TW536531B

TW536531B - Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation and their use for inhibition of Na+/H+ exchanger

Info

Publication number: TW536531B
Application number: TW085110279A
Authority: TW
Inventors: Jan-Robert Schwark; Joachim Brendel; Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang; Andreas Weichert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-07-26
Filing date: 1996-08-23
Publication date: 2003-06-11
Also published as: ES2140765T3; GR3032363T3; MY115466A; BR9603179A; PL314279A1; TR199600612A2; AU704461B2; KR970006281A; ZA966313B; CA2182062C; MX9603004A; HRP960356A2; HUP9602072A3; CZ289327B6; EP0755919A3; AR003467A1; NZ299052A; DE59603659D1; US5883133A; NO963108L

Description

536531 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（/ )

R(5)R(7)〇 NH2 其中至少有一個取代基R(l)、R(2)、R(3)、R(4)及R(5)為 -Xa-Xb-Ln-U； X為CR(16)R(17)、0、s或NR(18); R(16)、R(17)及R(18) 彼此獨立的為H、含1、2、3或4個碳原子之院基或含1、2、3或4個碳原子之全氟烷基； a為0或1 ; Y為含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之亞烴基、在亞烴基部份含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之亞烴基-Τ、T或在亞烴基部份含1、2、3、4、 5、6、7或8個碳原子之T-亞烴基； T為NR(20)、〇、S或伸苯基，其中伸苯基為未經取代或被1_3個選自包括 F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及NR(21)R(22) 之取代基取代； R(20)、R(21)及R(22) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

536531 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（>) 彼此獨立的為H、含1、2、3或4個碳原子之烷基或含1、2、3或4個碳原子之全氟烷基； b為0或1 ; L為0、S、NR(23)或CkH2k; k為 1、2、3、4、5、6、7或8; η為0或1 ; U為NR(24)R(25)或含1、2、3、4、5、6、7、8或9 個碳原子之含N雜環基； R(24)及 R(25) 彼此獨立的為H、含1、2、3、4、5、6、7或 8個碳原子之烷基或含1、2、3、4、5、6、7 或8個碳原子之全氟烷基；或 R(24)及 R(25) 一起為4或5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基取代；其中含N雜環基為N-或C-橋接且為未經取代或被1-3個選自包括F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及 NR(27)R(28)之取代基取代； R(23)、R(27)及R(28) 彼此獨立的為Η、含1、2、3或4個碳原予之烷基或含1、2、3或4個碳原子之全氟烷基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 536531 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（今）且其中各其他取代基R(l)、R(2)、R(3)、R(4)及R(5) 彼此獨立的為H、F、Cl、Br、I、CN 〇 r H2m+i、-Op-(CH2)s-CqF2(1+i 或-CrH2rR(i〇); n為0或1 ; m為0、1、2、3、4、5、6、7或8; p為0或1 ; q為 1、2、3、4、5、6、7或8; s為0、1、2、3或4 ; r為0、1、2、3或4; R(10) 為含3、4、5、6、7或8個碳原子之環燒基、或苯基；其中苯基為未經取代或被1-3個選自包括ρ、

Cl、CF3、甲基、甲氧基及NR(11)R(12)之取代基取代； R(ll)及 R(12) 彼此獨立的為Η、含1、2、3或4個碳原子之烷基或含1、2、3或4個碳原子之全氟烷基； R(6)及 R(7) 彼此獨立的為H、F、Cl、Br、I、CN、含1、2、3、 4、 5、6、7或8個碳原子之烷基、含1、2、3、4、 5、 6、7或8個碇原子之全氟烷基、含3、4、5、6、η 或8個碳原子之環烷基、或苯基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、1Τ 536531 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（其為未經取代或被1-3個選自包括F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及NR(14)R(15)之取代基取代； R(14)及 R(15) 彼此獨立的為H、含1、2、3或4個碳原子之燒基或含1、2、3或4個破原子之全氟纟克基；及其藥學上可耐受之鹽類。較佳的式I化合物為其中至少有一個取代基R(l)、R(2)、R(3)、R(4)及R(5)為 -Xa-Xb-Ln-U; X為CR(16)R(17)、0、S或NR(18); R(16)、R(17)及R(18) 彼此獨立的為H、CH3或CF3; a為0或1 ; Y為含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之亞烴基、在亞烴基部份含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之亞烴基-Τ、Τ或在亞燋基部份含1、2、3、4、 5、6、7或8個碳原子之Τ-亞烴基； Τ為NR(20)、0、S或伸苯基，其中伸苯基為未經取代或被1-3個選自包括 F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及NR(21)R(22) 之取代基取代； R(20)、R(21)及R(22) 彼此獨立的為H、CH3或CF3; b為0或1 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇、乂297公釐） 536531 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（夕） L為Ο、S、NR(23)或ckH2k; k為 1、2、3、4、5、6、7或8; η為0或1 ; U為NR(24)R(25)或含！、2、3、4、5、6、7、8或9 個碳原子之含N雜環基； R(24)及 R(25) 彼此獨立的為Η、含1、2、3、4、5、6、7或 8個碳原子之烷基或含丨、2、3、4、5、6、7 或8個碳原子之全氟烷基；或 R(24)及 R(25) 一起為4或5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基取代；其中含N雜環基為N-或C-橋接且為未經取代或被1-3個選自包括F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及 NR(27)R(28)之取代基取代； R(23)、R(27)及R(28) 彼此獨立的為H、CH3或CF3; 且其中各其他取代基R(l)、R(2)、R(3)、R(4)及R(5) 彼此獨立的為11、？、〇1、：81：、1、0^、_011-〇111-H2m+ 1、-〇p-(CH2)s_CqF2q+l 或- CrH2rR(l 〇); n為0或1 ; m為0、1、2、3或4; ρ 為 0 ·，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536531 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 q為 1、2、3、4、5、6、7或8; s為0 ; r為0、1或2; R(10) 為含3、4、5 v 6、7或8個碳原予之環燒基咬苯基，其中苯基為未經取代或被1_3個選自包括ρ Cl、cf3、甲基、甲氧基及NR⑴）R(12)之取代基取代； R(ll)及 R(12) 彼此獨立的為Η、C Η 3或C F 3; R(6)及 R(7) 彼此獨立的為H、F、Cl、Br、I、CN、含1、2、3、 4、 5、6、7或8個碳原子之烷基、含丨、2、3、4、 5、 6、7或8個碳原子之全氟烷基、含3、4、5、6、或8個碳原子之環烷基、或苯基；其為未經取代或被1-3個選自包括F、Cl、CF3 甲基、甲氧基及NR(14)R(15)之取代基取代； R(14)及 R(15) 彼此獨立的為H、CH3或CF3; 及其藥學上可耐受之鹽類。特別較隹的式I化合物為其中至少有一個取代基R(2)、R(3)及R(4)為 -Xa-Xb_Ln-U; X為CR(16)R(17)、0、S或NR(18); 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 536531 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) R(16)、R(17)及R(18) 彼此獨立的為H、CH3或CF3; a為0或1; Υ為含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之亞烴基、在亞煙基部份含1、2、3、4、5、6、7或8個破原子之亞烴基_Τ、Τ或在亞烴基部份含1、2、3、4、 5、6、7或8個碳原子之Τ-亞烴基； Τ為NR(20)、Ο、S或伸苯基，其中伸苯基為未經取代或被1-3個選自包括 F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及NR(21)R(22) 之取代基取代； R(20)、R(21)及R(22) 彼此獨立的為H、CH3或CF3; b為0或1 ; L為O、S、NR(23)或CkH2k; k為 1、2、3、4、5、6、7或8; n為0或1 ; U為NR(24)R(25)或含1、2、3、4、5、6、7、8或9 個碳原子之含N雜環基； R(24)及 R(25) 彼此獨立的為Η、含1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3;或 R(24)及 R(25) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T ~9~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536531 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（f ) 一起為4或5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧、S、NH、N_CH3或N-苄基取代；其中含N雜環基為N_或C-橋接且為未經取代或被1 -3個選自包括F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及 NR(27)R(28)之取代基取代； R(23)、R(27)及R(28) 彼此獨立的為H、CH3或CF3; 且其中各其他取代基R(l)、R(2)、R(3)、R(4)及R(5) 彼此獨立的為H、F、Cl、Br、I、CN、_On_Cm-H2m+1 或 CF3 ; n為0或1 ; m為Ο、1、2、3 或4 ; R(6)及 R(7) 彼此獨立的為H、F、Cl、Br、I、CN、含1、2、3或 4個碳原子之烷基、CF3、含5、6或7個碳原子之環烷基N 或苯基；其為未經取代或被1-3個選自包括F、Cl、CF3、甲基、甲氧基及NR(14)R(15)之取代基取代； R(14)及 R(15) 彼此獨立的為H、CH3或CF3; 及其藥學上可耐受之鹽類。尤其較佳的化合物為 E_3_(4_二甲胺苯基）_2_甲基-丙烯醯胍， E-3-[4-(3-二甲胺丙氧基）苯基]-2-甲基-丙烯醯胍，〜10〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536531 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（f ) E-3-[4-(3-吡啶氧基）_3_(三氟甲基）苯基]·2_甲基-丙烯醯胍， Ε-3-[4-(4-吡啶硫基）·3_(三氟甲基）苯基卜2_甲基-丙烯醯胍， Ε-3_(3-氰基-4-二甲胺基）_2_氣_苯基）_2_甲基-丙烯醯脈， Ε-3-[4-(3-二甲胺丙氧基）苯基]_2_氟_丙烯醯胍， Ε-3-[4-(4-(2-二甲胺乙撐）苯氧基）苯基]_2_甲基_丙烯醯脈， Ε·3·[3,5_二氟-4·(4-(2_二甲胺乙撐）苯氧基）苯基]_2_甲基 -丙烯酸胍， Ε-3-[3,5-二氟_4-(3-二甲胺苯氧基）苯基]_2_氟_丙烯醯胍， Ε-3_[3,5-二氟-4-(3-二甲胺苯氧基）苯基]_2_甲基·丙烯醯胍， Ε-3-[2,6-二氟-4-(3·二甲胺苯氧基）苯基]-2_甲基_丙烯醯胍， Ε-3_[2,4_二氟_6_(3_二甲胺苯氧基）苯基]_2•甲基_丙烯醯胍，及其藥學上可耐受之鹽類。

右式I化合物含一或多個不對稱中心，彼等可為g或R 組癌，本化合物可為光學異構物、非對掌異構物、消旋異構物或其混合物之形式。 Λ ^ 式I化合物之雙鍵幾何形式可為Ε*ζ，本化合物可為 4l· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明説明（/P) 雙键異構物形式之混合物。前述的燒基及全氣fe基可為直键或分枝鏈。含1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原予之含N雜環基為特別是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四吐基号吐基、異号峻基、屢唾基、異雀嗤基、P比p定基、p比啤基、嘧啶基、嗒畊基、吲噪基、異吲嗓基、苯並咪峻基、吲唑基、喳啉基、異喹啉基、呔畊基、喹喏啉基、咬唆淋基及幸啉基。含N雜環基特別較宜為吡咯基、咪唑基、吡嗤基、咕淀基、p比喷基、p密淀基及塔喷基。本發明還關於製備式I化合物之方法，其中包括使式Η 化合物與胍反應， ''d . 其中R(l)至R(7)相同於前述之定義且L代表一個可輕易地被親核性取代之釋離基。式II之經活化的酸衍生物其中L為一個燒氧基，以甲氧基較佳、一個苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-吡啶硫基或為一個含氣的雜環基，以1 _咪峻基較佳，適宜用本身已知的方法從彼等來源的羧醯氣製得（式II，L = ci)，此可再用 12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- 4Ε-¾ ζ 536531 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（// ) 本身已知的方法從彼等來源的羧酸製得（式n，L=〇H)，例如用亞硫酿氯。除了式II的叛醮氯（L=C1)之外，式π之其他經活化的酸衍生物也可直接用本身已知的方法從彼等的苯甲酸衍生物（式II，l = 〇h)直接製得，舉例而言例如式π的甲酯類其中L=OCH3可經由在甲醇中用氣態只以處理、式π的咪唑類可經由用羰基二咪唑處理（L=1_咪唑基，Staab，：

Angew· Chem. Int· Ed· Engl. 1，351-367 (1962)]、在惰性溶劑中及在三乙胺存在下混合酐類11與(：：1-(：：〇〇(：：2115 或甲苯續醯氯、以及活化苯甲酸類與二環己基碳化二亞醯胺（DCC)或〇-[(氰基（乙氧羰基）亞甲基）胺基卜込^弘四甲脲四氟硼酸鹽（’’TOTU，，）[ProceedingS of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D· Andreu，Escom，Leiden, 1991]，製備式II經活化的羧酸衍生物之數種適當方法揭示在j March， Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons，1985)，350 頁之文獻中。式II經活化的羧酸衍生物與胍之反應係用本身已知的方法在質子或非質子極性但惰性的有機溶劑中進行，在 20°C至溶劑沸點的甲醇、異丙醇或THF，經證明適於在苯甲酸甲酯（II，L=OMe)與胍之反應，化合物π與無鹽胍類的大多數反應適於在非質子惰性溶劑中進行，例如 THF、二甲氧乙烷或二噚烷，但水也可作為溶劑用於11與胍的反應，並使用驗例如NaOH。〜13〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --Μ裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536531 A7 B7 五、發明説明（A ) 若L為Cl，此反應適於在添加酸清除劑下進行，例如在過量的胍形式下，使結合氫li酸。作為本化合物來源的部份式II之苯甲酸自化物為已知且揭示在文獻中，未知的式II化合物可從文獻中已知的方法製備，所得的烯基羧酸類經由上述其中一種方法反應而得到本發明之化合物。部份取代基係以文獻中已知的方法，用例如有機錫類、有機硼酸類或有機硼烷類或有機銅或-鋅化合物，使芳基南或三氟甲基磺酸芳酯類經由鈀引發的交叉偶合反應而力口入0 醯胍類I通常為弱鹼類並可與酸結合成鹽類，可能的酸式加成鹽類為全部藥學上可耐受之酸類的鹽類，例如鹵化物，尤其是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。化合物I為經取代的si基胍類。最具代表性的醯基胍類為吼讲衍生物胺氯p比咪，其可在治療中作為保存鉀的利尿劑使用，文獻中揭示多種胺氯吡咪形式的其他化合物，舉例而言例如二甲基胺氯吡咪或乙基異丙基胺鼠p比味。〜14〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明説明（〇 Cl R , \ N 〇 II X、、ΝΓ Η

NH NH II X、

NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製胺氯吡咪:R’、R" = CH3 二甲基胺氣吡咪:r，、r” = CH3 %亡」乙基異丙基胺氯吡咪:R，=c2H5，r，，=ch(ch3)2 而且，報導的研究中頃經指出胺氯吡咪具有抗心律不整的性質[Circulation 79, 1257-63 (1989)]，但是作為抗心律不整劑的廣泛使用卻受限於其效果很微弱且伴隨低血壓及鹽尿的活性，且這些副作用是在治療心節律干擾時所不欲的效應。在隔離的動物心臟實驗中也得到胺氯吡咪具有抗心律不整的性質[Eur· Heart J· 9 (Suppl. 1):167 (1988)(摘要本）]。因此經發現，例如在大鼠心臟上，胺氣ΪΤ比咪可完全抑制人工引發的心室纖維顫動，上述的胺氣吡咪衍生物乙基異丙基胺氣吡咪在此模式中甚至比胺氯咕咪更有效應。肉桂醯胍類可得知自WO 84/00875(Ra&Rc，且以及 Rd=雙鍵；R(l) =經取代的苯基）；但在全部情形下，其在脈上额外被燒基取代，這是為何其顯示沒有NHE抑制性本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 裝· -訂 #· 536531 A7 B7 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製五、發明説明（/r) 發的主要或次要疾病所造成的全部急性或慢性傷害，此與彼等作為外科手術藥劑的用途有關，例如供器官移植，在此本化合物可同時保護移取前及移取過程中的供體器官、保護移取後的器官例如在治療過程或將其存放在生理溶液、以及在移植至受體身體的過程。本化合物同樣地為有用的藥劑，其具有保護活性供進行例如在心臟以及在末稍血管之血管成形手術，由於其對於缺血性造成的傷害具有保護活性，本化合物也適於作為藥劑供治療神經系統逆缺^ 血症，尤其是CNS ,在此彼等適於供例如治療中風或腦水腫，而且，根據本發明之式〗化合物同樣地適於供治療不同形式的休克，舉例而言例如過敏性、心臟性、血容積過少性及細菌性休克。根據本發明之式I化合物還對於細胞增殖有獨特的抑制活性，例如纖維織母細胞增殖及平滑的血管肌肉細胞之增殖，因此式I化合物適於作為細胞增殖為主要或次要原因之疾病的有效治療藥劑，所以彼等可作為抗動脈硬化劑、及作為藥劑供對抗末期糖尿病併發症、癌症、纖維變性症例如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性，及器官肥大與增殖，尤其是攝護腺增殖或攝護腺肥大。根據本發明之化合物為細胞中鈉-質子相向運轉載體機理(Na+/H+交換劑）之有效抑制劑，該機理隨著多種疾病（主要是高血壓、動脈硬化、糖尿病等）也在這些細胞中增加並可輕易地測量> 舉例而言例如在紅血球、血小板及白血球内，因此根據本發明之化合物適於作為獨特且方便〜17〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •—^装·

、1T

536531 A7 B7 五、發明説明（/;) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製的科學工具供例如作為診斷劑使用，供測定及分辨某些形式的高血壓，以及動脈硬化、糖尿病、增殖性疾病等二^ I化合物還適於供預防性治療以預防高血壓的起源丙例。如^ 主要的向血壓。含化合物I之藥劑可經由口服、非經腸遒、靜脈注射、直腸或經由吸入方式用藥，較佳的用藥方式決定於疾病之特定症狀，化合物I在此情形下可以本身或與藥學辅藥的形式作為動物或人體藥劑使用。子 .專家們根據其專門的學識可熟知適於作為所需藥&一合物之辅藥，除了溶劑外，還可能使用膠成形劑、劍質、片劑輔藥及其他活性化合物賦形劑，例如抗氧 i 分散劑、乳化劑、泡沫消除劑、矯味劑防庶:、、或染料。禾丄防腐劑、溶解劑對於口服使用形式，本化合物係混合適用於此、天劑，例如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，並用習知、〜加將混合物製成適當的代表形式，例如片劑自:的万法丨月4、岜衣片劍質明膠膠囊或水性、醇性或油性溶液，可使用的、-劑為例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸卸、1性賊= 萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉，在此可進行的調1糖:葡乾性顆粒或濕性顆粒，可用的油性賦形劑或可;口 2了為例如植物或動物油類，例如奎花油或魚肝油。、/ 谷劑為對於皮下或靜脈用藥，使本活性化合物溶解職〜乳化，必要時與習知供此之物質，例如安定劑 '心，或其他輔藥，可用的溶劑為例如：水、生理食矂士、化劑或 I水或醇類例 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 536531 Α7 Β7 五、發明説明（/7) 如乙醇、丙醇及甘油，以及還有糖溶液類例如葡萄糖或甘露糖醇溶液、或上述不同溶劑之混合物。式I活性化合物在藥學上可被接受之溶劑例如特別是乙醇或水、或此類溶劑之混合物中的溶液、懸浮液或乳化液，適於例如作為藥學調合物使用供以氣旋膠或喷霧劑形式用藥。必要時，此調合物也可额外含其他的藥學輔藥，例如表面活性劑、乳化劑及安定劑，以及拋射性的氣體，_^氣調合物通常含濃度約0.1至1〇重量％的活性化合物，特別是約0.3至3重量％。式I活性化合物的用藥劑量及用藥頻率決定於所使用化合物之藥效及活性持續力，以及所要治療的疾病之本質與嚴重性及性別、年齡、體重與需要治療的哺乳動物之個別反應。一般而言，對於體重約75公斤的病人，式I化合物的每曰劑量為至少0.001毫克/公斤體重，以0·01毫克/公斤較佳，至不超過10毫克/公斤，以1毫克/公斤較佳，對於疾病之急性發作，例如罹患心臟梗塞後之瞬間，可以使用更高及超過全部的通常所需劑量，例如多至4次的每天個別劑量，特定情形下的靜脈注射可能需要多至每天200毫克，例如在特別看護病房的梗塞病人之情形。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Li裝

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9~ V·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 536531 A7 B7 五、奋明説明（A?) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製縮寫表： MeOH 甲醇 DMF N，N-二甲基甲醯胺 EI 電子衝擊 DCI 化學脫附游離 RT 室溫 EA 醋酸乙酯（EtOAc) mp 熔點 HEP 症庚燒 DME 二甲氧乙烷 ES 電子噴射 FAB 快速原子撞擊 CH2C12 二氯甲烷 THF 四氫吱喃 eq. 當量〜20〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ裝、1Τ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）现531 發明説明（>/ ) 實例2:E-3-[4-(3-二甲胺丙氧基）苯基]_八甲基_丙烯醯胍一^鹽酸鹽

X 2 HC I

2a)類似於實例la)，從4-(3-二甲胺丙氧基）苄士/製備 E-3-[4-(3-二甲胺丙氧基）苯基卜2_甲基_丙烯酸乙酯。黃色油； MS 291(M+) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-X 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2b)根據標準方法（在甲醇中之氫氧化鈉）將2a)之酯水解，分離出E-3-[4_(3-二甲胺丙氧基）苯基]_2_甲基 -丙烯酸。熔點>190°C MS:264(M+1)+ 2c)根據變異法1A將2b)之羧酸轉化成肉桂醯胍二鹽酸鹽。熔點：216°C MS:305(M+1)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -訂 536531 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 3d)根據變異法1A的一般說明，轉化3C之羧酸。熔點：54°C MS:365(M+1)+ 實例4:E-3_[4_(4_吡啶硫基）_3_(三氟甲基）苯基]_2•甲基丙烯醯胍二鹽酸鹽

X 2 HC I

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

4a)類似於3b，使3a之酯與4_巯基吡P定反應，得到E- 3_[4_(4_吡啶硫基）_3_(三氟甲基）苯基]_2_甲基·丙烯酸乙酯。黃色油； MS 368(M+1)+ 4b)經標準水解後得到自由態叛酸4C(無色固體，熔點 >200它），根據變異法1A將其轉化成胍。無色結晶熔點：109°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -訂· 536531 Μ Β7 五、發明説明（>Γ) 實例6 :E-3-[4-(3-二甲胺丙氧基）苯基卜2_氟·丙烯醯胍二鹽酸鹽

X 2 HC I

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6a)根據從文獻中已知的方法（Cousseau et al·， Tetrahedron Letters 345 1 9935 6903),從4-(3-二甲胺丙氧基）千酸合成α -氟衍生物E-3-[4-(3-二甲胺丙氧基）苯基]-2 -氟-丙錦酸乙酿。無色油 MS 296(M+1)+ 6b)根據變異法1B將6a之酯轉化成胍。熔點>200°C MS:309(M+1)+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〜27〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536531 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五'發明説明（有關增殖：粥樣硬化：新近理論主，粥樣硬化具有細胞膜生‘長與增殖病變的特徵，相關文獻指出皿E-激動作用與粥樣硬化有因果關係。例如"典型"的血管收缩察，如可激動 NHE的血管緊張素II，具有致有絲·分裂因子的作用 ◊由纖維細胞以及平滑肌細胞内可證明NHE-活性與 DNA合成有密切的關聯性。同時，也發現肥大（血管緊張素Π)與增生劑以不同的方式刺激NHE。在具有相當高的代謝作爭的增殖的血管平滑肌細胞（VSM)内，NHE的功能亦可預防細胞内的質子累積，.以便確保有絲分袈。參考文獻 1, Lapointe et al.# Am- J, Med· Sci. 307# SuppL1# p 9 (1994} 2, Buhler et aL, J, BioL Chem. 264； 12582 (1989} 3, Kaul et al.f FEBS Lett. 299, 19 (19S2) 4, Ng et aL, Kidney Intern. 41 # 872 Π992) 5, 如咖({cini et a!” Am·丄 Med· Sch 307, SuppU, p- 43、16 (1994} 2 (諳先閲讀背面之注意事項再場寫本頁)

536531、 A7

參考文獻：一般性增殖：各種研究顯示細胞的增殖作用會因細胞内的酸中毒而減少、降緩且最後停止。在細胞pH-内環境穩定中，NHE-1的中樞功能扮演導致生長奐增殖作用紊亂的角色。^且，文獻也顯示反向共同運輸子（ antiporter)缺乏的細胞之致癌可能性被降低c

Cragoe et aJ. J Biol. Chem. 259, 4313 (1984)

Ghigo at al J Ce» PhysioL 145, 147 (1990) agoe et al,, Cancer Res. 51 3212 (19911 Horvat at al., Eu, J. Cancer fl 993) 癌腫：選擇性NHE-抑制作用對可藉由高·溫治療的癌腫有特别正面的影響效果。下列的文獻可支持結合氨氣毗脒（amilorid)及其衍生物治療的成功例子： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁).

經濟部中央標準局員工消費合作社邙製 J-FiolBr. ntjad., InRal tet etetock nflngnn sosoTa 12 3 i : o ioy,-3 °gco olDn do ond 9 2 7" 6 ols. VC2 } ,2-93 S199 rn / rl P73 5 03 2) 本纸張尺度適用中Θ國家標準(CNS)A4規格(2】〇X297公蹩) 536531 A7 B7 五、發明説明（）糖尿病後期併發症資料證明NHE激動作用與因第1型病患糖尿病引起的腎病有密切的關聯性。如果NHE-活性未增加，病患就不會有明顏的腎病。此係由於增加的反向共同 ) * 運輸活性阻礙了腎臟器官因糖尿病而產生的負面轉換的發展◊ 參者文獻： 1- Ng et aL, Diafafetologia 33, 371 (1990) · 2· Salles et J. Hypertens, 9# SuppL6r p, 222 - 223 (1991) 3. Guicheney et aL, J. Hypertension 9, p 6, p 314- (1991} 4. Laffel, Diabetoiogia 34, 452 (1991) 5. Jensen et al" Diabetologia 34, 452《1991) 6· DOsing et al·, Nieren-Hochdruck-Kr· 21门 1, 607-608 {1992} 7. Freeman et al.# Clin. Sci. 82. 301 (1992) 8. SempRcini et aL, Eur. J. Clin, Invest. 22(4), 254 (1992) 9. Dusing et aLr Medizinische Klinik 87, 378 (1992) 10. Dusing et a(r Deutsches Arzteblatt 91, C-1318 (1994) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事i再填'寫本頁)

本纸银尺度適用中國國家標準(〇ts)A4規格(2]〇X297公赘) 公告太申請曰期 π 上 4 ~ 案號 ¢5110279 一類別 (以上各欄由本局填註）

專利申請案第85 1 10279號 ROC Patent Appln. NA^8 5 1 10 2 7 9 中文說明書修正頁-聰淨(三） ^ cffeQm^Spedficato>EcnL ΙΠ '民國89年^月β曰燊正並送呈） (Amended & Submitted on September ^,2000)

Ik 專利説明書 536531 中文發明新型名稱英文姓名國籍經取代的肉桂醯胍類，其製法以及其於抑制Na+/H+交換劑上之用途發明創作> 住、居所

Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation and their use for inhibition of Na- /H+ exchanger H 賽普(Dr· "jan-Robert SCHWARK) (Dr· Joaifchim BRENDEL) ^Dr· Heinz-Werner KLEEMANN) (Dr. Hans Jochen LANG) 5·轉學徉（Dr· Andreas WEICHERT)ί· 一 5.‘國籍I德國法蘭克福城羅瑞南街63號 LoreleistraBe 63, 65929 Frankfurt, Germany之德g貝德比爾區南格登街23號 LandgrabenstraBe 23, 61118 Bad Vilbel, Germany3·德國比斯夫區主要街29號 MainstraBe 29, 65474 Bischofsheim, Germany4.德國侯夫漢區魯得漢街7號 Rlldesheimer StraBe 7, 65719 Hofheim, Germany5·德國伊格貝區里智格街21號 Leipziger StraBe 21, 63329 Egelsbach, Germany 裝訂姓名 (名稱）經濟部t4 AM ; %費合作社印製申請人國籍住、居所 (事務所）代表人姓名德商赫斯脫化工廠股份有限公司 Hoechst Aktiengesellschafl德國德國法蘭克福德65926號D-65926 Frankfort am Main, Federal Republic of Germany 漢斯•勞恩(Dr. Hand Zauner) ^利^ ·特高(Dr.UlrichTergau) 紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）線， 536531 申請曰期案號類別 (以上各欄由本局填註） A4 C4 經濟部智慈財工消費合作社印製 ^專利説明書發明一、名稱新型中文英文姓名亞尤杜（Dr· Udo ALBUS) 7·石渥夫（Dr· Wolfgang SCHOLZ) 國籍皆德國籍一 — 發明2 Θ創作住、居所 6. 德國佛斯特區安羅街9號 | Am RBmerkastell 9, 61197 Florstadt, Germany 7. 德國伊史柏區亞特街30號 UnterortstraBe 30, 65760 Eschborn, Germany 姓名 (名稱）國籍三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 536531 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/+ ) 的原因，而且沒有揭示或明顯地提到驗性取代基例如 Yb-Z。肉桂醯胍類可得知自美國專利2,734,904(R=經取代的苯基，烷基=伸烷基），但同樣地沒有揭示或明顯地提到驗性取代基例如-X a - Y b - Z。德國專利申請案？ 44 21 536.3(11(^94/?16 8)提出肉桂醯胍類（x=〇，y=0)，但其中一個取代基R(l)、 R(2)、R(4)、R(5)、R(C)i^R(D)必須為全氟烷基；這些化合物不含鹼性的-Xa-Yb-Ln-U-取代基。然而這些已知的化合物以及所提出申請的化合物並沒有達到所需的全部要求，例如其水溶性仍有需要改進之處 (鹼性基之優點）。而且，彼等沒有選擇性地作用至所需的範圍，因此需求具有改進的水溶性及選擇性的化合物。經由本發明之化合物頃經達到此需求，其顯示沒有不欲及有害的鹽利尿性質，但具有非常良好的抗心律不整的性質，此對於例如治療由於缺氧所造成的疾病很重要，因為其藥理性質之因素，本化合物非縈適於作為抗心律不整的藥劑，其具有保護心臟的成份供預防及治療梗塞與供治療狹心症，也可預防性地抑或極度降低在引發局部缺血造成的傷害之病理心理過程，尤其是在引發缺血性造成的心節律不整症，因為具有抑制細胞的Na+/H+交換機理，彼等對病理缺氧及缺血情形有保護活性，因此根據本發明之式I化合物可作為藥劑使用，供治療由於缺血或由此引〜16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） ilrl· 丨丨 Li---mw-------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 536531

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製貫驗部份製備婦基醯胳類（I)之一艘說明變異法1A:從烯基羧酸類（π，l=〇H) 將1.0當量的式II叛酸衍生物溶解或懸浮在無水 (5毫升/毫莫耳），然後並加入^當量的羰基二咪唑，在室溫了攪拌混合物歷時2小時後，冑5.G #量的脈添加至反應落從中，攪拌過夜後，在減壓下（在旋轉蒸發器中）蒸餾去除THF，加人水，用2當量濃度HC1將pH調整為6至7 並瑱濾所^的胍（式I)，經由·用水性、甲醇或醚類的氮—氯一酸或其他藥學上可耐受之酸類的處理，可將如此所得的醯胳類轉化成相對應的鹽類。 k異法1B··從烯基羧酸烷酯類（II，L=〇-烷基）將1.0,量的式Π羧酸烷酯及5·〇當量的胍（自由態鹼)溶解在異丙醇或懸浮在THF，並在迴流下煮沸溶液或懸浮液直到％全轉化（用薄層層析法監測，通常反應時間為2至5 小時），在減壓下（在旋轉蒸發器中）蒸餾去除溶劑，使殘留物溶解在ΕΑ中並用NaHCOy#液清洗混合物3次，經由 NaJCU使混合物乾燥，在真空下蒸餾去除溶劑，經由矽膠用適當的動相層析殘留物，例如用EA/ivIe〇H 5:1。（對於鹽的形成，參見變異法: 〜21 本紙張尺度通用〒國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -----^----〆--------------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 536531 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Μ) 實例1 : E-3-(4-二曱胺苯基)-2-曱基-丙烯醯胍二鹽酸鹽

0 nh2 la) 在0°C下，用1當量在己烷中之正丁鋰將1當量之磷酸丙醯酸三乙酯去質子化，然後在室溫下加入1當量之4-二甲胺苄醛，當反應完全後，用水處理混合物並經由與甲苯搖動而萃取三次，合併的有機相經由硫酸鎂乾燥後，在真空下移除溶劑並用層析法經由矽膠用EA/HEP混合物作為溶離液將殘留的粗產物分離，仔到E-3-(4-.一甲胺本基）-2 -曱基-丙婦酸乙酯。橙黃油，MS 233(M+)。

lb) 根據標準方法（在甲醇中之氫氧化鈉）將la)之酯水解，分離出E-3_(4_二曱胺苯基）-2-甲基-丙烯酸。熔點：190_194°C MS:205(M+) lc) 根據變異法1A將lb)之羧酸轉化成肉桂醯胍鹽酸鹽。熔點：194°C MS:247(M+1)+ 〜22〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----!----i----------·—---訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536531 9. 25

五、發明說明（>心) 實例3:E-3-[4-(3-吡啶氧基）·3-(三氟甲基）苯基]-2-曱基· 丙烯醯胍二鹽酸鹽

X 2 HC I

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3&)類似於實例14，從4-氟_3_三氟曱基苄醛製備^-2 二甲基-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）丙烯酸乙酯。黃色油； MS 277(M+1) + 3b)在DMF中，將3a之酯、3當量之碳酸鉀及1.1當量之3-羥基吡啶在迴流下加熱歷時3小時，經標準處理及純化後，得到E-3-[4-(3-吡啶氧基）-3-(三氟甲基）本基]-2 -甲基-丙婦酸乙醋。黃色油 - MS:352(M+1)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3c)在標準情形下，將3l/之|旨轉化成丙烯酸。熔點：133°C ’ MS:323(M+1) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 536531

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（W) 實例 5:E-3_〔3 A 苴 β ^ (氰基二甲胺基-2-氟-苯基）-2-曱基-丙烯醯脈二鹽酸鹽 f 酸製1例5係類似Mm，從3·氰基H縣^氣节 E 3-(3-氰基-4-二甲胺基_2-氟_苯基）_2_曱基_丙烯酸乙酯5a: 無色油 MS 277(M+1)+ E-3_(3-氰基-4-二甲胺基氟-苯基）-2-甲基-丙晞酸 5a: MS 249(M+1)+ E-3-(3-氰基二曱胺基_2_氟_苯基)_2_曱基-丙烯醯胍鹽酸鹽熔點：221°C # MS:290(M+1)+ 〜26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ----J----L----^^裝-----r---訂--------- 奉！ f請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 536531

五、發明說明（>(>) 實例7:Ε-3-[4-(4-(2·二甲胺乙撐）苯氧基）苯基卜2_甲基一丙烯醯脈二鹽酸鹽

H TC x 2 HC I N Η 2 0 nh2 7a)類似於ia的方法，從4_氟苄醛製備e_3-[4_氟苯基]-2 -甲基-丙婦酸乙醋。無色油 MS 209(M+1)+ 7b)在DMF中，將7a之酯、3當量之碳酸钟及1.1當量之4-(2-二甲胺乙撐）酚在迴流下加熱過夜，經處理及層析後，得到E-3-[4-(4-(2-二甲胺乙撐）苯氧基）笨基]-2-曱基-丙婦酸乙醋。，無色油 MS:354(M+1)+ 7c)將7之酯水解後得到E-3-[4-(4-(2-二甲胺乙撐）苯氧基）苯基]-2-甲基-丙烯酸。熔點>220°C MS:326(M+1)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536531

五、發明說明（>7) 7d)根據變八法1A將7c之自由態羧酸轉化成胍。無色結晶熔點：170-175°C MS:367(M+1)+ 實例8:EW_二氟-4-(4|二曱胺乙撐）苯氧基）苯基卜 2-甲基-丙婦醯胍二鹽酸鹽

0 nh2 8&)根據實例1&的方绛，從3,4,5-三氟苄醛製備]£_3-[3,4,5-三氟苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酿。無色油 MS 245(M+1) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝-----^—訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8b)在DMF中，將8a之酯、3當量之碳酸鉀及l.i當量之4-(2-二甲胺乙撐）盼*在15〇-175。(：下加熱歷時4 小時，經準處理及純化後，得到E-3-[3,5-二氟-4-(4-(2-二曱胺乙撐）苯氧基）苯基]_2_甲基_丙烯酸乙酯。〜29〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536531 Α7 _____ Β7 五、發明說明（>/) 無色油 MS:390(M+1)+ 8c)根據變異法1B將8b之酯轉化成胍。無色固體熔點>230°C MS:403(M+1)+ % 實例9:E-3-[3,5-二氟-4-(4-(2-二甲胺乙撐）苯氧基）苯基μ 2-氟-丙婦醯狐二鹽酸鹽

0 hh2 9a)類似實例6的方法，從3,4，％三氟苄醛得到^-3- [3，4，5 _二氣丰基]-2 -氣-丙缔酸乙酉旨。無色固體 · 熔點<55°C MS 249(M+1)+ 9b)在DMF中，將9a之酯、3當量之壤酸鉀及ΐ·ι當量本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---^----l----裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 89. 9. 25

、發明說明經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製之心（2-二甲胺乙撐）酚在迴流下加熱歷時4小時，經標準處理及純化後，得到E-3-[3,5-二氟-4-(4’- (2-二甲胺乙撐）苯氧基）苯基卜2_氟_丙烯酸乙酯。無色油 MS:394(M+1) + 9c)根據變異法1]8將91)之乙酯轉化成胍。無色固體 . 熔點215艺 5 MS:407(M+1)+ 實例10:E-3-[3,5-二氟二甲胺苯氧基）苯基]_2_甲基 -丙錦_：胍鹽酸鹽 ch3

0 nh2 10a)在DMF中，將8a之酯#、3當量之碳酸鉀及1.1當量之3-二甲胺酚在150°C下攪拌歷時5小時，經處理及純化後，得到E-3_[3,5-二氟-4-(3-二曱胺苯氧基）苯基]-2-甲基-丙缔酸乙酯。〜31〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —t-----^^^裝-----^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 536531 A7 '^^ ___B7___ — 五、發明說明Qd ) 無色油 MS:362(M+1) + 10b)根據變異法1B將10a之酿轉化成胍。熔點 150-160°C MS:375(M+1)+ 實例11及12:E-3-[2,6-二氟:4_(3_二曱胺苯氧基）苯基n 曱基-丙烯醯胍及E-3-[2,4-二氟-6-(3-二甲胺苯氧基）苯基]-2-甲基-丙烯醯胍

1 la/12a)類似於8a，從2，4,6 -三氟节駿合成 [2,4,6-三氟苯基]_2_甲基·丙烯酸乙酉旨。無色油 MS:245(M+1)+ ‘ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} tr---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 llb/12b)在DMF中，將lla/12a之酯、3當量之碳酸鉀及1.1當量之3-二曱胺酚在150°C下拌歷時3小〜3 2〜

536531 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 發明說明U丨）時，得到=_3-[2,6-二氟-4-(3_ 二甲基]-2-甲基-丙缔酸及E-3-K二氟_6_(3_二7胺 ^氧基）苯基]-2-甲基-丙埽酸之乙酿異構物混合物。無色油 MS:362(M+1)+ llc/12c)根據變異法 1Bmib/12b •特定的胍類並離析而成為一混合物。口初固體 MS:375(M+1)+ 藥理數據：兔子紅向球的Na+/H+交換劑之抑制劑供應白色紐西蘭兔（Ivanovas)含2%膽固醇之正#^ 食歷時6週，使引發Na+iOT交換，所以經由Na+/H+^^ 而流入紅血球之Na+可用火談光度計測定，從耳動^取出血並用25 IU/毫升肝素鉀使其不會凝結，各樣品之一部八經由離心作為重複測定血球容積使用，各情形下用1〇叫5 升供測量紅血球的最初Na+含量。 & 在測定對胺氯吡咪敏感的鈉流入時，100微升之各血樣品分別在pH 7:4之37°C的5毫升高滲性鹽/蔗檐介質（毫莫耳/升:140NaCl、3KC1、150蔗糖、〇.1哇巴因、、2〇毛參-控甲基-胺基甲燒）中培養，然後將紅血球用冰冷的 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II费— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 536531 Α7 Β7 五、發明說明（3〆）修正日期·· 2002年10月3日‘

MgCl2/哇巴因溶液（毫莫耳/升：112 MgCl2，0.1哇巴因）清洗三次，並溶血於2.0毫升的蒸傲水中，用火燄光度計測定細胞間的鈉含量。從最初鈉含量及培養後紅血球鈉含量間的差異計算 Na+的淨流入量，在有或沒有3x1 0·4莫耳/升之胺氯吡咪的培養後，從紅血球中鋼含量的差異發現納流入量可用胺氣吡咪抑制，根據本發明之化合物也經由此步騾測試。

Na+/H+交換劑之抑制結果：實例 IC5〇[微莫耳/升] 1 0.970 2 0.580 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 線絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 3 本紙張尺度適用中Θ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 631 . - A7 B7 五、發明説明（心绞痛： f年3雙正袖尤係因冠狀動脈突然的關閉造成血液供應一時短缺所引起的，此局部缺血期間使得心律不整、心臟效率減低並導致心臟的損傷。藉由抑制反向共同運輸子 \ - (antiportef)以避免細胞内鈣的累積，可減低以上的影響。校塞及心移植：在此兩個情況中，血液供應的間斷會造成缺氧，藉由NHE (Na+/H+交換子）抑制作用可避免細胞被破壞，亦即由於經由厭氣過程製得的質子不能反抗細胞 •外的鈉被交換.，因、此沒有鈣流量發生。藉由質子在 t 細胞内的積存，細胞的代謝作用會減少直到再氧合作用·發生爲止。參考文獻： h the review of Schofz et aU Basic Res· CardioL 88, 443 (1993) 2, by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787 {1994} 經濟部中央標準局員工消費合作社即製 3 fay Scholz et al^ Br. J. PharmacoL 109, 562 (19931：. 適用中國國家標準(CNS)A4規格(2i〇X297公楚）

Claims

fr： \j\ —^A8 E8 t C8 H8 六、申請專利範y 專利申請案第85110279號 ROC Patent Appln. No.85110279 修正之申請專.利範圍中文本—附件㈠ Amended Claims in Chinese — Enel. (I) (民國90年12月义曰送呈） (Submitted on December >5^,2001) 1 ·具式I之經取代的肉桂酸脈類，或其藥學上可财受之鹽類 ___

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 其中 R(l)表氫或鹵素； R(2)表氫、鹵素或氰基； R(3)表鹵素、一(Ci-4 烧基)胺基、-〇-(CH2)a-NR(24)R(25)，其中a係為介於1至5間之整數，且r(24)與R(25) 係各自獨立地為Cm烷基、-〇-R(26)或-S-R(26)，其中R(26)係吡啶基，或者R(3)表-〇-R(27)-(CH2)b- NR(24)R(25)，其中R(27)係苯基，且b係為介於0 至4間之整數； R(4)表氫或鹵素或三氟甲基； R(5)表氫或鹵素； -35- 85240-claim/CH 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 536531 A8 B8 C8 --------- —__^________ 六、申請專利範圍 R(6)表鹵素或cK4烷基 ;以及 R(7)表氫。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係選自包括 Ε-3-(4-二曱胺笨基 >孓曱基_丙烯醯胍， E-3-[4-(3-二甲胺丙氧基）笨基>2•甲基-丙烯醯胍， E-3-[4-(3-吡啶氧基>3三氟曱基）苯基]_2_曱基-丙烯醯胍， E-3-[4-(4-吡啶硫基）·％(三氟甲基）苯基甲基-丙烯醯胍， (3氣基4 一曱月女基)-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯醯胍， E-3-[4-(3-二曱胺丙氧基）苯基]_2_氟-丙烯醯胍， E-3-[4_(4-(2-二曱胺乙撐）苯氧基）苯基卜2_甲基-丙烯醯胍， E-H3,5-二氣|(4_(2_二曱胺乙撐）苯氧基）苯基]_2_甲基_ 丙稀隨胍， E-3-[3,5-二氟-‘(3-二曱胺苯氧基）苯基卜2-氟-丙烯醯胍， E-3-[3,5-二氟_4-(3·二甲胺苯氧基）苯基]冬甲基·丙烯醯胍，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 E-3-[2,6-二氟-4-(3-二甲胺笨氧基）苯基甲基-丙烯醯脈， E-3-[2,4-二氟-6-(3-二曱胺笨氧基）苯基]_2_甲基_丙烯醯脈。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 六申請專利範圍 3·、種製備根據申請專利範圍第2項之式^化合物的方法，其中包括使式II化合物與胍反應， R (2) R ( 5)R(7 )0 其中R⑴至R⑺相同於申請專利範圍第丄項之定義且L 代表一個可輕易地被親核性取代之釋離基。 4t據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係用於治療或預防心臟梗塞。 1據中請專觀㈣1項之幻化合物，其制於治療或預防狹心症。線 Μ艮據中料利範’ i項之式丨化合物，其制於治療或預防心臟缺血狀態。據申請翻範圍第1項之式I化合物，其制於治療其、、田ϋ曰殖為主要或次要原因之疾病，因而作為抗動脈硬及作為藥劑供對抗末期糖尿病併發症、癌症、纖維义1±症例如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性，及攝護腺增殖。 ▲種ί、和:制Na /Η父換劑之醫藥組合物，其係含有根據中請專利1項之式I化合物做為活性成份。 90. 11. 2,000 -37- 536531 si ία ο 3 專利申請案第85110279號 ROC Patent Appln. No.85110279 補充之試驗資#中文本-附件么一） Supplemental Test Data in Chinese - Enel. (Π ~~(民國91年月今日送呈）、 (Amended & Submitted on October ;，2002) 實例IC50 [微莫耳/升] 4 0.010 5 約3 7 0.700 8 0.034 9 約3 10 0.340 Na+/H+交換劑之抑制結果： 85240 修刪/CH 536531 實例最終產物含鹽之質譜不含鹽之質譜 1 雙鹽酸鹽 319,24 246,24 2 雙鹽酸鹽 377,3 304,3 3 雙鹽酸鹽 437,2 364,2 4 雙鹽酸鹽 453,3 380,3 5 單鹽酸鹽 325,7 289,2 6 雙鹽酸鹽 381，2 308,2 7 雙鹽酸鹽 439,3 366,3 8 雙鹽酸鹽 475,3 402,3 9 單鹽酸鹽 442,8 369,8 10 單鹽酸鹽 410,8 337,8 11 單鹽酸鹽 410?8 337,8 12/實例11之異構物單鹽酸鹽 410,8 337,8