CN1065861C - 苯基取代的链烯基羧酸胍、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用以及含有它的药 - Google Patents

苯基取代的链烯基羧酸胍、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用以及含有它的药 Download PDF

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Abstract

本书说明了式Ⅰ化合物
其中T为
和R(A)，R(B)，R(C)，R(D)，R(E)，R(F)，x和y所代表的含义正如权利要求书中所说明的，以及其制药学上合适的盐为细胞内钠-质子-反向转移体(Na+/H+-交换器)的有效抑制剂。因此它们特别适合于治疗因Na+/H+-交换加强而导致的所有疾病。

Description

笨基取代的链烯基羧酸胍、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用以及含有它的药物
本发明涉及式Ⅰ苯基取代的链烯基羧酸胍及其制药学上耐受的盐：
Figure 9711748400111
其中，T代表
Figure 9711748400112
R(A)为：氢、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1-C4)-烷基、Or(CH2)aCbF2b+1、(C3-C8)-环烷基或NR(7)R(8)
     r为  0或1；
     a为  0、1、2、3或4；
     b为  1、2、3或4；
     R(6)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C8)-
     环烷基、苯基或苄基，
         其中，苯基核为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、
         甲氧基和NR(9)R(10)的1-3个取代基取代；
         R(9)和R(10)为
    H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
R(7)和R(8)
    相互独立地如R(6)所定义；
或者
R(7)和R(8)
    共同地为4或5个亚甲基，它的一个CH2-基可被氧、硫、
    NH、N-CH3或N-苄基所取代；R(B)、R(C)和R(D)
     相互独立地如R(A)所定义；x为  0、1或2；y为  0、1或2；R(F)为氢、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1-C8)-烷基、Op(CH2)fCgF2g+1、(C3-C8)-环烷基或(C1-C9)-杂芳基；
    p为  0或1；
    f为  0、1、2、3或4；
    g为  1、2、3、4、5、6、7或8；
    R(12)为(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-
    环烷基、苯基或苄基，
         其中，苯基核未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲
         氧基和NR(13)R(14)的1-3个取代基取代；
         R(13)和R(14)为
          H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(E)独立地如R(F)所定义；R(1)相互独立地如T所定义；或者R(1)为氢、-OkCmH2m+1、-On(CH2)pCqF2q+1、F、Cl、Br、I、CN、-(C=O)-N=C(NH2)2、-SOrR(17)、-SOr2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-杂芳基或-Su2-(C1-C9)-杂芳基；
    k为  0或1；
    m为  0、1、2、3、4、5、6、7或8；
    n为  0或1；
    p为  0、1、2、3或4；
    q为  l、2、3、4、5、6、7或8；
    r为  0、1、2；
    r2为0、1、2；
    R(31)和R(32)相互独立地为氢、(C1-C8)烷基或(C1-C8)-全
    氟烷基；或
    R(31)和R(32)共同为4或5个亚甲基，其中的一个CH2基团可被O、
   S、NH、N-CH3或N-苄基所替代，
    R(17)为(C1-C8)-烷基；
    u为  0或1；
    u2为  0或1；
    v为  0、1、2、3或4；
            其中，苯基核未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧
            基、-(CH2)wNR(21)R(22)、NR(18)R(19)和(C1-C9)-杂芳基的
            1-3个取代基取代；
            R(18)、R(19)、R(21)和R(22)
                 相互独立地为(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
            w为  1、2、3或4；
            其中(C1-C9)-杂芳基的杂环未取代或由选自F、Cl、CF3、甲
            基或甲氧基的1-3个取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)
       相互独立地如R(1)所定义，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)
       分别共同为-CH-CH=CH-CH-，
             它未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-
           (CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3个取代基取代；
             R(24)、R(25)、R(26)和R(27)为
                  H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
    w2为1、2、3或4；其中，残基T在分子中至少二次最多也仅三次存在。优选的式Ⅰ化合物及其制药学上耐受的盐为：T代表R(A)为氢、F、Cl、CN、OH、OR(6)、(C1-C4)-烷基、Or(CH2)aCbF2b+1、(C3-C8)-环烷基或NR(7)R(8)
    r为  0或1；
    a为  0、1或2；
    b为  1、2、3或4；
    R(6)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、苯基或苄基，
        其中，苯基核为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、
        甲氧基和NR(9)R(10)的1-3个取代基取代；
        R(9)和R(10)
            相互独立地为H、CH3或CF3；
    R(7)和R(8)
        相互独立地如R(6)所定义；
    或者
    R(7)和R(8)
        共同地为4或5个亚甲基，它的一个CH2-基可被氧、硫、
        NH、N-CH3或N-苄基所取代；
R(B)、R(C)和R(D)
   相互独立地如R(A)所定义；
    x为  0或1；
    y为  0或1；
    R(F)为  氢、F、Cl、CN、OR(12)、(C1-C4)-烷基、Op(CH2)fCgF2g+1、
    (C3-C8)-环烷基或(C1-C9)-杂芳基；
        p为  0或1；
        f为  0、1或2；
        g为  1、2、3或4；
        R(12)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-环烷基、
        苯基或苄基，
            其中，苯基核未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、
            甲氧基和NR(13)R(14)的1-3个取代基取代；
            R(13)和R(14)
                相互独立地为H、CH3或CF3；
     R(E)相互独立地如R(F)所定义；R(1)独立地如T所定义；或者R(1)为氢、-OkCmH2m+1、-OnCqF2q+1、F、Cl、Br、I、CN、-(C=O)-N=C(NH2)2、-SOrR(17)、-SOr2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-杂芳基或-Su2-(C1-C9)-杂芳基；
    k为  0或1；
    m为  0、1、2、3或4；
    n为  0或1；
    q为  1、2、3或4；
    r为  2；
    r2为0、1、2；
    R(31)和R(32)相互独立地为氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)-全
    氟烷基；或
    R(31)和R(32)共同为4或5个亚甲基，其中的一个CH2基团可被O、
    S、NH、N-CH3或N-苄基所替代，
    R(17)为(C1-C4)-烷基；
    u为  0或1；
    u2为  0或1；
    v为  0、1或2；
        其中，苯基核未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧
        基、-(CH2)wNR(21)R(22)、NR(18)R(19)或(C1-C9)-杂芳基的
        1-3个取代基取代；
        R(18)、R(19)、R(21)和R(22)为
             H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
               w为1、2、3、4；
        其中(C1-C9)-杂芳基的杂环未取代或由选自F、Cl、CF3、甲
        基或甲氧基的1-3个取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)
      相互独立地如R(1)所定义，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)
    分别共同为-CH-CH=CH-CH-，
           它未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-
         (CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3个取代基取代；
           R(24)、R(25)、R(26)和R(27)为
               H、CH3或CF3；
           w2为1、2、3或4；其中，残基T在分子中仅仅二次存在。尤其优选的式Ⅰ化合物及其制药学上耐受的盐为：T代表
    x为  0；
    y为  0；
    R(F)为  氢、F、Cl、CN、OR(12)、(C1-C4)-烷基、-OpCgF2g+1、
    (C3-C8)-环烷基或(C1-C9)-杂芳基；
        p为  0或1；
        g为  1、2、3或4；
        R(12)为(C1-C4)-烷基、CF3、(C3-C8)-环烷基、苯基或苄基，
            其中，苯基核未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、
            甲氧基和NR(13)R(14)的1-3个取代基取代；
            R(13)和R(14)为
                H、CH3或CF3；
    R(E)相互独立地如R(F)所定义；R(1)独立地如T所定义；或者R(1)为氢、-OkCmH2m+1、-OnCqF2q+1、F、Cl、CN、-(C=O)-N=C(NH2)2、-SO2CH3、-SO2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-杂芳基或-Su2-(C1-C9)-杂芳基；
    k为  0或1；
    m为  0、1、2、3或4；
    n为  0或1；
    q为  1、2、3或4；
    R(31)和R(32)相互独立地为氢、(C1-C4)烷基；或
    R(31)和R(32)共同为4或5个亚甲基，其中的一个CH2基团可被O、
    S、NH、N-CH3或N-苄基所替代；
    u为  0或1；
    u2为  0或1；
    v为  0或1；
        其中，苯基核未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、
  -(CH2)wNR(21)R(22)和NR(18)R(19)的1-3个取代基取代；
    R(18)、R(19)、R(21)和R(22)
        相互独立地为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
    w为  1、2、3或4；
    其中(C1-C9)-杂芳基的杂环未取代或由选自F、Cl、CF3、甲
    基或甲氧基的1-3个取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)
        相互独立地如R(1)所定义，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)
   分别共同为-CH-CH=CH-CH-，
      它未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-
    (CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3个取代基取代；
      R(24)、R(25)、R(26)和R(27)
         相互独立地为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
      w2为1、2、3或4；其中，残基T在分子中仅仅二次存在。特别优选以下化合物：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，1，4-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，2，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]萘-二盐酸盐，1，2-双-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，1-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]-2-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，1，3-双-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，3-(4-氯-3-胍基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸胍，1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2-甲氧基-5-甲基-苯-盐酸盐，1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-甲基-苯-二盐酸盐，1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4，5-二氯-苯-二盐酸盐，1，3-双-[3-(E-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-溴-苯-二盐酸盐，1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯-二盐酸盐，1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲基-苯氧基)-苯-二盐酸盐，1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-甲氧基-苯-盐酸盐，1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-叔丁基-苯-盐酸盐，1，4-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2，5-二氯-苯-二盐酸盐，1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(苯氧基)-苯-二盐酸盐，1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(甲氧基)-苯-二盐酸盐，1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(乙氧基)-苯-二盐酸盐和1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(3-吡啶氧基)-苯-二盐酸盐。
假如式Ⅰ化合物含有一个或多个非对称中心，那么它们既可以为S构型又可以为R构型。化合物可以光学异构体、非对映体、外消旋物或者其混合体的形式存在。
式Ⅰ化合物的双键几何可以为E也可以为Z。化合物可以作为双键异构体的混合物形式存在。
所描述的烷基残基和全氟烷基残基可以为直链也可以为分支的。
(C1-C9)-杂芳基尤其是指这样的基团，它们由苯基或萘基所衍生，其中一个或多个CH-基团被N所代替和／或至少二个相邻的CH-基团(在形成一个五元芳香环的情况下)被S、NH或O所代替。此外双环基(如中氮茚基)的缩合位的一个或二个原子可以是N-原子。
杂芳基尤其指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基。
此外，本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，其特征是：将式Ⅱ化合物
Figure 9711748400201
与胍反应，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(E)、R(F)、x和y具有已给定的含义，并且L代表易于被亲核取代的离去基团。
式Ⅱ的活化酸衍生物，其中L表示一个烷氧基、优选一个甲氧基，一个苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、一个氮杂环、优选1-咪唑基，可以简单易行地用已知的方法由基础的羧酰氯(式Ⅱ，L=Cl)获得，而后者又可以用已知的方法由基础的羧酸(式Ⅱ，L=OH)例如与亚硫酰氯制备。
除了式Ⅱ(L=Cl)的羧酰氯外，式Ⅱ的其它活化酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的链烯酸衍生物(式Ⅱ，L=OH)制备，例如含有L=OCH3的式Ⅱ的甲酯是通过用气态的HCl在甲醇中处理而获得，式Ⅱ的咪唑化物是通过用羰基二咪唑处理而获得[L=1-咪唑基，Staab，应用化学(Angew．Chem．)，英文第一版，351-367页(1962)]，混合的酐Ⅱ是用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一种惰性溶剂中处理而获得，也可以用二环己基碳化二亚胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲-四氟硼酸盐(″TOTU″)活化链烯酸[第21届欧洲肽类研讨会会议汇编，肽类(Peptides)1990，编辑E．Giralt和D．Andreu，Escom，Leiden，1991]。一系列制备式Ⅱ的活化羧酸衍生物的合适方法均在J．March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第三版(John Wiley& Sons，1985)，350页中描述说明。
式Ⅱ的活化羧酸衍生物与胍的反应是用已知的方法在一种质子传递或非质子传递的极性的但是惰性的有机溶剂中进行的。在此证明在链烯酸甲酯(Ⅱ，L=OMe)与胍的反应中，甲醇、异丙醇或THF(四氢呋喃)从20℃至这些溶剂的沸点的温度是合适的。化合物Ⅱ与无盐胍的大多数反应适合在非质子传递的惰性溶剂中如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷中进行。但是当式Ⅱ化合物与胍的反应中使用碱如NaOH时，水也可以用作溶剂。
当L=Cl时，适合在操作时加入一种酸捕捉剂例如以过量胍的形式来结合氢卤酸。
一部分式Ⅱ的基础链烯酸衍生物是已知的并在文献中有描述。未知的式Ⅱ化合物可以按照由文献已知的方法来制备。将得到的链烯酸按照某种以上所叙方法的方案转化成本发明的化合物Ⅰ。
一些取代基的导入是通过文献已知的方法进行的，即：用芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯与例如有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷或有机铜和有机锌化合物的钯-媒介交叉偶合方法。
链烯基胍Ⅰ一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐，所有药理学上合适的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物、尤其是盐酸化物、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
式Ⅰ化合物为取代的酰基胍。
酰基胍类最知名的代表为通式Ⅴ和Ⅵ的吡嗪羧酸胍和苯甲酸胍。
Figure 9711748400221
氨氯：R，R′=H
二甲基氨氯：R，R′=CH3
乙基异丙基氨氯：R=CH(CH3)2′R′=C2H5
式Ⅴ化合物在文献中一般被称为氨氯。氨氯本身(R，R′=H)作为保钾利尿药应用于治疗中。大量氨氯类的其它化合物亦在文献中叙述，例如二甲基氨氯或乙基异丙基氨氯。
已有试验表明氨氯具有抗心律失常特性[循环(Circulation)79，1257-63页(1989)]。但是还没有作为抗心律失常药被广泛应用，原因在于该作用表现微弱并且伴有降血压和利尿盐的作用，这些副作用是在治疗心律失常时所不希望的。
在离体动物心脏的试验中也得以证明氨氯的抗心律失常特性[Eur．Heart J．9(增刊1)；167页(1988)](摘录)。例如在大鼠心脏发现：人工诱发的心室纤颤可以被氨氯完全抑制。在这个模型中比氨氯更有效的是上面所提及的氨氯衍生物乙基异丙基氨氯。
式Ⅵ化合物为到处皆是的钠／质子-交换器(亚型1，NHE-1)的选择性的抑制剂。文献已知的代表为HOE 694和HOE 642，说明其具有抗心律失常作用和在缺血情况下具有心肌保护作用[a)Scholz W_Albus U_LinzW_Martorana P_Lang HJ_Schoelkens BA．在心肌缺血时Na+／H+交换抑制剂的作用。J Mol Cell Cardiol 1992；24：731-739页；b)ScholzW_Albus U_Na+／H+交换及其在心肌缺血时的抑制和再灌注，Basic ResCardiol 1993；88：443-455页；c)Scholz W_Albus U_CounillonL_Goegelein H_Lang HJ_Linz W_Weichert A_Schoelkens BA_HOE642，选择性的钠-氢交换亚型1抑制剂，对心肌缺血和再灌注的保护作用。心血管报道(Cardiovasc．Res．)1995；29：260-268页；d)Bugge，E．和Ytrehus，K_抑制钠-氢交换诱发离体大鼠心脏的梗塞状态——对缺血性预老化的保护性相加作用，心血管报道(Cardiovasc．Res．)29：269-274，1995。]。
此外，3-苯基-和3-噻吩基-丙烯酸胍Ⅶ作为NHE-抑制剂已在文献中所熟知[US 2 734 904，WO 84／00875，DE-OS 44 21 536 3(HOE 94／F168)]，但是在这些文献中尚未叙述或者提及式Ⅰ的双胍化合物。
令人惊异的是：本发明的式Ⅰ化合物抑制钠／质子交换器亚型3。迄今已知的NHE-抑制剂在该亚型中几乎没有活性。
所要求保护的式Ⅰ化合物具有降血压的作用，因此适合于作为药物治疗原发性的和继发性的高血压。因具有利尿盐作用，它还适合于作为利尿剂。
此外，该化合物单独地或者与其它亚型特异性的NHE抑制剂相结合而具有抗缺血的作用。它们通过减少或抑制缺血导致的损害而保护急性或慢性供氧不足的器官，因此适合于作为药物用于例如血栓形成、血管痉挛、动脉粥样硬化或者手术(例如肾和肝的器官移植时，该化合物既可以应用于摘取术前和摘取术中保护供体的器官，用于保护摘取的器官例如在处理时或者在生理性池溶液中贮藏时，又可以应用于向受体器官移植的过程中)或者慢性或急性肾功能衰竭。
基于其对缺血所致损伤的保护作用，这些化合物也适合于作为药物用于治疗神经系统尤其是中枢神经系统的缺血，例如适合于治疗中风或脑水肿。此外本发明的式Ⅰ化合物同样地适合于各种休克状态的治疗，例如变应性、心原性、低血容量性和细菌性休克。
此外，这些化合物可以改善呼吸动力，因此可以考虑用于治疗以下临床症状和疾病的呼吸状态：中枢性呼吸动力障碍(例如中枢性睡眠窒息、突发性Kindstod、术后缺氧)、肌性呼吸障碍、长时间人工呼吸后的呼吸障碍、高山适应时的呼吸障碍、梗阻性和混合性形式的睡眠窒息、有缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺疾病。
结合NHE抑制剂与一种碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)，后者导致代谢性酸中毒并因此已能提高呼吸运动，证明是较好的结合，能够加强作用并减少活性物质的应用。
此外，本发明的式Ⅰ化合物的特点是对细胞增殖例如成纤维细胞细胞增殖和血管平滑肌细胞的增殖具有强大的抑制作用。因此考虑将式Ⅰ化合物作为有价值的治疗剂用于一些疾病，这些疾病中原发性或继发性的病因是细胞增殖，因此将其应用作为抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病晚期并发症、抗癌症、抗纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、内皮性的功能障碍、器官肥大和器官增生、尤其是前列腺增生和前列腺肥大的药剂。此外该化合物具有降低胆固醇水平的作用，因此适合于作为预防和治疗动脉粥样硬化的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转移体(Antiporters)(Na+／H+交换器)，亚型1和3，的有效抑制剂，在许多疾病(特发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等等)状态下这种钠-质子-反向转移体在那些容易进行测定的细胞中也是升高的，例如在红细胞、血小板或白细胞中。因此本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，例如应用它们作为诊断剂以确定和鉴别高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、增殖性疾病等等的特定类型。此外式Ⅰ化合物适合于用以预防性治疗以阻止高血压例如特发性高血压的发生。
此外还发现：式Ⅰ化合物能够有利地影响血清脂蛋白。一般认为：对于形成动脉粥样硬化的血管改变，尤其是对于形成冠心病，血脂水平太高即所谓的高脂蛋白血症为重要的危险因素。因此，降低升高的血清脂蛋白对于预防和恢复动脉粥样硬化性改变具有特殊意义。除降低血清总胆固醇以外，降低总胆固醇中特异性的致动脉粥样硬化的脂类分级物部分，尤其是低密度脂蛋白(LDL)和很低密度脂蛋白(VLDL)，具有特别重要的意义，因为这些脂类为致动脉粥样硬化的危险因素。相反地，有论述认为高密度脂蛋白有抗冠心病的保护作用。相应地，降血脂药应能不仅仅降低总胆固醇，还尤其能降低VLDL和LDL-血清胆固醇分级物。现发现：式Ⅰ化合物在影响血清脂类水平方面具有有价值的可应用于治疗的特性。它们明显地降低已经升高的LDL和VLDL的血清浓度，正如通过提高饮食摄入富含胆固醇和脂类的食物或者在病理性的代谢病变例如遗传性高脂血症可以观察到的那样。因此它们可以通过消除病原危险因素而用以预防和恢复动脉粥样硬化性改变。属于病原危险因素的不仅有原发性高脂血症，还有一些继发性的高脂血症，例如在糖尿病出现的高脂血症。此外，式Ⅰ化合物还可明显降低因代谢异常引起的梗塞和尤其是明显降低所诱发的梗塞大小及其严重程度。此外，式Ⅰ化合物还可有效保护因代谢异常所引起的内皮损伤。式Ⅰ化合物能保护血管针对内皮功能障碍症状，因而是预防和治疗冠状血管痉挛、致动脉粥样硬化症和动脉粥样硬化症、左心室肥大和扩张性心肌病、和栓塞性疾病的很有价值的药物。
因此，所述的化合物适合应用于：制备药剂用于治疗高胆甾醇血症、制备药剂以预防致动脉粥样硬化、制备药剂预防和治疗动脉粥样硬化性、制备药剂预防和治疗因胆固醇水平升高而引起的疾病、制备药剂以预防和治疗因内皮功能障碍而引起的疾病、制备药剂以预防和治疗动脉粥样硬化引起的高血压、制备药剂以预防和治疗动脉粥样硬化引起的血栓、制备药剂以预防和治疗因高胆固醇血症和内皮功能障碍所产生的缺血损伤和缺血后的再灌注损伤、制备药剂以预防和治疗因高胆固醇血症和内皮功能障碍所产生的心原性高血压和心肌病、制备药剂以预防和治疗因高胆固醇血症和内皮功能缺失所产生的冠状血管痉挛和心肌梗塞、以与降血压物质，优选血管紧张肽转化酶(ACE)-抑制剂和血管紧张肽-受体拮抗剂相结合的形式制备药剂以治疗所列举的疾患。式Ⅰ的NHE-抑制剂与一种降血脂水平的活性物质的结合，优选与HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)，后者有降低血脂的作用因而能提高式Ⅰ的NHE-抑制剂的降低血脂的作用，经过证明为具有增强作用和减少活性物质使用量的良好结合。
所要求保护的是：施用式Ⅰ的钠-质子-交换-抑制剂作为新型的药物以降低提高的血脂水平，以及钠-质子-交换-抑制剂与降血压和／或具有降低血脂活性的药物的结合。
含有一种式Ⅰ化合物的药物可以经口、胃肠外、静脉内、直肠或通过吸入法来给药，优选的给药方法取决于各疾病的症状。化合物Ⅰ可以单独地或者与盖伦氏制药佐剂一起应用，并且既可以用于兽医又可以用于人类医学。
至于那些佐剂对于所希望的药物制剂是合适的，则对于专业人员来说基于其专业知识是很熟悉的。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂佐剂和其它的活性物质载体以外，例如还可以应用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、除泡沫剂、矫味剂、保藏剂、增溶剂或者染料。
对于口服用药形式，可以将活性化合物与适合的添加物如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并且通过常用的方法制成合适的用药形式例如片剂、糖衣丸、插塞胶囊、水溶性的、醇的或油性的溶剂。作为惰性载体可以应用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉尤其是玉米淀粉。在此药物配制可以做成干燥粒剂也可以做成潮湿粒剂。作为油性载体物质或者作为溶剂例如可以考虑植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。
对于皮下或静脉内的给药方式，将活性化合物任选地与为此常用的物质例如增溶剂、乳化剂或其它佐剂制成溶剂、悬浮剂或乳剂。作为溶剂可以考虑例如：水、生理盐水或醇类，例如乙醇、丙醇、丙三醇，此外还有糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液，或者由各种以上所列举的溶剂组成的混合液。
作为以气溶胶或喷雾的给药形式用药的药物制剂形式合适的例如有：式Ⅰ的活性物质在一种制药学可接受的溶剂例如特别是乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或者乳剂。
制剂根据需要还可以含有其它的制药学佐剂例如表面活性物质、乳化剂和稳定剂以及推进气体。这样一种制剂所含有的活性物质的浓度一般约为0．1至10，尤其是0．3至3重量％。
式Ⅰ活性物质的给药剂量和给药频率取决于所应用的化合物的作用强度和作用持续时间；此外还与待治疗疾病的种类和严重程度以及待治疗哺乳动物的性别、年龄、体重和个体敏感性有关。对于约75kg重的病人，式Ⅰ化合物的平均日剂量为：至少0．001mg／kg(体重)，优选0．01mg／kg(体重)，至多10mg／kg(体重)，优选1mg／kg(体重)。在疾病的急性发作期，可能需要较高剂量特别是更频繁的用药，例如每日4次单独剂量。尤其是静脉内用药时，例如对于监护期的梗塞病人，有必要将剂量定最高至每日200mg。缩写表：MeOH      甲醇DMF        N，N-二甲基甲酰胺El         电子冲击DCl        解吸-化学电离RT         室温EE         乙酸乙酯(EtOAc)mp         熔点HEP        正庚烷DME        二甲氧基乙烷ES         电子喷雾FAB        快速原子轰击CH2Cl2 二氯乙烷THF        四氢呋喃eq．       当量
实验部分
制备链烯基羧酸胍(Ⅰ)的共同方法方法1A：由链烯基羧酸(Ⅱ，L=OH)开始
将1．0 eq．式Ⅱ的羧酸衍生物溶于或悬浮于无水的THF(5ml／mmol)中，然后与1．1eq．羰基二咪唑混合。在室温下搅拌2小时后向反应溶液加入5．0eq．胍。搅拌过夜后于减压下(于旋转蒸发器中)馏去THF，与水混合，用2N HCl调节pH至6-7并且过滤出相应的胍化物(式Ⅰ)。如此得到的羧酸胍通过用于水、甲醇或乙醚中的盐酸或者其它药理学合适的酸类进行处理而转化成相应的盐。方法1B：由链烯基羧酸-烷基酯(Ⅱ，L=O-烷基)开始
将1．0 eq．式Ⅱ的羧酸-烷基酯以及5．0eq．胍(游离碱)溶于异丙醇中或悬浮于THF中并且回流下煮沸(典型的反应时间2-5小时)直至完全反应(薄层色谱监控)。将溶剂于减压下(于旋转蒸发器中)馏去、残余物吸收于EE中、并用NaHCO3-溶液洗涤3次。经Na2SO4干燥，将溶剂在真空中馏去，并且在硅胶上用合适的展开剂例如EE／MeOH 5∶1色谱分离。
(成盐参照方法A)
实施例1：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐1a)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0 ℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的1，2-苯二醛反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析得到：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]苯。无色油；       MS(DCl)：303(M+1+)1b)将由1a)所得的酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。分离得到：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。无色固态物质；mp：＞187℃    MS(DCl)：246(M+)1c)将由1b)所得的二羧酸按照方法1A转变成二胍化物(Diguanidid)-二盐酸盐。无色固态物质；mp：＞200℃    MS(DCl)：329(M+1+)实施例2：1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐2a)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的1，3-间苯二醛反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析得到：1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]苯。无色油；       MS(DCl)：303(M+1+)2b)将由2a)所得的酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析得到：1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。无色固态物质；mp：＞190℃   MS(DCl)：247(M+1+)2c)将由2b)所得的二羧酸按照方法1A转变成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：175℃     MS(DCl)：329(M+1+)实施例3：1，4-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐3a)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的1，4-对苯二醛反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，4-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]苯。无色固态物质；
mp：41℃       MS(DCl)：303(M+1+)3b)将由3a)所得的酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，4-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。无色固态物质；mp：＞190℃    MS(DCl)：247(M+1+)3c)将由3b)所得的二羧酸按照方法1A转变成二胍化物-二盐酸盐。黄色固态物质；mp：255℃      MS(DCl)：329(M+1)+实施例4：2，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]萘-二盐酸盐
Figure 9711748400311
4a)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的2，3-萘二醛反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：2，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]萘。无色油         MS(DCl)：353(M+1+)4b)将由4a)所得的酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：2，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-萘。无色固态物质；mp：＞210℃    MS(DCl)：295(M-1+)4c)将由4b)所得的二羧酸按照方法1A转变成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：＞200℃    MS(DCl)：379(M+1)+实施例5：1，2-双-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐
Figure 9711748400321
5a)依照文献已知的方法(Cousseau等，四面体通讯(TetrahedronLetters)34，1993，6903)由1，2-苯二醛制得1，2-双-[3-(Z-2-氟-丙烯酸乙酯)]苯并且用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上提纯和离析。无色固态物质；mp：非晶形体   MS(DCl)：311(M+1)+5b)将由5a)所得的二酯按照方法1B反应生成二胍化物并且转化成二盐酸盐。mp：＞235℃    MS(DCl)：337(M+1)+实施例6：1-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]-2-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐6a)将在7a)的制备中同样地离析的单醛-单酯6a)按照4a)转化成二酯6b)。黄色油               黄色油MS(Cl)：223(M+1)+    MS(Cl)：307(M+1)+6c)将由6b)所得的二酯按照方法1B反应生成二胍化物并且转化成二盐酸盐。mp：＞200℃    MS(ES)：333(M+1)+实施例7：1，3-双-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐7a)依照文献已知的方法(Cousseau等，四面体通讯(TetrahedronLetters)34，1993，6903)由1，3-间苯二醛产生1，3-双-[3-(Z-2-氟-丙烯酸乙酯)]苯并且用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上提纯和离析。无色固态物质；mp：非晶形体   MS(Cl)：311(M+1)+7b)将由7a)所得的二酯按照方法1B反应生成二胍化物并且转化成二盐酸盐。橙色／黄色固态物质；mp：＞180℃；  MS(ES)：337(M+1)+实施例8：3-(4-氯-3-胍基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸胍
Figure 9711748400341
8a)3-溴-2-氯-5-甲基-苯甲酸将25g 2-氨基-3-溴-5-甲基-苯甲酸溶于500ml 6 N HCl水溶液，在0℃下与8．25g NaNO2反应和在此温度下重氮化30分钟。接着将该重氮盐溶液滴进由22g CuCl溶于200ml饱和HCl水溶液中所组成的40℃温热的溶液，并在该温度下再搅拌20分钟。将产物吸滤、用500ml水洗涤和在40℃下高真空中干燥。得23．3g白色晶状物。mp 170-172℃  Rf(EE／MeOH 5∶1)=0．51；MS(DCl)：249(M+H)+8b)3-溴-2-氯-5-二溴甲基-苯甲酸将10g 3-溴-2-氯-5-甲基-苯甲酸溶于150ml氯苯中并在回流下加热。在该温度下首先加入7．2g N-溴琥珀酰亚胺和0．5g过氧化苯甲酰，并在回流下煮沸30分钟。接着第二次加入7．2g N-溴琥珀酰亚胺和0．5g过氧化苯甲酰，并在回流下再煮沸3小时。冷却后添加200ml EE，用50ml饱和Na2SO3水溶液／300ml饱和KH2PO4水溶液洗涤，并且将水溶相2次分别用200ml EE萃取。经Na2SO4干燥和在真空中除去溶剂。得14．1g黄色油。Rf(DIP／2％HOAc)=0．328c)3-溴-2-氯-5-甲酰-苯甲酸将11．7g AgNO3溶于150ml水和150ml MeOH中和滴入由14g 3-溴-2-氯-5-二溴甲基-苯甲酸溶于100ml MeOH所形成的溶液。在室温下再搅拌30分钟，添加100ml饱和NaCl水溶液，将银盐吸滤去和将溶剂在真空中除去。将剩余物用200ml 5％KHSO4溶液吸收并且3次分别用200ml EE萃取。经Na2SO4干燥和在真空中除去溶剂。在硅胶上用DIP／2％HOAc色谱分离得3．6g无色晶状物。mp：148℃  Rf(DIP／2％HOAc)=0．12；MS(DCl)：263(M+H)+8d)3-溴-2-氯-5-甲酰-苯甲酸乙酯将3．6g 3-溴-2-氯-5-甲酰-苯甲酸溶于100ml EtOH溶液，滴加2．9ml SOCl2在回流下煮沸5小时。接着在真空中将挥发性的组分除去并将剩余物在硅胶上用EE／HEP 1∶8色谱分离。得2．7g无色油。Rf(EE／HEP 1∶8)=0．24；    MS(DCl)：291(M+H)+8e)3-(3-溴-4-氯-5-乙氧基羰基)苯基-2-甲基-丙烯酸乙酯类似于实施例4a)的方法，将2．7g 3-溴-2-氯-5-甲酰-苯甲酸乙酯经过维悌希-霍恩反应，得3．4g无色油。Rf(EE／HEP 1∶8)=0．27；    MS(DCl)：374(M+H)+8f)3-(4-氯-3-乙氧基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸乙酯将3．3g 3-(3-溴-4-氯-5-乙氧基羰基)苯基-2-甲基-丙烯酸乙酯、1．23g苯基硼酸、2．14g Na2CO3、576mg三苯基膦和227mg Pd(OAc)2溶于150ml甲苯和40ml水中，并且在回流下沸煮7小时。接着冷却至室温，与200mlEE混合并且2次分别用100ml饱和Na2CO3水溶液以及用100ml饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。在硅胶上用EE／HEP 1∶8色谱分离得800mg无色油。Rf(EE／HEP 1∶8)=0．25；    MS(DCl)：372(M+H)+8g)3-(4-氯-3-胍基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸胍将1．8g叔-丁醇钾溶于100ml DMF，添加1．82g胍盐酸盐和在室温下搅拌1小时。接着添加700mg 3-(4-氯-3-乙氧基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸乙酯和在100℃搅拌5小时。将反应混合液倾入200ml水中和3次分别用200ml EE萃取。经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。在硅胶上用丙酮／水10∶1色谱分离得170mg无定形泡沫。Rf(丙酮／水10∶1)=0．23；    MS(FAB)：399(M+H)+实施例9：1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2-甲氧基-5-甲基-苯-盐酸盐
Figure 9711748400361
9a)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的2-甲氧基-5-甲基-1，3-间苯二醛反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-2-甲氧基-5-甲基-苯。无色油         MS(Cl)：347(M+1+)9b)将由9a)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-2-甲氧基-5-甲基-苯。无色固态物质；mp：196℃      MS(DCl)：290(M+)9c)将由9b)所得的二羧酸按照方法1A转变成二胍化物并且作为盐酸盐离析。无色固态物质；mp：279℃      MS(NBA)：373(M+1)+实施例10：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-甲基-苯-二盐酸盐
Figure 9711748400371
10a，b)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将4-甲基-邻苯二酸二酯转换成二醇10a)。接着将醇在标准条件下氧化成二醛10b)(例如Swern氧化反应)。二醇10a)：无色油；MS(DCl)：153(M+1+)和135(M+1-H2O)二醛10b)：深色油：MS(Cl)：149(M+1+)10c)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的4-甲基-1，2-苯二醛10b)混合。在二醛完全反应后用水处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：4-甲基-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-苯。无色油         MS(Cl)：317(M+1+)10d)将由10c)所得的酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：4-甲基-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。无色固态物质；mp：194-198℃  MS(Cl)：260(M+)10e)将由10d)所得的二羧酸按照方法1A转变成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：190℃                   MS(ES)：342(M+1)+实施例11：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4，5-二氯-苯-二盐酸盐11a，b)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将4，5-二氯-邻苯二酸二乙酯转换成二醇11a)。接着将醇在标准条件下氧化成二醛11b)(例如Swern氧化反应)。二醇11a)：无色固态物质，mp147℃；MS(Cl)：207(M+1+)二醛11b)：非晶体固态物质，MS(Cl)：203(M+1+)11c)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在乙烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的4，5-二氯-1，2-苯二醛11b)混合。在二醛完全反应后用水处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：4，5-二氯-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-苯。无色固态物质；mp：＞230℃    MS(Cl)：371(M+1+)11d)将由11c)所得的二酯按照方法1B转化成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：＞220℃                  MS(ES)：397(M+1)+实施例12：1，3-双-[3-(E-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐
Figure 9711748400391
12a)将1eq．膦酰乙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的1，3-间苯二醛混合。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，3-二-[3-(E-丙烯酸乙酯)]-苯。无色油         MS(Cl)：275(M+1+)12b)将由12a)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，3-二-[3-(E-丙烯酸)]-苯。无色固态物质；mp：＞200℃    MS(DCl)：217(M-1+)12c)将由12b)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：296℃      MS(ES)：301(M+1)+实施例13：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-溴-苯-二盐酸盐13 a，b)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将4-溴-邻苯二酸二甲酯转换成二醇13a)。接着将醇在标准条件下氧化成二醛13b)(例如Swern氧化反应)。二醇13a)：无色油；MS(DCl)：217(M+1+)和199(M+1-H2O)。二醛13b)：非晶体固态物质：MS(Cl)：213(M+1+)13c)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的4-溴-1，2-苯二醛13b)混合。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：4-溴-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-苯。无色油；                  MS(Cl)：381(M+1+)13d)将由13c)所得的酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：4-溴-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。无色非晶体固态物质；      MS(ES)：325(M+1+)13e)将由13d)所得的二羧酸按照方法1A转变成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：240℃                 MS(FAB)：407(M+1)+实施例14：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯-二盐酸盐14a)类似于文献已知的方法(有机化学杂志(J．Org．Chem．)，第42卷，第21期，1977，3419-3425页)将4-硝基-邻苯二酸二甲酯在DMF中与4-甲氧基苯酚钠盐反应生成4-(4-甲氧基苯氧基)苯二酸二甲酯。在标准再处理和用己烷／EE色谱分离后离析得二酯为棕色油。
                            MS(Cl)：316(M+)；317(M+1+)。14b，c)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将二酯14a)转换成二醇14b)。接着将醇在标准条件下氧化成二醛14c)(例如Swern氧化反应)。二醇14b)：棕色油；MS(Cl)：260(M+)。二醛14c)：棕色油：MS(Cl)：257(M+1+)。14d)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的1，2-苯二醛14c)混合。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-(4-甲氧基苯氧基)苯。淡棕色油；                      MS(NBA)：424(M+)14e)将由14d)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(4-甲氧基苯氧基)苯。淡黄色固态物质；mp：112℃                       MS(ES)：368(M+)14f)将由14e)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：212℃                       MS(ES)：451(M+1)+实施例15：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲基-苯氧基)-苯-二盐酸盐15a)类似于文献已知的方法(有机化学杂志(J．Org．Chem．)，第42卷，第21期，1977，3419-3425页)将4-硝基-邻苯二酸二甲酯在DMF中与4-甲基苯酚钠盐反应生成4-(4-甲基-苯氧基)邻苯二酸二甲酯。在标准再处理和用己烷／EE色谱分离后离析得二酯为黄色油。
MS(Cl)：301(M+1+)。15b，c)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将二酯15a)转换成二醇15b)。接着将醇在标准条件下氧化成二醛15c)(例如Swern氧化反应)。二醇15b)：黄色油；MS(Cl)：244(M+)，245(M+1+)。二醛15c)：棕色油：MS(Cl)：241(M+1+)。15d)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的1，2-苯二醛15c)反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-(4-甲基-苯氧基)苯。淡棕色油；    MS(NBA)：408(M+)，409(M+1+)15e)将由15d)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基－丙烯酸)]-4-(4-甲基-苯氧基)苯。无色固态物质；mp：185℃；    MS(NBA)：352(M+)15f)将由15e)所得的二羰酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：186℃      MS(ES)：435(M+1)+实施例16：1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-甲氧基-苯-盐酸盐
Figure 9711748400431
16a)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的5-甲氧基-1，3-间苯二醛反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-5-甲氧基-苯。无色油；       MS(Cl)：333(M+1+)16b)将由16a)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-5-甲氧基-苯。无色固态物质；mp：＞200℃；  MS(DCl)：276(M+)16c)将由16b)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物并作为盐酸盐离析。无色固态物质；mp：124℃      MS(NBA)：359(M+1)+实施例17：1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-叔丁基-苯-盐酸盐
Figure 9711748400441
17a)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5 eq．的5-叔丁基-1，3-间苯二醛反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-5-甲氧基-苯。无色油；       MS(Cl)：359(M+1+)17b)将由17a)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-5-叔丁基-苯。无色固态物质；mp：＞200℃；  MS(DCl)：302(M+)17c)将由17b)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物并作为盐酸盐离析。无色固态物质；mp：115℃      MS(NBA)：385(M+1)+实施例18：1，4-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2，5-二氯-苯-二盐酸盐18 a)将1 eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5 eq．的1，4-(2，5-二氯)-对苯二醛反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，4-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-2，5-二氯-苯。无色固态物质；mp：非晶体；   MS(DCl)：371(M+1+)18b)将由18a)所得的酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，4-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-2，5-二氯-苯。无色固态物质； MS(DCl)：315(M+1+)18c)将由18b)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。黄色固态物质；mp：＞200℃；  MS(DCl)：397(M+1)+实施例19：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(苯氧基)-苯-二盐酸盐19a)类似于文献已知的方法(有机化学杂志(J．Org．Chem．)，第42卷，第21期，1977，3419-3425页)将4-硝基-邻苯二酸二甲酯在DMF中与苯酚钠盐反应生成4-苯氧基-邻苯二酸二甲酯。在标准再处理和用己烷／EE色谱分离后离析得二酯为黄色油。
              MS(Cl)：287(M+1+)。19b，c)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将二酯19a)转换成二醇19b)。接着将醇在标准条件下氧化成二醛19c)(例如Swern氧化反应)。二醇19b)：黄色油；MS(Cl)：230(M+)，231(M+1+)。二醛19c)：棕色油：MS(Cl)：227(M+1+)。19d)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的1，2-苯二醛19c)反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-(苯氧基)苯。淡棕色油；     MS(NBA)：394(M+)，395(M+1+)19e)将由19d)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(苯氧基)苯。无色固态物质；mp：160℃      MS(NBA)：338(M+)19f)将由19e)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：170℃      MS(ES)：421(M+1)+实施例20：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(甲氧基)-苯-二盐酸盐
Figure 9711748400461
类似于实施例19，通过用甲醇钠将4-硝基邻苯二酸酯进行亲核芳族取代、接着还原／氧化／烯化反应、皂化和二酸的胍化生成实施例20。20a)4-甲氧基-邻苯二酸二酯MS(Cl)：225(M+1+)。二醇20b)：棕黄色油；MS(Cl)：169(M+1+)。二醛20c)深色油，MS(Cl)：165(M+1+)。二酯20d)深色油；MS(NBA)：333(M+1+)20e)1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(甲氧基)苯。无色固态物质；mp：＞200℃    MS(NBA)：276(M+)20f)将由20e)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：170℃      MS(ES)：359(M+1)+实施例21：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(乙氧基)-苯-二盐酸盐
Figure 9711748400471
21a)通过用3．5当量乙基碘和3．1当量碳酸钾在DMF中70℃下将4-羟基-邻苯二甲酸乙基化生成21a)4-乙氧基-邻苯二甲酸二乙酯。接着通过还原／氧化／烯化反应生成二酯，后者按照方法1B转化成二胍化物。21a)4-乙氧基-邻苯二甲酸二乙酯；深色油；MS(Cl)：267(M+1+)。二醇21b)：棕黄色油；MS(Cl)：183(M+1+)。二醛21c)：深色油，MS(Cl)：179(M+1+)。二酯21d)：黄色油；MS(NBA)：347(M+1+)21f)将二酯20d)按照方法1B转化成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：245℃      MS(ES)：373(M+1)+实施例22：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(3-吡啶氧基)-苯-二盐酸盐
Figure 9711748400481
22a)类似于文献已知的方法(有机化学杂志(J．Org．Chem．)，第42卷，第21期，1977，3419-3425页)将4-硝基-邻苯二甲酸二甲酯在DMF中与3-羟基吡啶钠盐反应生成4-(3-吡啶氧基)-邻苯二甲酸二甲酯。在标准再处理和用己烷／EE色谱分离后离析得二酯为黄色油。
           MS：288(M+1+)。22b，c)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将二酯22a)转换成二醇22b)。接着将醇在标准条件下氧化成二醛22c)(例如Swern氧化反应)。二醇22b)：黄色油；MS：232(M+1+)。二醛22c)：棕黄色油：MS：228(M+1+)。22d)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5 eq．的1，2-苯二醛22c)反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-(3-吡啶氧基)苯。淡棕色油；     MS：396(M+1+)22e)将由22d)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(3-吡啶氧基)苯。无色固态物质；mp：210℃      MS：339(M+)22f)将由22e)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。无色固态物质；mp：176℃      MS：422(M+1)+实施例23：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-[4-(2-二甲氨基亚乙基)-苯氧基]-苯-二盐酸盐23a)类似于文献已知的方法(有机化学杂志(J．Org．Chem．)，第42卷，第21期，1977，3419-3425页)将4-硝基-邻苯二甲酸二甲酯在DMF中与4-(2-二甲氨基亚乙基)-苯酚钠盐反应生成4-[4-(2-二甲氨基亚乙基)-苯氧基]-邻苯二甲酸二甲酯。在标准再处理和用己烷／EE色谱分离后离析得二酯。
           MS：358(M+1+)23b，c)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将二酯23a)转换成二醇23b)。接着将醇按照Dess-Martin(见Dess-Martin-氧化反应；JOC，1994，59，7549-7552页)的方法氧化成二醛23c)。二醇23b)：棕黄色油；MS：340(M+1+)。二醛23c)：黄色油：MS：269(M+1+)。23d)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5eq．的1，2-苯二醛23c)反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-[4-(2-二甲氨基亚乙基)-苯氧基]-苯。黄色油；                    MS：466(M+1+)23e)将由23d)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-[4-(2-二甲氨基亚乙基)-苯氧基]-苯。无色固态物质；mp：＞220℃                 MS：409(M+)23f)将由23e)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。
                        MS：410(M+1)+实施例24和25：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-[4-甲氧基苄氧基]-苯-二盐酸盐和1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-羟基-苯-二盐酸盐
Figure 9711748400501
24a)将1eq．4-羟基-邻苯二甲酸二甲酯、1．1eq．碳酸钾和1．1eq．4-甲氧基苄基氯在DMF中室温下搅拌。4天后按照标准方法再处理。离析4-(4-甲氧基苄氧基]-邻苯二甲酸二甲酯为无色油。MS：331(M+1+)24 b，c)按照标准方法(例如用氢化锂铝的还原反应)将二酯24a)转换成二醇24b)。接着将醇按照标准方法(Swern-氧化反应)氧化成二醛24c)。二醇24b)：非晶体固态物质；MS：275(M+1+)。二醛24c)：黄色油：MS：271(M+1+)。24d)将1eq．2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq．正-丁基锂在己烷中去质子化，接着在室温下与0．5 eq．的1，2-苯二醛24c)反应。在二醛完全反应后用水再处理并用甲苯振摇萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥后将溶剂在真空中除去，将剩余的粗产物用EE／HEP-混合物作为洗脱液在硅胶上色谱分离。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸甲酯)]-4-[4-甲氧基苄氧基]-苯，为黄色油。
                         MS：439(M+1+)24e)将由24d)所得的二酯按照标准方法(氢氧化钠于甲醇中)皂化。离析：1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-[4-甲氧基苄氧基]-苯，无色固态物质。mp：206-220℃；              MS：382(M+)24f)将由24e)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。mp：210℃；                  MS：465(M+1)+实施例25：1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-羟基-苯-二盐酸盐将由24e)所得的二羧酸按照方法1A转化成二胍化物-二盐酸盐。除实施例24以外还可离析产物25。
                          MS：345(M+1)+药理学数据：
家兔红细胞的Na+／H+交换器的抑制剂(亚型1；NHE-1)：
白色新西兰家兔(Ivanovas)配给一种含有2％胆固醇的标准饮食6周时间，以激活Na+／H+交换，并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+／H+交换Na+进入红细胞的流入量。血液由耳动脉采取并且通过25IE钾-肝素来抗凝。每一个样品的一部分用来通过离心以进行血细胞比容的双重测定。各100μl的等份试样用于测定红细胞的Na+的起始含量。
为了测定氨氯-敏感的钠流入量，将100μl各血样在各5ml的高渗透压的盐-蔗糖介质中(mmol／l：140NaCl，3KCl，150蔗糖，0．1哇巴因，20三羟甲基氨基甲烷)在pH为7．4和37℃下孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol／l：112MgCl2，0．1哇巴因)洗涤三次并在2．0ml的蒸馏水中使之溶血。细胞内的钠含量用火焰光谱分析法来测定。
Na+净流入量是由红细胞的钠起始含量和孵育后的红细胞的钠含量之差得出。氨氯抑制的钠流入量是在加入和不加入氨氯3×10-4mol／l孵育后的红细胞钠含量之差得出。将同样方法用于本发明的混合物。对抑制Na+／H+交换器(亚型1；NHE-1)的结果：实施例(见实验部分)    IC50(μmol)
  4                    4
大多数分子生物技术都是根据著作“分子生物学的使用程序(CurrentProtocols in Molecular Biology)(著者：Ausubel，F．M_Brent，R_Kinston，R．E_Moore，D．D_Seidman，J．G_Smith，J．A_和Struhl，K．；John Wiley & Sons出版)”以及“分子克隆(Molecular Cloning)：实验室手册(A Laboratory Manual)(Sambrock，J_Fritsch，E．F．和Maniatis，T．；冷春湾实验室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress)(1989))”中的程序。在我们工作的范围内，生产稳定转染的细胞系，它们分别表达以下NHE-亚型的一种：人类的NHE1(Sardet等；细胞(Cell)56，271-280(1989))、家兔的NHE2(Tse等；生物化学杂志(J．Biol．Chem．)，268，11917-11924(1993))以及大鼠的NHE3(Orlowski等；生物化学杂志(J．Biol．Chem．)，267，9331-9339(1992))。
将由Pouyssegur教授所获得的各NHE亚型的cDNA克隆在添加合适的接头序列以后克隆入表达质粒pMAMneo(例如可以通过CLONTECH获得，海得堡)，以使质粒的NHE1识别序列大约在相应NHE亚型起始密码子前约20-100碱基对，并且整个编码序列存在于结构中。
在所谓的“磷酸钙方法”(分子生物学的使用程序(Current Protocolsin Molecular Biology)的第9．1章中有说明)中，用包含NHE亚型相应的编码序列的质粒转染NHE缺损的细胞系LAP1(Franchi等；Proc．Natl．Acad．Sci．美国83，9388-9392(1986))。通过在含有G418的介质(只有通过转染获得一个新基因的细胞才可以在这些条件下存活)中生长选择转染的细胞后对NHE-表达功能进行选择。对此应用Sardet所描述的“酸负荷-技术”(Sardet等；细胞(Cell)56，271-280(1989))。表达功能性NHE-亚型的细胞也可以在当CO2和HCO3 -不存在时补偿该试验中进行的酸化，但未转染的LAP1-细胞却不能。在多次重复“酸负荷”选择后将存活的细胞在微量滴定板上接种，方法是：按照统计使每个孔出现一个细胞。约10天后在显微镜下检查在每个孔中生长了多少个菌落。然后用XTT-增殖具(BoehringerMannheim)检查单个菌落的细胞总数以观察其“酸负荷”后的存活力。将最好的细胞系用于进一步的试验并且在不断地选择压力下和在含G418介质中培养以避免损失转染的序列。
为了测定通过各具体物质的各个NHE亚型抑制的IC50-值，应用了简单易行的由S．Faber研究出来的试验方法(Faber等；细胞的生理生化(Cell．Physiol．Biochem．)6，39-49(1996))，它是以“酸负荷”为基础的。
在该试验方法中测定在酸化后细胞内pHs(pHi)的恢复，这种过程甚至在无碳酸氢盐的条件下在功能性的NHE上开始。在此用pH敏感的荧光染料BCECF(Calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定pHi。首先用BCECF使细胞负荷。在一种“比荧光光谱测量仪”(Photon Technology International，SouthBrunswick，N．J_美国)中用激发波长505和440nm以及发射波长535nm测定BCECF荧光，并且用校准曲线换算成pHi。与所描述的程序有所不同的是当BCECF负荷时即已在NH4Cl-缓冲液(pH 7．4)中孵育细胞(NH4Cl-缓冲液：115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5mM葡萄糖，1mg／ml BSA；用1M NaOH调节pH为7．4)。细胞内的酸化是通过在NH4Cl缓冲液中孵育的细胞的25μl等分液中添加975μl无NH4Cl缓冲液诱发。以后的pH-恢复的速度记录为：在NHE1为2分钟、在NHE2为5分钟和在NHE3为3分钟。为了计算受测物质的抑制能力，首先在缓冲液中研究细胞，该缓冲液中出现完全的或者绝无pH-恢复。将细胞在含Na+的缓冲液中孵育(133．8mM NaCl，4．7mM KCl，1．25mM CaCl2，1．25mM MgCl2，0．97mM Na2HPO2，0．23mM NaH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，用1M NaOH调节pH为7．0)以使完全的pH-恢复。将细胞在无Na+的缓冲液中孵育(133．8mM胆碱盐酸盐，4．7 mM KCl，1．25mM CaCl2，1．25mM MgCl2，0．97mM K2HPO2，0．23mM KH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，用1M NaOH调节pH为7．0)以测定0％值。将待测试的物质放入含Na+的缓冲液中。某物质的每一受测浓度下的细胞内pHs的恢复以最大恢复的百分数来表示。由这些pH-恢复百分数值借助于Sigma Plot程序计算出对于各NHE-亚型相应物质的IC50-值。
IC50；NHE-3实施例1    0．7实施例6    3．2实施例9    1．75实施例3    1．1

Claims (16)

1．式Ⅰ苯基取代的链烯基羧酸胍及其制药学上耐受的盐：
Figure 9711748400021
其中，T代表
R(A)为氢、F、Cl、CN、OH、OR(6)、(C1-C4)-烷基，
Or(CH2)aCbF2b+1、(C3-C8)-环烷基或NR(7)R(8)
         r为0或1；
         a为0、1或2；
         b为1、2、3或4；
         R(6)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、
             苯基或苄基，其中，苯基核为未取代的或由选自
            F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)
            的1-3个取代基取代；
            R(9)和R(10)
                相互独立地为H、CH3或CF3；
        R(7)和R(8)
   相互独立地如R(6)所定义；
或者
R(7)和R(8)
     共同地为4或5个亚甲基，它的一个CH2-基
     可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基所取代；
R(B)、R(C)和R(D)
  相互独立地如R(A)所定义；
x为  0或1；
y为  0或1；
R(F)为  氢、F、Cl、CN、OR(12)、(C1-C4)-烷基、Op(CH2)fCgF2g+1、(C3-C8)-环烷基或(C1-C9)-杂芳基；
         p为0或1；
         f为0、1或2；
         g为1、2、3或4；
         R(12)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、
         (C3-C8)-环烷基、苯基或苄基，
              其中，苯基核未取代的或由选自F、Cl、CF3、
              甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3个取
              代基取代；
              R(13)和R(14)
                   相互独立地为H、CH3或CF3；
R(E)相互独立地如R(F)所定义；R(1)独立地如T所定义或者R(1)为氢、-OkCmH2m+1、-OnCqF2q+1、F、Cl、Br、I、CN、-(C=O)-N=C(NH2)2、-SOrR(17)、-SOr2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-杂芳基或-Su2-(C1-C9)-杂芳基；
     k为0或1；
     m为0、1、2、3或4；
     n为0或1；
     q为1、2、3或4；
     r为2；
     r2为0、1、2；
     R(31)和R(32)相互独立地为氢，(C1-C4)烷基或(C1-
     C4)-全氟烷基；或
     R(31)和R(32)共同为4或5个亚甲基，其中的一个CH2基
     团可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基所替代；
     R(17)为(C1-C4)-烷基；
     u为0或1；
     u2为0或1；
     v为0、1或2；
        其中，苯基核未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲
        氧基、-(CH2)wNR(21)R(22)、NR(18)R(19)
        或(C1-C9)-杂芳基的1-3个取代基取代；
        R(18)、R(19)、R(21)和R(22)为
                H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
                w为1、2、3、4；
        其中(C1-C9)-杂芳基的杂环未取代或由选自F、Cl、
        CF3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；
R(2)、R(3)、R(4)和R(5)
       相互独立地如R(1)所定义，
或者
R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)
        分别共同为-CH-CH=CH-CH-，
        它未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)w2NR
        (24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3个取代基取代；
        R(24)、R(25)、R(26)和R(27)为
               H、CH3或CF3；
        w2为1、2、3或4；
其中，残基T在分子中仅仅二次存在。
2．按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其中：
T代表
Figure 9711748400051
   x为  0；
   y为  0；
   R(F)为氢、F、Cl、CN、OR(12)、(C1-C4)-烷基、-
   OpCgF2g+1、(C3-C8)-环烷基或(C1-C9)-杂芳基；
        p为0或1；
        g为1、2、3或4；
        R(12)为(C1-C4)-烷基、CF3、(C3-C8)-环烷
        基、苯基或苄基，其中，苯基核未取代的或由选自F、Cl、
        CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3个取代
        基取代；
        R(13)和R(14)为
        H、CH3或CF3；
    R(E)相互独立地如R(F)所定义；
R(1)独立地如T所定义；
或者
R(1)为氢、-OkCmH2m+1、-OnCqF2q+1、F、Cl、CN、-(C=O)- N=C(NH2)2、-SO2CH3、-SO2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-杂芳基或-Su2-(C1-C9)-杂芳基；
    k为  0或1；
    m为  0、1、2、3或4；
    n为  0或1；
    q为  1、2、3或4；
    R(31)和R(32)相互独立地为氢、(C1-C4)烷基；或
    R(31)和R(32)共同为4或5个亚甲基，其中的一个CH2基
    团可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基所替代；
    u为   0或1；
    u2为  0或1；
    v为   0或1；
        其中，苯基核未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧
        基、-(CH2)wNR(21)R(22)和NR(18)R(19)
        的1-3个取代基取代；
        R(18)、R(19)、R(21)和R(22)
              相互独立地为H、(C1-C4)-烷基或(C1-
              C4)-全氟烷基；
        w为1、2、3或4；
        其中(C1-C9)-杂芳基的杂环未取代或由选自F、Cl、
      CF3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；
R(2)、R(3)、R(4)和R(5)
       相互独立地如R(1)所定义，
或者
R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)
       分别共同为-CH-CH=CH-CH-，
           它未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)w2NR
           (24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3个取代基取
            代；
      R(24)、R(25)、R(26)和R(27)
          相互独立地为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)
          -全氟烷基；
      w2为1、2、3或4；
其中，残基T在分子中仅仅二次存在。
3．按照权利要求1至2的一项的式Ⅰ化合物，其为：
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，
1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，
1，4-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，
2，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]萘-二盐酸盐，
1，2-双-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，
1-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]-2-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]
苯-二盐酸盐，
1，3-双-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，
3-(4-氯-3-胍基羧基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸胍，
1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2-甲氧基-5-甲基-
苯-盐酸盐，
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-甲基-苯-二盐酸
盐，
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4，5-二氯-苯-二盐
酸盐，
1，3-双-[3-(E-丙烯酸胍)]苯-二盐酸盐，
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-溴-苯-二盐酸盐，
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲氧基苯氧基)
-苯-二盐酸盐，
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲基-苯氧基)
-苯-二盐酸盐，
1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-甲氧基-苯-盐酸
盐，
1，3-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-叔丁基-苯-盐酸
盐，
1，4-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2，5-二氯-苯-二盐
酸盐，
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(苯氧基)-苯-
二盐酸盐，
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(甲氧基)-苯-
二盐酸盐，
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(乙氧基)-苯-
二盐酸盐和
1，2-双-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(3-吡啶氧基)-
苯-二盐酸盐。
4．式Ⅰ化合物的制备方法，其特征是：将式Ⅱ化合物
Figure 9711748400081
与胍反应，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(E)和R(F)、x和y具有给定的含义，并且L代表易于被亲核取代的离去基团。
5．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗心律失常的药物。
6．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
7．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗或预防心绞痛的药物。
8．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗或预防心脏的缺血状态的药物。
9．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗或预防周围和中枢神经系统的缺血状态以及中风的药物。
10．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗或预防周围器官和四肢的缺血状态的药物。
11．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗休克状态的药物。
12．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种用于外科手术和器官移植的药物。
13．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种保存和贮藏移植器官用于外科手术的药物。
14．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗原发性或继发性病因为细胞增殖的疾病的药物。
15．按照权利要求1的式Ⅰ化合物的应用，用于制备一种治疗或预防呼吸动力受阻的障碍的药物。
16．一种具有权利要求5-15之任一项所述用途的药物，它含有有效量的按权利要求1-3之任一项的式Ⅰ化合物。
CN97117484A 1996-08-22 1997-08-20 苯基取代的链烯基羧酸胍、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用以及含有它的药 Expired - Fee Related CN1065861C (zh)

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