JP4081159B2 - フェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
フェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化６】
のフェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジドまたはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】
上記式において、
Ｔは、
【化７】
〔式中、
Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｒは、０または１であり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、１、２、３または４であり；
Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）であり；
Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通りであるか、または
Ｒ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)およびＲ(Ｄ)は独立してＲ(Ａ)として定義された通りであり;
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、０、１または２であり；
【０００３】
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｆは、０、１、２、３または４であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)は、Ｔとして定義された通りであるか、または
Ｒ(１)は、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−Ｏn(ＣＨ2)pＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｒは、０、１、２であり；
ｒ２は、０、１または２であり；
【０００４】
Ｒ(31)およびＲ(32)は、相互に独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)は、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(17)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
ｕは、０または１であり；
ｕ２は、０または１であり；
ｖは、０、１、２、３または４であり
（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)および（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｗは１、２、３または４でありそして（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)は、それぞれの場合において一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルでありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔは、少なくとも２個そしてせいぜい３個のみが分子中にの存在することができる。
【０００５】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｔが
【化８】
〔式中、
Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｒは、０または１であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は相互に独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通りであるか、または
Ｒ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)は、独立して、Ｒ(Ａ)として定義した通りであり；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０または１であり；
【０００６】
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｆは、０、１または２であり；
ｇは、１、２、３または４であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)が、Ｔとして定義した通りであるかまたは
Ｒ(１)が、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋが、０または１であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｎが、０または１であり；
ｑが、１、２、３または４であり；
ｒが、２であり；
ｒ２が、０、１または２であり；
Ｒ(31)およびＲ(32)が、相互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、−Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(17)が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
ｕが、０または１であり；
ｕ２が、０または１であり；
ｖが、０、１または２であり
【０００７】
（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)または（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは、１、２、３、４であり、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3でありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔが、単に分子中に２個存在する化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【０００８】
式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｔが
【化９】
〔式中、
ｘは、０であり；
ｙは、０であり；
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＯpＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｇは、１、２、３または４であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は、それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)が、Ｔとして定義された通りであるか、または
Ｒ(１)が、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋが、０または１であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｎが、０または１であり；
ｑが、１、２、３または４であり；
【０００９】
Ｒ(31)およびＲ(32)が、相互に独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
ｕが、０または１であり；
ｕ２が、０または１であり；
ｖが、０または１であり
（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)およびＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は相互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは１、２、３または４でありそして（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔが、単に分子中に２個存在する化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００１０】
以下の化合物が、非常に特に好ましい。
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
２,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ナフタレンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１−〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−メチルベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩、
【００１１】
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−メトキシベンゼン塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−第３ブチルベンゼン塩酸塩、
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（メトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（エトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、および
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸塩。
【００１２】
式Ｉの化合物が、１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有することができる。化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混合物として存在することができる。
式Ｉの化合物の二重結合幾何学は、ＥまたはＺであることができる。化合物は、二重結合異性体として混合物中に存在することができる。
アルキルおよびパーフルオロアルキルは直鎖状または有枝鎖状であることができる。
【００１３】
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に、１個または２個以上のＣＨ基がＮによって置換されているおよび／または少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換されている（５−員の芳香族環を形成）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとして理解されるべきである。さらに、二環式基の縮合部位の一方または両方の原子は、また、（インドリジニルにおけるように）窒素原子であることができる。
【００１４】
特に、ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルを包含する。
【００１５】
さらに、本発明は、式II
【化１０】
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(Ｅ)、Ｒ(Ｆ)、ｘおよびｙは、上述した通りでありそしてＬは容易に求核的に置換できる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる式Ｉの化合物の製法に関するものである。
【００１６】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には、それ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸クロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカルボン酸クロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して、基をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１７】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロライドのほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基をなすアルケニルカルボン酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、式II（Ｌ＝１−イミダゾリル）のイミダゾリドは、カルボニルジイミダゾールで処理することによって得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕、混合無水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下において、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルで処理することによって得られる。そしてまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕によるアルケニルカルボン酸の活性化が使用される。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) 350頁に、情報文献の詳細とともに示されている。
【００１８】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。２０℃〜溶剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノールおよびＴＨＦが、アルケニルカルボン酸メチル(II、Ｌ＝OMe）とグアニジンとの反応において適当であることが証明された。化合物IIと塩でない遊離のグアニジンとの大部分の反応は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で有利に実施された。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、化合物IIとグアニジンとの反応に溶剤として水を使用することもできる。
【００１９】
Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、ハロゲン化水素酸を結合させるために、酸捕捉剤を添加して、例えば過剰のグアニジンの形態で有利に実施される。
式IIの基をなすアルケニルカルボン酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。得られたアルケニルカルボン酸は、上述した方法のいずれかによって反応させ本発明による化合物Ｉを得る。
【００２０】
若干の置換分は、例えば有機スタンナン、有機ボロン酸または有機ボラン、または有機銅または有機亜鉛化合物とアリールハライドまたはアリールトリフレートとのパラジウム−媒介クロス−カップリングの文献から知られている方法によって導入することができる。
一般に、アルケニルグアニジンＩは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。使用可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２１】
式Ｉの化合物は、置換されたアシルグアニジンである。
アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、式ＶおよびVIのピラジン−カルボン酸および安息香酸グアニジンである。
【化１１】
アミロリド：Ｒ,Ｒ′＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ,Ｒ′＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ＝ＣＨ(ＣＨ3)2、 Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5
【００２２】
式Ｖの化合物は、一般に、アミロリドとして文献に記載されている。アミロリドそれ自体（Ｒ,Ｒ′＝Ｈ）は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用されている。例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
アミロリドの抗不整脈性を指摘する文献が存在する〔Circulation 79, 1257-63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤として広く使用されない理由は、この作用が大して顕著なものではなく、加える血圧低下および塩排泄作用を伴うので、これらの副作用は心臓不整脈の治療に望ましくないからである。
【００２３】
アミロリドのもつ抗不整脈性という特性は、また、摘出された動物の心臓に対する実験においても確認されている〔Eur. Heart J. 9 (suppl.1)：167 (1988) (book of abstracts)〕。すなわち、例えばラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミロリドによって完全に抑制されることができるということが見出されている。上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリドよりより強力でさえある。
【００２４】
式VIの化合物は、遍在するナトリウム／プロトン交換体（サブタイプ１、ＮＨＥ−１）の選択的阻害剤である。文献から知られている代表的な化合物は、ＨＯＥ ６９４およびＨＯＥ ６４２でありそしてこれらの化合物は、抗不整脈剤としておよび虚血状態下における心臓保護剤として記載されている〔(a) Scholz W, Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ. Schoelkens BA。心臓虚血におけるＮａ+／Ｈ+交換阻害剤の作用。J Mol Cell Cardiol 1992; 24: 731-739; (b) Scholz W, Albus U。 心臓虚血および再灌流におけるＮａ+／Ｈ+交換およびその阻害。Basic Res Cardiol 1993; 88: 443-455; (c) Scholz W, Albus U, Counillon L, Goegelein H, Lang HJ, Linz W, Weichert A, Schoelkens BA。心臓虚血および再灌流に対する選択的ナトリウム−水素交換サブタイプ１阻害剤であるＨＯＥ６４２の保護作用。Cardiovasc Res 1995; 29: 260-268; (d) Bugge EおよびYtrekus K。ナトリウム−水素交換の阻害は単離されたラットの心臓における梗塞の大きさを減少する−虚血前条件付け（preconditioning）に対する保護添加剤。Cardiovasc Res. 29: 269-274, 1995〕。
【００２５】
さらに、３−フェニル−および３−チオフェニルプロペン酸グアニジドVIIは、ＮＨＥ阻害剤として文献から知られている〔US 2734904，WO 84／00875，ドイツ公開特許4421536.3 (HOE 94／F(68)〕。しかしながら、これらの公開された特許においては、式Ｉのビスグアニジンは記載されていないしまた示唆されてもいない。
【化１２】
【００２６】
驚くべきことには、本発明による式Ｉの化合物は、サブタイプ３のナトリウム／プロトン交換体を阻害する。現在まで知られているＮＨＥ阻害剤は、このサブタイプに対してほとんど活性でない。
式Ｉの請求された本発明の化合物は、血圧低下作用を有しそしてその結果、一次的および二次的高血圧を治療するための医薬として適している。化合物の塩利尿作用（salidiuretic action）のために、これらの化合物は利尿剤として適している。
【００２７】
これらの化合物は、それ自体でまたは他のサブタイプ特異性のＮＨＥ阻害剤と組み合わされて抗虚血作用を有す。これらの化合物は、虚血的に誘発される損傷を減少または防止することによって、急性的にまたは慢性的に酸素供給不足である器官を保護しそしてその結果、例えば血栓症、血栓痙攣、アテローム性動脈硬化症または外科介入（例えば、腎臓および肝臓器官移植、この場合においては、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的溶液による処理中または該浴液中における貯蔵中そしてまた患者の体への移行中の除去された器官の保護のために使用することができる）または急性または慢性の腎不全における医薬として適している。
【００２８】
虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する医薬として適している。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のショックの治療に適している。
【００２９】
さらに、化合物は、呼吸衝動（respiratory drive）における改善を生じそしてそれ故に、次の臨床状態および病気、すなわち、損傷された中枢呼吸衝動（例えば、中枢睡眠無呼吸、突発乳児死、手術後の低酸素症）、筋肉−関連呼吸疾患、長期間の呼吸後の呼吸疾患、高山領域における適応中の呼吸疾患、閉塞および混合形態の睡眠無呼吸、低酸素症および高炭酸ガス症を有する急性および慢性の肺疾患の呼吸状態の治療に使用される。
ＮＨＥ阻害剤と炭酸脱水酸素阻害剤（例えばアセタゾラミド）との組み合わせ(後者は代謝アシド−シスを生じそしてそれによって呼吸活性を増加しさえする)は、活性化合物の増加された作用および減少された使用量を有する有利な組み合わせであることを証明する。
【００３０】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられる。それ故に、式Ｉの化合物は、作用増殖が一次的または二次的原因である病気に対する価値ある治療剤として適しておりそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤としておよび糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患、例えば肺線維症、肺線維症または腎線維症、内皮機能障害、器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する剤として使用することができる。さらに、化合物は、コレステロールレベルの低下をもたらしそしてそれ故にアテローム性動脈硬化症を予防および治療する医薬として適している。
【００３１】
本発明による化合物は、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において、例えば赤血球、血小板または白血球におけるような容易に測定できる細胞においてさえも上昇する細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）、サブタイプ１および３の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診断薬と使用される優れた且つ簡単な科学的道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
【００３２】
さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に対して好都合な作用を有していることが見出された。一般に、特に冠動脈心疾患の動脈硬化血管変化の形成に対して、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋白血症が重大な危険因子であるということは認められている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防および退行に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は、非常に重要である。全血清コレステロールの減少に加えて、この全コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクションはアテローム発生危険因子であるので、これらの脂質フラクション、特に低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）および非常に低い密度のリポ蛋白（ＶＬＤＬ）の割合の低下は特に重要である。これに反して、高密度リポ蛋白は、冠動脈心疾患に対して保護機能を示す。したがって、脂血低下剤は、全コレステロールを低下することができるばかりでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも低下することができる筈である。式Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作用に関して、価値のある治療的に利用できる性質を有しているということが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、例えばコレステロールおよび脂質に富んだ食物の増加した栄養摂取の結果としてのまたは病理学的代謝変化、例えば遺伝学的に関連した高脂血症において観察されるようなＬＤＬおよびＶＬＤＬの増加した血清濃度を有意に減少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危険因子を排除する点において、アテローム性動脈硬化変化の予防および退行のために使用することができる。これらは、一次的な高脂血症のみならず、例えば糖尿病において起こるような二次的な高脂血症をも包含する。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される梗塞の明瞭な減少および特に誘発された梗塞の大きさおよびその激しさの程度の有意な減少を与える。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される内皮損傷に対する有効な保護を与える。内皮機能不全の症候群に対する血管のこの保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、拡張型心筋症および血栓症疾患の予防および治療に対する価値ある医薬である。
【００３３】
それ故に、上述した化合物は、高コレステロール血症の治療用医薬の製造に、アテローム発生の予防用医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症の予防および治療用の医薬の製造に、コレステロールレベル増加により起こる病気の予防および治療用の医薬の製造に、内皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防および治療用の医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症−誘発血栓症の予防および治療用の医薬の製造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発虚血損傷および虚血後再灌流損傷の予防および治療用の医薬の製造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発心臓肥大および心筋症の予防および治療用の医薬の製造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発冠動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造に、血圧低下物質、好ましくはアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組み合わされた上述した病気の治療用医薬の製造に、式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂質レベル低下活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は脂質低下作用を生じそしてそれによって式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂血低下性を増加しそして活性化合物の増加した作用および減少された使用量を与える都合のよい配合剤であることが証明される）の製造に、有利に使用される。
【００３４】
増加した血中脂質レベルを低下するための新規な医薬としての式Ｉのナトリウム／プロトン交換阻害剤の投与そしてまた、ナトリウム／プロトン交換阻害剤と血圧低下および／または脂血低下医薬との組み合わせ配合剤が請求される。
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与することができそして好ましい投与方法は、疾患の特定の臨床像に依存する。この場合において、化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に、家畜医薬およびヒトの医薬に使用することができる。
望ましい医薬処方に適した補助物質は、専門的知識を基にして、当業者によく知られている。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性化合物賦形剤のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００３５】
経口投与形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造は、乾式または湿式顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００３６】
皮下または静脈内投与においては、活性化合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して、溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。使用可能な溶剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた、糖溶液、例えばグルコースまたマンニトル溶液、または上述した種々の溶剤の混合物である。
【００３７】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与される適当な医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。
必要な場合は、処方は、また、他の医薬的補助物質例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに発射剤を含有することもできる。このような製剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００３８】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与頻度は、使用される化合物の力価および作用時間、さらにまた治療する病気の性質および程度ならびに治療される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均して、体重約７５kgの患者の場合における式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は、体重１kg当たり少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急性の病気の場合においては、より高いそして特により多い頻度の、例えば一日当たり４回までの個々の投与量が必要である。特に例えば集中治療の梗塞患者の場合における静脈内投与に関しては、一日当たり２００mgまでが必要である。
【００３９】
略号のリスト
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着−化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＥ 酢酸エチル（ＥＡ）
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＥＳ 電子スプレー
ＦＡＢ 速電子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ． 当量
【００４０】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）を製造するための一般的操作
変形方法１Ａ：アルケニルカルボン酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から
式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁し次いでカルボニルジイミダゾール１.１当量で処理する。ＲＴで２時間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）で留去し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌを使用してpH６〜７に調節し相当するグアニジド（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカルボン酸グアニジドは、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することによって、相当する塩に変換することができる。
【００４１】
変形方法１Ｂ：アルケニルカルボン酸アルキル（II，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールに溶解しまたはＴＨＦに懸濁しそして変換が完了（薄層検査）するまで還流（典型的な反応時間２〜５時間）する。溶剤を減圧下（回転蒸発器）で留去し、残留物をＥＡにとりそして溶液をＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し残留物を適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
（塩形成については、変形方法Ａを参照）。
【００４２】
実施例１
１,２−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１３】
【００４３】
１（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,２−フタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸エステル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋１)+）。
【００４４】
１（ｂ） １（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物:１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸)〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞１８７℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４６（Ｍ+）。
１（ｃ） 変形方法１Ａによって、１（ｂ）からのジカルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（(Ｍ＋１)+）。
【００４５】
実施例２
１,３−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１４】
【００４６】
２（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋１)+）。
【００４７】
２（ｂ） ２（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞１９０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４７（(Ｍ＋１)+）。
２（ｃ） 変形方法１Ａによって、２（ｂ）からのジカルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１７５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（(Ｍ＋１)+）。
【００４８】
実施例３
１,４−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１５】
【００４９】
３（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,４−テレフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の固体。融点４１℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋１)+）。
【００５０】
３（ｂ） ３（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞１９０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４７（(Ｍ＋１)+）。
３（ｃ） 変形方法１Ａによって、３（ｂ）からのジカルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
黄色の固体。融点２５５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（(Ｍ＋１)+）。
【００５１】
実施例４
２,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ナフタレンジ塩酸塩
【化１６】
【００５２】
４（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで２,３−ナフタレンジカルボキシアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：２,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ナフタレン。
無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３５３（(Ｍ＋１)+）。
【００５３】
４（ｂ） ４（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：２,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕ナフタレン。
無色の固体。融点＞２１０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９５(Ｍ−Ｈ)-。
４（ｃ） 変形方法１Ａによって、４（ｂ）からのジカルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７９（(Ｍ＋１)+）。
【００５４】
実施例５
１,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１７】
【００５５】
５（ａ） 文献（Cousseau等, Tetrahedron Letters 34, 1993, 6903）から知られている方法によって、１,２−フタルアルデヒドから出発して、１,２−ジ〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸エチル）〕ベンゼンを製造し溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で精製および単離した。
無色の固体。融点：無造形。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１１（(Ｍ＋１)+）。
５（ｂ） ５（ａ）からのジエステルを、変形方法１Ｂによって反応させてジグアニジドを得、そしてジ塩酸塩に変換した。
融点＞２３５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３７（(Ｍ＋１)+）。
【００５６】
実施例６
１−〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１８】
【００５７】
６（ａ） ７（ａ）の製造においても単離されたモノアルデヒドモノエステル（６ａ）を、４（ａ）によってジエステル６（ｂ）に変換した。
【化１９】
６（ｃ） ６（ｂ）からのジエステルを変形方法１Ｂによって反応させてジグアニジドを得そしてジ塩酸塩に変換した。
融点＞２００℃。ＭＳ（ＥＳ）３３３：（(Ｍ＋１)+）。
【００５８】
実施例７
１,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化２０】
【００５９】
７（ａ） 文献（Cousseau等, Tetrahedron Letters 34, 1993, 6903）から知られている方法によって、１,３−イソフタルアルデヒドから出発して、１,３−ジ〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸エチル）〕ベンゼンを製造し溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で精製し単離した。
無色の固体。融点：無定形。ＭＳ（ＣＩ）：３１１（(Ｍ＋Ｈ)+）。
７（ｂ） ７（ａ）からのジエステルを、変形方法１Ｂによって反応させてジグアニジドを得そしてジ塩酸塩に変換した。
オレンジ色／黄色に着色した固体。融点＞１８０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３３７（(Ｍ＋Ｈ)+）。
【００６０】
実施例８
３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）フェニル）−２−メチル−プロペン酸グアニジド
【化２１】
【００６１】
８（ａ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル安息香酸
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸２５ｇを、６Ｎ ＨＣｌ水溶液５００mlに溶解し、０℃でＮａＮＯ2 ８.２５ｇで処理しこの温度で３０分ジアゾ化した。それから、このジアゾニウム塩溶液を、４０℃の飽和ＨＣｌ水溶液２００ml中のＣｕＣｌ ２２ｇの温溶液に滴加し混合物をこの温度で２０分撹拌した。生成物を吸引濾去し、水５００mlで洗浄しそして微真空下４０℃で乾燥した。白色の結晶２３.３ｇを得た。
融点１７０〜１７２℃。Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.５１。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４９(Ｍ＋１)+。
【００６２】
８（ｂ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−ジブロモメチル安息香酸
３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル安息香酸１０ｇを、クロロベンゼン１５０mlに溶解し溶液を加熱還流した。はじめに、Ｎ−ブロモサクシンイミド７.２ｇおよび過酸化ベンゾイル０.５ｇを、この温度で加え混合物を３０分還流した。Ｎ−ブロモサクシンイミド７.２ｇおよび過酸化ベンゾイル０.５ｇを加えそして混合物をさらに３時間還流した。冷却後、ＥＡ ２００mlを加え、混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液５０ml／飽和ＫＨ2ＰＯ4水溶液３００mlで洗浄し水性相を毎回ＥＡ ２００mlを使用して２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。黄色の油状物１４.１ｇを得た。
Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.３２。
【００６３】
８（ｃ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸
ＡｇＮＯ3 １１.７ｇを、水１５０mlおよびＭｅＯＨ １５０mlに溶解しそしてＭｅＯＨ １００ml中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ジブロモメチル安息香酸１４ｇの溶液を滴加した。混合物をＲＴで３０分撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlを加え、銀塩を吸引濾去し溶剤を真空中で除去した。残留物を、５％ＫＨＳＯ4水溶液２００mlを使用して溶解しそして毎回ＥＡ ２００mlを使用して３回抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の結晶３.６ｇを得た。
融点１４８℃。Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.１２。ＭＳ（ＤＣＩ）：２６３(Ｍ＋１)+。
【００６４】
８（ｄ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸エチル
３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸３.６ｇを、ＥｔＯＨ １００mlに溶解し、ＳＯＣｌ2 ２.９mlを滴加しそして混合物を５時間還流した。それから、揮発性成分を真空中で除去しそして残留物を１：８のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無色の油状物２.７ｇが得られた。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２４。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９１(Ｍ＋１)+。
【００６５】
８（ｅ） ３−（３−ブロモ−４−クロロ−５−エトキシカルボニル）フェニル−２−メチル−プロペン酸エチル
３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸エチル２.７ｇを、実施例４（ａ）と同様に、Wittig-Horner反応に付しそして無色の油状物３.４ｇを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２７。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７４(Ｍ＋１)+。
【００６６】
８（ｆ） ３−（４−クロロ−３−エトキシカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチル−プロペン酸エチル
３−（３−ブロモ−４−クロロ−５−エトキシカルボニル）フェニル−２−メチル−プロペン酸エチル３.３ｇ、フェニルボロン酸１.２３ｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ２.１４ｇ、トリフェニルホスフィン５７６mgおよびＰｄ(ＯＡｃ)2 ２２７mgを、トルエン１５０mlおよび水４０mlに溶解し溶液を７時間還流した。それから、それをＲＴに冷却し、ＥＡ ２００mlで処理し毎回飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００mlで２回そしてまた飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。１：８のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物８００mgを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２５。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７２(Ｍ＋１)+。
【００６７】
８（ｇ） ３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド
カリウムｔ−ブトキシド１.８ｇを、ＤＭＦ １００mlに溶解し、グアニジン塩酸塩１.８２ｇを加え混合物をＲＴで１時間撹拌した。３−（４−クロロ−３−エトキシカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸エチル７００mgを加え混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水２００mlに注加し毎回ＥＡ ２００mlを使用して３回抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。１０：１のアセトン／水を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無定形のフォーム状物質１７０mgを得た。
Ｒf(１０：１のアセトン／水)＝０.２３。ＭＳ(ＦＡＢ)：３９９(Ｍ＋１)+。
【００６８】
実施例９
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン塩酸塩
【化２２】
【００６９】
９（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで２−メトキシ−５−メチル−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３４７（(Ｍ＋１)+）。
【００７０】
９（ｂ） ９（ａ）からのジエステルを標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン。
無色の固体。融点１９６℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９０(Ｍ)+。
９（ｃ） ９（ｂ）から得られたジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離した。
無色の固体。融点２７９℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３７３（(Ｍ＋１)+）。
【００７１】
実施例１０
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−メチル−ベンゼンジ塩酸塩
【化２３】
【００７２】
１０（ａ）、（ｂ） ４−メチルフタル酸ジエステルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール１０（ａ）に変換した。それから、このアルコールを、標準条件（例えばSwern酸化）下で酸化してジアルデヒド１０（ｂ）にした。
ジアルコール１０（ａ）：無色の油状物；ＭＳ(ＤＣＩ）：１５３((Ｍ＋１)+)および１３５（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ）。
ジアルデヒド１０（ｂ）：暗色油状物；ＭＳ（ＣＩ）：１４９((Ｍ＋１)+)。
【００７３】
１０（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで４−メチル−１,２−フタルアルデヒド１０（ｂ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物は、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：４−メチル−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３１７（(Ｍ＋１)+）。
【００７４】
１０（ｄ） １０（ｃ）からのエステルを、標準方法（メタノール中における水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：４−メチル−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕ベンゼン。
無色の固体。融点１９４〜１９８℃。ＭＳ（ＣＩ）：２６０(Ｍ)+。
１０（ｅ） １０（ｄ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１９０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３４２（(Ｍ＋１)+）。
【００７５】
実施例１１
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩
【化２４】
【００７６】
１１（ａ）、（ｂ） ４,５−ジクロロフタル酸ジエチルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール１１（ａ）に変換した。それから、このアルコールを、標準条件（例えばSwern酸化）下でジアルデヒドIIに酸化した。
ジアルコール１１（ａ）：無色の固体、融点１４７℃；ＭＳ（ＣＩ）：２０７（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド１１（ｂ）：無定形の固体。ＭＳ(ＣＩ)：２０３（(Ｍ＋１)+)。
【００７７】
１１（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化しＲＴで４,５−ジクロロ−１,２−フタルアルデヒド１１（ｂ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：４,５−ジクロロ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞２３０℃。ＭＳ（ＣＩ）：３７１（(Ｍ＋１)+）。
１１（ｄ） １１（ｃ）からのジエステルを、変形方法１Ｂによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点＞２２０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３９７（(Ｍ＋１)+）。
【００７８】
実施例１２
１,３−ビス〔３−（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化２５】
【００７９】
１２（ａ） ホスホノ酢酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−プロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：２７５（(Ｍ＋１)+）。
【００８０】
１２（ｂ） １２（ａ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−プロペン酸）〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２１７(Ｍ−１)+。
１２（ｃ） １２（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点２９６℃。ＭＳ（ＥＳ）：３０１（(Ｍ＋１)+）。
【００８１】
実施例１３
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩
【化２６】
【００８２】
１３（ａ）、（ｂ） ４−ブロモフタル酸ジメチルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウムリチウムによる還元）によって、ジアルコール１３（ａ）に変換した。それから、このアルコールを、標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１３（ｂ）に酸化した。
ジアルコール１３（ａ）：無色の油状物；ＭＳ(ＤＣＩ)：２１７((Ｍ＋１)+）および１９９（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ）。
ジアルデヒド１３（ｂ）：無定形の固体、ＭＳ(ＣＩ)：２１３((Ｍ＋１)+)。
【００８３】
１３（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、４−ブロモ−１,２−フタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：４−ブロモ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３８１（(Ｍ＋１)+）。
【００８４】
１３（ｄ） １３（ｃ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：４−ブロモ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕ベンゼン。
無色の無定形の固体。ＭＳ（ＥＳ）：３２５（(Ｍ＋１)+）。
１３（ｅ） １３（ｄ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点２４０℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４０７（(Ｍ＋１)+）。
【００８５】
実施例１４
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンジ塩酸塩
【化２７】
【００８６】
１４（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルを、ＤＭＦ中においてナトリウム４−メトキシフェノキシドと反応させて４−（４−メトキシフェノキシ）フタル酸ジメチルを得た。標準の処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後、ジエステルを帯褐色の油状物として単離した。
ＭＳ（ＣＩ）：３１６(Ｍ)+；３１７（(Ｍ＋１)+）。
【００８７】
１４（ｂ）、（ｃ） ジエステル１４（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール（１４ｂ）に変換した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１４(ｃ）に酸化した。
ジアルコール１４（ｂ）：帯褐色油状物。ＭＳ(ＣＩ)：２６０(Ｍ)+。
ジアルデヒド１４（ｃ）：帯褐色油状物。ＭＳ(ＣＩ)：２５７((Ｍ＋１)+)。
【００８８】
１４（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量で脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,２−フタルアルデヒド１４（ｃ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼン。
明るい帯褐色油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：４２４(Ｍ)+。
【００８９】
１４（ｅ） １４（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼン。
淡黄色の固体。融点１１２℃。ＭＳ（ＥＳ）：３６８(Ｍ)+。
１４（ｆ） １４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点２１２℃。ＭＳ（ＥＳ）：４５１（(Ｍ＋１)+）。
【００９０】
実施例１５
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンジ塩酸塩
【化２８】
【００９１】
１５（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルをＤＭＦ中においてナトリウム４−メチルフェノキシドと反応させて４−(４−メチルフェノキシ)フタル酸ジメチルを得た。標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後、ジエステルを帯黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）：３０１（(Ｍ＋１)+）。
【００９２】
１５（ｂ）、（ｃ） ジエステル１５（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元）によって、ジアルコール１５（ｂ）に変換した。
それから、このアルコールを標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１５（ｃ）に酸化した。
ジアルコール１５(ｂ)：帯黄色の油状物；ＭＳ(ＣＩ)：２４４(Ｍ+)、２４５（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド１５(ｃ)：帯褐色の油状物；ＭＳ(ＣＩ)：２４１((Ｍ＋１)+)。
【００９３】
１５（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,２−フタルアルデヒド１５（ｃ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン。
明るい帯褐色の油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：４０８(Ｍ+)、４０９((Ｍ＋１)+)。
【００９４】
１５（ｅ） １５（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中での水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン。
無色の固体。融点１８５℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３５２(Ｍ)+。
１５（ｆ） １５（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１８６℃。ＭＳ（ＥＳ）：４３５（(Ｍ＋１)+）。
【００９５】
実施例１６
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸グアニジド）〕−５−メトキシ−ベンゼン塩酸塩
【化２９】
【００９６】
１６（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで５−メトキシ−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕−５−メトキシベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３３３（(Ｍ＋１)+）。
【００９７】
１６（ｂ） １６（ａ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−５−メトキシベンゼン。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２７６(Ｍ)+。
１６（ｃ） １６（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離した。
無色の固体。融点１２４℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３５９（(Ｍ＋１)+）。
【００９８】
実施例１７
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−第３ブチル−ベンゼン塩酸塩
【化３０】
【００９９】
１７（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量で脱プロトン化し次いで、ＲＴで５−第３ブチル−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−５−メトキシベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３５９（(Ｍ＋１)+）。
【０１００】
１７（ｂ） １７（ａ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中における水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−５−第３ブチルベンゼン。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０２(Ｍ)+。
１７（ｃ） １７（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離した。
無色の固体。融点１１５℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３８５（(Ｍ＋１)+）。
【０１０１】
実施例１８
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩
【化３１】
【０１０２】
１８（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウムを使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,４−（２,５−ジクロロ）テレフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−２,５−ジクロロベンゼン。
無色の固体。融点：無定形。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７１（(Ｍ＋１)+）。
【０１０３】
１８（ｂ） １８（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕−２,５−ジクロロベンゼン。
無色の固体。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１５(Ｍ＋１)+）。
１８（ｃ） １８（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジド塩酸塩に変換した。
黄色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３９７（(Ｍ＋１)+）。
【０１０４】
実施例１９
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３２】
【０１０５】
１９（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と同様にして、４−ニトロフタル酸メチルをＤＭＦ中においてナトリウムフェノキシドと反応させて４−フェノキシフタル酸ジメチルを得た。標準処理しヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後に、ジエステルを帯黄色の油状物として単離した。
ＭＳ（ＣＩ）：２８７((Ｍ＋１)+）。
【０１０６】
１９（ｂ）、（ｃ） ジエステル１９（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール１９（ｂ）に変換した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１９(ｃ）に酸化した。
ジアルコール１９(ｂ)：帯黄色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：２３０(Ｍ)+、２３１（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド１９(ｃ)：帯褐色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：２２７((Ｍ＋１)+)。
【０１０７】
１９（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,２−フタルアルデヒド１９（ｃ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−４−（フェノキシ）ベンゼン。
明るい帯褐色の油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：３９４(Ｍ)+、３９５((Ｍ＋１)+)。
【０１０８】
１９（ｅ） １９（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（フェノキシ）ベンゼン。
無色の固体。融点１６０℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３３８(Ｍ)+。
１９（ｆ） １９（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）：４２１((Ｍ＋１)+）。
【０１０９】
実施例２０
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（メトキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３３】
実施例１９と同様にして、実施例２０の化合物は、ナトリウムメトキシドによる４−ニトロフタル酸エステルの求核芳香置換、それから、還元／酸化／オレフィン化反応、加水分解およびジ酸のグアニジド化によって製造した。
【０１１０】
２０（ａ） ４−メトキシフタル酸ジエステル ＭＳ（ＣＩ）：２２５（(Ｍ＋１)+）。
ジアルコール２０（ｂ）：黄色〜帯褐色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：１６９（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２０（ｃ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：１６５((Ｍ＋１)+)。
ジエステル２０（ｄ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＮＢＡ)：３３３((Ｍ＋１)+)。
【０１１１】
２０（ｅ） １,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（メトキシ）ベンゼン。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：２７６(Ｍ)+。
２０（ｆ） ２０（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３５９（(Ｍ＋１)+）。
【０１１２】
実施例２１
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（エトキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３４】
【０１１３】
２１（ａ） ＤＭＦ中７０℃で沃化エチル３.５当量および炭酸カリウム３.１当量を使用して４−ヒドロキシフタル酸をエチル化することによって、４−エトキシフタル酸ジエチルを製造した。それから、還元／酸化／オレフィン化反応を経て、ジエステルを製造し、これを変形方法１Ｂによってジグアニジド２１に変換した。
２１（ａ） ４−エトキシフタル酸ジエチル：暗色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：２６７（(Ｍ＋１)+）。
ジアルコール２１（ｂ）：黄色を帯びた褐色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：１８３（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２１（ｃ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：１７９((Ｍ＋１)+)。
ジエステル２１（ｄ)：帯黄色の油状物。ＭＳ(ＮＢＡ)：３４７((Ｍ＋１)+)。
２１（ｆ） ジエステル２０（ｄ）を、変形方法１Ｂによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点２４５℃。ＭＳ（ＥＳ）：３７３（(Ｍ＋１)+）。
【０１１４】
実施例２２
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸塩。
【化３５】
【０１１５】
２２（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）により知られている方法と同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルをＤＭＦ中で３−ヒドロキシピリジンナトリウム塩と反応させて、４−（３−ピリジルオキシ）フタル酸ジメチルを得た。標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後、ジエステルを帯黄色の油状物として単離した。
ＭＳ：２８８((Ｍ＋１)+）。
【０１１６】
２２（ｂ）、（ｃ） ジエステル２２（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール２２（ｂ）に変換した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド２２(ｃ）に酸化した。
ジアルコール２２(ｂ)：帯黄色の油状物。ＭＳ：２３２（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２２(ｃ)：黄色を帯びた褐色の油状物。ＭＳ：２２８((Ｍ＋１)+）。
【０１１７】
２２（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し、次いで、ＲＴで１,２−フタルアルデヒド２２（ｃ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しそしてトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼン。
明るい帯褐色の油状物。ＭＳ：３９６（(Ｍ＋１)+）。
【０１１８】
２２（ｅ） ２２（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中での水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼン。
無色の固体。融点２１０℃。ＭＳ：３３９(Ｍ)+。
２２（ｆ） ２２（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１７６℃。ＭＳ：４２２((Ｍ＋１)+）。
【０１１９】
実施例２３
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−〔４−(２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ〕ベンゼンジ塩酸塩
【化３６】
【０１２０】
２３（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）により知られている方法と同様にして、ＤＭＦ中で４−ニトロフタル酸ジメチルをナトリウム４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシドと反応させて、４−〔４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ〕フタル酸ジメチルを得た。
標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後、ジエステルを単離した。
ＭＳ：３５８((Ｍ＋１)+）。
【０１２１】
２３（ｂ）、（ｃ） ジエステル２３（ａ）を、標準方法（水素化アルミニウムリチウムを使用した還元）によってジアルコール２３(ｂ)に変換した。それから、このアルコールを、Dess-Martin（Dess-Martin酸化；JOC, 1994, 59, 7549-7552参照）によってジアルデヒド２３（ｃ）に酸化した。
ジアルコール２３(ｂ)：黄褐色の油状物。ＭＳ：３４０（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２３(ｃ)：黄色の油状物。ＭＳ：２６９（(Ｍ＋１)+）。
【０１２２】
２３（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し、そしてＲＴで１,２−フタルアルデヒド２３（ｃ）０.５当量を用いて処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しそしてトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。
単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕−４−〔４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ〕ベンゼン。
帯黄色の油状物。ＭＳ：４６６（(Ｍ＋１)+）。
【０１２３】
２３（ｅ） ２３（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕−４−〔４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞２２０℃。ＭＳ：４０９(Ｍ)+。
２３（ｆ） ２３（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
ＭＳ：４１０((Ｍ＋１)+）。
【０１２４】
実施例２４および２５
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕ベンゼンジ塩酸塩および１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ヒドロキシベンゼンジ塩酸塩
【化３７】
【０１２５】
２４（ａ） ４−ヒドロキシフタル酸ジメチル１当量、炭酸カリウム１.１当量および塩化４−メトキシベンジル１.１当量を、ＤＭＦ中でＲＴで撹拌した。４日後に、混合物を標準操作によって処理した。４−（４−メトキシベンジルオキシ）フタル酸ジメチルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３３１（(Ｍ＋１)+）。
【０１２６】
２４（ｂ）、（ｃ） ジエステル２４（ａ）を、標準方法（水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール２４（ｂ）に変換した。それから、このアルコールを標準操作（Swern酸化）によって、ジアルデヒド２４（ｃ）に酸化した。
ジアルコール２４(ｂ)：無定形の固体。ＭＳ：２７５（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２４(ｃ)：帯黄色の油状物。ＭＳ：２７１（(Ｍ＋１)+）。
【０１２７】
２４（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し、そしてＲＴで１,２−フタルアルデヒド２３（ｃ）で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しそしてトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。
単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸メチル）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕ベンゼン。
帯黄色の油状物。ＭＳ：４３９（(Ｍ＋１)+）。
【０１２８】
２４（ｅ） ２４（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕ベンゼン。
無色の固体。融点２０６〜２２０℃。ＭＳ：３８２(Ｍ)+。
２４（ｆ） ２４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
融点２１０℃。ＭＳ：４６５((Ｍ＋１)+）。
【０１２９】
実施例２５
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ヒドロキシ−ベンゼンジ塩酸塩
２４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによって反応させてジグアニジドジ塩酸塩を得た。実施例２４のほかに、生成物２５を単離した。
ＭＳ：３４５（(Ｍ＋１)+）。
【０１３０】
薬理学的データ
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体（サブタイプ１；ＮＨＥ−１）の阻害剤
Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそして結果として、Ｎａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入をフレーム測光法によって測定することができるようにするために、白色ニュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレステロール含有の標準食餌を与えた。血液を耳動脈からとりそしてヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に使用した。それぞれの場合において、１００μlのアリコートを、赤血球のＮａ+出発含量を測定するために使用した。
【０１３１】
アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それぞれの場合において、高滲透圧塩−スクロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中のそれぞれの血液試料１００μlを、pH７.４および３７℃で培養した。それから、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウーアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内のナトリウム含量を、フレーム測光法によって測定した。Ｎａ+正味流入はナトリウム出発値と培養後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミロリド−阻害できるナトリウム流入は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用しておよび使用しないで培養した後の赤血球のナトリウム含量における差から得た。操作は、また、同じ方法で本発明による化合物の場合においても実施した。
Ｎａ+／Ｈ+交換体（サブタイプ１；ＮＨＥ−１）の阻害の結果：
【数１】
【０１３２】
大部分の分子生物学技術は、“Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidman J.G., Smith J.A.および Struhl K.；John Wiley & Sons）”または“Molecular Cloning：A Laboratory Manual (Sambrock J., Fritsch E.F.および Maniatis T.；Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)）”からのプロトコールに従う。
【０１３３】
本発明者等の研究においては、安定したトランスフェクトされた細胞系を製造した。これらは、それぞれの場合において次のＮＨＥサブタイプの１種、すなわちヒトのＮＨＥ１（Sardet等；Cell 56, 271-280 (1989)), ウサギのＮＨＥ２（Tse等；J. Biol. Chem. 268, 11917-11924 (1993)）またはラットのＮＨＥ３（Orlowski等；J. Biol. Chem. 267, 9331-9339 (1992)）を発現する。適当なリンカー配列を加えた後、プラスミドのＮＨＥ１認識配列がそれぞれのＮＨＥサブタイプの開始コードンの上流約２０〜１００塩基対でありそして全コード配列が構成中に存在するように、Pouyssegur教授によって得られたそれぞれのＮＨＥサブタイプのｃＤＮＡクローンを発現プラスミドｐＭＡＭneo（例えば、Clontech社, Heidebergから入手できる）にクローン化した。
【０１３４】
いわゆる“リン酸カルシウム法”(“Protocols in Molecular Biology”の９.１章に記載されている）を使用して、ＮＨＥ−欠失細胞系ＬＡＰ１(Franchi等；Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392 (1986)）を、ＮＨＥサブタイプのそれぞれのコード配列を含有するプラスミドでトランスフェクトした。Ｇ４１８−含有培地中における成長によるトランスフェクトされた細胞の選別（トランスフェクションの結果ネオゲンを含有する細胞のみがこれらの条件下で生存することができる）後に、選別を機能ＮＨＥ発現に対して行った。これをなすために、Sardet (Sardet等; Cell 56, 271-280 (1989)）によって記載されている“アシッドロード（Acid Load）”技術を使用した。機能ＮＨＥサブタイプを発現する細胞はまた、ＣＯ2およびＨＣＯ3 -の不存在下においてこの試験中に行われた酸性化に対して補償（compensate）することができるが、トランスフェクトされないＬＡＰ１細胞は補償することができない。数回の“アシッドロード”選別の反復後に、生存した細胞を、統計的に１個のウエル当たり１個の細胞があるようにしてミクロタイタープレートに接種した。顕微鏡下において、一つのウエル当たりいくつのコロニーが成長したかについて、約１０日後に検査した。それから、個々のコロニーの細胞集団を、ＸＴＴ増殖キット（Boehringer Mannheim社製)を使用して“アシッドロード”後の生存能力に関して調査した。最良の細胞系を、さらに試験に使用しそしてトランスフェクトされた配列の喪失を避けるために、Ｇ４１８−含有培地中で連続した選定圧力下で培養した。
特定の物質による個々のＮＨＥサブタイプの阻害に対するＩＣ50−値を測定するために、“アシッドロード”技術に基づいているS. Faberによって開発された試験（Faber等; Cell. Physiol. Biochem. 6, 39-49 (1996)）を僅かに変形した。
【０１３５】
この試験においては、酸性化後の細胞内ｐＨ（ｐＨi）の回復（recovery）を測定した。これは、重炭酸塩のない条件下においてさえも機能ＮＨＥで開始する。これを行うために、ｐＨiは、ｐＨ−感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（Calbiochem,プレカーサーＢＣＥＣＦ−ＡＭ）を使用して測定した。はじめに、細胞にＢＣＥＣＦを負荷した。ＢＣＥＣＦ蛍光は、５０５および４４０nmの励起波長および５３５nmの発光波長において“Ratio Fluorescence Spectrometer”(Photon Technology International, South Brunswick N.J., USA）で測定しそして検量線によってｐＨiに変換した。上述したプロトコールとは異なって、細胞はＢＣＥＣＦ負荷中でさえＮＨ4Ｃｌ−緩衝液（ｐＨ７.４）（ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：１１５mMのＮａＣｌ、２０mMのＮＨ4Ｃｌ、５mMのＫＣｌ、１mMのＣａＣｌ2、１mMのＭｇＳＯ4、２０mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース、１mg／mlのＢＳＡ；１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.４のｐＨを確立した）中で培養した。細胞内酸性化は、ＮＨ4Ｃｌを含有していない緩衝液９７５μlをＮＨ4Ｃｌ緩衝液中で培養した細胞の２５μlのアリコートに加えることによって誘発した。次のｐＨ回復の速度は、ＮＨＥ１の場合においては２分として、ＮＨＥ２の場合においては５分としてそしてＮＨＥ３の場合においては３分として記録した。試験した物質の阻止強度を計算するために、細胞をはじめに完全なｐＨ回復が行われるまたはｐＨ回復が全く行われない緩衝液中で調査した。完全なｐＨ回復（１００％）に対しては、細胞はＮａ+−含有緩衝液（１３３.８mMのＮａＣｌ、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＮａ2ＨＰＯ2、０.２３mMのＮａＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース、１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.０のｐＨを確立した）中で培養した。０％値の測定に対しては、細胞はＮａ+を含有していない緩衝液（１３３.８mMのコリンクロライド、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＫ2ＨＰＯ2、０.２３mMのＫＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース、１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.０のｐＨを確立した）中で培養した。試験される物質は、Ｎａ+−含有緩衝液中で製造した。それぞれの物質の試験濃度における細胞内ｐＨの回復を、最高の回復の％として示した。ｐＨ回復の％値から、個々のＮＨＥサブタイプに対する特定の物質のＩＣ50値をプログラムSigmaPlotによって計算した。
本発明は、式Ｉ
【化６】
【０００２】
上記式において、
Ｔは、
【化７】
Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｒは、０または１であり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、１、２、３または４であり；
Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）であり；
Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通りであるか、または
Ｒ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)およびＲ(Ｄ)は独立してＲ(Ａ)として定義された通りであり;
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、０、１または２であり；
【０００３】
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｆは、０、１、２、３または４であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)は、Ｔとして定義された通りであるか、または
Ｒ(１)は、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−Ｏn(ＣＨ2)pＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｒは、０、１、２であり；
ｒ２は、０、１または２であり；
【０００４】
Ｒ(31)およびＲ(32)は、相互に独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)は、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(17)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
ｕは、０または１であり；
ｕ２は、０または１であり；
ｖは、０、１、２、３または４であり
（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)および（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｗは１、２、３または４でありそして（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)は、それぞれの場合において一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルでありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔは、少なくとも２個そしてせいぜい３個のみが分子中にの存在することができる。
【０００５】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｔが
【化８】
Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｒは、０または１であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は相互に独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通りであるか、または
Ｒ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)は、独立して、Ｒ(Ａ)として定義した通りであり；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０または１であり；
【０００６】
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｆは、０、１または２であり；
ｇは、１、２、３または４であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)が、Ｔとして定義した通りであるかまたは
Ｒ(１)が、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋが、０または１であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｎが、０または１であり；
ｑが、１、２、３または４であり；
ｒが、２であり；
ｒ２が、０、１または２であり；
Ｒ(31)およびＲ(32)が、相互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、−Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(17)が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
ｕが、０または１であり；
ｕ２が、０または１であり；
ｖが、０、１または２であり
【０００７】
（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)または（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは、１、２、３、４であり、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3でありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔが、単に分子中に２個存在する化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【０００８】
式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｔが
【化９】
ｘは、０であり；
ｙは、０であり；
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＯpＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｇは、１、２、３または４であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は、それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)が、Ｔとして定義された通りであるか、または
Ｒ(１)が、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋが、０または１であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｎが、０または１であり；
ｑが、１、２、３または４であり；
【０００９】
Ｒ(31)およびＲ(32)が、相互に独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
ｕが、０または１であり；
ｕ２が、０または１であり；
ｖが、０または１であり
（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)およびＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は相互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは１、２、３または４でありそして（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔが、単に分子中に２個存在する化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００１０】
以下の化合物が、非常に特に好ましい。
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
２,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ナフタレンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１−〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−メチルベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩、
【００１１】
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−メトキシベンゼン塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−第３ブチルベンゼン塩酸塩、
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（メトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（エトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、および
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸塩。
【００１２】
式Ｉの化合物が、１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有することができる。化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混合物として存在することができる。
式Ｉの化合物の二重結合幾何学は、ＥまたはＺであることができる。化合物は、二重結合異性体として混合物中に存在することができる。
アルキルおよびパーフルオロアルキルは直鎖状または有枝鎖状であることができる。
【００１３】
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に、１個または２個以上のＣＨ基がＮによって置換されているおよび／または少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換されている（５−員の芳香族環を形成）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとして理解されるべきである。さらに、二環式基の縮合部位の一方または両方の原子は、また、（インドリジニルにおけるように）窒素原子であることができる。
【００１４】
特に、ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルを包含する。
【００１５】
さらに、本発明は、式II
【化１０】
【００１６】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には、それ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸クロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカルボン酸クロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して、基をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１７】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロライドのほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基をなすアルケニルカルボン酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、式II（Ｌ＝１−イミダゾリル）のイミダゾリドは、カルボニルジイミダゾールで処理することによって得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕、混合無水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下において、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルで処理することによって得られる。そしてまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕によるアルケニルカルボン酸の活性化が使用される。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) 350頁に、情報文献の詳細とともに示されている。
【００１８】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。２０℃〜溶剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノールおよびＴＨＦが、アルケニルカルボン酸メチル(II、Ｌ＝OMe）とグアニジンとの反応において適当であることが証明された。化合物IIと塩でない遊離のグアニジンとの大部分の反応は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で有利に実施された。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、化合物IIとグアニジンとの反応に溶剤として水を使用することもできる。
【００１９】
Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、ハロゲン化水素酸を結合させるために、酸捕捉剤を添加して、例えば過剰のグアニジンの形態で有利に実施される。
式IIの基をなすアルケニルカルボン酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。得られたアルケニルカルボン酸は、上述した方法のいずれかによって反応させ本発明による化合物Ｉを得る。
【００２０】
若干の置換分は、例えば有機スタンナン、有機ボロン酸または有機ボラン、または有機銅または有機亜鉛化合物とアリールハライドまたはアリールトリフレートとのパラジウム−媒介クロス−カップリングの文献から知られている方法によって導入することができる。
一般に、アルケニルグアニジンＩは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。使用可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２１】
式Ｉの化合物は、置換されたアシルグアニジンである。
アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、式ＶおよびVIのピラジン−カルボン酸および安息香酸グアニジンである。
【化１１】
ジメチルアミロリド：Ｒ,Ｒ′＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ＝ＣＨ(ＣＨ3)2、 Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5
【００２２】
式Ｖの化合物は、一般に、アミロリドとして文献に記載されている。アミロリドそれ自体（Ｒ,Ｒ′＝Ｈ）は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用されている。例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
アミロリドの抗不整脈性を指摘する文献が存在する〔Circulation 79, 1257-63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤として広く使用されない理由は、この作用が大して顕著なものではなく、加える血圧低下および塩排泄作用を伴うので、これらの副作用は心臓不整脈の治療に望ましくないからである。
【００２３】
アミロリドのもつ抗不整脈性という特性は、また、摘出された動物の心臓に対する実験においても確認されている〔Eur. Heart J. 9 (suppl.1)：167 (1988) (book of abstracts)〕。すなわち、例えばラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミロリドによって完全に抑制されることができるということが見出されている。上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリドよりより強力でさえある。
【００２４】
式VIの化合物は、遍在するナトリウム／プロトン交換体（サブタイプ１、ＮＨＥ−１）の選択的阻害剤である。文献から知られている代表的な化合物は、ＨＯＥ ６９４およびＨＯＥ ６４２でありそしてこれらの化合物は、抗不整脈剤としておよび虚血状態下における心臓保護剤として記載されている〔(a) Scholz W, Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ. Schoelkens BA。心臓虚血におけるＮａ+／Ｈ+交換阻害剤の作用。J Mol Cell Cardiol 1992; 24: 731-739; (b) Scholz W, Albus U。 心臓虚血および再灌流におけるＮａ+／Ｈ+交換およびその阻害。Basic Res Cardiol 1993; 88: 443-455; (c) Scholz W, Albus U, Counillon L, Goegelein H, Lang HJ, Linz W, Weichert A, Schoelkens BA。心臓虚血および再灌流に対する選択的ナトリウム−水素交換サブタイプ１阻害剤であるＨＯＥ６４２の保護作用。Cardiovasc Res 1995; 29: 260-268; (d) Bugge EおよびYtrekus K。ナトリウム−水素交換の阻害は単離されたラットの心臓における梗塞の大きさを減少する−虚血前条件付け（preconditioning）に対する保護添加剤。Cardiovasc Res. 29: 269-274, 1995〕。
【００２５】
さらに、３−フェニル−および３−チオフェニルプロペン酸グアニジドVIIは、ＮＨＥ阻害剤として文献から知られている〔US 2734904，WO 84／00875，ドイツ公開特許4421536.3 (HOE 94／F(68)〕。しかしながら、これらの公開された特許においては、式Ｉのビスグアニジンは記載されていないしまた示唆されてもいない。
【化１２】
驚くべきことには、本発明による式Ｉの化合物は、サブタイプ３のナトリウム／プロトン交換体を阻害する。現在まで知られているＮＨＥ阻害剤は、このサブタイプに対してほとんど活性でない。
式Ｉの請求された本発明の化合物は、血圧低下作用を有しそしてその結果、一次的および二次的高血圧を治療するための医薬として適している。化合物の塩利尿作用（salidiuretic action）のために、これらの化合物は利尿剤として適している。
【００２７】
これらの化合物は、それ自体でまたは他のサブタイプ特異性のＮＨＥ阻害剤と組み合わされて抗虚血作用を有す。これらの化合物は、虚血的に誘発される損傷を減少または防止することによって、急性的にまたは慢性的に酸素供給不足である器官を保護しそしてその結果、例えば血栓症、血栓痙攣、アテローム性動脈硬化症または外科介入（例えば、腎臓および肝臓器官移植、この場合においては、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的溶液による処理中または該浴液中における貯蔵中そしてまた患者の体への移行中の除去された器官の保護のために使用することができる）または急性または慢性の腎不全における医薬として適している。
【００２８】
虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する医薬として適している。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のショックの治療に適している。
【００２９】
さらに、化合物は、呼吸衝動（respiratory drive）における改善を生じそしてそれ故に、次の臨床状態および病気、すなわち、損傷された中枢呼吸衝動（例えば、中枢睡眠無呼吸、突発乳児死、手術後の低酸素症）、筋肉−関連呼吸疾患、長期間の呼吸後の呼吸疾患、高山領域における適応中の呼吸疾患、閉塞および混合形態の睡眠無呼吸、低酸素症および高炭酸ガス症を有する急性および慢性の肺疾患の呼吸状態の治療に使用される。
ＮＨＥ阻害剤と炭酸脱水酸素阻害剤（例えばアセタゾラミド）との組み合わせ(後者は代謝アシド−シスを生じそしてそれによって呼吸活性を増加しさえする)は、活性化合物の増加された作用および減少された使用量を有する有利な組み合わせであることを証明する。
【００３０】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられる。それ故に、式Ｉの化合物は、作用増殖が一次的または二次的原因である病気に対する価値ある治療剤として適しておりそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤としておよび糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患、例えば肺線維症、肺線維症または腎線維症、内皮機能障害、器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する剤として使用することができる。さらに、化合物は、コレステロールレベルの低下をもたらしそしてそれ故にアテローム性動脈硬化症を予防および治療する医薬として適している。
【００３１】
本発明による化合物は、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において、例えば赤血球、血小板または白血球におけるような容易に測定できる細胞においてさえも上昇する細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）、サブタイプ１および３の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診断薬と使用される優れた且つ簡単な科学的道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
【００３２】
さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に対して好都合な作用を有していることが見出された。一般に、特に冠動脈心疾患の動脈硬化血管変化の形成に対して、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋白血症が重大な危険因子であるということは認められている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防および退行に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は、非常に重要である。全血清コレステロールの減少に加えて、この全コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクションはアテローム発生危険因子であるので、これらの脂質フラクション、特に低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）および非常に低い密度のリポ蛋白（ＶＬＤＬ）の割合の低下は特に重要である。これに反して、高密度リポ蛋白は、冠動脈心疾患に対して保護機能を示す。したがって、脂血低下剤は、全コレステロールを低下することができるばかりでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも低下することができる筈である。式Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作用に関して、価値のある治療的に利用できる性質を有しているということが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、例えばコレステロールおよび脂質に富んだ食物の増加した栄養摂取の結果としてのまたは病理学的代謝変化、例えば遺伝学的に関連した高脂血症において観察されるようなＬＤＬおよびＶＬＤＬの増加した血清濃度を有意に減少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危険因子を排除する点において、アテローム性動脈硬化変化の予防および退行のために使用することができる。これらは、一次的な高脂血症のみならず、例えば糖尿病において起こるような二次的な高脂血症をも包含する。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される梗塞の明瞭な減少および特に誘発された梗塞の大きさおよびその激しさの程度の有意な減少を与える。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される内皮損傷に対する有効な保護を与える。内皮機能不全の症候群に対する血管のこの保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、拡張型心筋症および血栓症疾患の予防および治療に対する価値ある医薬である。
【００３３】
それ故に、上述した化合物は、高コレステロール血症の治療用医薬の製造に、アテローム発生の予防用医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症の予防および治療用の医薬の製造に、コレステロールレベル増加により起こる病気の予防および治療用の医薬の製造に、内皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防および治療用の医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症−誘発血栓症の予防および治療用の医薬の製造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発虚血損傷および虚血後再灌流損傷の予防および治療用の医薬の製造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発心臓肥大および心筋症の予防および治療用の医薬の製造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘発冠動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造に、血圧低下物質、好ましくはアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組み合わされた上述した病気の治療用医薬の製造に、式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂質レベル低下活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は脂質低下作用を生じそしてそれによって式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂血低下性を増加しそして活性化合物の増加した作用および減少された使用量を与える都合のよい配合剤であることが証明される）の製造に、有利に使用される。
【００３４】
増加した血中脂質レベルを低下するための新規な医薬としての式Ｉのナトリウム／プロトン交換阻害剤の投与そしてまた、ナトリウム／プロトン交換阻害剤と血圧低下および／または脂血低下医薬との組み合わせ配合剤が請求される。
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与することができそして好ましい投与方法は、疾患の特定の臨床像に依存する。この場合において、化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に、家畜医薬およびヒトの医薬に使用することができる。
望ましい医薬処方に適した補助物質は、専門的知識を基にして、当業者によく知られている。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性化合物賦形剤のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００３５】
経口投与形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造は、乾式または湿式顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００３６】
皮下または静脈内投与においては、活性化合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して、溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。使用可能な溶剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた、糖溶液、例えばグルコースまたマンニトル溶液、または上述した種々の溶剤の混合物である。
【００３７】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与される適当な医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。
必要な場合は、処方は、また、他の医薬的補助物質例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに発射剤を含有することもできる。このような製剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００３８】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与頻度は、使用される化合物の力価および作用時間、さらにまた治療する病気の性質および程度ならびに治療される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均して、体重約７５kgの患者の場合における式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は、体重１kg当たり少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急性の病気の場合においては、より高いそして特により多い頻度の、例えば一日当たり４回までの個々の投与量が必要である。特に例えば集中治療の梗塞患者の場合における静脈内投与に関しては、一日当たり２００mgまでが必要である。
【００３９】
略号のリスト
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着−化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＥ 酢酸エチル（ＥＡ）
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＥＳ 電子スプレー
ＦＡＢ 速電子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ． 当量
【００４０】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）を製造するための一般的操作
変形方法１Ａ：アルケニルカルボン酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から
式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁し次いでカルボニルジイミダゾール１.１当量で処理する。ＲＴで２時間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）で留去し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌを使用してpH６〜７に調節し相当するグアニジド（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカルボン酸グアニジドは、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することによって、相当する塩に変換することができる。
【００４１】
変形方法１Ｂ：アルケニルカルボン酸アルキル（II，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールに溶解しまたはＴＨＦに懸濁しそして変換が完了（薄層検査）するまで還流（典型的な反応時間２〜５時間）する。溶剤を減圧下（回転蒸発器）で留去し、残留物をＥＡにとりそして溶液をＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し残留物を適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
（塩形成については、変形方法Ａを参照）。
【００４２】
実施例１
１,２−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１３】
１（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,２−フタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸エステル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋１)+）。
【００４４】
１（ｂ） １（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物:１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸)〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞１８７℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４６（Ｍ+）。
１（ｃ） 変形方法１Ａによって、１（ｂ）からのジカルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（(Ｍ＋１)+）。
【００４５】
実施例２
１,３−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１４】
２（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋１)+）。
【００４７】
２（ｂ） ２（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞１９０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４７（(Ｍ＋１)+）。
２（ｃ） 変形方法１Ａによって、２（ｂ）からのジカルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１７５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（(Ｍ＋１)+）。
【００４８】
実施例３
１,４−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１５】
３（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,４−テレフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の固体。融点４１℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋１)+）。
【００５０】
３（ｂ） ３（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞１９０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４７（(Ｍ＋１)+）。
３（ｃ） 変形方法１Ａによって、３（ｂ）からのジカルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
黄色の固体。融点２５５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（(Ｍ＋１)+）。
【００５１】
実施例４
２,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ナフタレンジ塩酸塩
【化１６】
４（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで２,３−ナフタレンジカルボキシアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：２,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ナフタレン。
無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３５３（(Ｍ＋１)+）。
【００５３】
４（ｂ） ４（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：２,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕ナフタレン。
無色の固体。融点＞２１０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９５(Ｍ−Ｈ)-。
４（ｃ） 変形方法１Ａによって、４（ｂ）からのジカルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７９（(Ｍ＋１)+）。
【００５４】
実施例５
１,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１７】
５（ａ） 文献（Cousseau等, Tetrahedron Letters 34, 1993, 6903）から知られている方法によって、１,２−フタルアルデヒドから出発して、１,２−ジ〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸エチル）〕ベンゼンを製造し溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で精製および単離した。
無色の固体。融点：無造形。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１１（(Ｍ＋１)+）。
５（ｂ） ５（ａ）からのジエステルを、変形方法１Ｂによって反応させてジグアニジドを得、そしてジ塩酸塩に変換した。
融点＞２３５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３７（(Ｍ＋１)+）。
【００５６】
実施例６
１−〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１８】
６（ａ） ７（ａ）の製造においても単離されたモノアルデヒドモノエステル（６ａ）を、４（ａ）によってジエステル６（ｂ）に変換した。
【化１９】
融点＞２００℃。ＭＳ（ＥＳ）３３３：（(Ｍ＋１)+）。
【００５８】
実施例７
１,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化２０】
７（ａ） 文献（Cousseau等, Tetrahedron Letters 34, 1993, 6903）から知られている方法によって、１,３−イソフタルアルデヒドから出発して、１,３−ジ〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸エチル）〕ベンゼンを製造し溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で精製し単離した。
無色の固体。融点：無定形。ＭＳ（ＣＩ）：３１１（(Ｍ＋Ｈ)+）。
７（ｂ） ７（ａ）からのジエステルを、変形方法１Ｂによって反応させてジグアニジドを得そしてジ塩酸塩に変換した。
オレンジ色／黄色に着色した固体。融点＞１８０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３３７（(Ｍ＋Ｈ)+）。
【００６０】
実施例８
３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）フェニル）−２−メチル−プロペン酸グアニジド
【化２１】
８（ａ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル安息香酸
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸２５ｇを、６Ｎ ＨＣｌ水溶液５００mlに溶解し、０℃でＮａＮＯ2 ８.２５ｇで処理しこの温度で３０分ジアゾ化した。それから、このジアゾニウム塩溶液を、４０℃の飽和ＨＣｌ水溶液２００ml中のＣｕＣｌ ２２ｇの温溶液に滴加し混合物をこの温度で２０分撹拌した。生成物を吸引濾去し、水５００mlで洗浄しそして微真空下４０℃で乾燥した。白色の結晶２３.３ｇを得た。
融点１７０〜１７２℃。Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.５１。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４９(Ｍ＋１)+。
【００６２】
８（ｂ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−ジブロモメチル安息香酸
３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル安息香酸１０ｇを、クロロベンゼン１５０mlに溶解し溶液を加熱還流した。はじめに、Ｎ−ブロモサクシンイミド７.２ｇおよび過酸化ベンゾイル０.５ｇを、この温度で加え混合物を３０分還流した。Ｎ−ブロモサクシンイミド７.２ｇおよび過酸化ベンゾイル０.５ｇを加えそして混合物をさらに３時間還流した。冷却後、ＥＡ ２００mlを加え、混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液５０ml／飽和ＫＨ2ＰＯ4水溶液３００mlで洗浄し水性相を毎回ＥＡ ２００mlを使用して２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。黄色の油状物１４.１ｇを得た。
Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.３２。
【００６３】
８（ｃ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸
ＡｇＮＯ3 １１.７ｇを、水１５０mlおよびＭｅＯＨ １５０mlに溶解しそしてＭｅＯＨ １００ml中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ジブロモメチル安息香酸１４ｇの溶液を滴加した。混合物をＲＴで３０分撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlを加え、銀塩を吸引濾去し溶剤を真空中で除去した。残留物を、５％ＫＨＳＯ4水溶液２００mlを使用して溶解しそして毎回ＥＡ ２００mlを使用して３回抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の結晶３.６ｇを得た。
融点１４８℃。Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.１２。ＭＳ（ＤＣＩ）：２６３(Ｍ＋１)+。
【００６４】
８（ｄ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸エチル
３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸３.６ｇを、ＥｔＯＨ １００mlに溶解し、ＳＯＣｌ2 ２.９mlを滴加しそして混合物を５時間還流した。それから、揮発性成分を真空中で除去しそして残留物を１：８のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無色の油状物２.７ｇが得られた。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２４。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９１(Ｍ＋１)+。
【００６５】
８（ｅ） ３−（３−ブロモ−４−クロロ−５−エトキシカルボニル）フェニル−２−メチル−プロペン酸エチル
３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸エチル２.７ｇを、実施例４（ａ）と同様に、Wittig-Horner反応に付しそして無色の油状物３.４ｇを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２７。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７４(Ｍ＋１)+。
【００６６】
８（ｆ） ３−（４−クロロ−３−エトキシカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチル−プロペン酸エチル
３−（３−ブロモ−４−クロロ−５−エトキシカルボニル）フェニル−２−メチル−プロペン酸エチル３.３ｇ、フェニルボロン酸１.２３ｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ２.１４ｇ、トリフェニルホスフィン５７６mgおよびＰｄ(ＯＡｃ)2 ２２７mgを、トルエン１５０mlおよび水４０mlに溶解し溶液を７時間還流した。それから、それをＲＴに冷却し、ＥＡ ２００mlで処理し毎回飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００mlで２回そしてまた飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。１：８のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物８００mgを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２５。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７２(Ｍ＋１)+。
【００６７】
８（ｇ） ３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド
カリウムｔ−ブトキシド１.８ｇを、ＤＭＦ １００mlに溶解し、グアニジン塩酸塩１.８２ｇを加え混合物をＲＴで１時間撹拌した。３−（４−クロロ−３−エトキシカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸エチル７００mgを加え混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水２００mlに注加し毎回ＥＡ ２００mlを使用して３回抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。１０：１のアセトン／水を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無定形のフォーム状物質１７０mgを得た。
Ｒf(１０：１のアセトン／水)＝０.２３。ＭＳ(ＦＡＢ)：３９９(Ｍ＋１)+。
【００６８】
実施例９
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン塩酸塩
【化２２】
９（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで２−メトキシ−５−メチル−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３４７（(Ｍ＋１)+）。
【００７０】
９（ｂ） ９（ａ）からのジエステルを標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン。
無色の固体。融点１９６℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９０(Ｍ)+。
９（ｃ） ９（ｂ）から得られたジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離した。
無色の固体。融点２７９℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３７３（(Ｍ＋１)+）。
【００７１】
実施例１０
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−メチル−ベンゼンジ塩酸塩
【化２３】
１０（ａ）、（ｂ） ４−メチルフタル酸ジエステルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール１０（ａ）に変換した。それから、このアルコールを、標準条件（例えばSwern酸化）下で酸化してジアルデヒド１０（ｂ）にした。
ジアルコール１０（ａ）：無色の油状物；ＭＳ(ＤＣＩ）：１５３((Ｍ＋１)+)および１３５（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ）。
ジアルデヒド１０（ｂ）：暗色油状物；ＭＳ（ＣＩ）：１４９((Ｍ＋１)+)。
【００７３】
１０（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで４−メチル−１,２−フタルアルデヒド１０（ｂ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物は、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：４−メチル−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３１７（(Ｍ＋１)+）。
【００７４】
１０（ｄ） １０（ｃ）からのエステルを、標準方法（メタノール中における水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離された生成物：４−メチル−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕ベンゼン。
無色の固体。融点１９４〜１９８℃。ＭＳ（ＣＩ）：２６０(Ｍ)+。
１０（ｅ） １０（ｄ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１９０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３４２（(Ｍ＋１)+）。
【００７５】
実施例１１
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩
【化２４】
１１（ａ）、（ｂ） ４,５−ジクロロフタル酸ジエチルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール１１（ａ）に変換した。それから、このアルコールを、標準条件（例えばSwern酸化）下でジアルデヒドIIに酸化した。
ジアルコール１１（ａ）：無色の固体、融点１４７℃；ＭＳ（ＣＩ）：２０７（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド１１（ｂ）：無定形の固体。ＭＳ(ＣＩ)：２０３（(Ｍ＋１)+)。
【００７７】
１１（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化しＲＴで４,５−ジクロロ−１,２−フタルアルデヒド１１（ｂ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離された生成物：４,５−ジクロロ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞２３０℃。ＭＳ（ＣＩ）：３７１（(Ｍ＋１)+）。
１１（ｄ） １１（ｃ）からのジエステルを、変形方法１Ｂによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点＞２２０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３９７（(Ｍ＋１)+）。
【００７８】
実施例１２
１,３−ビス〔３−（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化２５】
１２（ａ） ホスホノ酢酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−プロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：２７５（(Ｍ＋１)+）。
【００８０】
１２（ｂ） １２（ａ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−プロペン酸）〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２１７(Ｍ−１)+。
１２（ｃ） １２（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点２９６℃。ＭＳ（ＥＳ）：３０１（(Ｍ＋１)+）。
【００８１】
実施例１３
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩
【化２６】
１３（ａ）、（ｂ） ４−ブロモフタル酸ジメチルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウムリチウムによる還元）によって、ジアルコール１３（ａ）に変換した。それから、このアルコールを、標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１３（ｂ）に酸化した。
ジアルコール１３（ａ）：無色の油状物；ＭＳ(ＤＣＩ)：２１７((Ｍ＋１)+）および１９９（Ｍ＋１−Ｈ2Ｏ）。
ジアルデヒド１３（ｂ）：無定形の固体、ＭＳ(ＣＩ)：２１３((Ｍ＋１)+)。
【００８３】
１３（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、４−ブロモ−１,２−フタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：４−ブロモ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３８１（(Ｍ＋１)+）。
【００８４】
１３（ｄ） １３（ｃ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：４−ブロモ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕ベンゼン。
無色の無定形の固体。ＭＳ（ＥＳ）：３２５（(Ｍ＋１)+）。
１３（ｅ） １３（ｄ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点２４０℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４０７（(Ｍ＋１)+）。
【００８５】
実施例１４
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンジ塩酸塩
【化２７】
１４（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルを、ＤＭＦ中においてナトリウム４−メトキシフェノキシドと反応させて４−（４−メトキシフェノキシ）フタル酸ジメチルを得た。標準の処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後、ジエステルを帯褐色の油状物として単離した。
ＭＳ（ＣＩ）：３１６(Ｍ)+；３１７（(Ｍ＋１)+）。
【００８７】
１４（ｂ）、（ｃ） ジエステル１４（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール（１４ｂ）に変換した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１４(ｃ）に酸化した。
ジアルコール１４（ｂ）：帯褐色油状物。ＭＳ(ＣＩ)：２６０(Ｍ)+。
ジアルデヒド１４（ｃ）：帯褐色油状物。ＭＳ(ＣＩ)：２５７((Ｍ＋１)+)。
【００８８】
１４（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量で脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,２−フタルアルデヒド１４（ｃ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼン。
明るい帯褐色油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：４２４(Ｍ)+。
【００８９】
１４（ｅ） １４（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼン。
淡黄色の固体。融点１１２℃。ＭＳ（ＥＳ）：３６８(Ｍ)+。
１４（ｆ） １４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点２１２℃。ＭＳ（ＥＳ）：４５１（(Ｍ＋１)+）。
【００９０】
実施例１５
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンジ塩酸塩
【化２８】
１５（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルをＤＭＦ中においてナトリウム４−メチルフェノキシドと反応させて４−(４−メチルフェノキシ)フタル酸ジメチルを得た。標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後、ジエステルを帯黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）：３０１（(Ｍ＋１)+）。
【００９２】
１５（ｂ）、（ｃ） ジエステル１５（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元）によって、ジアルコール１５（ｂ）に変換した。
それから、このアルコールを標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１５（ｃ）に酸化した。
ジアルコール１５(ｂ)：帯黄色の油状物；ＭＳ(ＣＩ)：２４４(Ｍ+)、２４５（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド１５(ｃ)：帯褐色の油状物；ＭＳ(ＣＩ)：２４１((Ｍ＋１)+)。
【００９３】
１５（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,２−フタルアルデヒド１５（ｃ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン。
明るい帯褐色の油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：４０８(Ｍ+)、４０９((Ｍ＋１)+)。
【００９４】
１５（ｅ） １５（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中での水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン。
無色の固体。融点１８５℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３５２(Ｍ)+。
１５（ｆ） １５（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１８６℃。ＭＳ（ＥＳ）：４３５（(Ｍ＋１)+）。
【００９５】
実施例１６
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸グアニジド）〕−５−メトキシ−ベンゼン塩酸塩
【化２９】
１６（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで５−メトキシ−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕−５−メトキシベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３３３（(Ｍ＋１)+）。
【００９７】
１６（ｂ） １６（ａ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−５−メトキシベンゼン。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２７６(Ｍ)+。
１６（ｃ） １６（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離した。
無色の固体。融点１２４℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３５９（(Ｍ＋１)+）。
【００９８】
実施例１７
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−第３ブチル−ベンゼン塩酸塩
【化３０】
１７（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量で脱プロトン化し次いで、ＲＴで５−第３ブチル−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−５−メトキシベンゼン。
無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３５９（(Ｍ＋１)+）。
【０１００】
１７（ｂ） １７（ａ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中における水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−５−第３ブチルベンゼン。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０２(Ｍ)+。
１７（ｃ） １７（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離した。
無色の固体。融点１１５℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３８５（(Ｍ＋１)+）。
【０１０１】
実施例１８
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩
【化３１】
１８（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウムを使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,４−（２,５−ジクロロ）テレフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−２,５−ジクロロベンゼン。
無色の固体。融点：無定形。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７１（(Ｍ＋１)+）。
【０１０３】
１８（ｂ） １８（ａ）からのエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕−２,５−ジクロロベンゼン。
無色の固体。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１５(Ｍ＋１)+）。
１８（ｃ） １８（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジド塩酸塩に変換した。
黄色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３９７（(Ｍ＋１)+）。
【０１０４】
実施例１９
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３２】
１９（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と同様にして、４−ニトロフタル酸メチルをＤＭＦ中においてナトリウムフェノキシドと反応させて４−フェノキシフタル酸ジメチルを得た。標準処理しヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後に、ジエステルを帯黄色の油状物として単離した。
ＭＳ（ＣＩ）：２８７((Ｍ＋１)+）。
【０１０６】
１９（ｂ）、（ｃ） ジエステル１９（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール１９（ｂ）に変換した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１９(ｃ）に酸化した。
ジアルコール１９(ｂ)：帯黄色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：２３０(Ｍ)+、２３１（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド１９(ｃ)：帯褐色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：２２７((Ｍ＋１)+)。
【０１０７】
１９（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,２−フタルアルデヒド１９（ｃ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕−４−（フェノキシ）ベンゼン。
明るい帯褐色の油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：３９４(Ｍ)+、３９５((Ｍ＋１)+)。
【０１０８】
１９（ｅ） １９（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（フェノキシ）ベンゼン。
無色の固体。融点１６０℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３３８(Ｍ)+。
１９（ｆ） １９（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）：４２１((Ｍ＋１)+）。
【０１０９】
実施例２０
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（メトキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３３】
【０１１０】
２０（ａ） ４−メトキシフタル酸ジエステル ＭＳ（ＣＩ）：２２５（(Ｍ＋１)+）。
ジアルコール２０（ｂ）：黄色〜帯褐色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：１６９（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２０（ｃ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：１６５((Ｍ＋１)+)。
ジエステル２０（ｄ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＮＢＡ)：３３３((Ｍ＋１)+)。
【０１１１】
２０（ｅ） １,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（メトキシ）ベンゼン。
無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：２７６(Ｍ)+。
２０（ｆ） ２０（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３５９（(Ｍ＋１)+）。
【０１１２】
実施例２１
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（エトキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３４】
２１（ａ） ＤＭＦ中７０℃で沃化エチル３.５当量および炭酸カリウム３.１当量を使用して４−ヒドロキシフタル酸をエチル化することによって、４−エトキシフタル酸ジエチルを製造した。それから、還元／酸化／オレフィン化反応を経て、ジエステルを製造し、これを変形方法１Ｂによってジグアニジド２１に変換した。
２１（ａ） ４−エトキシフタル酸ジエチル：暗色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：２６７（(Ｍ＋１)+）。
ジアルコール２１（ｂ）：黄色を帯びた褐色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：１８３（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２１（ｃ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：１７９((Ｍ＋１)+)。
ジエステル２１（ｄ)：帯黄色の油状物。ＭＳ(ＮＢＡ)：３４７((Ｍ＋１)+)。
２１（ｆ） ジエステル２０（ｄ）を、変形方法１Ｂによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点２４５℃。ＭＳ（ＥＳ）：３７３（(Ｍ＋１)+）。
【０１１４】
実施例２２
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸塩。
【化３５】
２２（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）により知られている方法と同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルをＤＭＦ中で３−ヒドロキシピリジンナトリウム塩と反応させて、４−（３−ピリジルオキシ）フタル酸ジメチルを得た。標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後、ジエステルを帯黄色の油状物として単離した。
ＭＳ：２８８((Ｍ＋１)+）。
【０１１６】
２２（ｂ）、（ｃ） ジエステル２２（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール２２（ｂ）に変換した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド２２(ｃ）に酸化した。
ジアルコール２２(ｂ)：帯黄色の油状物。ＭＳ：２３２（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２２(ｃ)：黄色を帯びた褐色の油状物。ＭＳ：２２８((Ｍ＋１)+）。
【０１１７】
２２（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し、次いで、ＲＴで１,２−フタルアルデヒド２２（ｃ）０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しそしてトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼン。
明るい帯褐色の油状物。ＭＳ：３９６（(Ｍ＋１)+）。
【０１１８】
２２（ｅ） ２２（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中での水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼン。
無色の固体。融点２１０℃。ＭＳ：３３９(Ｍ)+。
２２（ｆ） ２２（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
無色の固体。融点１７６℃。ＭＳ：４２２((Ｍ＋１)+）。
【０１１９】
実施例２３
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−〔４−(２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ〕ベンゼンジ塩酸塩
【化３６】
２３（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 42, No.21, 1977, 3419-3425）により知られている方法と同様にして、ＤＭＦ中で４−ニトロフタル酸ジメチルをナトリウム４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシドと反応させて、４−〔４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ〕フタル酸ジメチルを得た。
標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフィー処理後、ジエステルを単離した。
ＭＳ：３５８((Ｍ＋１)+）。
【０１２１】
２３（ｂ）、（ｃ） ジエステル２３（ａ）を、標準方法（水素化アルミニウムリチウムを使用した還元）によってジアルコール２３(ｂ)に変換した。それから、このアルコールを、Dess-Martin（Dess-Martin酸化；JOC, 1994, 59, 7549-7552参照）によってジアルデヒド２３（ｃ）に酸化した。
ジアルコール２３(ｂ)：黄褐色の油状物。ＭＳ：３４０（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２３(ｃ)：黄色の油状物。ＭＳ：２６９（(Ｍ＋１)+）。
【０１２２】
２３（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し、そしてＲＴで１,２−フタルアルデヒド２３（ｃ）０.５当量を用いて処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しそしてトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。
単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸エチル）〕−４−〔４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ〕ベンゼン。
帯黄色の油状物。ＭＳ：４６６（(Ｍ＋１)+）。
【０１２３】
２３（ｅ） ２３（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕−４−〔４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ〕ベンゼン。
無色の固体。融点＞２２０℃。ＭＳ：４０９(Ｍ)+。
２３（ｆ） ２３（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
ＭＳ：４１０((Ｍ＋１)+）。
【０１２４】
実施例２４および２５
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕ベンゼンジ塩酸塩および１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ヒドロキシベンゼンジ塩酸塩
【化３７】
２４（ａ） ４−ヒドロキシフタル酸ジメチル１当量、炭酸カリウム１.１当量および塩化４−メトキシベンジル１.１当量を、ＤＭＦ中でＲＴで撹拌した。４日後に、混合物を標準操作によって処理した。４−（４−メトキシベンジルオキシ）フタル酸ジメチルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３３１（(Ｍ＋１)+）。
【０１２６】
２４（ｂ）、（ｃ） ジエステル２４（ａ）を、標準方法（水素化アルミニウムリチウムによる還元）によってジアルコール２４（ｂ）に変換した。それから、このアルコールを標準操作（Swern酸化）によって、ジアルデヒド２４（ｃ）に酸化した。
ジアルコール２４(ｂ)：無定形の固体。ＭＳ：２７５（(Ｍ＋１)+）。
ジアルデヒド２４(ｃ)：帯黄色の油状物。ＭＳ：２７１（(Ｍ＋１)+）。
【０１２７】
２４（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を使用して脱プロトン化し、そしてＲＴで１,２−フタルアルデヒド２３（ｃ）で処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理しそしてトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。
単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸メチル）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕ベンゼン。
帯黄色の油状物。ＭＳ：４３９（(Ｍ＋１)+）。
【０１２８】
２４（ｅ） ２４（ｄ）からのジエステルを、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。
単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕ベンゼン。
無色の固体。融点２０６〜２２０℃。ＭＳ：３８２(Ｍ)+。
２４（ｆ） ２４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。
融点２１０℃。ＭＳ：４６５((Ｍ＋１)+）。
【０１２９】
実施例２５
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ヒドロキシ−ベンゼンジ塩酸塩
２４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによって反応させてジグアニジドジ塩酸塩を得た。実施例２４のほかに、生成物２５を単離した。
ＭＳ：３４５（(Ｍ＋１)+）。
【０１３０】
薬理学的データ
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体（サブタイプ１；ＮＨＥ−１）の阻害剤
Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそして結果として、Ｎａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入をフレーム測光法によって測定することができるようにするために、白色ニュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレステロール含有の標準食餌を与えた。血液を耳動脈からとりそしてヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に使用した。それぞれの場合において、１００μlのアリコートを、赤血球のＮａ+出発含量を測定するために使用した。
【０１３１】
アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それぞれの場合において、高滲透圧塩−スクロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中のそれぞれの血液試料１００μlを、pH７.４および３７℃で培養した。それから、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウーアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内のナトリウム含量を、フレーム測光法によって測定した。Ｎａ+正味流入はナトリウム出発値と培養後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミロリド−阻害できるナトリウム流入は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用しておよび使用しないで培養した後の赤血球のナトリウム含量における差から得た。操作は、また、同じ方法で本発明による化合物の場合においても実施した。
Ｎａ+／Ｈ+交換体（サブタイプ１；ＮＨＥ−１）の阻害の結果：
【数１】
大部分の分子生物学技術は、“Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidman J.G., Smith J.A.および Struhl K.；John Wiley & Sons）”または“Molecular Cloning：A Laboratory Manual (Sambrock J., Fritsch E.F.および Maniatis T.；Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)）”からのプロトコールに従う。
【０１３３】
本発明者等の研究においては、安定したトランスフェクトされた細胞系を製造した。これらは、それぞれの場合において次のＮＨＥサブタイプの１種、すなわちヒトのＮＨＥ１（Sardet等；Cell 56, 271-280 (1989)), ウサギのＮＨＥ２（Tse等；J. Biol. Chem. 268, 11917-11924 (1993)）またはラットのＮＨＥ３（Orlowski等；J. Biol. Chem. 267, 9331-9339 (1992)）を発現する。適当なリンカー配列を加えた後、プラスミドのＮＨＥ１認識配列がそれぞれのＮＨＥサブタイプの開始コードンの上流約２０〜１００塩基対でありそして全コード配列が構成中に存在するように、Pouyssegur教授によって得られたそれぞれのＮＨＥサブタイプのｃＤＮＡクローンを発現プラスミドｐＭＡＭneo（例えば、Clontech社, Heidebergから入手できる）にクローン化した。
【０１３４】
いわゆる“リン酸カルシウム法”(“Protocols in Molecular Biology”の９.１章に記載されている）を使用して、ＮＨＥ−欠失細胞系ＬＡＰ１(Franchi等；Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392 (1986)）を、ＮＨＥサブタイプのそれぞれのコード配列を含有するプラスミドでトランスフェクトした。Ｇ４１８−含有培地中における成長によるトランスフェクトされた細胞の選別（トランスフェクションの結果ネオゲンを含有する細胞のみがこれらの条件下で生存することができる）後に、選別を機能ＮＨＥ発現に対して行った。これをなすために、Sardet (Sardet等; Cell 56, 271-280 (1989)）によって記載されている“アシッドロード（Acid Load）”技術を使用した。機能ＮＨＥサブタイプを発現する細胞はまた、ＣＯ2およびＨＣＯ3 -の不存在下においてこの試験中に行われた酸性化に対して補償（compensate）することができるが、トランスフェクトされないＬＡＰ１細胞は補償することができない。数回の“アシッドロード”選別の反復後に、生存した細胞を、統計的に１個のウエル当たり１個の細胞があるようにしてミクロタイタープレートに接種した。顕微鏡下において、一つのウエル当たりいくつのコロニーが成長したかについて、約１０日後に検査した。それから、個々のコロニーの細胞集団を、ＸＴＴ増殖キット（Boehringer Mannheim社製)を使用して“アシッドロード”後の生存能力に関して調査した。最良の細胞系を、さらに試験に使用しそしてトランスフェクトされた配列の喪失を避けるために、Ｇ４１８−含有培地中で連続した選定圧力下で培養した。
特定の物質による個々のＮＨＥサブタイプの阻害に対するＩＣ50−値を測定するために、“アシッドロード”技術に基づいているS. Faberによって開発された試験（Faber等; Cell. Physiol. Biochem. 6, 39-49 (1996)）を僅かに変形した。
【０１３５】
この試験においては、酸性化後の細胞内ｐＨ（ｐＨi）の回復（recovery）を測定した。これは、重炭酸塩のない条件下においてさえも機能ＮＨＥで開始する。これを行うために、ｐＨiは、ｐＨ−感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（Calbiochem,プレカーサーＢＣＥＣＦ−ＡＭ）を使用して測定した。はじめに、細胞にＢＣＥＣＦを負荷した。ＢＣＥＣＦ蛍光は、５０５および４４０nmの励起波長および５３５nmの発光波長において“Ratio Fluorescence Spectrometer”(Photon Technology International, South Brunswick N.J., USA）で測定しそして検量線によってｐＨiに変換した。上述したプロトコールとは異なって、細胞はＢＣＥＣＦ負荷中でさえＮＨ4Ｃｌ−緩衝液（ｐＨ７.４）（ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：１１５mMのＮａＣｌ、２０mMのＮＨ4Ｃｌ、５mMのＫＣｌ、１mMのＣａＣｌ2、１mMのＭｇＳＯ4、２０mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース、１mg／mlのＢＳＡ；１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.４のｐＨを確立した）中で培養した。細胞内酸性化は、ＮＨ4Ｃｌを含有していない緩衝液９７５μlをＮＨ4Ｃｌ緩衝液中で培養した細胞の２５μlのアリコートに加えることによって誘発した。次のｐＨ回復の速度は、ＮＨＥ１の場合においては２分として、ＮＨＥ２の場合においては５分としてそしてＮＨＥ３の場合においては３分として記録した。試験した物質の阻止強度を計算するために、細胞をはじめに完全なｐＨ回復が行われるまたはｐＨ回復が全く行われない緩衝液中で調査した。完全なｐＨ回復（１００％）に対しては、細胞はＮａ+−含有緩衝液（１３３.８mMのＮａＣｌ、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＮａ2ＨＰＯ2、０.２３mMのＮａＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース、１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.０のｐＨを確立した）中で培養した。０％値の測定に対しては、細胞はＮａ+を含有していない緩衝液（１３３.８mMのコリンクロライド、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＫ2ＨＰＯ2、０.２３mMのＫＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース、１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.０のｐＨを確立した）中で培養した。試験される物質は、Ｎａ+−含有緩衝液中で製造した。それぞれの物質の試験濃度における細胞内ｐＨの回復を、最高の回復の％として示した。ｐＨ回復の％値から、個々のＮＨＥサブタイプに対する特定の物質のＩＣ50値をプログラムSigmaPlotによって計算した。
Claims (6)
- 式Ｉ
上記式において、
Ｔは、
ｘは、０であり；
ｙは、０であり；
Ｒ(Ｆ)は、水素であり；
Ｒ(Ｅ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルである〕であり；
Ｒ(１)は、Ｔとして定義された通りであるか、または
Ｒ(１)は、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5または−Ｏu2−ピリジルであり；
ｋは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｕは、１であり；
ｕ２は、１であり；
ｖは、０または１であり
（フェニル核は、置換されていないかまたはメチル、メトキシおよび−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１個の置換分によって置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、ｗは１、２、３または４である）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−であり；
基Ｔは、分子中に２個存在する。 - １,２−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
２,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ナフタレンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１−〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−メチルベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−メトキシベンゼン塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−第３ブチルベンゼン塩酸塩、
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（フェノキシ）ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（メトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（エトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、または
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸塩
である請求項１記載の式Ｉのフェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジド。 - 式II
- 式Ｉ
上記式において、
Ｔは、
ｘは、０であり；
ｙは、０であり；
Ｒ(Ｆ)は、水素であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルである〕であり；
Ｒ(１)は、Ｔとして定義された通りであるか、または
Ｒ(１)は、水素または−ＯkＣmＨ2m+1であり；
ｋは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｕは、１であり；
ｕ２は、１であり；
ｖは、０または１であり
（フェニル核は、置換されていないかまたはメチル、メトキシおよび−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１個の置換分によって置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、ｗは１、２、３または４である）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−であり；
基Ｔは、分子中に２個存在する。 - 不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作、末梢器官および四肢の虚血状態、ショック状態、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患、脂質代謝の疾患、損傷した呼吸衝動、または急性もしくは慢性の腎不全の治療または予防用の医薬；外科手術および器官移植に使用される医薬；または外科処置に対する移植組織の防腐および貯蔵用の医薬に使用するための請求項４記載の阻害剤。
- 請求項１または２記載のフェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジドの有効量を含有する医薬組成物。
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