbamiddal és tiokarbamiddal helyettesített benzoesav-észterek előállítása amino-benzoesav-észterekből izo-, illetve izotiocianátokkal. Általános módszer.
3. módszer
1,0 ekvivalens mennyiségű amino-benzoesav-észtert toluolban 2 ml/mmol) 4 ekvivalens piridin jelenlétében izo-, illetve izotiocianáttal kezelünk és a reakcióelegyet 80 °C-on keverjük. A reakció teljessé válása után (1-6 óra) a lehűtött oldatot vízzel kezeljük, majd 2 n sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott szilárd maradékot éterrel mossuk majd vákuumban szárítjuk.
1. példa
5-Klór-2-(piperidino-karbonil-amino)-benzoil-guanidin
Az 1. A és 2. A módszer szerint 6-klór-izatinsavanhidridből és N-trimetil-szilil-piperidinből állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 165 °C).
Színtelen kristály, op.: 151 °C.
2. példa
2-(Piperidino-karbonil-amino)-benzoil-guanidin
Az 1. A és 2. A módszer szerint izatinsavanhidridből és N-trimetil-szilil-piperidinből állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 136 °C).
Színtelen kristály, op.: 158 °C.
3. példa
5-Klór-2-[(dimetil-amino)-karbonit-amino]-benzoil-guanidin-hidroklorid
Az 1. A és 2. A módszer szerint 6-klór-izatinsavanhidridből és N,N-dimetil-N-trimetil-szilil-aminból állítjuk elő.
(Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 177 °C).
Színtelen kristály, op.: 174 °C.
4. példa
5-Klór-2-(morfolino-karbonil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
Az 1. A és 2. A módszer szerint 6-klór-izatinsavanhidridből és N-trimetil-szilil-morfolinból állítjuk elő.
(Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 187 °C).
Színtelen kristály, op.: 162 °C.
5. példa
5-Klór-2-(4-metil-piperazin-1 -il-karbonil-amino)benzoil-guanidin-dihidroklorid
Az 1. B és 2. A módszerek szerint 6-klór-izatinsavanhidridből és 4-N-metil-piperazinból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 207 °C).
Színtelen kristály, op.: 163 °C.
6. példa
5-Klór-2-(pirrolidin-1 -il-karbonil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
Az 1. A és 2. A módszerek szerint 6-klór-izatinsavanhidridből és N-trimetil-szilil-pirrolidinből állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 193 °C).
Színtelen kristály, op.: 164 °C.
HU 217 628 Β
7. példa
5-K.lór-2-(terc-butil-amino-karbonil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
Az 1. A és 2. B módszer szerint 6-klór-izatinsavanhidridből és N-trimetil-szilil-terc-butil-aminból állítjuk elő.
(Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 155 °C).
Színtelen kristály, op.: 145 °C.
8. példa
3-(n-Propil-amino-karbonil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 3-amino-benzoesav-metil-észterből és N-propil-izocianátból állítjuk elő.
(Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 140 °C).
Színtelen kristály, op.: 142 °C.
9. példa
3-(Fenil-amino-karbonil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 3-amino-benzoesavmetil-észterből és fenil-izocianátból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 159 °C).
Színtelen kristály, op.: 182 °C.
10. példa
3-(Ciklohexil-amino-karbonil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 3-amino-benzoesav-metil-észterből és ciklohexil-izocianátból állítjuk elő.
(Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 122 °C).
Amorf szilárd anyag.
11. példa
3-(Etil-amino-tiokarbonil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 3-amino-benzoesavmetil-észterből és etil-izocianátból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 130 °C).
Színtelen kristály, op.: 130 °C.
12. példa
3-(Fenil-amino-tiokarbonil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 3-amino-benzoesavmetil-észterből és fenil-izocianátból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 130 °C).
Színtelen kristály, op.: 145 °C.
13. példa
3-(Ciklohexil-amino-tiokarbonil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 3-amino-benzoesav-metil-észterből és ciklohexil-izocianátból állítjuk elő.
(Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 115 °C).
Színtelen kristály, op.: 158 °C.
14. példa
4-Klór-3-(n-propil-amino-karbonil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 4-klór-3-amino-benzoesav-metil-észterből és N-propil-izocianátból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 140 °C).
Színtelen kristály, op.: 230 °C.
75. példa
4-Klór-3-(fenil-amino-karbonil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 4-klór-3-amino-benzoesav-metil-észterből és fenil-izocianátból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 186 °C).
Színtelen kristály, op.: 232 °C.
16. példa
4-K.lór-3-(ciklohexil-amino-karbonil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 4-klór-3-amino-benzoesav-metil-észterből és ciklohexil-izocianátból állítjuk elő.
(Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 158 °C).
Színtelen kristály, op.: 223 °C.
7. példa
4-Klór-3-(etil-amino-tiokarbonil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 4-klór-3-amino-benzoesav-metil-észterből és etil-izocianátból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 152 °C).
Színtelen kristály, op.: 145 °C.
18. példa
4-Klór-3-(fenil-amino-tiokarbonil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 4-klór-3-amino-benzoesav-metil-észterből és fenil-izocianátból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op.: 130 °C).
Színtelen kristály, op.: 145 °C.
19. példa
4-Klór-3-(ciklohexil-amino-tiokarbonil-amino)benzoil-guanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 4-klór-3-amino-benzoesav-metil-észterből és ciklohexil-izocianátból állítjuk elő.
Színtelen kristály, op.: 190 °C.
HU 217 628 Β
20. példa
3,5-Diklór-4-(n-propil-amino-karbonil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 3,5-diklór-4-aminobenzoesav-metil-észterből és n-propil-izocianátból ál- 5 Htjuk elő.
(Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen olaj). Színtelen kristály, op.: 220 °C.
21. példa
3,5 -Diklór-4-(fenil-amino-karbonil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A 3. és 2. B módszer szerint 3,5-diklór-4-amino-benzoesav-metil-észterből és fenil-izocianátból állítjuk elő. (Benzoesavszármazék köztitermék: színtelen kristály, op. 82 °C).
Színtelen kristály, op.: 234 °C.
Farmakológiai adatok
Tengerimalac-eritrocita Na+/H+ -Exchanger gátlása
Fehér új-zélandi tengerimalacokat (Ivanovas) 2% koleszterinnel állandó étrenden tartottunk 6 héten át, a Na+/H+ csere aktiválása céljából, hogy ily módon az eritrocitákba Na+/H+ csere révén bejutó Na+-influxot lángfotometriásan meghatározhassuk. A fülartériából vért vettünk és 25 IE/ml kálium-heparint adtunk hozzá, hogy az alvadást megakadályozzuk. Minden próbából centrifugálással két hematokritmeghatározást végeztünk. Továbbá 100 pl alikvotokból az eritrociták kiindulási Na+-tartalmát is meghatároztuk.
Az amiloriddal szemben érzékeny nátrium-influx meghatározása céljából a 100 μΐ térfogatú vérmintákat 5 ml térfogatú hiperozmoláris só-répacukor oldathoz adtuk [amelynek összetétele mmol/l-ben kifejezve, 140 NaCl, 3 KC1, 150 répacukor, 0,1 ouabain, 20 trisz(hidroxi-metil)-amino-metán] és ez után azt 37 °C-on pH=7,4 értéken inkubáltuk. Az eritrocitákat ez után jéghideg MgCL-ouabain-oldattal (összetétele mmol/l-ben, 112 MgCl2,0,1 ouabain) mostuk és 2,0 ml desztillált vízben hemolizáltuk. Az intracelluláris Na+-tartalmat lángfotometriásan mértük.
A nettó Na+-influx-értéket a kiindulási Na+-tartalom és az eritrociták inkubáció utáni Na+-tartalma különbségeként számoltuk. Az amiloriddal gátolható Na+-influxot az eritrociták 3 χ 10 4 mol/1 amiloriddal vagy anélkül végzett inkubációja után mért Na+-tartalmak különbségeként számoltuk. Ugyanilyen módon jártunk el a találmány szerinti vegyületek esetében is. Az adatokat az 1. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat
Vegyület (A pclda száma) IC50 (pmol)
1. 1-2
3. 3
7. 3-8
17. 3-5
20. 2-5
21. 1

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok, ahol a képletben
    R1, R3 vagy R4 jelentése -NH-(C=X)-NR7R8 képletű csoport, ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R7 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; továbbá
    R7 és R8 együttesen négy vagy öt metiléncsoportot is jelenthet, amelyek közül egy metiléncsoport helyett oxigénatom, -NH- vagy \
    /N-CH3 képletű csoport állhat;
    továbbá az így megmaradó R2, R3, R4, R5 vagy R1, R2, R4, R5 vagy R1, R2, R3, R5 helyettesítők egymástól független jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, valamint mindezek farmakológiailag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R',R3 vagy R4 jelentése -NH-(C=X)-NR7R8 képletű csoport, ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; továbbá
    R7 és R8 együttesen négy vagy öt metiléncsoportot is jelenthet, amelyek közül egy metiléncsoport helyett oxigénatom, -NH- vagy \
    N-CH3 képletű csoport állhat;
    továbbá az így megmaradó R2, R3, R4, R5 vagy R1, R2, R4, R5 vagy R1, R2, R3, R5 szubsztituensek egymástól független jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, valamint mindezek farmakológiailag elfogadható sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R1, R3 vagy R4 jelentése -NH-(C=X)-NR7R8 képletű csoport, ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; továbbá
    R7 és R8 együttesen négy vagy öt metiléncsoportot is jelenthet, amelyek közül egy metiléncsoport helyett oxigénatom, -NH- vagy \
    /N-CH3 képletű csoport állhat;
    továbbá az így megmaradó R2, R3, R4, R5 vagy R>, R2, R4, R5 vagy R1, R2, R3, R5 jelentése egymástól független, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, valamint mindezek farmakológiailag elfogadható sói.
    HU 217 628 Β
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol RJ, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R>, R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottal, és L jelentése nukleofillel könnyen helyettesíthető távozócsoport - guanidinnel reagáltatunk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy an5 nak farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
HU9402346A 1993-08-13 1994-08-12 Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU217628B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4327244A DE4327244A1 (de) 1993-08-13 1993-08-13 Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402346D0 HU9402346D0 (en) 1994-10-28
HUT71816A HUT71816A (en) 1996-02-28
HU217628B true HU217628B (hu) 2000-03-28

Family

ID=6495131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402346A HU217628B (hu) 1993-08-13 1994-08-12 Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5559153A (hu)
EP (1) EP0638548B1 (hu)
JP (1) JP3647901B2 (hu)
CN (1) CN1060763C (hu)
AT (1) ATE165342T1 (hu)
AU (1) AU683273B2 (hu)
CA (1) CA2130031C (hu)
DE (2) DE4327244A1 (hu)
DK (1) DK0638548T3 (hu)
ES (1) ES2115115T3 (hu)
FI (1) FI943716A (hu)
HU (1) HU217628B (hu)
IL (1) IL110625A (hu)
NO (1) NO300680B1 (hu)
NZ (1) NZ264216A (hu)
ZA (1) ZA946074B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5994336A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
US5847172A (en) * 1995-06-07 1998-12-08 Magainin Pharmaceuticals Inc. Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6820824B1 (en) 1998-01-14 2004-11-23 3M Innovative Properties Company Apparatus for spraying liquids, disposable containers and liners suitable for use therewith

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
GB1311432A (en) * 1971-01-07 1973-03-28 Ici Ltd Guanidine derivatives their preparation and antiviral compositions containing them
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US5276907A (en) * 1991-01-07 1994-01-04 Motorola Inc. Method and apparatus for dynamic distribution of a communication channel load in a cellular radio communication system
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen

Also Published As

Publication number Publication date
JP3647901B2 (ja) 2005-05-18
FI943716A0 (fi) 1994-08-11
IL110625A (en) 1999-03-12
DK0638548T3 (da) 1998-11-23
IL110625A0 (en) 1994-11-11
CN1060763C (zh) 2001-01-17
FI943716A (fi) 1995-02-14
JPH0776566A (ja) 1995-03-20
ES2115115T3 (es) 1998-06-16
AU7022394A (en) 1995-02-23
NO300680B1 (no) 1997-07-07
HU9402346D0 (en) 1994-10-28
NZ264216A (en) 1995-10-26
EP0638548A1 (de) 1995-02-15
ATE165342T1 (de) 1998-05-15
HUT71816A (en) 1996-02-28
NO942985D0 (no) 1994-08-12
EP0638548B1 (de) 1998-04-22
CN1111618A (zh) 1995-11-15
US5559153A (en) 1996-09-24
CA2130031A1 (en) 1995-02-14
AU683273B2 (en) 1997-11-06
CA2130031C (en) 2005-11-15
DE59405764D1 (de) 1998-05-28
NO942985L (no) 1995-02-14
DE4327244A1 (de) 1995-02-16
ZA946074B (en) 1995-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223537B1 (hu) Perfluor-alkil-csoporttal helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerekként és diagnosztikumokként és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU221506B (en) Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU218788B (hu) 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
EP0688766B1 (de) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6504057B2 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU217628B (hu) Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU215972B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SI9500282A (en) Benzoylguanidines substituted with amino acid, process for their preparation, their use as a medicine or diagnostic agent and also a medicine containing them
CZ289327B6 (cs) Substituované guanididy skořicové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
CZ288332B6 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised
HU217617B (hu) Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5641792A (en) Benzoylguanidines substituted by heterocyclic N-oxide, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
SK282128B6 (sk) Substituované indanylidínacetylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika a liečivá, ktoré ich obsahujú
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
EP0774459A1 (de) Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH09227496A (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SK41698A3 (en) Orthosubstituted benzoylguanidines, preparation method thereof, a medicament containing them, and their use

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee