CZ289327B6 - Substituované guanididy skořicové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Substituované guanididy skořicové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289327B6 CZ289327B6 CZ19962184A CZ218496A CZ289327B6 CZ 289327 B6 CZ289327 B6 CZ 289327B6 CZ 19962184 A CZ19962184 A CZ 19962184A CZ 218496 A CZ218496 A CZ 218496A CZ 289327 B6 CZ289327 B6 CZ 289327B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compound
- guanidide
- medicament
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 title claims description 6
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 title claims description 6
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 title claims description 6
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 3-pyridyloxy Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- WXLUBRDUMYJXKW-CMDGGOBGSA-N (e)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(\C=C(/C)C(O)=O)C=C1 WXLUBRDUMYJXKW-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 3
- BWQLAIJPSLGFCQ-YRNVUSSQSA-N (e)-3-[4-[3-(dimethylamino)phenoxy]-2,6-difluorophenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C=C(F)C(\C=C(/C)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 BWQLAIJPSLGFCQ-YRNVUSSQSA-N 0.000 claims description 3
- UKCKEVADDBGTIP-YRNVUSSQSA-N (e)-3-[4-[3-(dimethylamino)phenoxy]-3,5-difluorophenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=CC(\C=C(/C)C(O)=O)=CC=2F)F)=C1 UKCKEVADDBGTIP-YRNVUSSQSA-N 0.000 claims description 3
- YNMHBFSSOSTOKW-VAWYXSNFSA-N (e)-3-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=C(\C=C(/C)C(O)=O)C=C1 YNMHBFSSOSTOKW-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VOQXMAPKTBCDRN-CCEZHUSRSA-N (E)-3-[4-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenoxy]phenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(CCC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)/C=C(/C(=O)O)\C)C=C1)C VOQXMAPKTBCDRN-CCEZHUSRSA-N 0.000 claims description 2
- KZDXCCDDHPMSAB-CSKARUKUSA-N (e)-2-methyl-3-[4-pyridin-4-ylsulfanyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(\C=C(/C)C(O)=O)=CC=C1SC1=CC=NC=C1 KZDXCCDDHPMSAB-CSKARUKUSA-N 0.000 claims description 2
- PYHURZFNUDZJCM-YRNVUSSQSA-N (e)-3-[2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-4,6-difluorophenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=C(F)C=C(F)C=2)\C=C(/C)C(O)=O)=C1 PYHURZFNUDZJCM-YRNVUSSQSA-N 0.000 claims description 2
- LETDOLRTKJIRQX-JLHYYAGUSA-N (e)-3-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-2-fluoroprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=C(\C=C(\F)C(O)=O)C=C1 LETDOLRTKJIRQX-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- DXQHPTHTVLGXGA-JLHYYAGUSA-N C/C(=C\C1=CC(=C(C(=C1)F)OC2=CC=C(C=C2)CCN(C)C)F)/C(=O)O Chemical compound C/C(=C\C1=CC(=C(C(=C1)F)OC2=CC=C(C=C2)CCN(C)C)F)/C(=O)O DXQHPTHTVLGXGA-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- BDUWBWFUGCTYQN-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium 3-phenylprop-2-enoate Chemical class NC(N)=N.OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BDUWBWFUGCTYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N hordenine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- NMDBZDHDVOLPNH-SOFGYWHQSA-N (e)-3-[3-cyano-4-(dimethylamino)-2-fluorophenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(\C=C(/C)C(O)=O)C(F)=C1C#N NMDBZDHDVOLPNH-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1F NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MESJRHHDBDCQTH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)phenol Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(O)=C1 MESJRHHDBDCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYOHTXKOHWSJMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propoxy]benzaldehyde Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 ZYOHTXKOHWSJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SYPNHCINGOJLTP-JXMROGBWSA-N (E)-2-methyl-3-[4-pyridin-3-yloxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(\C=C(/C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 SYPNHCINGOJLTP-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- WANHNFSQYCVIQA-OVCLIPMQSA-N (e)-3-[4-[3-(dimethylamino)phenoxy]-3,5-difluorophenyl]-2-fluoroprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=CC(\C=C(\F)C(O)=O)=CC=2F)F)=C1 WANHNFSQYCVIQA-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJIEPBITZLHPQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C(C=O)C(F)=C1 KPJIEPBITZLHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C(F)(F)F BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQREXNGDAXSQI-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-fluoro-3-formylbenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1C#N ZGQREXNGDAXSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CTPMBGSJESNNOG-NTCAYCPXSA-N CCOC(=O)/C(=C/C1=CC(=C(C(=C1)F)OC2=CC=C(C=C2)CCN(C)C)F)/C Chemical compound CCOC(=O)/C(=C/C1=CC(=C(C(=C1)F)OC2=CC=C(C=C2)CCN(C)C)F)/C CTPMBGSJESNNOG-NTCAYCPXSA-N 0.000 description 1
- OUVNLPCTPJRLHP-WUKNDPDISA-N CCOC(=O)/C(=C/C1=CC=C(C=C1)OC2=CC=C(C=C2)CCN(C)C)/C Chemical compound CCOC(=O)/C(=C/C1=CC=C(C=C1)OC2=CC=C(C=C2)CCN(C)C)/C OUVNLPCTPJRLHP-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- ZPJXOOCLGQNKTR-CPNJWEJPSA-N CCOC(=O)/C(=C\C1=CC(=C(C(=C1)F)OC2=CC=C(C=C2)CCN(C)C)F)/F Chemical compound CCOC(=O)/C(=C\C1=CC(=C(C(=C1)F)OC2=CC=C(C=C2)CCN(C)C)F)/F ZPJXOOCLGQNKTR-CPNJWEJPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- AIOUTTWSMPYRTF-WEVVVXLNSA-N ethyl (E)-2-fluoro-3-(3,4,5-trifluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\F)=C/C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 AIOUTTWSMPYRTF-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- NVZIKIGANKZQKV-CSKARUKUSA-N ethyl (E)-3-[3-cyano-4-(dimethylamino)-2-fluorophenyl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\C1=CC=C(N(C)C)C(C#N)=C1F NVZIKIGANKZQKV-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- IJDRABLXWHHVKE-QPJJXVBHSA-N ethyl (e)-2-methyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 IJDRABLXWHHVKE-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- NFRALXPDGCPWAV-ZRDIBKRKSA-N ethyl (e)-2-methyl-3-[4-pyridin-4-ylsulfanyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(/C=C(\C)C(=O)OCC)=CC=C1SC1=CC=NC=C1 NFRALXPDGCPWAV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- GEAKNRRYUDIBEC-CMDGGOBGSA-N ethyl (e)-3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\C1=CC=C(F)C=C1 GEAKNRRYUDIBEC-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- DABVOZFGDBQALP-ZHACJKMWSA-N ethyl (e)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 DABVOZFGDBQALP-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- HJAUIDPSKSATQA-UKTHLTGXSA-N ethyl (e)-3-[4-[3-(dimethylamino)phenoxy]-3,5-difluorophenyl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound FC1=CC(/C=C(\C)C(=O)OCC)=CC(F)=C1OC1=CC=CC(N(C)C)=C1 HJAUIDPSKSATQA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- RQLMGLKNRXKURQ-SOFGYWHQSA-N ethyl (e)-3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 RQLMGLKNRXKURQ-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m jednotliv substituenty maj specifick² v²znam, p°i em nejm n jeden ze substituent R(1), R(2), R(3), R(4) a R(5) je dus kat² heterocyklus. Jsou to vynikaj c l iva srde n ch a ob hov²ch onemocn n . Je pops n i zp sob jejich v²roby reakc slou enin obecn ho vzorce II s guanidinem, jako i l ivo s jejich obsahem.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných guanididů skořicové kyseliny, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiv a rovněž léčiv, která je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Nej významnějším zástupcem acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který je používán v terapii jako diuretikum šetřící draslík. Mnoho dalších sloučenin typu amiloridu je popsáno v literatuře, jako je například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid.
II
NH II
Amilorid: R', R = H,
Dimethylamilorid: R', R = CH3,
Ethylisopropylamilorid: R' = C2H5, R = CH/CH3/2.
Kromě toho jsou známy výzkumy, které poukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu /Circulation 79, 1257 až 63, 1989/. Širšímu používání jako antiarytmika však brání to, že tento efekt je málo výrazný a že se objevuje v doprovodu hypotonického a saluretického účinku, přičemž tyto vedlejší účinky jsou při léčení poruch srdečního rytmu nežádoucí.
Poukazy na antirytmické vlastnosti amiloridu byly rovněž získány při pokusech na izolovaných zvířecích srdcích /Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)/. Tak bylo například na krysích srdcích nalezeno, že uměle vyvolané kmitání komor bylo možno působením amiloridu zcela potlačit. Ještě účinnější byl v tomto modelu výše zmíněný derivát amiloridu ethylisopropylamilorid.
Ze spisu č. WO 84/00875 jsou známy guanidiny skořicové kyseliny /Ra a R<., popřípadě Rb a Rj tvoří dvojnou vazbu; R/l/ značí substituovanou fenylovou skupinu/; tyto sloučeniny jsou však ve všech případech navíc substituovány na guanidinové součásti alkylovými skupinami, takže nevykazují žádnou inhibici NHE. Kromě toho není popsán nebo naznačen bazický substituent, je seskupení -Xa-Yb-Z.
-1 CZ 289327 B6
Z amerického patentového spisu č. 2 734 904 jsou známy guanidiny skořicové kyseliny /R značí substituovanou fenylovou skupinu, alkylová skupina značí alkenylenovou skupinu/, ale právě tak nejsou popsány nebo naznačeny bazické substituenty, jako je seskupení -Xa-Yb~Z.
V německé patentové přihlášce č. P 44 21 536.3 /HOE 94/F 168/ jsou navrženy guanidiny skořicové kyseliny /x = 0, y = 0), jeden ze substituentů R/l/, R/2/, R/4/, R/5/, R/C/ nebo R/D/ musí představovat perfluoralkylovou skupinu; kromě toho neobsahují tyto sloučeniny bazické seskupení-Xa-Yb-Ln-U.
Známé a rovněž i navrhované sloučeniny však neodpovídají všem kladeným požadavkům, takže i jejich rozpustnost ve vodě není vyhovující /výhoda bazických skupin/.
Kromě toho neúčinkují ještě žádoucí měrou selektivně. Bylo proto na místě, aby byly k dispozici sloučeniny s lepší rozpustností ve vodě a se zvýšenou selektivitou. To se zdařilo s pomocí sloučenin podle vynálezu, které nemají nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, zato však velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou například důležité při léčení takových onemocnění, která jsou způsobována nedostatkem kyslíku.
Podstata vynálezu
Vynález se týká substituovaných guanidinů skořicové kyseliny obecného vzorce I
/1/, kde:
nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) je seskupení -Xa-Yb-Ln-U;
X je atom kyslíku nebo atom síry;
a je nula nebol;
Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo fenylenová skupina;
b je nula nebol;
L je skupina CkH2k;
k je 1,2,3,4, 5,6, 7 nebo 8 n je nula nebol;
U je skupina NR(24)R(25);
R(24) a R(25) jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
nebo společně s atomem dusíku tvoří pyridinový kruh, který je vázaný prostřednictvím atomu uhlíku;
a každý ze zbývajících substituentů R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) je nezávisle na ostatních atom vodíku, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina nebo skupina CqF2q+];
q je 1 až 8;
R(6) a R(7) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, methylová skupina, methoxyskupina a skupina NR(14)R(15);
R(14) a R(15) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivých solí.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze substituentů R(2), R(3) nebo R(4) je seskupení -Xa-Yb-Ln-U;
X je atom kyslíku nebo atom síry;
a je nula nebol;
Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo fenylenová skupina;
b je nula nebol,
L je skupina CkH2k;
k je 1,2,3,4, 5, 6, 7 nebo 8 n je nula nebol;
U je skupina NR(24)R(25);
R(24) a R(25) jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
nebo společně s atomem dusíku tvoří pyridinový kruh, který vázaný přes atom uhlíku;
a ostatní zbývající substituenty R(l), R(3), R(4) a R(5) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina;
(R6) a (R7) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, methylová skupina, methoxyskupina a skupina NR(14)R(15),
R(14) a R(15) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Mimořádně výhodné jsou tyto sloučeniny:
guanidid E-3-(4-dimethylaminofenyl)-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-pyridyloxy)-3-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(4-pyridylthio}-3-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[3-kyan-4-dimethylamino-2-fluorfenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]-2-fluorpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny;
guanidid E-3-[3,5-difluor-4--(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl]-2-fluorpropenové kyseliny, guanidid E—3—[3,5-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[2,6-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[2,4-difluor-6-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, tak tato centra mohou mít jak konfiguraci S, tak i konfiguraci R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto izomerů.
Izomerie dvojné vazby sloučenin obecného vzorce I může být jak E, tak i Z. Sloučeniny se mohou vyskytovat a jako směsi těchto izomerů.
Označené alkylové skupiny a perfluoralkylové skupiny mohou mít přímé nebo také rozvětvené řetězce.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
-4CZ 289327 B6
R(Z) «(5)
R(4)
L
R(5)R(7)0 /11/, ve kterém substituenty R/l/ až R/7/ mají uvedený význam a substituent L značí snadno nukleofilně substituovatelnou a lehce odstranitelnou skupinu, uvádí do reakce s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu nebo 2-pyridylthioskupinu, dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, se výhodně získávají známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec Π, L = atom chloru/, které lze opět připravovat známým způsobem zodpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.
Mimo chloridy karboxylových kyselin obecného vzorce Π /L = atom chloru/ je možno připravovat také další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II známým způsobem přímo z odpovídajících derivátů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = methoxylová skupina, a to reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L= 1-imidazolyl; viz Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962/, smíšené anhydridy kyselin obecného vzorce I reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu, v netečném rozpouštědle, popřípadě také aktivacemi benzoových kyselin dicyklohexyíkarbodiimidem /DCC/ nebo působením O-/(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino/-l, 1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu /“TOTU“/ /Proceédings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991/. Řada vhodných metod přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je uvedena s udáním literárních pramenů v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third, Edition /John Wiley and Sons, 1985/, str. 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí známým způsobem v protickém nebo aprotickém, polárním, ale netečném organickém rozpouštědle. Při tom se pro reakci methylesteru benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to od teploty 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem v podobě báze se s výhodou pracovalo v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Ale také voda může být použita jako rozpouštědlo, pokud se přidává báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem.
Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například v podobě přebytečného guanidinu, který váže halogenovodíkovou kyselinu.
Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Nové sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat metodami známými z literatury. Získané alkenylkarboxylové kyseliny se potom některou z výše uvedených variant přípravy převádějí ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
-5CZ 289327 B6
Zavádění některých substituentů se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou /s pomocí paladia/ arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů, například s organocíničitany, organoborkyselinami nebo organoborany nebo s organosloučeninami mědi či zinku.
Guanidiny karboxylových kyselin obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou díky svým farmakologickým vlastnostem jako antiarytmicky účinná léčiva a kardioprotektivní komponentou mimořádně vhodná k profylaxi infarktu a k léčení infarktu, jakož i k léčení angíny pectoris, přičemž rovněž preventivně inhibují nebo značně zmenšují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu díky inhibici celulámího výměnného mechanismu Na7H‘ používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou vyvolávána ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, přičemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním nebo při něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci s nimi nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách lázní, tak také při převodu do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými, protektivně účinkujícími léčivy při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci a rovněž na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny upotřebitelné také jako léčiva při léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému a zároveň jsou vhodné například k terapii záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Navíc se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí k léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk cév hladkého svalstva. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fíbrotickým onemocněním, jako plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplasie orgánů a především při hyperplasii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony /měniče Na+/H7, která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes apod./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění apod. Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné při preventivní terapii, například esenciální hypertenze, čímž se brání vzniku vysokého krevního tlaku.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou
-6CZ 289327 B6 být při tom aplikovány samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární, tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formuje odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvomých látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných látek mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formy se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeďovadla a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, vedle toho také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo manitolu, nebo také směs různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Léková forma může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10, zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmot.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotností a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do čtyř jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenózní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.
Příklady provedení
Experimentální část
Obecné předpisy pro výrobu guanididů alkenylkarboxylových kyselin obecného vzorce I
Varianta 1 A: z alkenylkarboxylových kyselin /obecný vzorec Π, L = hydroxylová skupina/
1,0 ekvivalentu derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje vbezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/mol/ a ihned se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyl
-7CZ 289327 B6 diimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentů guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se rozmíchá s vodou, pomocí 2 N chlorovodíkové kyseliny se pH nastaví na hodnotu 6 a 7 a získaný guanidin /vzorec 1/ se odfiltruje. Takto připravené guanididy karboxylových kyselin lze reakcí s vodným, methanolickým nebo etherickým roztokem chlorovodíku nebo jiných farmakologicky snášenlivých kyselin převádět v odpovídající soli.
Varianta 1 B: zalkylesterů alkenylkarboxylových kyselin /obecný vzorec Π, L = O-alkylová skupina/
1,0 ekvivalentu alkylesteru karboxylové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem až do úplného zreagování /kontrola chromatografií na tenké vrstvě/ /typická reakční doba je 2 až 5 h/. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu a 3x promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje na křemelině s pomocí vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetát/methanol 5:1.
/Tvorba solí viz varianta A/
Příklad 1
Dihydrochlorid guanididu E-3-(4-dimethylaminofenyl)-2-methylpropenové kyseliny
a/ 1 ekvivalent triethylesteru 2-fosfonopropionové kyseliny se deprotonuje při teplotě 0 °C 1 ekvivalentem n—butyllithia v hexanu a potom se při teplotě místnosti přidá 1 ekvivalent 4-dimethylaminobenzaldehydu. Po úplném zreagování aldehydu se přidá voda a vytřepe se 3x toluenem. Po vysušení spojených organických fází nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbývající surový produkt se dělí chromatografií na křemelině; jako eluční činidla slouží směsi ethylacetát/heptan. Izoluje se ethylester E-3-(4-dimethylaminofenyl)-2methylakrylové kyseliny v podobě oranžověžlutého oleje.
MS: 233 /M7 b/ Ester z příkladu 1 a/ se zmýdelní standardní metodou /hydroxid sodný v methanolu/. Izoluje se E-3-(4-dimethylaminofenyl)H2-methy!akrylová kyselina.
Teplota tání 190 až 194 °C.
MS: 205 /M7 c/ Karboxylová kyselina z příkladu 1 b/ se podle varianty 1 A převede v hydrochlorid guanididu skořicové kyseliny.
-8CZ 289327 B6
Teplota tání 194 °C.
MS: 247 /Μ + 1Λ
Příklad 2
Dihydrochlorid guanididu E-3-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-2-methylpropenové kyseliny
a/ Ethylester E-3-/4-(3-dimethylaminopropoxyfenyl/-2-methylpropenové kyseliny se připraví analogicky jako v příkladu 1 a/ ze 4-(3-dimethylaminopropoxy)benzaldehydu v podobě nažloutlého oleje.
MS: 291 /M7 b/ Ester z příkladu 2 a/ se zmýdelní standardní metodou /hydroxid sodný v methanolu/. Izoluje se E-3-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-2-methylpropenová kyselina.
Teplota tání nad 190 °C.
MS: 264 /Μ + 1Λ c/ Karboxylová kyselina z příkladu 2 b/ se podle varianty 1 A převede v dihydrochlorid guanididu skořicové kyseliny.
Teplota tání 216 °C.
MS: 305 /Μ + lf
Příklad 3
Dihydrochlorid guanididu E-3-/4-(3-pyridyloxy}-3-(trifluormethyl)fenyl/-2-methylpropenové kyseliny
-9CZ 289327 B6 a/ Analogicky jako v příkladu 1 a/ se připraví ethylester E-2-methyl-3-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propenové kyseliny ze 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu v podobě nažloutlého oleje.
MS: 277 /Μ + 1Λ b/ Ester z příkladu 3 a/, 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1, 1 ekvivalentu 3-hydroxypyridinu v dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Po standardním zpracování a čištění se získá ethylester E-3-/4-(3-pyridyloxy)-3-(trifluormethyl)fenyl/-2methylpropenové kyseliny v podobě nažloutlého oleje.
MS:352/M+ 1Λ c/ Ester z příkladu 3 b/ se převede za standardních podmínek v propenovou kyselinu.
Teplota tání 133 °C.
MS: 323 /Μ + \Γ d/ Převedení karboxylové kyseliny z příkladu 3 c/ se provede podle obecného předpisu 1 A.
Hygroskopická pevná látka.
Teplota tání 54 °C.
MS: 365 /Μ + 1Λ
Příklad 4
Dihydrochlorid guanididu E-3-/4-4-pyridylthio/-3-trifluormethyl fenyl/-2-methylpropenové kyseliny
a/ Ester z příkladu 3 a/ se zpracuje analogicky podle příkladu 3 b/ se 4-merkaptopyridinem. Izoluje se ethylester E-3-/4-(4-pyridylthio)-3-(trifluormethyl)fenyl/-2-methylpropenové kyseliny v podobě nažloutlého oleje.
MS: 368/M+ 1Λ b/ Po standardním zmýdelnění se získaná volná karboxylová kyselina /bezbarvá pevná látka s teplotou tání nad 200 °C/ převede podle varianty 1 A v guanidid.
-10CZ 289327 B6
Bezbarvé krystaly.
Teplota tání 109 °C.
Příklad 5
Dihydrochlorid guanididu E-3-3-kyan-4-dimethylamino-2-fluorfenyl-2-methylpropenové kyseliny
Tento příklad lze realizovat analogicky jako příklad 1, výchozí látkou je 3-kyan-4-dimethylamino-2-fluorbenzaldehyd.
Ethylester E-3-(3-kyan-4-dimethylamino-2-fluorfenyl)-2-methylpropenové kyseliny /5 a/.
Bezbarvý olej.
MS:277/M + lf
E-3-(3-kyan-4-dimethylamino-2-fluorfenyl)-2-methylpropenová kyseliny /5 a/.
MS: 249 /Μ + 1Λ
Hydrochlorid guanididu E-3-(3-kyan-4-dimethylamino-2-fluorfenyl)-2-niethylpropenové kyseliny.
Teplota tání 221 °C.
MS: 290 /Μ + 1Λ
Příklad 6
Dihydrochlorid guanididu E-3-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-2-fluorpropenové kyseliny
-11 CZ 289327 B6 a/ Obdobně jako postupem známým z literatury /Cousseau se sp., Tetrahedron Letters 34, 1993, 6903/ se syntetizuje alfa-fluorderivát ethylesteru E-3-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-2-fluorpropenové kyseliny, výchozí látkou je 4-(3-dimethylaminopropoxy)benzaldehyd.
Bezbarvý olej.
MS: 309 /Μ + 1Λ b/ Ester z příkladu 6 a/ se analogicky podle varianty 1 B převede v guanidid.
Teplota tání nad 200 °C. MS:3O9/M+1T
Příklad 7
Dihydrochlorid guanididu E-3-/4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxyfenyl/-2-methylpropenové kyseliny
a/ Ethylester E-3-(4-fluorfenyl)-2-methylpropenové kyseliny se připraví obdobně jako v příkladě 1 a/ ze 4-fluorbenzaldehydu.
Bezbarvý olej.
MS:2O9/M+1T b/ Ester z příkladu 7 a/, 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 4-(2-dimethylaminoethyl)fenolu v dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po zpracování a chromatografii se izoluje ethylester E-3-/4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl/-2methylpropenové kyseliny.
Bezbarvý olej.
MS: 354/M+ 1Λ c/ Zmýdelněním esteru z příkladu 7 b/ se získá E-3-/4-(4-(2-dimethylammoethyl)fenoxy)fenyl/-2-methylpropenová kyselina.
-12CZ 289327 B6
Bezbarvé kiystaly.
Teplota tání nad 220 °C.
MS: 326/M+ lf d/ Volná karboxylová kyselina z příkladu 7 c/ se podle varianty 1 A převede v guanidid.
Bezbarvé krystaly.
Teplota tání 170 až 175 °C.
MS: 367 /Μ + 1Λ
Příklad 8
Dihydrochlorid guanididu E-3-/3,5-difluor-4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl/-2methylpropenové kyseliny
a/ Když se vyjde z 3,4,5-trifluorbenzaldehydu připraví se podle příkladu 1 a/ ethylester E-3/3,4,5-trifluorfenyl/-2-methylpropenové kyseliny.
Bezbarvý olej.
MS: 245 /Μ + 1Λ b/ Směs esteru z příkladu 8 a/, 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 4—(2—dimethylaminoethyl)fenolu v dimethylformamidu se míchá po dobu 4 h při teplotě 150 až 175 °C. Obvyklým zpracováním a čištěním se získá ethylester E-3-/3,5-difluor-4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl/-2-methylpropenové kyseliny.
Bezbarvý olej.
MS: 390/M+ 1Λ c/ Ester z příkladu 8 b/ se podle varianty 1 B převede v guanidid.
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání nad 230 °C.
-13CZ 289327 B6
MS: 403 /Μ + 1Λ
Příklad 9
Dihydrochlorid guanididu E-3-/3,5-difluor-4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl/-2fluorpropenové kyseliny
a/ Analogicky jako v příkladu 6 se získá z 3,4,5-trifluorbenzaldehydu ethylester E-3-{3,4,5trifluorfenyl)-2-fluorpropenové kyseliny.
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání pod 55 °C.
MS: 249 /Μ + 1Λ b/ Ester z příkladu 9 a/, 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 4—(2—dimethylaminoethyl)fenolu se v dimethylformamidu vaří po dobu 4 h pod zpětným chladičem. Obvyklé zpracování a čištění poskytne ethylester E-3-/3,5-difluor-4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl/-2-fluorpropenové kyseliny.
Bezbarvý olej.
MS: 394 /Μ + 1Λ c/ Ethylester z příkladu 9 b/ se analogicky podle varianty 1 B převede v guanidid.
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání 215 °C.
MS: 407 /Μ + 1Λ
-14CZ 289327 B6
Příklad 10
Hydrochlorid guanididu E-3-/3,5-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl/-2-methyl· propenové kyseliny
ío 10 a/ Ester z příkladu 8 a/, 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 3-dimethylaminofenolu se v dimethylformamidu míchá po dobu 5 h při teplotě 150 °C. Po zpracování a čištění se izoluje ethylester E-3-/3,5-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl/-2-methylpropenové kyseliny.
Bezbarvý olej.
MS: 362/M+ 1Λ b/ Ester z příkladu 10 a/ se podle varianty 1 B převede v guanidid.
Teplota tání 150 až 160 °C.
MS: 375/M+ 1Λ
Příklady 11 a 12
Guanidid E-3-/2,6-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl/-2-methylpropenové kyseliny a guanidid E-3-/2,4-difluor-6-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl/-2-methylpropenové kyseliny .30
- 15CZ 289327 B6 a/ 12 a/ Analogicky podle příkladu 8 a/ se z 2,4,6-trifluorbenzaldehydu syntetizuje ethylester E-3-/2,4,6-trifluorfenyl/-2-methylpropenové kyseliny.
Bezbarvý olej.
MS:245/M+lf b/ 12 b/ Ester z příkladu 11 a/ 12 a/, 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 3-dimethylaminofenolu v dimethylformamidu se míchá po dobu 3 h při teplotě 150 °C. Izoluje se směs isomemích esterů, a to ethylester E-3-/2,6-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl/-2methylpropenové kyseliny a ethylester E-3-/2,4-difluor-6-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl/-2methylpropenové.
Bezbarvý olej.
MS: 362 /M + lf c/ 12 c/ Směs esterů z příkladů 11 b/ 12 b/ se podle varianty 1 B převede v odpovídající guanididy a izoluje jako směs.
Pevná látka.
MS:375/M+lf
Farmakologická data
Inhibitory výměny Na+/H* v erytrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci /Ivanovas/ dostávali standardní dietu s 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby se aktivovala výměna Na+/FT a mohl tak být plamennou fotometrií stanoven influx Na+ do eiytrocytů cestou výměny Na7H+. Krev byla odebírána z ušních arterií a přídavkem 25 mj/ml kaliumheparinu zbavena srážlivosti. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstřeďováním. Alikvotní podíly po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Aby mohl být stanoven influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo 100 μΐ každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolámího média na bázi solí a sacharózy /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při hodnotě pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erytrocyty byly potom třikrát promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu/ a hemolyzovány ve 2,0 ml destilované vody. Nitroběžný obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.
Nettoinflux Na+ byl vypočítán z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx sodíku, který byl inhibovatelný amiloridem, byl zjištěn z rozdílu mezi obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj 3 x1ο4 mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.
Výsledky inhibice výměny Na+/H+:
| Příklad | IC50 ^mol/litr/ |
| 1 | <1 |
| 2 | <1 |
-16CZ 289327 B6
Průmyslová využitelnost
Substituované guanididy skořicové kyseliny obecného vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu, představují v podobě různých aplikačních forem nová, velmi účinná léčiva nejrůznějších srdečních a oběhových onemocnění.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Substituované guanididy skořicové kyseliny obecného vzorce I /1/, kde:
nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) je seskupení -Xa-Yb-Ln-U;
X je atom kyslíku nebo atom síry;
a je nula nebol;
Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo fenylenová skupina;
b je nula nebol;
L je skupina CkH2k;
k je 1,2,3,4, 5,6, 7 nebo 8 n je nula nebol;
U je skupina NR(24)R(25);
R(24) a R(25) jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
nebo společně s atomem dusíku tvoří pyridinový kruh, který je vázaný prostřednictvím atomu uhlíku;
-17CZ 289327 B6 a každý ze zbývajících substituentů R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) je nezávisle na ostatních atom vodíku, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina nebo skupina CqF2q+i;
q je 1 až 8;
R(6) a R(7) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, methylová skupina, methoxyskupina a skupina NR(14)R(15);
R(14) a R(15) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze substituentů R(2), R(3) nebo R(4) je seskupení -Xa-Yb-Ln-U;
X je atom kyslíku nebo atom síry;
a je nula nebo 1;
Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo fenylenová skupina;
b je nula nebol;
L je skupina CkH2k;
k je 1,2, 3,4, 5,6, 7 nebo 8 n je nula nebol;
U je skupina NR(24)R(25);
R(24) a R(25) jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
nebo společně s atomem dusíku tvoří pyridinový kruh, který je vázaný přes atom uhlíku;
a ostatní zbývající substituenty R(l), R(2), R(3), R(4) a R(5) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina;
(R6) a (R7) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,
-18CZ 289327 B6 která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, methylová skupina, methoxyskupina a skupina NR(14)R( 15),
R(14) a R( 15) jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
3. Sloučenina podle některého z nároků 1 a 2, která je vybraná z následujících sloučenin:
guanidid E-3-(4-dimethylaminofenyl)-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-pyridyloxy)-3-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(4-pyridylthio)-3-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[3-kyan-4-dimethylamino-2-fluorfenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]-2-fluorpropenové kyseliny, guanidid E-3-[4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny;
guanidid E-3-[3,5-difluor-4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl]-2-fluorpropenové kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[2,6-difluor-4-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny, guanidid E-3-[2,4-difluor-6-(3-dimethylaminofenoxy)fenyl]-2-methylpropenové kyseliny.
4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II /11/, ve kterém substituenty R(l) až R(7) mají význam definovaný v nároku 1 a L představuje snadno nukleofilně substituovatelnou a lehce odstranitelnou skupinu, uvádí do reakce s guanidinem.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení arytmií.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení arytmií.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
-19CZ 289327 B6
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení šokových stavů.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu prostředku k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
14. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro konzervaci a skladování transplantátů pro chirurgické účely.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení takových onemocnění, při kterých je proliferace buněk primární nebo sekundární příčinou, a tudíž jejich použití při přípravě antiaterosklerotik, prostředků proti diabetickým pozdním komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza či ledvinová fibróza, nebo hyperplazie prostaty.
16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 a 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19527305A DE19527305A1 (de) | 1995-07-26 | 1995-07-26 | Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ218496A3 CZ218496A3 (en) | 1997-02-12 |
| CZ289327B6 true CZ289327B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=7767840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962184A CZ289327B6 (cs) | 1995-07-26 | 1996-07-24 | Substituované guanididy skořicové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5883133A (cs) |
| EP (1) | EP0755919B1 (cs) |
| JP (1) | JP4177466B2 (cs) |
| KR (1) | KR970006281A (cs) |
| CN (1) | CN1062554C (cs) |
| AR (1) | AR003467A1 (cs) |
| AT (1) | ATE186720T1 (cs) |
| AU (1) | AU704461B2 (cs) |
| BR (1) | BR9603179A (cs) |
| CA (1) | CA2182062C (cs) |
| CZ (1) | CZ289327B6 (cs) |
| DE (2) | DE19527305A1 (cs) |
| DK (1) | DK0755919T3 (cs) |
| ES (1) | ES2140765T3 (cs) |
| GR (1) | GR3032363T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960356B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9602072A3 (cs) |
| IL (1) | IL118925A (cs) |
| MX (1) | MX9603004A (cs) |
| MY (1) | MY115466A (cs) |
| NO (1) | NO306060B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299052A (cs) |
| PL (1) | PL183439B1 (cs) |
| RU (1) | RU2190601C2 (cs) |
| SI (1) | SI0755919T1 (cs) |
| SK (1) | SK282018B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600612A2 (cs) |
| TW (1) | TW536531B (cs) |
| ZA (1) | ZA966313B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19527305A1 (de) * | 1995-07-26 | 1997-01-30 | Hoechst Ag | Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6110922A (en) | 1998-12-29 | 2000-08-29 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| US6867203B2 (en) | 1998-12-29 | 2005-03-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| US6878700B1 (en) | 1998-12-29 | 2005-04-12 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| DE10024319A1 (de) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Merck Patent Gmbh | Bisacylguanidine |
| GB0015205D0 (en) * | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Karobio Ab | Bioisosteric thyroid receptor ligands and method |
| CA2414461A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Abbott Laboratories | Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
| US6521619B2 (en) | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
| DE10046993A1 (de) | 2000-09-22 | 2002-04-11 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament |
| SG165988A1 (en) * | 2001-11-29 | 2010-11-29 | Theracos Inc | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| DE10258168B4 (de) * | 2002-12-12 | 2005-07-07 | Infineon Technologies Ag | Integrierter DRAM-Halbleiterspeicher und Verfahren zum Betrieb desselben |
| WO2004112687A2 (en) * | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Biotron Limited | Antiviral acylguanidine compounds and methods |
| EP1902017B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-03-26 | Biotron Limited | Antiviral acylguanidine compounds |
| US20120088737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2012-04-12 | Ajinomoto Co., Inc | Novel acyl guanidine derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734904A (en) * | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
| US4544670A (en) | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| CN1036267C (zh) * | 1992-02-15 | 1997-10-29 | 赫彻斯特股份公司 | 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法 |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19527305A1 (de) * | 1995-07-26 | 1997-01-30 | Hoechst Ag | Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1995
- 1995-07-26 DE DE19527305A patent/DE19527305A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-16 PL PL96314279A patent/PL183439B1/pl unknown
- 1996-07-19 AT AT96111665T patent/ATE186720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 SI SI9630144T patent/SI0755919T1/xx unknown
- 1996-07-19 DK DK96111665T patent/DK0755919T3/da active
- 1996-07-19 ES ES96111665T patent/ES2140765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 EP EP96111665A patent/EP0755919B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 DE DE59603659T patent/DE59603659D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 CN CN96110200A patent/CN1062554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-24 AR ARP960103724A patent/AR003467A1/es unknown
- 1996-07-24 NZ NZ299052A patent/NZ299052A/en unknown
- 1996-07-24 CZ CZ19962184A patent/CZ289327B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-24 MY MYPI96003033A patent/MY115466A/en unknown
- 1996-07-24 SK SK965-96A patent/SK282018B6/sk unknown
- 1996-07-24 IL IL11892596A patent/IL118925A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-24 US US08/686,999 patent/US5883133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-24 AU AU60668/96A patent/AU704461B2/en not_active Ceased
- 1996-07-24 TR TR96/00612A patent/TR199600612A2/xx unknown
- 1996-07-25 BR BR9603179-4A patent/BR9603179A/pt unknown
- 1996-07-25 RU RU96115333/04A patent/RU2190601C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-25 NO NO963108A patent/NO306060B1/no unknown
- 1996-07-25 JP JP19628396A patent/JP4177466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-25 ZA ZA9606313A patent/ZA966313B/xx unknown
- 1996-07-25 CA CA002182062A patent/CA2182062C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-25 HR HR19527305.2 patent/HRP960356B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-25 MX MX9603004A patent/MX9603004A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 KR KR1019960031743A patent/KR970006281A/ko not_active Ceased
- 1996-07-26 HU HU9602072A patent/HUP9602072A3/hu unknown
- 1996-08-23 TW TW085110279A patent/TW536531B/zh active
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400061T patent/GR3032363T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120341B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi | |
| US6025349A (en) | Phenyl.-substituted alkenylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them | |
| US6504057B2 (en) | Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| CZ289327B6 (cs) | Substituované guanididy skořicové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| US5559153A (en) | Urea-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| US6632840B1 (en) | Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5747541A (en) | Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them | |
| US5567734A (en) | Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, and a medicament containing them | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| CZ291188B6 (cs) | Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující | |
| SK281604B6 (sk) | 4-fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| CZ169697A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as the medicament containing thereof | |
| US5756535A (en) | Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnositc, and a medicament containing them | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| MXPA97001163A (en) | Guidelines of substitute thiophenyl alcoholic substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them | |
| IL120358A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation and pharmaceutical or diagnostic compositions comprising them | |
| SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030724 |