JPH10109970A - フェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
フェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 一般式Ｉの化合物。
〔Ｔは
である。
本化合物の具体例には式１３のものがある。
【効果】 この新規なフェニル置換されたアルケニルカ
ルボン酸のグアニジドおよびその医薬的に許容し得る塩
は、細胞のナトリウム−プロトンの交互輸送機構（Ｎａ
+／Ｈ+−交換体)の有効な阻害剤であり、増加したＮａ+
／Ｈ+交換に起因する病気の治療に適している。
ルボン酸のグアニジドおよびその医薬的に許容し得る塩
は、細胞のナトリウム−プロトンの交互輸送機構（Ｎａ
+／Ｈ+−交換体)の有効な阻害剤であり、増加したＮａ+
／Ｈ+交換に起因する病気の治療に適している。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化６】 のフェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジ
ドまたはその医薬的に許容し得る塩に関するものであ
る。
ドまたはその医薬的に許容し得る塩に関するものであ
る。
【０００２】上記式において、Ｔは、
【化７】 〔式中、Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)
aＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ
(７)Ｒ(８)であり；ｒは、０または１であり；ａは、
０、１、２、３または４であり；ｂは、１、２、３また
は４であり；Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アル
ケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまた
はベンジル（フェニル核は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ
(10)からなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフル
オロアルキルである）であり；Ｒ(７)およびＲ(８)は、
相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通りである
か、またはＲ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されて
いてもよい）であり；Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)およびＲ(Ｄ)は独
立してＲ(Ａ)として定義された通りであり;ｘは、０、
１または２であり；ｙは、０、１または２であり；
ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)
aＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ
(７)Ｒ(８)であり；ｒは、０または１であり；ａは、
０、１、２、３または４であり；ｂは、１、２、３また
は４であり；Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アル
ケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまた
はベンジル（フェニル核は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ
(10)からなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフル
オロアルキルである）であり；Ｒ(７)およびＲ(８)は、
相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通りである
か、またはＲ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されて
いてもよい）であり；Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)およびＲ(Ｄ)は独
立してＲ(Ａ)として定義された通りであり;ｘは、０、
１または２であり；ｙは、０、１または２であり；
【０００３】Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)f
ＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｐは、０または１で
あり；ｆは、０、１、２、３または４であり；ｇは、
１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(12)
は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフル
オロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フ
ェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる
群から選択された１〜３個の置換分によって置換されて
おりそしてＲ(13)およびＲ(14)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルで
ある）であり；Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通り
である〕であり；Ｒ(１)は、Ｔとして定義された通りで
あるか、またはＲ(１)は、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−Ｏ
n(ＣＨ2)pＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯ
r2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜
Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｋは、０または１であ
り；ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７または８で
あり；ｎは、０または１であり；ｐは、０、１、２、３
または４であり；ｑは、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８であり；ｒは、０、１、２であり；ｒ２は、０、
１または２であり；
Ｎ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)f
ＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｐは、０または１で
あり；ｆは、０、１、２、３または４であり；ｇは、
１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(12)
は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフル
オロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フ
ェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる
群から選択された１〜３個の置換分によって置換されて
おりそしてＲ(13)およびＲ(14)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルで
ある）であり；Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通り
である〕であり；Ｒ(１)は、Ｔとして定義された通りで
あるか、またはＲ(１)は、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−Ｏ
n(ＣＨ2)pＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯ
r2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜
Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｋは、０または１であ
り；ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７または８で
あり；ｎは、０または１であり；ｐは、０、１、２、３
または４であり；ｑは、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８であり；ｒは、０、１、２であり；ｒ２は、０、
１または２であり；
【０００４】Ｒ(31)およびＲ(32)は、相互に独立して、
水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−パ
ーフルオロアルキルであるか、またはＲ(31)およびＲ(3
2)は、一緒になって４または５個のメチレン基（この基
の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
ジルによって置換されていてもよい）であり；Ｒ(17)
は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；ｕは、０または１
であり；ｕ２は、０または１であり；ｖは、０、１、
２、３または４であり（フェニル核は、置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(Ｃ
Ｈ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)および（Ｃ1〜Ｃ
9）−ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３
個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、
Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルで
あり、ｗは１、２、３または４でありそして（Ｃ1〜
Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシから
なる群から選択された１〜３個の置換分によって置換さ
れている）；Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、
相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；
またはＲ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)
は、それぞれの場合において一緒になって−ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、(ＣＨ2)w2ＮＲ(2
4)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択され
た１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、
Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルでありそし
てｗ２は、１、２、３または４である）であり；基Ｔ
は、少なくとも２個そしてせいぜい３個のみが分子中に
の存在することができる。
水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−パ
ーフルオロアルキルであるか、またはＲ(31)およびＲ(3
2)は、一緒になって４または５個のメチレン基（この基
の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
ジルによって置換されていてもよい）であり；Ｒ(17)
は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；ｕは、０または１
であり；ｕ２は、０または１であり；ｖは、０、１、
２、３または４であり（フェニル核は、置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(Ｃ
Ｈ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)および（Ｃ1〜Ｃ
9）−ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３
個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、
Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルで
あり、ｗは１、２、３または４でありそして（Ｃ1〜
Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシから
なる群から選択された１〜３個の置換分によって置換さ
れている）；Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、
相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；
またはＲ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)
は、それぞれの場合において一緒になって−ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、(ＣＨ2)w2ＮＲ(2
4)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択され
た１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、
Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルでありそし
てｗ２は、１、２、３または４である）であり；基Ｔ
は、少なくとも２個そしてせいぜい３個のみが分子中に
の存在することができる。
【０００５】式Ｉの好ましい化合物は、Ｔが
【化８】 〔式中、Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ
(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣ
bＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ
(７)Ｒ(８)であり；ｒは、０または１であり；ａは、
０、１または２であり；ｂは、０、１、２、３または４
であり；Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジ
ル（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)か
らなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換
されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は相互に独立して
Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；Ｒ(７)およびＲ
(８)は、相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通り
であるか、またはＲ(７)およびＲ(８)は、一緒になって
４または５個のメチレン基（この基の１個のＣＨ2基
は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
によって置換されていてもよい）であり；Ｒ(Ｂ)、Ｒ
(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)は、独立して、Ｒ(Ａ)として定義した通り
であり；ｘは、０または１であり；ｙは、０または１で
あり；
(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣ
bＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ
(７)Ｒ(８)であり；ｒは、０または１であり；ａは、
０、１または２であり；ｂは、０、１、２、３または４
であり；Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジ
ル（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)か
らなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換
されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は相互に独立して
Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；Ｒ(７)およびＲ
(８)は、相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通り
であるか、またはＲ(７)およびＲ(８)は、一緒になって
４または５個のメチレン基（この基の１個のＣＨ2基
は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
によって置換されていてもよい）であり；Ｒ(Ｂ)、Ｒ
(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)は、独立して、Ｒ(Ａ)として定義した通り
であり；ｘは、０または１であり；ｙは、０または１で
あり；
【０００６】Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(1
2)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘ
テロアリールであり；ｐは、０または１であり；ｆは、
０、１または２であり；ｇは、１、２、３または４であ
り；Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
−パーフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個
の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ
(14)は相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）
であり；Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りであ
る〕であり；Ｒ(１)が、Ｔとして定義した通りであるか
またはＲ(１)が、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ
2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝
Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(3
2)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリー
ルであり；ｋが、０または１であり；ｍが、０、１、
２、３または４であり；ｎが、０または１であり；ｑ
が、１、２、３または４であり；ｒが、２であり；ｒ２
が、０、１または２であり；Ｒ(31)およびＲ(32)が、相
互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ
1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであるか、またはＲ(3
1)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチレ
ン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、−Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）で
あり；Ｒ(17)が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；ｕ
が、０または１であり；ｕ２が、０または１であり；ｖ
が、０、１または２であり
2)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘ
テロアリールであり；ｐは、０または１であり；ｆは、
０、１または２であり；ｇは、１、２、３または４であ
り；Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
−パーフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個
の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ
(14)は相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）
であり；Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りであ
る〕であり；Ｒ(１)が、Ｔとして定義した通りであるか
またはＲ(１)が、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ
2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝
Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(3
2)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリー
ルであり；ｋが、０または１であり；ｍが、０、１、
２、３または４であり；ｎが、０または１であり；ｑ
が、１、２、３または４であり；ｒが、２であり；ｒ２
が、０、１または２であり；Ｒ(31)およびＲ(32)が、相
互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ
1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであるか、またはＲ(3
1)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチレ
ン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、−Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）で
あり；Ｒ(17)が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；ｕ
が、０または１であり；ｕ２が、０または１であり；ｖ
が、０、１または２であり
【０００７】（フェニル核は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ
(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)または（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換分
によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およ
びＲ(22)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは(Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは、１、
２、３、４であり、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複
素環は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個
の置換分によって置換されている）；Ｒ(２)、Ｒ(３)、
Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として
定義された通りであり；またはＲ(１)およびＲ(２)また
はＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一
緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)
Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によ
って置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ
(27)は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3でありそしてｗ２は、
１、２、３または４である）であり；基Ｔが、単に分子
中に２個存在する化合物およびそれらの医薬的に許容し
得る塩である。
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ
(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)または（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換分
によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およ
びＲ(22)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは(Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは、１、
２、３、４であり、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複
素環は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個
の置換分によって置換されている）；Ｒ(２)、Ｒ(３)、
Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として
定義された通りであり；またはＲ(１)およびＲ(２)また
はＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一
緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)
Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によ
って置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ
(27)は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3でありそしてｗ２は、
１、２、３または４である）であり；基Ｔが、単に分子
中に２個存在する化合物およびそれらの医薬的に許容し
得る塩である。
【０００８】式Ｉの特に好ましい化合物はＴが
【化９】 〔式中、ｘは、０であり；ｙは、０であり；Ｒ(Ｆ)は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、(Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、−ＯpＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル
または（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｐは、０
または１であり；ｇは、１、２、３または４であり；Ｒ
(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フ
ェニル核は、それぞれの場合において置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換
分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は
Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；Ｒ(Ｅ)は、Ｒ
(Ｆ)として定義された通りである〕であり；Ｒ(１)が、
Ｔとして定義された通りであるか、またはＲ(１)が、水
素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｎ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ2ＣＨ3、−
ＳＯ2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜
Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｋが、０または１であ
り；ｍが、０、１、２、３または４であり；ｎが、０ま
たは１であり；ｑが、１、２、３または４であり；
水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、(Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、−ＯpＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル
または（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｐは、０
または１であり；ｇは、１、２、３または４であり；Ｒ
(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フ
ェニル核は、それぞれの場合において置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換
分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は
Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；Ｒ(Ｅ)は、Ｒ
(Ｆ)として定義された通りである〕であり；Ｒ(１)が、
Ｔとして定義された通りであるか、またはＲ(１)が、水
素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｎ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ2ＣＨ3、−
ＳＯ2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜
Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｋが、０または１であ
り；ｍが、０、１、２、３または４であり；ｎが、０ま
たは１であり；ｑが、１、２、３または４であり；
【０００９】Ｒ(31)およびＲ(32)が、相互に独立して、
水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか、またはＲ
(31)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチ
レン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）で
あり；ｕが、０または１であり；ｕ２が、０または１で
あり；ｖが、０または１であり（フェニル核は、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)およびＮＲ(18)Ｒ(19)か
らなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換
されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は相
互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは１、
２、３または４でありそして（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリ
ールの複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択され
た１〜３個の置換分によって置換されている）；Ｒ
(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立し
て、Ｒ(１)として定義された通りであり；またはＲ(１)
およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの
場合において、一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ−（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)
およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３
個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、
Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立してＨ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルでありそしてｗ２は、１、２、３または４であ
る）であり；基Ｔが、単に分子中に２個存在する化合物
およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。
水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか、またはＲ
(31)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチ
レン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）で
あり；ｕが、０または１であり；ｕ２が、０または１で
あり；ｖが、０または１であり（フェニル核は、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)およびＮＲ(18)Ｒ(19)か
らなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換
されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は相
互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは１、
２、３または４でありそして（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリ
ールの複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択され
た１〜３個の置換分によって置換されている）；Ｒ
(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立し
て、Ｒ(１)として定義された通りであり；またはＲ(１)
およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの
場合において、一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ−（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)
およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３
個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、
Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立してＨ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルでありそしてｗ２は、１、２、３または４であ
る）であり；基Ｔが、単に分子中に２個存在する化合物
およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００１０】以下の化合物が、非常に特に好ましい。
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、１,３−ビス〔３−（Ｅ−
２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸
塩、１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グ
アニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、２,３−ビス〔３−
（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ナフタレン
ジ塩酸塩、１,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロ
ペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、１−〔３−
（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕−２−
〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベン
ゼンジ塩酸塩、１,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロ
プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、３−（４
−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）
フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド、１,３−
ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕
−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン塩酸塩、１,２
−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジ
ド）〕−４−メチルベンゼンジ塩酸塩、１,２−ビス
〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−
４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、１,３−ビス〔３−
（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、１,３−ビス〔３−（Ｅ−
２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸
塩、１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グ
アニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、２,３−ビス〔３−
（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ナフタレン
ジ塩酸塩、１,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロ
ペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、１−〔３−
（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕−２−
〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベン
ゼンジ塩酸塩、１,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロ
プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、３−（４
−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）
フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド、１,３−
ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕
−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン塩酸塩、１,２
−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジ
ド）〕−４−メチルベンゼンジ塩酸塩、１,２−ビス
〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−
４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、１,３−ビス〔３−
（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩、
【００１１】１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロ
ペン酸グアニジド）〕−４−（４−メトキシフェノキ
シ）−ベンゼンジ塩酸塩、１,２−ビス〔３−（Ｅ−２
−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メチル
フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、１,３−ビス〔３−
（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−メト
キシベンゼン塩酸塩、１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メ
チルプロペン酸グアニジド）〕−５−第３ブチルベンゼ
ン塩酸塩、１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペ
ン酸グアニジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸
塩、１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グ
アニジド）〕−４−（フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸
塩、１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グ
アニジド）〕−４−（メトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（エトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、および
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸
塩。
ペン酸グアニジド）〕−４−（４−メトキシフェノキ
シ）−ベンゼンジ塩酸塩、１,２−ビス〔３−（Ｅ−２
−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メチル
フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、１,３−ビス〔３−
（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−メト
キシベンゼン塩酸塩、１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メ
チルプロペン酸グアニジド）〕−５−第３ブチルベンゼ
ン塩酸塩、１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペ
ン酸グアニジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸
塩、１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グ
アニジド）〕−４−（フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸
塩、１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グ
アニジド）〕−４−（メトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（エトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、および
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸
塩。
【００１２】式Ｉの化合物が、１個または２個以上の不
斉中心を含有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有
することができる。化合物は、光学異性体として、ジア
ステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混
合物として存在することができる。式Ｉの化合物の二重
結合幾何学は、ＥまたはＺであることができる。化合物
は、二重結合異性体として混合物中に存在することがで
きる。アルキルおよびパーフルオロアルキルは直鎖状ま
たは有枝鎖状であることができる。
斉中心を含有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有
することができる。化合物は、光学異性体として、ジア
ステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混
合物として存在することができる。式Ｉの化合物の二重
結合幾何学は、ＥまたはＺであることができる。化合物
は、二重結合異性体として混合物中に存在することがで
きる。アルキルおよびパーフルオロアルキルは直鎖状ま
たは有枝鎖状であることができる。
【００１３】（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に、
１個または２個以上のＣＨ基がＮによって置換されてい
るおよび／または少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、Ｎ
ＨまたはＯによって置換されている（５−員の芳香族環
を形成）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意
味するものとして理解されるべきである。さらに、二環
式基の縮合部位の一方または両方の原子は、また、（イ
ンドリジニルにおけるように）窒素原子であることがで
きる。
１個または２個以上のＣＨ基がＮによって置換されてい
るおよび／または少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、Ｎ
ＨまたはＯによって置換されている（５−員の芳香族環
を形成）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意
味するものとして理解されるべきである。さらに、二環
式基の縮合部位の一方または両方の原子は、また、（イ
ンドリジニルにおけるように）窒素原子であることがで
きる。
【００１４】特に、ヘテロアリールは、フラニル、チエ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルを包含する。
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルを包含する。
【００１５】さらに、本発明は、式II
【化１０】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(Ｅ)、Ｒ(Ｆ)、ｘお
よびｙは、上述した通りでありそしてＬは容易に求核的
に置換できる脱離基である）の化合物をグアニジンと反
応させることからなる式Ｉの化合物の製法に関するもの
である。
(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(Ｅ)、Ｒ(Ｆ)、ｘお
よびｙは、上述した通りでありそしてＬは容易に求核的
に置換できる脱離基である）の化合物をグアニジンと反
応させることからなる式Ｉの化合物の製法に関するもの
である。
【００１６】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には、
それ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸クロライド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカルボン酸クロ
ライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニル
を使用して、基をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）か
ら製造することができる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には、
それ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸クロライド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカルボン酸クロ
ライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニル
を使用して、基をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）か
ら製造することができる。
【００１７】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロライド
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、それ自体既知
の方法で、基をなすアルケニルカルボン酸誘導体（式I
I、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例え
ば、式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノ
ール中でガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、
式II（Ｌ＝１−イミダゾリル）のイミダゾリドは、カル
ボニルジイミダゾールで処理することによって得られ
〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(19
62)〕、混合無水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルア
ミンの存在下において、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化
トシルで処理することによって得られる。そしてまた、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフル
オロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21
st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Edit
ors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕
によるアルケニルカルボン酸の活性化が使用される。式
IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方
法が、J. March, AdvancedOrganic Chemistry, Third E
dition (John Wiley & Sons, 1985) 350頁に、情報文献
の詳細とともに示されている。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、それ自体既知
の方法で、基をなすアルケニルカルボン酸誘導体（式I
I、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例え
ば、式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノ
ール中でガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、
式II（Ｌ＝１−イミダゾリル）のイミダゾリドは、カル
ボニルジイミダゾールで処理することによって得られ
〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(19
62)〕、混合無水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルア
ミンの存在下において、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化
トシルで処理することによって得られる。そしてまた、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフル
オロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21
st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Edit
ors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕
によるアルケニルカルボン酸の活性化が使用される。式
IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方
法が、J. March, AdvancedOrganic Chemistry, Third E
dition (John Wiley & Sons, 1985) 350頁に、情報文献
の詳細とともに示されている。
【００１８】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。
２０℃〜溶剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノー
ルおよびＴＨＦが、アルケニルカルボン酸メチル(II、
Ｌ＝OMe）とグアニジンとの反応において適当であるこ
とが証明された。化合物IIと塩でない遊離のグアニジン
との大部分の反応は、非プロトン性の不活性溶剤、例え
ばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で有利
に実施された。しかしながら、例えばＮａＯＨのような
塩基を使用する場合は、化合物IIとグアニジンとの反応
に溶剤として水を使用することもできる。
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。
２０℃〜溶剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノー
ルおよびＴＨＦが、アルケニルカルボン酸メチル(II、
Ｌ＝OMe）とグアニジンとの反応において適当であるこ
とが証明された。化合物IIと塩でない遊離のグアニジン
との大部分の反応は、非プロトン性の不活性溶剤、例え
ばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で有利
に実施された。しかしながら、例えばＮａＯＨのような
塩基を使用する場合は、化合物IIとグアニジンとの反応
に溶剤として水を使用することもできる。
【００１９】Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、ハロゲン
化水素酸を結合させるために、酸捕捉剤を添加して、例
えば過剰のグアニジンの形態で有利に実施される。式II
の基をなすアルケニルカルボン酸誘導体の若干は、既知
でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合
物は、文献から知られている方法によって製造すること
ができる。得られたアルケニルカルボン酸は、上述した
方法のいずれかによって反応させ本発明による化合物Ｉ
を得る。
化水素酸を結合させるために、酸捕捉剤を添加して、例
えば過剰のグアニジンの形態で有利に実施される。式II
の基をなすアルケニルカルボン酸誘導体の若干は、既知
でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合
物は、文献から知られている方法によって製造すること
ができる。得られたアルケニルカルボン酸は、上述した
方法のいずれかによって反応させ本発明による化合物Ｉ
を得る。
【００２０】若干の置換分は、例えば有機スタンナン、
有機ボロン酸または有機ボラン、または有機銅または有
機亜鉛化合物とアリールハライドまたはアリールトリフ
レートとのパラジウム−媒介クロス−カップリングの文
献から知られている方法によって導入することができ
る。一般に、アルケニルグアニジンＩは、弱塩基であり
そして酸と結合して塩を形成することができる。使用可
能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の
塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
有機ボロン酸または有機ボラン、または有機銅または有
機亜鉛化合物とアリールハライドまたはアリールトリフ
レートとのパラジウム−媒介クロス−カップリングの文
献から知られている方法によって導入することができ
る。一般に、アルケニルグアニジンＩは、弱塩基であり
そして酸と結合して塩を形成することができる。使用可
能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の
塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２１】式Ｉの化合物は、置換されたアシルグアニ
ジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的
化合物は、式ＶおよびVIのピラジン−カルボン酸および
安息香酸グアニジンである。
ジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的
化合物は、式ＶおよびVIのピラジン−カルボン酸および
安息香酸グアニジンである。
【化１１】 アミロリド：Ｒ,Ｒ′＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ,Ｒ′＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ＝ＣＨ(ＣＨ3)2、
Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5
Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5
【００２２】式Ｖの化合物は、一般に、アミロリドとし
て文献に記載されている。アミロリドそれ自体（Ｒ,
Ｒ′＝Ｈ）は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使
用されている。例えばジメチルアミロリドまたはエチル
イソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の
他の化合物が文献に記載されている。アミロリドの抗不
整脈性を指摘する文献が存在する〔Circulation 79, 12
57-63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤として広く
使用されない理由は、この作用が大して顕著なものでは
なく、加える血圧低下および塩排泄作用を伴うので、こ
れらの副作用は心臓不整脈の治療に望ましくないからで
ある。
て文献に記載されている。アミロリドそれ自体（Ｒ,
Ｒ′＝Ｈ）は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使
用されている。例えばジメチルアミロリドまたはエチル
イソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の
他の化合物が文献に記載されている。アミロリドの抗不
整脈性を指摘する文献が存在する〔Circulation 79, 12
57-63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤として広く
使用されない理由は、この作用が大して顕著なものでは
なく、加える血圧低下および塩排泄作用を伴うので、こ
れらの副作用は心臓不整脈の治療に望ましくないからで
ある。
【００２３】アミロリドのもつ抗不整脈性という特性
は、また、摘出された動物の心臓に対する実験において
も確認されている〔Eur. Heart J. 9 (suppl.1)：167
(1988)(book of abstracts)〕。すなわち、例えばラッ
トの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミ
ロリドによって完全に抑制されることができるというこ
とが見出されている。上述したアミロリド誘導体である
エチルイソプロピルアミロリドは、このモデルにおいて
アミロリドよりより強力でさえある。
は、また、摘出された動物の心臓に対する実験において
も確認されている〔Eur. Heart J. 9 (suppl.1)：167
(1988)(book of abstracts)〕。すなわち、例えばラッ
トの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミ
ロリドによって完全に抑制されることができるというこ
とが見出されている。上述したアミロリド誘導体である
エチルイソプロピルアミロリドは、このモデルにおいて
アミロリドよりより強力でさえある。
【００２４】式VIの化合物は、遍在するナトリウム／プ
ロトン交換体（サブタイプ１、ＮＨＥ−１）の選択的阻
害剤である。文献から知られている代表的な化合物は、
ＨＯＥ ６９４およびＨＯＥ ６４２でありそしてこれら
の化合物は、抗不整脈剤としておよび虚血状態下におけ
る心臓保護剤として記載されている〔(a) Scholz W,Alb
us U, Linz W, Martorana P, Lang HJ. Schoelkens B
A。心臓虚血におけるＮａ+／Ｈ+交換阻害剤の作用。J M
ol Cell Cardiol 1992; 24: 731-739; (b) Scholz W, A
lbus U。 心臓虚血および再灌流におけるＮａ+／Ｈ+交換
およびその阻害。Basic Res Cardiol 1993; 88: 443-45
5; (c) Scholz W, Albus U, CounillonL, Goegelein H,
Lang HJ, Linz W, Weichert A, Schoelkens BA。心臓
虚血および再灌流に対する選択的ナトリウム−水素交換
サブタイプ１阻害剤であるＨＯＥ６４２の保護作用。Ca
rdiovasc Res 1995; 29: 260-268; (d) Bugge EおよびY
trekus K。ナトリウム−水素交換の阻害は単離されたラ
ットの心臓における梗塞の大きさを減少する−虚血前条
件付け（preconditioning）に対する保護添加剤。Cardi
ovasc Res. 29: 269-274, 1995〕。
ロトン交換体（サブタイプ１、ＮＨＥ−１）の選択的阻
害剤である。文献から知られている代表的な化合物は、
ＨＯＥ ６９４およびＨＯＥ ６４２でありそしてこれら
の化合物は、抗不整脈剤としておよび虚血状態下におけ
る心臓保護剤として記載されている〔(a) Scholz W,Alb
us U, Linz W, Martorana P, Lang HJ. Schoelkens B
A。心臓虚血におけるＮａ+／Ｈ+交換阻害剤の作用。J M
ol Cell Cardiol 1992; 24: 731-739; (b) Scholz W, A
lbus U。 心臓虚血および再灌流におけるＮａ+／Ｈ+交換
およびその阻害。Basic Res Cardiol 1993; 88: 443-45
5; (c) Scholz W, Albus U, CounillonL, Goegelein H,
Lang HJ, Linz W, Weichert A, Schoelkens BA。心臓
虚血および再灌流に対する選択的ナトリウム−水素交換
サブタイプ１阻害剤であるＨＯＥ６４２の保護作用。Ca
rdiovasc Res 1995; 29: 260-268; (d) Bugge EおよびY
trekus K。ナトリウム−水素交換の阻害は単離されたラ
ットの心臓における梗塞の大きさを減少する−虚血前条
件付け（preconditioning）に対する保護添加剤。Cardi
ovasc Res. 29: 269-274, 1995〕。
【００２５】さらに、３−フェニル−および３−チオフ
ェニルプロペン酸グアニジドVIIは、ＮＨＥ阻害剤とし
て文献から知られている〔US 2734904，WO 84／00875，
ドイツ公開特許4421536.3 (HOE 94／F(68)〕。しかしな
がら、これらの公開された特許においては、式Ｉのビス
グアニジンは記載されていないしまた示唆されてもいな
い。
ェニルプロペン酸グアニジドVIIは、ＮＨＥ阻害剤とし
て文献から知られている〔US 2734904，WO 84／00875，
ドイツ公開特許4421536.3 (HOE 94／F(68)〕。しかしな
がら、これらの公開された特許においては、式Ｉのビス
グアニジンは記載されていないしまた示唆されてもいな
い。
【化１２】
【００２６】驚くべきことには、本発明による式Ｉの化
合物は、サブタイプ３のナトリウム／プロトン交換体を
阻害する。現在まで知られているＮＨＥ阻害剤は、この
サブタイプに対してほとんど活性でない。式Ｉの請求さ
れた本発明の化合物は、血圧低下作用を有しそしてその
結果、一次的および二次的高血圧を治療するための医薬
として適している。化合物の塩利尿作用（salidiuretic
action）のために、これらの化合物は利尿剤として適
している。
合物は、サブタイプ３のナトリウム／プロトン交換体を
阻害する。現在まで知られているＮＨＥ阻害剤は、この
サブタイプに対してほとんど活性でない。式Ｉの請求さ
れた本発明の化合物は、血圧低下作用を有しそしてその
結果、一次的および二次的高血圧を治療するための医薬
として適している。化合物の塩利尿作用（salidiuretic
action）のために、これらの化合物は利尿剤として適
している。
【００２７】これらの化合物は、それ自体でまたは他の
サブタイプ特異性のＮＨＥ阻害剤と組み合わされて抗虚
血作用を有す。これらの化合物は、虚血的に誘発される
損傷を減少または防止することによって、急性的にまた
は慢性的に酸素供給不足である器官を保護しそしてその
結果、例えば血栓症、血栓痙攣、アテローム性動脈硬化
症または外科介入（例えば、腎臓および肝臓器官移植、
この場合においては、化合物は、除去前および除去中の
供与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的溶液に
よる処理中または該浴液中における貯蔵中そしてまた患
者の体への移行中の除去された器官の保護のために使用
することができる）または急性または慢性の腎不全にお
ける医薬として適している。
サブタイプ特異性のＮＨＥ阻害剤と組み合わされて抗虚
血作用を有す。これらの化合物は、虚血的に誘発される
損傷を減少または防止することによって、急性的にまた
は慢性的に酸素供給不足である器官を保護しそしてその
結果、例えば血栓症、血栓痙攣、アテローム性動脈硬化
症または外科介入（例えば、腎臓および肝臓器官移植、
この場合においては、化合物は、除去前および除去中の
供与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的溶液に
よる処理中または該浴液中における貯蔵中そしてまた患
者の体への移行中の除去された器官の保護のために使用
することができる）または急性または慢性の腎不全にお
ける医薬として適している。
【００２８】虚血的に誘発される損傷に対する化合物の
保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にＣＮ
Ｓの虚血症を治療する医薬として適している。この場
合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適して
いる。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、例えばア
レルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショック
のような形態のショックの治療に適している。
保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にＣＮ
Ｓの虚血症を治療する医薬として適している。この場
合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適して
いる。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、例えばア
レルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショック
のような形態のショックの治療に適している。
【００２９】さらに、化合物は、呼吸衝動（respirator
y drive）における改善を生じそしてそれ故に、次の臨
床状態および病気、すなわち、損傷された中枢呼吸衝動
（例えば、中枢睡眠無呼吸、突発乳児死、手術後の低酸
素症）、筋肉−関連呼吸疾患、長期間の呼吸後の呼吸疾
患、高山領域における適応中の呼吸疾患、閉塞および混
合形態の睡眠無呼吸、低酸素症および高炭酸ガス症を有
する急性および慢性の肺疾患の呼吸状態の治療に使用さ
れる。ＮＨＥ阻害剤と炭酸脱水酸素阻害剤（例えばアセ
タゾラミド）との組み合わせ(後者は代謝アシド−シス
を生じそしてそれによって呼吸活性を増加しさえする)
は、活性化合物の増加された作用および減少された使用
量を有する有利な組み合わせであることを証明する。
y drive）における改善を生じそしてそれ故に、次の臨
床状態および病気、すなわち、損傷された中枢呼吸衝動
（例えば、中枢睡眠無呼吸、突発乳児死、手術後の低酸
素症）、筋肉−関連呼吸疾患、長期間の呼吸後の呼吸疾
患、高山領域における適応中の呼吸疾患、閉塞および混
合形態の睡眠無呼吸、低酸素症および高炭酸ガス症を有
する急性および慢性の肺疾患の呼吸状態の治療に使用さ
れる。ＮＨＥ阻害剤と炭酸脱水酸素阻害剤（例えばアセ
タゾラミド）との組み合わせ(後者は代謝アシド−シス
を生じそしてそれによって呼吸活性を増加しさえする)
は、活性化合物の増加された作用および減少された使用
量を有する有利な組み合わせであることを証明する。
【００３０】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、作用増殖が一次的また
は二次的原因である病気に対する価値ある治療剤として
適しておりそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症
剤としておよび糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾
患、例えば肺線維症、肺線維症または腎線維症、内皮機
能障害、器官肥大および過形成、特に前立腺過形成また
は前立腺肥大に対する剤として使用することができる。
さらに、化合物は、コレステロールレベルの低下をもた
らしそしてそれ故にアテローム性動脈硬化症を予防およ
び治療する医薬として適している。
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、作用増殖が一次的また
は二次的原因である病気に対する価値ある治療剤として
適しておりそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症
剤としておよび糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾
患、例えば肺線維症、肺線維症または腎線維症、内皮機
能障害、器官肥大および過形成、特に前立腺過形成また
は前立腺肥大に対する剤として使用することができる。
さらに、化合物は、コレステロールレベルの低下をもた
らしそしてそれ故にアテローム性動脈硬化症を予防およ
び治療する医薬として適している。
【００３１】本発明による化合物は、多数の疾患（本態
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球におけるよ
うな容易に測定できる細胞においてさえも上昇する細胞
のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換
体）、サブタイプ１および３の有効な阻害剤である。そ
れ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血
圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性
疾患などを測定および鑑別する診断薬と使用される優れ
た且つ簡単な科学的道具（tool）として適している。さ
らに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高血圧の発
生を予防する予防的治療に適している。
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球におけるよ
うな容易に測定できる細胞においてさえも上昇する細胞
のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換
体）、サブタイプ１および３の有効な阻害剤である。そ
れ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血
圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性
疾患などを測定および鑑別する診断薬と使用される優れ
た且つ簡単な科学的道具（tool）として適している。さ
らに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高血圧の発
生を予防する予防的治療に適している。
【００３２】さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に
対して好都合な作用を有していることが見出された。一
般に、特に冠動脈心疾患の動脈硬化血管変化の形成に対
して、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋白血症
が重大な危険因子であるということは認められている。
それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防および退行
に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は、非常に重要
である。全血清コレステロールの減少に加えて、この全
コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクショ
ンはアテローム発生危険因子であるので、これらの脂質
フラクション、特に低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）および非
常に低い密度のリポ蛋白（ＶＬＤＬ）の割合の低下は特
に重要である。これに反して、高密度リポ蛋白は、冠動
脈心疾患に対して保護機能を示す。したがって、脂血低
下剤は、全コレステロールを低下することができるばか
りでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロー
ルフラクションをも低下することができる筈である。式
Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作用に関して、
価値のある治療的に利用できる性質を有しているという
ことが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、例えば
コレステロールおよび脂質に富んだ食物の増加した栄養
摂取の結果としてのまたは病理学的代謝変化、例えば遺
伝学的に関連した高脂血症において観察されるようなＬ
ＤＬおよびＶＬＤＬの増加した血清濃度を有意に減少す
る。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危険因子を
排除する点において、アテローム性動脈硬化変化の予防
および退行のために使用することができる。これらは、
一次的な高脂血症のみならず、例えば糖尿病において起
こるような二次的な高脂血症をも包含する。さらに、式
Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される梗塞の明瞭
な減少および特に誘発された梗塞の大きさおよびその激
しさの程度の有意な減少を与える。さらに、式Ｉの化合
物は、代謝異常によって誘発される内皮損傷に対する有
効な保護を与える。内皮機能不全の症候群に対する血管
のこの保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙
攣、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心室
肥大、拡張型心筋症および血栓症疾患の予防および治療
に対する価値ある医薬である。
対して好都合な作用を有していることが見出された。一
般に、特に冠動脈心疾患の動脈硬化血管変化の形成に対
して、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋白血症
が重大な危険因子であるということは認められている。
それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防および退行
に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は、非常に重要
である。全血清コレステロールの減少に加えて、この全
コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクショ
ンはアテローム発生危険因子であるので、これらの脂質
フラクション、特に低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）および非
常に低い密度のリポ蛋白（ＶＬＤＬ）の割合の低下は特
に重要である。これに反して、高密度リポ蛋白は、冠動
脈心疾患に対して保護機能を示す。したがって、脂血低
下剤は、全コレステロールを低下することができるばか
りでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロー
ルフラクションをも低下することができる筈である。式
Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作用に関して、
価値のある治療的に利用できる性質を有しているという
ことが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、例えば
コレステロールおよび脂質に富んだ食物の増加した栄養
摂取の結果としてのまたは病理学的代謝変化、例えば遺
伝学的に関連した高脂血症において観察されるようなＬ
ＤＬおよびＶＬＤＬの増加した血清濃度を有意に減少す
る。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危険因子を
排除する点において、アテローム性動脈硬化変化の予防
および退行のために使用することができる。これらは、
一次的な高脂血症のみならず、例えば糖尿病において起
こるような二次的な高脂血症をも包含する。さらに、式
Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される梗塞の明瞭
な減少および特に誘発された梗塞の大きさおよびその激
しさの程度の有意な減少を与える。さらに、式Ｉの化合
物は、代謝異常によって誘発される内皮損傷に対する有
効な保護を与える。内皮機能不全の症候群に対する血管
のこの保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙
攣、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心室
肥大、拡張型心筋症および血栓症疾患の予防および治療
に対する価値ある医薬である。
【００３３】それ故に、上述した化合物は、高コレステ
ロール血症の治療用医薬の製造に、アテローム発生の予
防用医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造に、コレステロールレベル増加に
より起こる病気の予防および治療用の医薬の製造に、内
皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医薬
の製造に、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防
および治療用の医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症
−誘発血栓症の予防および治療用の医薬の製造に、高コ
レステロール血症−および内皮機能不全−誘発虚血損傷
および虚血後再灌流損傷の予防および治療用の医薬の製
造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘
発心臓肥大および心筋症の予防および治療用の医薬の製
造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘
発冠動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療用の
医薬の製造に、血圧低下物質、好ましくはアンジオテン
シン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシ
ン受容体アンタゴニストと組み合わされた上述した病気
の治療用医薬の製造に、式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂質
レベル低下活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レ
ダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバス
タチン）との配合剤（後者は脂質低下作用を生じそして
それによって式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂血低下性を増加し
そして活性化合物の増加した作用および減少された使用
量を与える都合のよい配合剤であることが証明される）
の製造に、有利に使用される。
ロール血症の治療用医薬の製造に、アテローム発生の予
防用医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造に、コレステロールレベル増加に
より起こる病気の予防および治療用の医薬の製造に、内
皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医薬
の製造に、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防
および治療用の医薬の製造に、アテローム性動脈硬化症
−誘発血栓症の予防および治療用の医薬の製造に、高コ
レステロール血症−および内皮機能不全−誘発虚血損傷
および虚血後再灌流損傷の予防および治療用の医薬の製
造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘
発心臓肥大および心筋症の予防および治療用の医薬の製
造に、高コレステロール血症−および内皮機能不全−誘
発冠動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療用の
医薬の製造に、血圧低下物質、好ましくはアンジオテン
シン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシ
ン受容体アンタゴニストと組み合わされた上述した病気
の治療用医薬の製造に、式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂質
レベル低下活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レ
ダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバス
タチン）との配合剤（後者は脂質低下作用を生じそして
それによって式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂血低下性を増加し
そして活性化合物の増加した作用および減少された使用
量を与える都合のよい配合剤であることが証明される）
の製造に、有利に使用される。
【００３４】増加した血中脂質レベルを低下するための
新規な医薬としての式Ｉのナトリウム／プロトン交換阻
害剤の投与そしてまた、ナトリウム／プロトン交換阻害
剤と血圧低下および／または脂血低下医薬との組み合わ
せ配合剤が請求される。化合物Ｉを含有する医薬は、経
口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入
によって投与することができそして好ましい投与方法
は、疾患の特定の臨床像に依存する。この場合におい
て、化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒
に、家畜医薬およびヒトの医薬に使用することができ
る。望ましい医薬処方に適した補助物質は、専門的知識
を基にして、当業者によく知られている。溶剤、ゲル−
形成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性化合物
賦形剤のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、
泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤
を使用することができる。
新規な医薬としての式Ｉのナトリウム／プロトン交換阻
害剤の投与そしてまた、ナトリウム／プロトン交換阻害
剤と血圧低下および／または脂血低下医薬との組み合わ
せ配合剤が請求される。化合物Ｉを含有する医薬は、経
口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入
によって投与することができそして好ましい投与方法
は、疾患の特定の臨床像に依存する。この場合におい
て、化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒
に、家畜医薬およびヒトの医薬に使用することができ
る。望ましい医薬処方に適した補助物質は、専門的知識
を基にして、当業者によく知られている。溶剤、ゲル−
形成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性化合物
賦形剤のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、
泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤
を使用することができる。
【００３５】経口投与形態においては、活性化合物を、
この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または
不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、適当
な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。
使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤ
ゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし
澱粉である。この場合において、製造は、乾式または湿
式顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤また
は溶剤は、例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ
油またはタラ肝油である。
この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または
不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、適当
な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。
使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤ
ゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし
澱粉である。この場合において、製造は、乾式または湿
式顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤また
は溶剤は、例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ
油またはタラ肝油である。
【００３６】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して、
溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。使用可能な溶
剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例え
ばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにま
た、糖溶液、例えばグルコースまたマンニトル溶液、ま
たは上述した種々の溶剤の混合物である。
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して、
溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。使用可能な溶
剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例え
ばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにま
た、糖溶液、例えばグルコースまたマンニトル溶液、ま
たは上述した種々の溶剤の混合物である。
【００３７】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与さ
れる適当な医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
エマルジョンである。必要な場合は、処方は、また、他
の医薬的補助物質例えば界面活性剤、乳化剤および安定
剤ならびに発射剤を含有することもできる。このような
製剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜
３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
れる適当な医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
エマルジョンである。必要な場合は、処方は、また、他
の医薬的補助物質例えば界面活性剤、乳化剤および安定
剤ならびに発射剤を含有することもできる。このような
製剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜
３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００３８】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与頻度は、使用される化合物の力価および作用時
間、さらにまた治療する病気の性質および程度ならびに
治療される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応
答に依存する。平均して、体重約７５kgの患者の場合に
おける式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は、体重１kg
当たり少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１
mg〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。
急性の病気の場合においては、より高いそして特により
多い頻度の、例えば一日当たり４回までの個々の投与量
が必要である。特に例えば集中治療の梗塞患者の場合に
おける静脈内投与に関しては、一日当たり２００mgまで
が必要である。
び投与頻度は、使用される化合物の力価および作用時
間、さらにまた治療する病気の性質および程度ならびに
治療される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応
答に依存する。平均して、体重約７５kgの患者の場合に
おける式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は、体重１kg
当たり少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１
mg〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。
急性の病気の場合においては、より高いそして特により
多い頻度の、例えば一日当たり４回までの個々の投与量
が必要である。特に例えば集中治療の梗塞患者の場合に
おける静脈内投与に関しては、一日当たり２００mgまで
が必要である。
【００３９】略号のリスト ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＥ 酢酸エチル（ＥＡ） ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＥＳ 電子スプレー ＦＡＢ 速電子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ． 当量
【００４０】実験の部 アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）を製造するため
の一般的操作 変形方法１Ａ：アルケニルカルボン酸（II，Ｌ＝ＯＨ）
から式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨ
Ｆ（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁し次いでカルボ
ニルジイミダゾール１.１当量で処理する。ＲＴで２時
間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導
入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発
器）で留去し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ Ｈ
Ｃｌを使用してpH６〜７に調節し相当するグアニジド
（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカルボン
酸グアニジドは、水性、メタノール性またはエーテル性
塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理すること
によって、相当する塩に変換することができる。
の一般的操作 変形方法１Ａ：アルケニルカルボン酸（II，Ｌ＝ＯＨ）
から式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨ
Ｆ（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁し次いでカルボ
ニルジイミダゾール１.１当量で処理する。ＲＴで２時
間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導
入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発
器）で留去し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ Ｈ
Ｃｌを使用してpH６〜７に調節し相当するグアニジド
（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカルボン
酸グアニジドは、水性、メタノール性またはエーテル性
塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理すること
によって、相当する塩に変換することができる。
【００４１】変形方法１Ｂ：アルケニルカルボン酸アル
キル（II，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から式IIのカルボン酸ア
ルキル１.０当量およびグアニジン（遊離塩基）５.０当
量を、イソプロパノールに溶解しまたはＴＨＦに懸濁し
そして変換が完了（薄層検査）するまで還流（典型的な
反応時間２〜５時間）する。溶剤を減圧下（回転蒸発
器）で留去し、残留物をＥＡにとりそして溶液をＮａＨ
ＣＯ3溶液で３回洗浄する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥し、溶剤を真空中で留去し残留物を適当な溶離剤、例
えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理する。（塩形成については、変
形方法Ａを参照）。
キル（II，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から式IIのカルボン酸ア
ルキル１.０当量およびグアニジン（遊離塩基）５.０当
量を、イソプロパノールに溶解しまたはＴＨＦに懸濁し
そして変換が完了（薄層検査）するまで還流（典型的な
反応時間２〜５時間）する。溶剤を減圧下（回転蒸発
器）で留去し、残留物をＥＡにとりそして溶液をＮａＨ
ＣＯ3溶液で３回洗浄する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥し、溶剤を真空中で留去し残留物を適当な溶離剤、例
えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理する。（塩形成については、変
形方法Ａを参照）。
【００４２】実施例１ １,２−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジ
ド)〕ベンゼンジ塩酸塩
ド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１３】
【００４３】１（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリ
エチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウ
ム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,２
−フタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒ
ドの反応が完了した後、混合物を水を使用して処理しト
ルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合
した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を
真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥ
Ａ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー的に分離した。 単離された生成物：１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸エステル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋
１)+）。
エチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウ
ム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,２
−フタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒ
ドの反応が完了した後、混合物を水を使用して処理しト
ルエンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合
した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を
真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥ
Ａ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー的に分離した。 単離された生成物：１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸エステル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋
１)+）。
【００４４】１（ｂ） １（ａ）からのエステルを、標
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物:１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸)〕ベンゼン。無色の固体。融点＞１８７℃。Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ）：２４６（Ｍ+）。 １（ｃ） 変形方法１Ａによって、１（ｂ）からのジカ
ルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９
（(Ｍ＋１)+）。
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物:１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸)〕ベンゼン。無色の固体。融点＞１８７℃。Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ）：２４６（Ｍ+）。 １（ｃ） 変形方法１Ａによって、１（ｂ）からのジカ
ルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９
（(Ｍ＋１)+）。
【００４５】実施例２ １,３−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジ
ド)〕ベンゼンジ塩酸塩
ド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１４】
【００４６】２（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリ
エチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウ
ム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,３
−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアル
デヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトル
エンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合し
た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真
空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ
／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー的に分離した。 単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋
１)+）。
エチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウ
ム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,３
−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアル
デヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトル
エンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合し
た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真
空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ
／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー的に分離した。 単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（(Ｍ＋
１)+）。
【００４７】２（ｂ） ２（ａ）からのエステルを、標
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞１９０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４７
（(Ｍ＋１)+）。 ２（ｃ） 変形方法１Ａによって、２（ｂ）からのジカ
ルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１７５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９
（(Ｍ＋１)+）。
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞１９０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４７
（(Ｍ＋１)+）。 ２（ｃ） 変形方法１Ａによって、２（ｂ）からのジカ
ルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１７５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９
（(Ｍ＋１)+）。
【００４８】実施例３ １,４−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジ
ド)〕ベンゼンジ塩酸塩
ド)〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１５】
【００４９】３（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリ
エチル１当量を０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム
１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,４
−テレフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアル
デヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトル
エンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合し
た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真
空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ
／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー的に分離した。 単離された生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の固体。融点４１℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３
（(Ｍ＋１)+）。
エチル１当量を０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム
１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,４
−テレフタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアル
デヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理しトル
エンと一緒に振盪することによって３回抽出した。合し
た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真
空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ
／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー的に分離した。 単離された生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の固体。融点４１℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３
（(Ｍ＋１)+）。
【００５０】３（ｂ） ３（ａ）からのエステルを、標
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞１９０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４７
（(Ｍ＋１)+）。 ３（ｃ） 変形方法１Ａによって、３（ｂ）からのジカ
ルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 黄色の固体。融点２５５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９
（(Ｍ＋１)+）。
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞１９０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４７
（(Ｍ＋１)+）。 ３（ｃ） 変形方法１Ａによって、３（ｂ）からのジカ
ルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 黄色の固体。融点２５５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９
（(Ｍ＋１)+）。
【００５１】実施例４ ２,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ナフタレンジ塩酸塩
ジド）〕ナフタレンジ塩酸塩
【化１６】
【００５２】４（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリ
エチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウ
ム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで２,３
−ナフタレンジカルボキシアルデヒド０.５当量で処理
した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水
で処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽
出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤と
してＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー的に分離した。 単離された生成物：２,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕ナフタレン。 無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３５３（(Ｍ＋
１)+）。
エチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウ
ム１当量を使用して脱プロトン化し次いでＲＴで２,３
−ナフタレンジカルボキシアルデヒド０.５当量で処理
した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水
で処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽
出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤と
してＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー的に分離した。 単離された生成物：２,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕ナフタレン。 無色の油状物。ＭＳ（ＤＣＩ）：３５３（(Ｍ＋
１)+）。
【００５３】４（ｂ） ４（ａ）からのエステルを、標
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物：２,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕ナフタレン。 無色の固体。融点＞２１０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９５
(Ｍ−Ｈ)-。 ４（ｃ） 変形方法１Ａによって、４（ｂ）からのジカ
ルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７９
（(Ｍ＋１)+）。
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物：２,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕ナフタレン。 無色の固体。融点＞２１０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９５
(Ｍ−Ｈ)-。 ４（ｃ） 変形方法１Ａによって、４（ｂ）からのジカ
ルボン酸をジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７９
（(Ｍ＋１)+）。
【００５４】実施例５ １,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グア
ニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
ニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１７】
【００５５】５（ａ） 文献（Cousseau等, Tetrahedro
n Letters 34, 1993, 6903）から知られている方法によ
って、１,２−フタルアルデヒドから出発して、１,２−
ジ〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸エチル）〕ベン
ゼンを製造し溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用し
てシリカゲル上で精製および単離した。 無色の固体。融点：無造形。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１１
（(Ｍ＋１)+）。 ５（ｂ） ５（ａ）からのジエステルを、変形方法１Ｂ
によって反応させてジグアニジドを得、そしてジ塩酸塩
に変換した。 融点＞２３５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３７（(Ｍ＋
１)+）。
n Letters 34, 1993, 6903）から知られている方法によ
って、１,２−フタルアルデヒドから出発して、１,２−
ジ〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸エチル）〕ベン
ゼンを製造し溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用し
てシリカゲル上で精製および単離した。 無色の固体。融点：無造形。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１１
（(Ｍ＋１)+）。 ５（ｂ） ５（ａ）からのジエステルを、変形方法１Ｂ
によって反応させてジグアニジドを得、そしてジ塩酸塩
に変換した。 融点＞２３５℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３７（(Ｍ＋
１)+）。
【００５６】実施例６ １−〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジ
ド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
ド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化１８】
【００５７】６（ａ） ７（ａ）の製造においても単離
されたモノアルデヒドモノエステル（６ａ）を、４
（ａ）によってジエステル６（ｂ）に変換した。
されたモノアルデヒドモノエステル（６ａ）を、４
（ａ）によってジエステル６（ｂ）に変換した。
【化１９】 ６（ｃ） ６（ｂ）からのジエステルを変形方法１Ｂに
よって反応させてジグアニジドを得そしてジ塩酸塩に変
換した。 融点＞２００℃。ＭＳ（ＥＳ）３３３：（(Ｍ＋
１)+）。
よって反応させてジグアニジドを得そしてジ塩酸塩に変
換した。 融点＞２００℃。ＭＳ（ＥＳ）３３３：（(Ｍ＋
１)+）。
【００５８】実施例７ １,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グア
ニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
ニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩
【化２０】
【００５９】７（ａ） 文献（Cousseau等, Tetrahedro
n Letters 34, 1993, 6903）から知られている方法によ
って、１,３−イソフタルアルデヒドから出発して、１,
３−ジ〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸エチル）〕
ベンゼンを製造し溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使
用してシリカゲル上で精製し単離した。 無色の固体。融点：無定形。ＭＳ（ＣＩ）：３１１
（(Ｍ＋Ｈ)+）。 ７（ｂ） ７（ａ）からのジエステルを、変形方法１Ｂ
によって反応させてジグアニジドを得そしてジ塩酸塩に
変換した。 オレンジ色／黄色に着色した固体。融点＞１８０℃。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）：３３７（(Ｍ＋Ｈ)+）。
n Letters 34, 1993, 6903）から知られている方法によ
って、１,３−イソフタルアルデヒドから出発して、１,
３−ジ〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸エチル）〕
ベンゼンを製造し溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使
用してシリカゲル上で精製し単離した。 無色の固体。融点：無定形。ＭＳ（ＣＩ）：３１１
（(Ｍ＋Ｈ)+）。 ７（ｂ） ７（ａ）からのジエステルを、変形方法１Ｂ
によって反応させてジグアニジドを得そしてジ塩酸塩に
変換した。 オレンジ色／黄色に着色した固体。融点＞１８０℃。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）：３３７（(Ｍ＋Ｈ)+）。
【００６０】実施例８ ３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フ
ェニル）フェニル）−２−メチル−プロペン酸グアニジ
ド
ェニル）フェニル）−２−メチル−プロペン酸グアニジ
ド
【化２１】
【００６１】８（ａ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−
メチル安息香酸 ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸２５ｇ
を、６Ｎ ＨＣｌ水溶液５００mlに溶解し、０℃でＮａ
ＮＯ2 ８.２５ｇで処理しこの温度で３０分ジアゾ化し
た。それから、このジアゾニウム塩溶液を、４０℃の飽
和ＨＣｌ水溶液２００ml中のＣｕＣｌ ２２ｇの温溶液
に滴加し混合物をこの温度で２０分撹拌した。生成物を
吸引濾去し、水５００mlで洗浄しそして微真空下４０℃
で乾燥した。白色の結晶２３.３ｇを得た。 融点１７０〜１７２℃。Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）
＝０.５１。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４９(Ｍ＋１)+。
メチル安息香酸 ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸２５ｇ
を、６Ｎ ＨＣｌ水溶液５００mlに溶解し、０℃でＮａ
ＮＯ2 ８.２５ｇで処理しこの温度で３０分ジアゾ化し
た。それから、このジアゾニウム塩溶液を、４０℃の飽
和ＨＣｌ水溶液２００ml中のＣｕＣｌ ２２ｇの温溶液
に滴加し混合物をこの温度で２０分撹拌した。生成物を
吸引濾去し、水５００mlで洗浄しそして微真空下４０℃
で乾燥した。白色の結晶２３.３ｇを得た。 融点１７０〜１７２℃。Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）
＝０.５１。ＭＳ（ＤＣＩ）：２４９(Ｍ＋１)+。
【００６２】８（ｂ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−
ジブロモメチル安息香酸 ３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル安息香酸１０ｇ
を、クロロベンゼン１５０mlに溶解し溶液を加熱還流し
た。はじめに、Ｎ−ブロモサクシンイミド７.２ｇおよ
び過酸化ベンゾイル０.５ｇを、この温度で加え混合物
を３０分還流した。Ｎ−ブロモサクシンイミド７.２ｇ
および過酸化ベンゾイル０.５ｇを加えそして混合物を
さらに３時間還流した。冷却後、ＥＡ ２００mlを加
え、混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液５０ml／飽和ＫＨ2
ＰＯ4水溶液３００mlで洗浄し水性相を毎回ＥＡ ２００
mlを使用して２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾
燥し溶剤を真空中で除去した。黄色の油状物１４.１ｇ
を得た。 Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.３２。
ジブロモメチル安息香酸 ３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル安息香酸１０ｇ
を、クロロベンゼン１５０mlに溶解し溶液を加熱還流し
た。はじめに、Ｎ−ブロモサクシンイミド７.２ｇおよ
び過酸化ベンゾイル０.５ｇを、この温度で加え混合物
を３０分還流した。Ｎ−ブロモサクシンイミド７.２ｇ
および過酸化ベンゾイル０.５ｇを加えそして混合物を
さらに３時間還流した。冷却後、ＥＡ ２００mlを加
え、混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液５０ml／飽和ＫＨ2
ＰＯ4水溶液３００mlで洗浄し水性相を毎回ＥＡ ２００
mlを使用して２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾
燥し溶剤を真空中で除去した。黄色の油状物１４.１ｇ
を得た。 Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.３２。
【００６３】８（ｃ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−
ホルミル安息香酸 ＡｇＮＯ3 １１.７ｇを、水１５０mlおよびＭｅＯＨ １
５０mlに溶解しそしてＭｅＯＨ １００ml中の３−ブロ
モ−２−クロロ−５−ジブロモメチル安息香酸１４ｇの
溶液を滴加した。混合物をＲＴで３０分撹拌し、飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液１００mlを加え、銀塩を吸引濾去し溶剤を
真空中で除去した。残留物を、５％ＫＨＳＯ4水溶液２
００mlを使用して溶解しそして毎回ＥＡ ２００mlを使
用して３回抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し
溶剤を真空中で除去した。ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の
結晶３.６ｇを得た。 融点１４８℃。Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.１
２。ＭＳ（ＤＣＩ）：２６３(Ｍ＋１)+。
ホルミル安息香酸 ＡｇＮＯ3 １１.７ｇを、水１５０mlおよびＭｅＯＨ １
５０mlに溶解しそしてＭｅＯＨ １００ml中の３−ブロ
モ−２−クロロ−５−ジブロモメチル安息香酸１４ｇの
溶液を滴加した。混合物をＲＴで３０分撹拌し、飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液１００mlを加え、銀塩を吸引濾去し溶剤を
真空中で除去した。残留物を、５％ＫＨＳＯ4水溶液２
００mlを使用して溶解しそして毎回ＥＡ ２００mlを使
用して３回抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し
溶剤を真空中で除去した。ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の
結晶３.６ｇを得た。 融点１４８℃。Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.１
２。ＭＳ（ＤＣＩ）：２６３(Ｍ＋１)+。
【００６４】８（ｄ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−
ホルミル安息香酸エチル ３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸３.６
ｇを、ＥｔＯＨ １００mlに溶解し、ＳＯＣｌ2 ２.９ml
を滴加しそして混合物を５時間還流した。それから、揮
発性成分を真空中で除去しそして残留物を１：８のＥＡ
／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。無色の油状物２.７ｇが得られた。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２４。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：２９１(Ｍ＋１)+。
ホルミル安息香酸エチル ３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸３.６
ｇを、ＥｔＯＨ １００mlに溶解し、ＳＯＣｌ2 ２.９ml
を滴加しそして混合物を５時間還流した。それから、揮
発性成分を真空中で除去しそして残留物を１：８のＥＡ
／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。無色の油状物２.７ｇが得られた。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２４。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：２９１(Ｍ＋１)+。
【００６５】８（ｅ） ３−（３−ブロモ−４−クロロ
−５−エトキシカルボニル）フェニル−２−メチル−プ
ロペン酸エチル ３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸エチル
２.７ｇを、実施例４（ａ）と同様に、Wittig-Horner反
応に付しそして無色の油状物３.４ｇを得た。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２７。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：３７４(Ｍ＋１)+。
−５−エトキシカルボニル）フェニル−２−メチル−プ
ロペン酸エチル ３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミル安息香酸エチル
２.７ｇを、実施例４（ａ）と同様に、Wittig-Horner反
応に付しそして無色の油状物３.４ｇを得た。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２７。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：３７４(Ｍ＋１)+。
【００６６】８（ｆ） ３−（４−クロロ−３−エトキ
シカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチル−
プロペン酸エチル ３−（３−ブロモ−４−クロロ−５−エトキシカルボニ
ル）フェニル−２−メチル−プロペン酸エチル３.３
ｇ、フェニルボロン酸１.２３ｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ２.１４
ｇ、トリフェニルホスフィン５７６mgおよびＰｄ(ＯＡ
ｃ)2 ２２７mgを、トルエン１５０mlおよび水４０mlに
溶解し溶液を７時間還流した。それから、それをＲＴに
冷却し、ＥＡ ２００mlで処理し毎回飽和Ｎａ2ＣＯ3水
溶液１００mlで２回そしてまた飽和ＮａＣｌ水溶液１０
０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除
去した。１：８のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物８００mg
を得た。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２５。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：３７２(Ｍ＋１)+。
シカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチル−
プロペン酸エチル ３−（３−ブロモ−４−クロロ−５−エトキシカルボニ
ル）フェニル−２−メチル−プロペン酸エチル３.３
ｇ、フェニルボロン酸１.２３ｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ２.１４
ｇ、トリフェニルホスフィン５７６mgおよびＰｄ(ＯＡ
ｃ)2 ２２７mgを、トルエン１５０mlおよび水４０mlに
溶解し溶液を７時間還流した。それから、それをＲＴに
冷却し、ＥＡ ２００mlで処理し毎回飽和Ｎａ2ＣＯ3水
溶液１００mlで２回そしてまた飽和ＮａＣｌ水溶液１０
０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し溶剤を真空中で除
去した。１：８のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物８００mg
を得た。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.２５。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：３７２(Ｍ＋１)+。
【００６７】８（ｇ） ３−（４−クロロ−３−グアニ
ジノカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチル
プロペン酸グアニジド カリウムｔ−ブトキシド１.８ｇを、ＤＭＦ １００mlに
溶解し、グアニジン塩酸塩１.８２ｇを加え混合物をＲ
Ｔで１時間撹拌した。３−（４−クロロ−３−エトキシ
カルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロ
ペン酸エチル７００mgを加え混合物を１００℃で５時間
撹拌した。反応混合物を、水２００mlに注加し毎回ＥＡ
２００mlを使用して３回抽出した。有機相を、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。１０：１のア
セトン／水を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理して、無定形のフォーム状物質１７０mgを得た。 Ｒf(１０：１のアセトン／水)＝０.２３。ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：３９９(Ｍ＋１)+。
ジノカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチル
プロペン酸グアニジド カリウムｔ−ブトキシド１.８ｇを、ＤＭＦ １００mlに
溶解し、グアニジン塩酸塩１.８２ｇを加え混合物をＲ
Ｔで１時間撹拌した。３−（４−クロロ−３−エトキシ
カルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロ
ペン酸エチル７００mgを加え混合物を１００℃で５時間
撹拌した。反応混合物を、水２００mlに注加し毎回ＥＡ
２００mlを使用して３回抽出した。有機相を、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し溶剤を真空中で除去した。１０：１のア
セトン／水を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理して、無定形のフォーム状物質１７０mgを得た。 Ｒf(１０：１のアセトン／水)＝０.２３。ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：３９９(Ｍ＋１)+。
【００６８】実施例９ １,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン塩酸塩
ジド）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン塩酸塩
【化２２】
【００６９】９（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸トリ
エチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウ
ム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで２−
メトキシ−５−メチル−１,３−イソフタルアルデヒド
０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した
後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振
盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残
留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離
した。 単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕−２−メトキシ−５−メチルベン
ゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３４７（(Ｍ＋１)+）。
エチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウ
ム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで２−
メトキシ−５−メチル−１,３−イソフタルアルデヒド
０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した
後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振
盪することによって３回抽出した。合した有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残
留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離
した。 単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕−２−メトキシ−５−メチルベン
ゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３４７（(Ｍ＋１)+）。
【００７０】９（ｂ） ９（ａ）からのジエステルを標
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン。 無色の固体。融点１９６℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９０
(Ｍ)+。 ９（ｃ） ９（ｂ）から得られたジカルボン酸を、変形
方法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単
離した。 無色の固体。融点２７９℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３７３
（(Ｍ＋１)+）。
準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によって加
水分解した。 単離された生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕−２−メトキシ−５−メチルベンゼン。 無色の固体。融点１９６℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９０
(Ｍ)+。 ９（ｃ） ９（ｂ）から得られたジカルボン酸を、変形
方法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単
離した。 無色の固体。融点２７９℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３７３
（(Ｍ＋１)+）。
【００７１】実施例１０ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−メチル−ベンゼンジ塩酸塩
ジド）〕−４−メチル−ベンゼンジ塩酸塩
【化２３】
【００７２】１０（ａ）、（ｂ） ４−メチルフタル酸
ジエステルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウム
リチウムによる還元）によってジアルコール１０（ａ）
に変換した。それから、このアルコールを、標準条件
（例えばSwern酸化）下で酸化してジアルデヒド１０
（ｂ）にした。 ジアルコール１０（ａ）：無色の油状物；ＭＳ(ＤＣ
Ｉ）：１５３((Ｍ＋１)+)および１３５（Ｍ＋１−Ｈ
2Ｏ）。 ジアルデヒド１０（ｂ）：暗色油状物；ＭＳ（ＣＩ）：
１４９((Ｍ＋１)+)。
ジエステルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウム
リチウムによる還元）によってジアルコール１０（ａ）
に変換した。それから、このアルコールを、標準条件
（例えばSwern酸化）下で酸化してジアルデヒド１０
（ｂ）にした。 ジアルコール１０（ａ）：無色の油状物；ＭＳ(ＤＣ
Ｉ）：１５３((Ｍ＋１)+)および１３５（Ｍ＋１−Ｈ
2Ｏ）。 ジアルデヒド１０（ｂ）：暗色油状物；ＭＳ（ＣＩ）：
１４９((Ｍ＋１)+)。
【００７３】１０（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで４
−メチル−１,２−フタルアルデヒド１０（ｂ）０.５当
量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混
合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪するこ
とによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗
製生成物は、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。 単離された生成物：４−メチル−１,２−ジ〔３−（Ｅ
−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３１７（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで４
−メチル−１,２−フタルアルデヒド１０（ｂ）０.５当
量で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混
合物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪するこ
とによって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗
製生成物は、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。 単離された生成物：４−メチル−１,２−ジ〔３−（Ｅ
−２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３１７（(Ｍ＋１)+）。
【００７４】１０（ｄ） １０（ｃ）からのエステル
を、標準方法（メタノール中における水酸化ナトリウ
ム）によって加水分解した。 単離された生成物：４−メチル−１,２−ジ〔３−（Ｅ
−２−メチル−プロペン酸）〕ベンゼン。 無色の固体。融点１９４〜１９８℃。ＭＳ（ＣＩ）：２
６０(Ｍ)+。 １０（ｅ） １０（ｄ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１９０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３４２
（(Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中における水酸化ナトリウ
ム）によって加水分解した。 単離された生成物：４−メチル−１,２−ジ〔３−（Ｅ
−２−メチル−プロペン酸）〕ベンゼン。 無色の固体。融点１９４〜１９８℃。ＭＳ（ＣＩ）：２
６０(Ｍ)+。 １０（ｅ） １０（ｄ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１９０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３４２
（(Ｍ＋１)+）。
【００７５】実施例１１ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩
ジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩
【化２４】
【００７６】１１（ａ）、（ｂ） ４,５−ジクロロフ
タル酸ジエチルを、標準方法（例えば、水素化アルミニ
ウムリチウムによる還元）によってジアルコール１１
（ａ）に変換した。それから、このアルコールを、標準
条件（例えばSwern酸化）下でジアルデヒドIIに酸化し
た。 ジアルコール１１（ａ）：無色の固体、融点１４７℃；
ＭＳ（ＣＩ）：２０７（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド１１（ｂ）：無定形の固体。ＭＳ(ＣＩ)：
２０３（(Ｍ＋１)+)。
タル酸ジエチルを、標準方法（例えば、水素化アルミニ
ウムリチウムによる還元）によってジアルコール１１
（ａ）に変換した。それから、このアルコールを、標準
条件（例えばSwern酸化）下でジアルデヒドIIに酸化し
た。 ジアルコール１１（ａ）：無色の固体、融点１４７℃；
ＭＳ（ＣＩ）：２０７（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド１１（ｂ）：無定形の固体。ＭＳ(ＣＩ)：
２０３（(Ｍ＋１)+)。
【００７７】１１（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化しＲＴで４,５−ジ
クロロ−１,２−フタルアルデヒド１１（ｂ）０.５当量
で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合
物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪すること
によって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製
生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。 単離された生成物：４,５−ジクロロ−１,２−ジ〔３−
（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞２３０℃。ＭＳ（ＣＩ）：３７１
（(Ｍ＋１)+）。 １１（ｄ） １１（ｃ）からのジエステルを、変形方法
１Ｂによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点＞２２０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３９７
（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化しＲＴで４,５−ジ
クロロ−１,２−フタルアルデヒド１１（ｂ）０.５当量
で処理した。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合
物を水を使用して処理しトルエンと一緒に振盪すること
によって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残留した粗製
生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。 単離された生成物：４,５−ジクロロ−１,２−ジ〔３−
（Ｅ−２−メチル−プロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞２３０℃。ＭＳ（ＣＩ）：３７１
（(Ｍ＋１)+）。 １１（ｄ） １１（ｃ）からのジエステルを、変形方法
１Ｂによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点＞２２０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３９７
（(Ｍ＋１)+）。
【００７８】実施例１２ １,３−ビス〔３−（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベ
ンゼンジ塩酸塩
ンゼンジ塩酸塩
【化２５】
【００７９】１２（ａ） ホスホノ酢酸トリエチル１当
量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を
使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,３−イソフタ
ルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反
応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと
一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で
除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥ
Ｐ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
的に分離した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−プロペン酸エ
チル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：２７５（(Ｍ＋１)+）。
量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチウム１当量を
使用して脱プロトン化し次いでＲＴで１,３−イソフタ
ルアルデヒド０.５当量で処理した。ジアルデヒドの反
応の完了後に、混合物を水を使用して処理しトルエンと
一緒に振盪することによって３回抽出した。合した有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で
除去し残留した粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥ
Ｐ混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
的に分離した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−プロペン酸エ
チル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：２７５（(Ｍ＋１)+）。
【００８０】１２（ｂ） １２（ａ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−プロペン
酸）〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２１７
(Ｍ−１)+。 １２（ｃ） １２（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点２９６℃。ＭＳ（ＥＳ）：３０１
（(Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−プロペン
酸）〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２１７
(Ｍ−１)+。 １２（ｃ） １２（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点２９６℃。ＭＳ（ＥＳ）：３０１
（(Ｍ＋１)+）。
【００８１】実施例１３ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩
ジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩
【化２６】
【００８２】１３（ａ）、（ｂ） ４−ブロモフタル酸
ジメチルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウムリ
チウムによる還元）によって、ジアルコール１３（ａ）
に変換した。それから、このアルコールを、標準条件
（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１３（ｂ）に
酸化した。 ジアルコール１３（ａ）：無色の油状物；ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：２１７((Ｍ＋１)+）および１９９（Ｍ＋１−Ｈ
2Ｏ）。 ジアルデヒド１３（ｂ）：無定形の固体、ＭＳ(ＣＩ)：
２１３((Ｍ＋１)+)。
ジメチルを、標準方法（例えば、水素化アルミニウムリ
チウムによる還元）によって、ジアルコール１３（ａ）
に変換した。それから、このアルコールを、標準条件
（例えば、Swern酸化）下でジアルデヒド１３（ｂ）に
酸化した。 ジアルコール１３（ａ）：無色の油状物；ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：２１７((Ｍ＋１)+）および１９９（Ｍ＋１−Ｈ
2Ｏ）。 ジアルデヒド１３（ｂ）：無定形の固体、ＭＳ(ＣＩ)：
２１３((Ｍ＋１)+)。
【００８３】１３（ｃ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、４−ブロ
モ−１,２−フタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジ
アルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処
理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出し
た。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、
溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤と
してＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：４−ブロモ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−
２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３８１（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、４−ブロ
モ−１,２−フタルアルデヒド０.５当量で処理した。ジ
アルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処
理しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出し
た。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、
溶剤を真空中で除去し残留した粗製生成物を、溶離剤と
してＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：４−ブロモ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−
２−メチルプロペン酸エチル）〕ベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３８１（(Ｍ＋１)+）。
【００８４】１３（ｄ） １３（ｃ）からのエステル
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：４−ブロモ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−
２−メチル−プロペン酸）〕ベンゼン。 無色の無定形の固体。ＭＳ（ＥＳ）：３２５（(Ｍ＋１)
+）。 １３（ｅ） １３（ｄ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点２４０℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４０７
（(Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：４−ブロモ−１,２−ジ〔３−（Ｅ−
２−メチル−プロペン酸）〕ベンゼン。 無色の無定形の固体。ＭＳ（ＥＳ）：３２５（(Ｍ＋１)
+）。 １３（ｅ） １３（ｄ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点２４０℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４０７
（(Ｍ＋１)+）。
【００８５】実施例１４ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンジ
塩酸塩
ジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンジ
塩酸塩
【化２７】
【００８６】１４（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 4
2, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と
同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルを、ＤＭＦ中
においてナトリウム４−メトキシフェノキシドと反応さ
せて４−（４−メトキシフェノキシ）フタル酸ジメチル
を得た。標準の処理およびヘキサン／ＥＡを使用したク
ロマトグラフィー処理後、ジエステルを帯褐色の油状物
として単離した。 ＭＳ（ＣＩ）：３１６(Ｍ)+；３１７（(Ｍ＋１)+）。
2, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と
同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルを、ＤＭＦ中
においてナトリウム４−メトキシフェノキシドと反応さ
せて４−（４−メトキシフェノキシ）フタル酸ジメチル
を得た。標準の処理およびヘキサン／ＥＡを使用したク
ロマトグラフィー処理後、ジエステルを帯褐色の油状物
として単離した。 ＭＳ（ＣＩ）：３１６(Ｍ)+；３１７（(Ｍ＋１)+）。
【００８７】１４（ｂ）、（ｃ） ジエステル１４
（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウ
ムによる還元）によってジアルコール（１４ｂ）に変換
した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、
Swern酸化）下でジアルデヒド１４(ｃ）に酸化した。 ジアルコール１４（ｂ）：帯褐色油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
２６０(Ｍ)+。 ジアルデヒド１４（ｃ）：帯褐色油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
２５７((Ｍ＋１)+)。
（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウ
ムによる還元）によってジアルコール（１４ｂ）に変換
した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、
Swern酸化）下でジアルデヒド１４(ｃ）に酸化した。 ジアルコール１４（ｂ）：帯褐色油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
２６０(Ｍ)+。 ジアルデヒド１４（ｃ）：帯褐色油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
２５７((Ｍ＋１)+)。
【００８８】１４（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量で脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,２−フ
タルアルデヒド１４（ｃ）０.５当量で処理した。ジア
ルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理
しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出し
た。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後
に、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤
としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−４−（４−メトキシフェノキ
シ）ベンゼン。 明るい帯褐色油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：４２４(Ｍ)+。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量で脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,２−フ
タルアルデヒド１４（ｃ）０.５当量で処理した。ジア
ルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理
しトルエンと一緒に振盪することによって３回抽出し
た。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後
に、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離剤
としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−４−（４−メトキシフェノキ
シ）ベンゼン。 明るい帯褐色油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：４２４(Ｍ)+。
【００８９】１４（ｅ） １４（ｄ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチル−プ
ロペン酸）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼ
ン。 淡黄色の固体。融点１１２℃。ＭＳ（ＥＳ）：３６８
(Ｍ)+。 １４（ｆ） １４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点２１２℃。ＭＳ（ＥＳ）：４５１
（(Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−(Ｅ−２−メチル−プ
ロペン酸）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼ
ン。 淡黄色の固体。融点１１２℃。ＭＳ（ＥＳ）：３６８
(Ｍ)+。 １４（ｆ） １４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点２１２℃。ＭＳ（ＥＳ）：４５１
（(Ｍ＋１)+）。
【００９０】実施例１５ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンジ塩
酸塩
ジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンジ塩
酸塩
【化２８】
【００９１】１５（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 4
2, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と
同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルをＤＭＦ中に
おいてナトリウム４−メチルフェノキシドと反応させて
４−(４−メチルフェノキシ)フタル酸ジメチルを得た。
標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラ
フィー処理後、ジエステルを帯黄色の油状物として得
た。 ＭＳ（ＣＩ）：３０１（(Ｍ＋１)+）。
2, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と
同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルをＤＭＦ中に
おいてナトリウム４−メチルフェノキシドと反応させて
４−(４−メチルフェノキシ)フタル酸ジメチルを得た。
標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラ
フィー処理後、ジエステルを帯黄色の油状物として得
た。 ＭＳ（ＣＩ）：３０１（(Ｍ＋１)+）。
【００９２】１５（ｂ）、（ｃ） ジエステル１５
（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウ
ムによる還元）によって、ジアルコール１５（ｂ）に変
換した。それから、このアルコールを標準条件（例え
ば、Swern酸化）下でジアルデヒド１５（ｃ）に酸化し
た。 ジアルコール１５(ｂ)：帯黄色の油状物；ＭＳ(ＣＩ)：
２４４(Ｍ+)、２４５（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド１５(ｃ)：帯褐色の油状物；ＭＳ(ＣＩ)：
２４１((Ｍ＋１)+)。
（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウ
ムによる還元）によって、ジアルコール１５（ｂ）に変
換した。それから、このアルコールを標準条件（例え
ば、Swern酸化）下でジアルデヒド１５（ｃ）に酸化し
た。 ジアルコール１５(ｂ)：帯黄色の油状物；ＭＳ(ＣＩ)：
２４４(Ｍ+)、２４５（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド１５(ｃ)：帯褐色の油状物；ＭＳ(ＣＩ)：
２４１((Ｍ＋１)+)。
【００９３】１５（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで
１,２−フタルアルデヒド１５（ｃ）０.５当量で処理し
た。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用
して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回
抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離
剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−４−（４−メチルフェノキシ）
ベンゼン。 明るい帯褐色の油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：４０８
(Ｍ+)、４０９((Ｍ＋１)+)。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで
１,２−フタルアルデヒド１５（ｃ）０.５当量で処理し
た。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用
して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回
抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離
剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−４−（４−メチルフェノキシ）
ベンゼン。 明るい帯褐色の油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：４０８
(Ｍ+)、４０９((Ｍ＋１)+)。
【００９４】１５（ｅ） １５（ｄ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中での水酸化ナトリウム）に
よって加水分解した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼ
ン。 無色の固体。融点１８５℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３５２
(Ｍ)+。 １５（ｆ） １５（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１８６℃。ＭＳ（ＥＳ）：４３５
（(Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中での水酸化ナトリウム）に
よって加水分解した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼ
ン。 無色の固体。融点１８５℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３５２
(Ｍ)+。 １５（ｆ） １５（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１８６℃。ＭＳ（ＥＳ）：４３５
（(Ｍ＋１)+）。
【００９５】実施例１６ １,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル−プロペン酸グア
ニジド）〕−５−メトキシ−ベンゼン塩酸塩
ニジド）〕−５−メトキシ−ベンゼン塩酸塩
【化２９】
【００９６】１６（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで５
−メトキシ−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で
処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水
を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによっ
て３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物
を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸エチル）〕−５−メトキシベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３３３（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで５
−メトキシ−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で
処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水
を使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによっ
て３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物
を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸エチル）〕−５−メトキシベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３３３（(Ｍ＋１)+）。
【００９７】１６（ｂ） １６（ａ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−５−メトキシベンゼン。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２７６
(Ｍ)+。 １６（ｃ） １６（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離
した。 無色の固体。融点１２４℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３５９
（(Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−５−メトキシベンゼン。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２７６
(Ｍ)+。 １６（ｃ） １６（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離
した。 無色の固体。融点１２４℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３５９
（(Ｍ＋１)+）。
【００９８】実施例１７ １,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−５−第３ブチル−ベンゼン塩酸塩
ジド）〕−５−第３ブチル−ベンゼン塩酸塩
【化３０】
【００９９】１７（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量で脱プロトン化し次いで、ＲＴで５−第３ブ
チル−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理し
た。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用
して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回
抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離
剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−５−メトキシベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３５９（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量で脱プロトン化し次いで、ＲＴで５−第３ブ
チル−１,３−イソフタルアルデヒド０.５当量で処理し
た。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用
して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回
抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離
剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−５−メトキシベンゼン。 無色の油状物。ＭＳ（ＣＩ）：３５９（(Ｍ＋１)+）。
【０１００】１７（ｂ） １７（ａ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中における水酸化ナトリウ
ム）によって加水分解した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−５−第３ブチルベンゼン。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０２
(Ｍ)+。 １７（ｃ） １７（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離
した。 無色の固体。融点１１５℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３８５
（(Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中における水酸化ナトリウ
ム）によって加水分解した。 単離した生成物：１,３−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−５−第３ブチルベンゼン。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０２
(Ｍ)+。 １７（ｃ） １７（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドに変換し塩酸塩として単離
した。 無色の固体。融点１１５℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３８５
（(Ｍ＋１)+）。
【０１０１】実施例１８ １,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩
ジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩
【化３１】
【０１０２】１８（ａ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウムを使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,４−
（２,５−ジクロロ）テレフタルアルデヒド０.５当量で
処理した。ジアルデヒドの反応の完了後、混合物を水を
使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって
３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、
溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−２,５−ジクロロベンゼン。 無色の固体。融点：無定形。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７１
（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウムを使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで１,４−
（２,５−ジクロロ）テレフタルアルデヒド０.５当量で
処理した。ジアルデヒドの反応の完了後、混合物を水を
使用して処理しトルエンと一緒に振盪することによって
３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、
溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−２,５−ジクロロベンゼン。 無色の固体。融点：無定形。ＭＳ（ＤＣＩ）：３７１
（(Ｍ＋１)+）。
【０１０３】１８（ｂ） １８（ａ）からのエステル
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸）〕−２,５−ジクロロベンゼン。 無色の固体。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１５(Ｍ＋１)+）。 １８（ｃ） １８（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジド塩酸塩に変換した。 黄色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３９７
（(Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,４−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸）〕−２,５−ジクロロベンゼン。 無色の固体。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１５(Ｍ＋１)+）。 １８（ｃ） １８（ｂ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジド塩酸塩に変換した。 黄色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３９７
（(Ｍ＋１)+）。
【０１０４】実施例１９ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
ジド）〕−４−（フェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３２】
【０１０５】１９（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 4
2, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と
同様にして、４−ニトロフタル酸メチルをＤＭＦ中にお
いてナトリウムフェノキシドと反応させて４−フェノキ
シフタル酸ジメチルを得た。標準処理しヘキサン／ＥＡ
を使用したクロマトグラフィー処理後に、ジエステルを
帯黄色の油状物として単離した。 ＭＳ（ＣＩ）：２８７((Ｍ＋１)+）。
2, No.21, 1977, 3419-3425）から知られている方法と
同様にして、４−ニトロフタル酸メチルをＤＭＦ中にお
いてナトリウムフェノキシドと反応させて４−フェノキ
シフタル酸ジメチルを得た。標準処理しヘキサン／ＥＡ
を使用したクロマトグラフィー処理後に、ジエステルを
帯黄色の油状物として単離した。 ＭＳ（ＣＩ）：２８７((Ｍ＋１)+）。
【０１０６】１９（ｂ）、（ｃ） ジエステル１９
（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウ
ムによる還元）によってジアルコール１９（ｂ）に変換
した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、
Swern酸化）下でジアルデヒド１９(ｃ）に酸化した。 ジアルコール１９(ｂ)：帯黄色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
２３０(Ｍ)+、２３１（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド１９(ｃ)：帯褐色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
２２７((Ｍ＋１)+)。
（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウ
ムによる還元）によってジアルコール１９（ｂ）に変換
した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、
Swern酸化）下でジアルデヒド１９(ｃ）に酸化した。 ジアルコール１９(ｂ)：帯黄色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
２３０(Ｍ)+、２３１（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド１９(ｃ)：帯褐色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
２２７((Ｍ＋１)+)。
【０１０７】１９（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで
１,２−フタルアルデヒド１９（ｃ）０.５当量で処理し
た。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用
して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回
抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離
剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−４−（フェノキシ）ベンゼン。 明るい帯褐色の油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：３９４
(Ｍ)+、３９５((Ｍ＋１)+)。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し次いで、ＲＴで
１,２−フタルアルデヒド１９（ｃ）０.５当量で処理し
た。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用
して処理しトルエンと一緒に振盪することによって３回
抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、溶剤を真空中で除去し残った粗製生成物を、溶離
剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー的に分離した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸エチル）〕−４−（フェノキシ）ベンゼン。 明るい帯褐色の油状物。ＭＳ（ＮＢＡ）：３９４
(Ｍ)+、３９５((Ｍ＋１)+)。
【０１０８】１９（ｅ） １９（ｄ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−４−（フェノキシ）ベンゼン。 無色の固体。融点１６０℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３３８
(Ｍ)+。 １９（ｆ） １９（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）：４２１((Ｍ
＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−４−（フェノキシ）ベンゼン。 無色の固体。融点１６０℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：３３８
(Ｍ)+。 １９（ｆ） １９（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）：４２１((Ｍ
＋１)+）。
【０１０９】実施例２０ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（メトキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
ジド）〕−４−（メトキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３３】 実施例１９と同様にして、実施例２０の化合物は、ナト
リウムメトキシドによる４−ニトロフタル酸エステルの
求核芳香置換、それから、還元／酸化／オレフィン化反
応、加水分解およびジ酸のグアニジド化によって製造し
た。
リウムメトキシドによる４−ニトロフタル酸エステルの
求核芳香置換、それから、還元／酸化／オレフィン化反
応、加水分解およびジ酸のグアニジド化によって製造し
た。
【０１１０】２０（ａ） ４−メトキシフタル酸ジエス
テル ＭＳ（ＣＩ）：２２５（(Ｍ＋１)+）。 ジアルコール２０（ｂ）：黄色〜帯褐色の油状物。ＭＳ
（ＣＩ）：１６９（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２０（ｃ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
１６５((Ｍ＋１)+)。 ジエステル２０（ｄ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＮＢＡ)：
３３３((Ｍ＋１)+)。
テル ＭＳ（ＣＩ）：２２５（(Ｍ＋１)+）。 ジアルコール２０（ｂ）：黄色〜帯褐色の油状物。ＭＳ
（ＣＩ）：１６９（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２０（ｃ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
１６５((Ｍ＋１)+)。 ジエステル２０（ｄ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＮＢＡ)：
３３３((Ｍ＋１)+)。
【０１１１】２０（ｅ） １,２−ジ〔３−（Ｅ−２−
メチル−プロペン酸）〕−４−（メトキシ）ベンゼン。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：２７６
(Ｍ)+。 ２０（ｆ） ２０（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３５９
（(Ｍ＋１)+）。
メチル−プロペン酸）〕−４−（メトキシ）ベンゼン。 無色の固体。融点＞２００℃。ＭＳ（ＮＢＡ）：２７６
(Ｍ)+。 ２０（ｆ） ２０（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）：３５９
（(Ｍ＋１)+）。
【０１１２】実施例２１ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（エトキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
ジド）〕−４−（エトキシ）−ベンゼンジ塩酸塩
【化３４】
【０１１３】２１（ａ） ＤＭＦ中７０℃で沃化エチル
３.５当量および炭酸カリウム３.１当量を使用して４−
ヒドロキシフタル酸をエチル化することによって、４−
エトキシフタル酸ジエチルを製造した。それから、還元
／酸化／オレフィン化反応を経て、ジエステルを製造
し、これを変形方法１Ｂによってジグアニジド２１に変
換した。 ２１（ａ） ４−エトキシフタル酸ジエチル：暗色の油
状物。ＭＳ（ＣＩ）：２６７（(Ｍ＋１)+）。 ジアルコール２１（ｂ）：黄色を帯びた褐色の油状物。
ＭＳ（ＣＩ）：１８３（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２１（ｃ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
１７９((Ｍ＋１)+)。 ジエステル２１（ｄ)：帯黄色の油状物。ＭＳ(ＮＢ
Ａ)：３４７((Ｍ＋１)+)。 ２１（ｆ） ジエステル２０（ｄ）を、変形方法１Ｂに
よってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点２４５℃。ＭＳ（ＥＳ）：３７３
（(Ｍ＋１)+）。
３.５当量および炭酸カリウム３.１当量を使用して４−
ヒドロキシフタル酸をエチル化することによって、４−
エトキシフタル酸ジエチルを製造した。それから、還元
／酸化／オレフィン化反応を経て、ジエステルを製造
し、これを変形方法１Ｂによってジグアニジド２１に変
換した。 ２１（ａ） ４−エトキシフタル酸ジエチル：暗色の油
状物。ＭＳ（ＣＩ）：２６７（(Ｍ＋１)+）。 ジアルコール２１（ｂ）：黄色を帯びた褐色の油状物。
ＭＳ（ＣＩ）：１８３（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２１（ｃ）：暗色の油状物。ＭＳ(ＣＩ)：
１７９((Ｍ＋１)+)。 ジエステル２１（ｄ)：帯黄色の油状物。ＭＳ(ＮＢ
Ａ)：３４７((Ｍ＋１)+)。 ２１（ｆ） ジエステル２０（ｄ）を、変形方法１Ｂに
よってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点２４５℃。ＭＳ（ＥＳ）：３７３
（(Ｍ＋１)+）。
【０１１４】実施例２２ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸
塩。
ジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸
塩。
【化３５】
【０１１５】２２（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 4
2, No.21, 1977, 3419-3425）により知られている方法
と同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルをＤＭＦ中
で３−ヒドロキシピリジンナトリウム塩と反応させて、
４−（３−ピリジルオキシ）フタル酸ジメチルを得た。
標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラ
フィー処理後、ジエステルを帯黄色の油状物として単離
した。 ＭＳ：２８８((Ｍ＋１)+）。
2, No.21, 1977, 3419-3425）により知られている方法
と同様にして、４−ニトロフタル酸ジメチルをＤＭＦ中
で３−ヒドロキシピリジンナトリウム塩と反応させて、
４−（３−ピリジルオキシ）フタル酸ジメチルを得た。
標準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラ
フィー処理後、ジエステルを帯黄色の油状物として単離
した。 ＭＳ：２８８((Ｍ＋１)+）。
【０１１６】２２（ｂ）、（ｃ） ジエステル２２
（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウ
ムによる還元）によってジアルコール２２（ｂ）に変換
した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、
Swern酸化）下でジアルデヒド２２(ｃ）に酸化した。 ジアルコール２２(ｂ)：帯黄色の油状物。ＭＳ：２３２
（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２２(ｃ)：黄色を帯びた褐色の油状物。Ｍ
Ｓ：２２８((Ｍ＋１)+）。
（ａ）を、標準方法（例えば水素化アルミニウムリチウ
ムによる還元）によってジアルコール２２（ｂ）に変換
した。それから、このアルコールを標準条件（例えば、
Swern酸化）下でジアルデヒド２２(ｃ）に酸化した。 ジアルコール２２(ｂ)：帯黄色の油状物。ＭＳ：２３２
（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２２(ｃ)：黄色を帯びた褐色の油状物。Ｍ
Ｓ：２２８((Ｍ＋１)+）。
【０１１７】２２（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し、次いで、ＲＴで
１,２−フタルアルデヒド２２（ｃ）０.５当量で処理し
た。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用
して処理しそしてトルエンと一緒に振盪することによっ
て３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生
成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、
シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸エチル）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベン
ゼン。 明るい帯褐色の油状物。ＭＳ：３９６（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し、次いで、ＲＴで
１,２−フタルアルデヒド２２（ｃ）０.５当量で処理し
た。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用
して処理しそしてトルエンと一緒に振盪することによっ
て３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生
成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、
シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチルプ
ロペン酸エチル）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベン
ゼン。 明るい帯褐色の油状物。ＭＳ：３９６（(Ｍ＋１)+）。
【０１１８】２２（ｅ） ２２（ｄ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中での水酸化ナトリウム）に
よって加水分解した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼ
ン。 無色の固体。融点２１０℃。ＭＳ：３３９(Ｍ)+。 ２２（ｆ） ２２（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１７６℃。ＭＳ：４２２((Ｍ＋
１)+）。
を、標準方法（メタノール中での水酸化ナトリウム）に
よって加水分解した。 単離した生成物：１,２−ジ〔３−（Ｅ−２−メチル−
プロペン酸）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼ
ン。 無色の固体。融点２１０℃。ＭＳ：３３９(Ｍ)+。 ２２（ｆ） ２２（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 無色の固体。融点１７６℃。ＭＳ：４２２((Ｍ＋
１)+）。
【０１１９】実施例２３ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−〔４−(２−ジメチルアミノエチレン）
フェノキシ〕ベンゼンジ塩酸塩
ジド）〕−４−〔４−(２−ジメチルアミノエチレン）
フェノキシ〕ベンゼンジ塩酸塩
【化３６】
【０１２０】２３（ａ） 文献（J. Org. Chem. Vol. 4
2, No.21, 1977, 3419-3425）により知られている方法
と同様にして、ＤＭＦ中で４−ニトロフタル酸ジメチル
をナトリウム４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェ
ノキシドと反応させて、４−〔４−（２−ジメチルアミ
ノエチレン）フェノキシ〕フタル酸ジメチルを得た。標
準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフ
ィー処理後、ジエステルを単離した。 ＭＳ：３５８((Ｍ＋１)+）。
2, No.21, 1977, 3419-3425）により知られている方法
と同様にして、ＤＭＦ中で４−ニトロフタル酸ジメチル
をナトリウム４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェ
ノキシドと反応させて、４−〔４−（２−ジメチルアミ
ノエチレン）フェノキシ〕フタル酸ジメチルを得た。標
準処理およびヘキサン／ＥＡを使用したクロマトグラフ
ィー処理後、ジエステルを単離した。 ＭＳ：３５８((Ｍ＋１)+）。
【０１２１】２３（ｂ）、（ｃ） ジエステル２３
（ａ）を、標準方法（水素化アルミニウムリチウムを使
用した還元）によってジアルコール２３(ｂ)に変換し
た。それから、このアルコールを、Dess-Martin（Dess-
Martin酸化；JOC, 1994, 59, 7549-7552参照）によって
ジアルデヒド２３（ｃ）に酸化した。 ジアルコール２３(ｂ)：黄褐色の油状物。ＭＳ：３４０
（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２３(ｃ)：黄色の油状物。ＭＳ：２６９
（(Ｍ＋１)+）。
（ａ）を、標準方法（水素化アルミニウムリチウムを使
用した還元）によってジアルコール２３(ｂ)に変換し
た。それから、このアルコールを、Dess-Martin（Dess-
Martin酸化；JOC, 1994, 59, 7549-7552参照）によって
ジアルデヒド２３（ｃ）に酸化した。 ジアルコール２３(ｂ)：黄褐色の油状物。ＭＳ：３４０
（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２３(ｃ)：黄色の油状物。ＭＳ：２６９
（(Ｍ＋１)+）。
【０１２２】２３（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し、そしてＲＴで
１,２−フタルアルデヒド２３（ｃ）０.５当量を用いて
処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水
を使用して処理しそしてトルエンと一緒に振盪すること
によって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った
粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用
して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し
た。 単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕−４−〔４−（２−ジメチルアミ
ノエチレン）フェノキシ〕ベンゼン。 帯黄色の油状物。ＭＳ：４６６（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し、そしてＲＴで
１,２−フタルアルデヒド２３（ｃ）０.５当量を用いて
処理した。ジアルデヒドの反応の完了後に、混合物を水
を使用して処理しそしてトルエンと一緒に振盪すること
によって３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそして残った
粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用
して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し
た。 単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸エチル）〕−４−〔４−（２−ジメチルアミ
ノエチレン）フェノキシ〕ベンゼン。 帯黄色の油状物。ＭＳ：４６６（(Ｍ＋１)+）。
【０１２３】２３（ｅ） ２３（ｄ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕−４−〔４−（２−ジメチルアミノエチ
レン）フェノキシ〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞２２０℃。ＭＳ：４０９(Ｍ)+。 ２３（ｆ） ２３（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 ＭＳ：４１０((Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕−４−〔４−（２−ジメチルアミノエチ
レン）フェノキシ〕ベンゼン。 無色の固体。融点＞２２０℃。ＭＳ：４０９(Ｍ)+。 ２３（ｆ） ２３（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 ＭＳ：４１０((Ｍ＋１)+）。
【０１２４】実施例２４および２５ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕ベンゼ
ンジ塩酸塩および１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸グアニジド）〕−４−ヒドロキシベンゼンジ
塩酸塩
ジド）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕ベンゼ
ンジ塩酸塩および１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸グアニジド）〕−４−ヒドロキシベンゼンジ
塩酸塩
【化３７】
【０１２５】２４（ａ） ４−ヒドロキシフタル酸ジメ
チル１当量、炭酸カリウム１.１当量および塩化４−メ
トキシベンジル１.１当量を、ＤＭＦ中でＲＴで撹拌し
た。４日後に、混合物を標準操作によって処理した。４
−（４−メトキシベンジルオキシ）フタル酸ジメチルを
無色の油状物として得た。 ＭＳ：３３１（(Ｍ＋１)+）。
チル１当量、炭酸カリウム１.１当量および塩化４−メ
トキシベンジル１.１当量を、ＤＭＦ中でＲＴで撹拌し
た。４日後に、混合物を標準操作によって処理した。４
−（４−メトキシベンジルオキシ）フタル酸ジメチルを
無色の油状物として得た。 ＭＳ：３３１（(Ｍ＋１)+）。
【０１２６】２４（ｂ）、（ｃ） ジエステル２４
（ａ）を、標準方法（水素化アルミニウムリチウムによ
る還元）によってジアルコール２４（ｂ）に変換した。
それから、このアルコールを標準操作（Swern酸化）に
よって、ジアルデヒド２４（ｃ）に酸化した。 ジアルコール２４(ｂ)：無定形の固体。ＭＳ：２７５
（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２４(ｃ)：帯黄色の油状物。ＭＳ：２７１
（(Ｍ＋１)+）。
（ａ）を、標準方法（水素化アルミニウムリチウムによ
る還元）によってジアルコール２４（ｂ）に変換した。
それから、このアルコールを標準操作（Swern酸化）に
よって、ジアルデヒド２４（ｃ）に酸化した。 ジアルコール２４(ｂ)：無定形の固体。ＭＳ：２７５
（(Ｍ＋１)+）。 ジアルデヒド２４(ｃ)：帯黄色の油状物。ＭＳ：２７１
（(Ｍ＋１)+）。
【０１２７】２４（ｄ） ２−ホスホノプロピオン酸ト
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し、そしてＲＴで
１,２−フタルアルデヒド２３（ｃ）で処理した。ジア
ルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理
しそしてトルエンと一緒に振盪することによって３回抽
出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、
溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにより分離した。 単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸メチル）〕−４−〔４−メトキシベンジルオ
キシ〕ベンゼン。 帯黄色の油状物。ＭＳ：４３９（(Ｍ＋１)+）。
リエチル１当量を、０℃でヘキサン中でｎ−ブチルリチ
ウム１当量を使用して脱プロトン化し、そしてＲＴで
１,２−フタルアルデヒド２３（ｃ）で処理した。ジア
ルデヒドの反応の完了後に、混合物を水を使用して処理
しそしてトルエンと一緒に振盪することによって３回抽
出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、
溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにより分離した。 単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸メチル）〕−４−〔４−メトキシベンジルオ
キシ〕ベンゼン。 帯黄色の油状物。ＭＳ：４３９（(Ｍ＋１)+）。
【０１２８】２４（ｅ） ２４（ｄ）からのジエステル
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕
ベンゼン。 無色の固体。融点２０６〜２２０℃。ＭＳ：３８２(Ｍ)
+。 ２４（ｆ） ２４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 融点２１０℃。ＭＳ：４６５((Ｍ＋１)+）。
を、標準方法（メタノール中の水酸化ナトリウム）によ
って加水分解した。 単離した生成物：１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチル
プロペン酸）〕−４−〔４−メトキシベンジルオキシ〕
ベンゼン。 無色の固体。融点２０６〜２２０℃。ＭＳ：３８２(Ｍ)
+。 ２４（ｆ） ２４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方
法１Ａによってジグアニジドジ塩酸塩に変換した。 融点２１０℃。ＭＳ：４６５((Ｍ＋１)+）。
【０１２９】実施例２５ １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−ヒドロキシ−ベンゼンジ塩酸塩 ２４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによっ
て反応させてジグアニジドジ塩酸塩を得た。実施例２４
のほかに、生成物２５を単離した。 ＭＳ：３４５（(Ｍ＋１)+）。
ジド）〕−４−ヒドロキシ−ベンゼンジ塩酸塩 ２４（ｅ）からのジカルボン酸を、変形方法１Ａによっ
て反応させてジグアニジドジ塩酸塩を得た。実施例２４
のほかに、生成物２５を単離した。 ＭＳ：３４５（(Ｍ＋１)+）。
【０１３０】薬理学的データ ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体（サブタイプ１；Ｎ
ＨＥ−１）の阻害剤 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそして結果として、Ｎａ+／
Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入をフレーム測光法に
よって測定することができるようにするために、白色ニ
ュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレス
テロール含有の標準食餌を与えた。血液を耳動脈からと
りそしてヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血
性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘ
マトクリットの二重測定に使用した。それぞれの場合に
おいて、１００μlのアリコートを、赤血球のＮａ+出発
含量を測定するために使用した。
ＨＥ−１）の阻害剤 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそして結果として、Ｎａ+／
Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入をフレーム測光法に
よって測定することができるようにするために、白色ニ
ュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレス
テロール含有の標準食餌を与えた。血液を耳動脈からと
りそしてヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血
性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘ
マトクリットの二重測定に使用した。それぞれの場合に
おいて、１００μlのアリコートを、赤血球のＮａ+出発
含量を測定するために使用した。
【０１３１】アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定
するために、それぞれの場合において、高滲透圧塩−ス
クロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４
０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.
１、トリスヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中
のそれぞれの血液試料１００μlを、pH７.４および３７
℃で培養した。それから、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウ
ーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１
２、ウーアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.
０ml中で溶血した。細胞内のナトリウム含量を、フレー
ム測光法によって測定した。Ｎａ+正味流入はナトリウ
ム出発値と培養後の赤血球のナトリウム含量との間の差
から計算した。アミロリド−阻害できるナトリウム流入
は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用してお
よび使用しないで培養した後の赤血球のナトリウム含量
における差から得た。操作は、また、同じ方法で本発明
による化合物の場合においても実施した。 Ｎａ+／Ｈ+交換体（サブタイプ１；ＮＨＥ−１）の阻害
の結果：
するために、それぞれの場合において、高滲透圧塩−ス
クロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４
０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.
１、トリスヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中
のそれぞれの血液試料１００μlを、pH７.４および３７
℃で培養した。それから、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウ
ーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１
２、ウーアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.
０ml中で溶血した。細胞内のナトリウム含量を、フレー
ム測光法によって測定した。Ｎａ+正味流入はナトリウ
ム出発値と培養後の赤血球のナトリウム含量との間の差
から計算した。アミロリド−阻害できるナトリウム流入
は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用してお
よび使用しないで培養した後の赤血球のナトリウム含量
における差から得た。操作は、また、同じ方法で本発明
による化合物の場合においても実施した。 Ｎａ+／Ｈ+交換体（サブタイプ１；ＮＨＥ−１）の阻害
の結果：
【数１】
【０１３２】大部分の分子生物学技術は、“Current Pr
otocols in Molecular Biology (Ausubel F.M., Brent
R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidman J.G., Smith
J.A.および Struhl K.；John Wiley & Sons）”または
“Molecular Cloning：A Laboratory Manual (Sambrock
J., Fritsch E.F.および Maniatis T.；Cold SpringHa
rbor Laboratory Press (1989)）”からのプロトコール
に従う。
otocols in Molecular Biology (Ausubel F.M., Brent
R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidman J.G., Smith
J.A.および Struhl K.；John Wiley & Sons）”または
“Molecular Cloning：A Laboratory Manual (Sambrock
J., Fritsch E.F.および Maniatis T.；Cold SpringHa
rbor Laboratory Press (1989)）”からのプロトコール
に従う。
【０１３３】本発明者等の研究においては、安定したト
ランスフェクトされた細胞系を製造した。これらは、そ
れぞれの場合において次のＮＨＥサブタイプの１種、す
なわちヒトのＮＨＥ１（Sardet等；Cell 56, 271-280
(1989)), ウサギのＮＨＥ２（Tse等；J. Biol. Chem. 2
68, 11917-11924 (1993)）またはラットのＮＨＥ３（Or
lowski等；J. Biol. Chem. 267, 9331-9339 (1992)）を
発現する。適当なリンカー配列を加えた後、プラスミド
のＮＨＥ１認識配列がそれぞれのＮＨＥサブタイプの開
始コードンの上流約２０〜１００塩基対でありそして全
コード配列が構成中に存在するように、Pouyssegur教授
によって得られたそれぞれのＮＨＥサブタイプのｃＤＮ
Ａクローンを発現プラスミドｐＭＡＭneo（例えば、Clo
ntech社,Heidebergから入手できる）にクローン化し
た。
ランスフェクトされた細胞系を製造した。これらは、そ
れぞれの場合において次のＮＨＥサブタイプの１種、す
なわちヒトのＮＨＥ１（Sardet等；Cell 56, 271-280
(1989)), ウサギのＮＨＥ２（Tse等；J. Biol. Chem. 2
68, 11917-11924 (1993)）またはラットのＮＨＥ３（Or
lowski等；J. Biol. Chem. 267, 9331-9339 (1992)）を
発現する。適当なリンカー配列を加えた後、プラスミド
のＮＨＥ１認識配列がそれぞれのＮＨＥサブタイプの開
始コードンの上流約２０〜１００塩基対でありそして全
コード配列が構成中に存在するように、Pouyssegur教授
によって得られたそれぞれのＮＨＥサブタイプのｃＤＮ
Ａクローンを発現プラスミドｐＭＡＭneo（例えば、Clo
ntech社,Heidebergから入手できる）にクローン化し
た。
【０１３４】いわゆる“リン酸カルシウム法”(“Proto
cols in Molecular Biology”の９.１章に記載されてい
る）を使用して、ＮＨＥ−欠失細胞系ＬＡＰ１(Franchi
等；Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392 (198
6)）を、ＮＨＥサブタイプのそれぞれのコード配列を含
有するプラスミドでトランスフェクトした。Ｇ４１８−
含有培地中における成長によるトランスフェクトされた
細胞の選別（トランスフェクションの結果ネオゲンを含
有する細胞のみがこれらの条件下で生存することができ
る）後に、選別を機能ＮＨＥ発現に対して行った。これ
をなすために、Sardet (Sardet等; Cell 56, 271-280
(1989)）によって記載されている“アシッドロード（Ac
id Load）”技術を使用した。機能ＮＨＥサブタイプを
発現する細胞はまた、ＣＯ2およびＨＣＯ3 -の不存在下
においてこの試験中に行われた酸性化に対して補償（co
mpensate）することができるが、トランスフェクトされ
ないＬＡＰ１細胞は補償することができない。数回の
“アシッドロード”選別の反復後に、生存した細胞を、
統計的に１個のウエル当たり１個の細胞があるようにし
てミクロタイタープレートに接種した。顕微鏡下におい
て、一つのウエル当たりいくつのコロニーが成長したか
について、約１０日後に検査した。それから、個々のコ
ロニーの細胞集団を、ＸＴＴ増殖キット（Boehringer M
annheim社製)を使用して“アシッドロード”後の生存能
力に関して調査した。最良の細胞系を、さらに試験に使
用しそしてトランスフェクトされた配列の喪失を避ける
ために、Ｇ４１８−含有培地中で連続した選定圧力下で
培養した。特定の物質による個々のＮＨＥサブタイプの
阻害に対するＩＣ50−値を測定するために、“アシッド
ロード”技術に基づいているS. Faberによって開発され
た試験（Faber等; Cell. Physiol. Biochem. 6, 39-49
(1996)）を僅かに変形した。
cols in Molecular Biology”の９.１章に記載されてい
る）を使用して、ＮＨＥ−欠失細胞系ＬＡＰ１(Franchi
等；Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392 (198
6)）を、ＮＨＥサブタイプのそれぞれのコード配列を含
有するプラスミドでトランスフェクトした。Ｇ４１８−
含有培地中における成長によるトランスフェクトされた
細胞の選別（トランスフェクションの結果ネオゲンを含
有する細胞のみがこれらの条件下で生存することができ
る）後に、選別を機能ＮＨＥ発現に対して行った。これ
をなすために、Sardet (Sardet等; Cell 56, 271-280
(1989)）によって記載されている“アシッドロード（Ac
id Load）”技術を使用した。機能ＮＨＥサブタイプを
発現する細胞はまた、ＣＯ2およびＨＣＯ3 -の不存在下
においてこの試験中に行われた酸性化に対して補償（co
mpensate）することができるが、トランスフェクトされ
ないＬＡＰ１細胞は補償することができない。数回の
“アシッドロード”選別の反復後に、生存した細胞を、
統計的に１個のウエル当たり１個の細胞があるようにし
てミクロタイタープレートに接種した。顕微鏡下におい
て、一つのウエル当たりいくつのコロニーが成長したか
について、約１０日後に検査した。それから、個々のコ
ロニーの細胞集団を、ＸＴＴ増殖キット（Boehringer M
annheim社製)を使用して“アシッドロード”後の生存能
力に関して調査した。最良の細胞系を、さらに試験に使
用しそしてトランスフェクトされた配列の喪失を避ける
ために、Ｇ４１８−含有培地中で連続した選定圧力下で
培養した。特定の物質による個々のＮＨＥサブタイプの
阻害に対するＩＣ50−値を測定するために、“アシッド
ロード”技術に基づいているS. Faberによって開発され
た試験（Faber等; Cell. Physiol. Biochem. 6, 39-49
(1996)）を僅かに変形した。
【０１３５】この試験においては、酸性化後の細胞内ｐ
Ｈ（ｐＨi）の回復（recovery）を測定した。これは、
重炭酸塩のない条件下においてさえも機能ＮＨＥで開始
する。これを行うために、ｐＨiは、ｐＨ−感受性蛍光
染料ＢＣＥＣＦ（Calbiochem,プレカーサーＢＣＥＣＦ
−ＡＭ）を使用して測定した。はじめに、細胞にＢＣＥ
ＣＦを負荷した。ＢＣＥＣＦ蛍光は、５０５および４４
０nmの励起波長および５３５nmの発光波長において“Ra
tio Fluorescence Spectrometer”(Photon Technology
International, South Brunswick N.J., USA）で測定し
そして検量線によってｐＨiに変換した。上述したプロ
トコールとは異なって、細胞はＢＣＥＣＦ負荷中でさえ
ＮＨ4Ｃｌ−緩衝液（ｐＨ７.４）（ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：
１１５mMのＮａＣｌ、２０mMのＮＨ4Ｃｌ、５mMのＫＣ
ｌ、１mMのＣａＣｌ2、１mMのＭｇＳＯ4、２０mMのＨＥ
ＰＥＳ、５mMのグルコース、１mg／mlのＢＳＡ；１Ｍ
ＮａＯＨを使用して７.４のｐＨを確立した）中で培養
した。細胞内酸性化は、ＮＨ4Ｃｌを含有していない緩
衝液９７５μlをＮＨ4Ｃｌ緩衝液中で培養した細胞の２
５μlのアリコートに加えることによって誘発した。次
のｐＨ回復の速度は、ＮＨＥ１の場合においては２分と
して、ＮＨＥ２の場合においては５分としてそしてＮＨ
Ｅ３の場合においては３分として記録した。試験した物
質の阻止強度を計算するために、細胞をはじめに完全な
ｐＨ回復が行われるまたはｐＨ回復が全く行われない緩
衝液中で調査した。完全なｐＨ回復（１００％）に対し
ては、細胞はＮａ+−含有緩衝液（１３３.８mMのＮａＣ
ｌ、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５
mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＮａ2ＨＰＯ2、０.２３mM
のＮａＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコー
ス、１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.０のｐＨを確立した）
中で培養した。０％値の測定に対しては、細胞はＮａ+
を含有していない緩衝液（１３３.８mMのコリンクロラ
イド、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２
５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＫ2ＨＰＯ2、０.２３mM
のＫＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース、
１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.０のｐＨを確立した）中で
培養した。試験される物質は、Ｎａ+−含有緩衝液中で
製造した。それぞれの物質の試験濃度における細胞内ｐ
Ｈの回復を、最高の回復の％として示した。ｐＨ回復の
％値から、個々のＮＨＥサブタイプに対する特定の物質
のＩＣ50値をプログラムSigmaPlotによって計算した。
Ｈ（ｐＨi）の回復（recovery）を測定した。これは、
重炭酸塩のない条件下においてさえも機能ＮＨＥで開始
する。これを行うために、ｐＨiは、ｐＨ−感受性蛍光
染料ＢＣＥＣＦ（Calbiochem,プレカーサーＢＣＥＣＦ
−ＡＭ）を使用して測定した。はじめに、細胞にＢＣＥ
ＣＦを負荷した。ＢＣＥＣＦ蛍光は、５０５および４４
０nmの励起波長および５３５nmの発光波長において“Ra
tio Fluorescence Spectrometer”(Photon Technology
International, South Brunswick N.J., USA）で測定し
そして検量線によってｐＨiに変換した。上述したプロ
トコールとは異なって、細胞はＢＣＥＣＦ負荷中でさえ
ＮＨ4Ｃｌ−緩衝液（ｐＨ７.４）（ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：
１１５mMのＮａＣｌ、２０mMのＮＨ4Ｃｌ、５mMのＫＣ
ｌ、１mMのＣａＣｌ2、１mMのＭｇＳＯ4、２０mMのＨＥ
ＰＥＳ、５mMのグルコース、１mg／mlのＢＳＡ；１Ｍ
ＮａＯＨを使用して７.４のｐＨを確立した）中で培養
した。細胞内酸性化は、ＮＨ4Ｃｌを含有していない緩
衝液９７５μlをＮＨ4Ｃｌ緩衝液中で培養した細胞の２
５μlのアリコートに加えることによって誘発した。次
のｐＨ回復の速度は、ＮＨＥ１の場合においては２分と
して、ＮＨＥ２の場合においては５分としてそしてＮＨ
Ｅ３の場合においては３分として記録した。試験した物
質の阻止強度を計算するために、細胞をはじめに完全な
ｐＨ回復が行われるまたはｐＨ回復が全く行われない緩
衝液中で調査した。完全なｐＨ回復（１００％）に対し
ては、細胞はＮａ+−含有緩衝液（１３３.８mMのＮａＣ
ｌ、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５
mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＮａ2ＨＰＯ2、０.２３mM
のＮａＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコー
ス、１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.０のｐＨを確立した）
中で培養した。０％値の測定に対しては、細胞はＮａ+
を含有していない緩衝液（１３３.８mMのコリンクロラ
イド、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２
５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＫ2ＨＰＯ2、０.２３mM
のＫＨ2ＰＯ4、５mMのＨＥＰＥＳ、５mMのグルコース、
１Ｍ ＮａＯＨを使用して７.０のｐＨを確立した）中で
培養した。試験される物質は、Ｎａ+−含有緩衝液中で
製造した。それぞれの物質の試験濃度における細胞内ｐ
Ｈの回復を、最高の回復の％として示した。ｐＨ回復の
％値から、個々のＮＨＥサブタイプに対する特定の物質
のＩＣ50値をプログラムSigmaPlotによって計算した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳ 31/44 ＡＤＮ 31/44 ＡＤＮ Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｄ 213/65 Ｃ０７Ｄ 213/65 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国65474ビシヨフスハイム. マインシユトラーセ29 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス−ヴイリー・ヤンゼン ドイツ連邦共和国65527ニーデルンハウゼ ン．デイステルヴエーク25 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30
Claims (20)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のフェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジ
ドまたはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、 Ｔは、 【化２】 〔式中、 Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ
Ｒ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ
2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ
(８)であり；ｒは、０または１であり；ａは、０、１、
２、３または４であり；ｂは、１、２、３または４であ
り；Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)からな
る群から選択された１〜３個の置換分によって置換され
ておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル
である）であり；Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立し
て、Ｒ(６)として定義された通りであるか、またはＲ
(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチ
レン基(１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ
3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）
であり；Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)およびＲ(Ｄ)は独立してＲ(Ａ)
として定義された通りであり;ｘは、０、１または２で
あり；ｙは、０、１または２であり；Ｒ(Ｆ)は、水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
ロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであ
り；ｐは、０または１であり；ｆは、０、１、２、３ま
たは４であり；ｇは、１、２、３、４、５、６、７また
は８であり；Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アル
ケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまた
はベンジル（フェニル核は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ
(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフル
オロアルキルである）であり；Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として
定義された通りである〕であり；Ｒ(１)は、Ｔとして定
義された通りであるか、またはＲ(１)は、水素、−Ｏk
ＣmＨ2m+1、−Ｏn(ＣＨ2)pＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ
rＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6
Ｈ5、−Ｏu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−
Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｋは、０
または１であり；ｍは、０、１、２、３、４、５、６、
７または８であり；ｎは、０または１であり；ｐは、
０、１、２、３または４であり；ｑは、１、２、３、
４、５、６、７または８であり；ｒは、０、１、２であ
り；ｒ２は、０、１または２であり；Ｒ(31)およびＲ(3
2)は、相互に独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
または（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルであるか、
またはＲ(31)およびＲ(32)は、一緒になって４または５
個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていても
よい）であり；Ｒ(17)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであ
り；ｕは、０または１であり；ｕ２は、０または１であ
り；ｖは、０、１、２、３または４であり（フェニル核
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ
(19)およびヘテロアリールからなる群から選択された１
〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(1
9)、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルであり、ｗは１、２、３または４でありそして
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキ
シからなる群から選択された１〜３個の置換分によって
置換されている）；Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ
(５)は、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通り
であり；またはＲ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)および
Ｒ(３)は、それぞれの場合において一緒になって−ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、(ＣＨ2)w2Ｎ
Ｒ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択
された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(2
4)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルで
ありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であ
り；基Ｔは、少なくとも２個そしてせいぜい３個のみが
分子中にの存在することができる。 - 【請求項２】 Ｔが 【化３】 〔式中、 Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、(Ｃ3
〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｒは、０または１であり；ａは、０、１または２であ
り；ｂは、０、１、２、３または４であり；Ｒ(６)は、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロ
アルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は、置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)からなる群から選択された
１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(９)
およびＲ(10)は相互に独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3で
ある）であり；Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立し
て、Ｒ(６)として定義された通りであるか、またはＲ
(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチ
レン基（この基の１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されて
いてもよい）であり；Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)は、独立
して、Ｒ(Ａ)として定義した通りであり；ｘは、０また
は１であり；ｙは、０または１であり；Ｒ(Ｆ)は、水
素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｐ
は、０または１であり；ｆは、０、１または２であり；
ｇは、１、２、３または４であり；Ｒ(12)は、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルまたはベン
ジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)か
らなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換
されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は相互に独立し
て、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；Ｒ(Ｅ)は、
Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；Ｒ(１)
が、Ｔとして定義した通りであるかまたはＲ(１)が、水
素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ
rＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6
Ｈ5、−Ｏu2−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールまたは−Ｓ
u2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｋが、０ま
たは１であり；ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｎが、０または１であり；ｑが、１、２、３または４で
あり；ｒが、２であり；ｒ２が、０、１または２であ
り；Ｒ(31)およびＲ(32)が、相互に独立して水素、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロ
アルキルであるか、またはＲ(31)およびＲ(32)が、一緒
になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、
酸素、Ｓ、ＮＨ、−Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
って置換されていてもよい）であり；Ｒ(17)が、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルであり；ｕが、０または１であり；
ｕ２が、０または１であり；ｖが、０、１または２であ
り（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(2
2)、ＮＲ(18)Ｒ(19)または（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリー
ルからなる群から選択された１〜３個の置換分によって
置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)
は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4）−
パーフルオロアルキルでありそしてｗは、１、２、３、
４であり、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまた
はメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分
によって置換されている）；Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)お
よびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として定義され
た通りであり；またはＲ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)
およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一緒になっ
て、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)
からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置
換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)
は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3でありそしてｗ２は、１、
２、３または４である）であり；基Ｔが、単に分子中に
２個存在する請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 Ｔが 【化４】 〔式中、 ｘは、０であり；ｙは、０であり；Ｒ(Ｆ)は、水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
−ＯpＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｐは、０または
１であり；ｇは、１、２、３または４であり；Ｒ(12)
は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核
は、それぞれの場合において置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ
(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)はＨ、ＣＨ
3またはＣＦ3である）であり；Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として
定義された通りである〕であり；Ｒ(１)が、Ｔとして定
義された通りであるか、またはＲ(１)が、水素、−Ｏk
ＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＲ
(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−（Ｃ1〜Ｃ
9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘ
テロアリールであり；ｋが、０または１であり；ｍが、
０、１、２、３または４であり；ｎが、０または１であ
り；ｑが、１、２、３または４であり；Ｒ(31)およびＲ
(32)が、相互に独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルであるか、またはＲ(31)およびＲ(32)が、一緒に
なって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって
置換されていてもよい）であり；ｕが、０または１であ
り；ｕ２が、０または１であり；ｖが、０または１であ
り（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ
(22)およびＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群から選択された１
〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(1
9)、Ｒ(21)およびＲ(22)は相互に独立してＨ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルでありそしてｗは１、２、３または４でありそし
て（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメト
キシからなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されている）；Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ
(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通り
であり；またはＲ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)および
Ｒ(３)が、それぞれの場合において、一緒になって、−
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(Ｃ
Ｈ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群
から選択された１〜３個の置換分によって置換されてお
り、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独
立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−パーフルオロアルキルでありそしてｗ２は、１、２、
３または４である）であり；基Ｔが、単に分子中に２個
存在する請求項１または２記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 １,２−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロ
ペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、 １,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、 １,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、 ２,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ナフタレンジ塩酸塩、 １,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グア
ニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、 １−〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジ
ド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、 １,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グア
ニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、 ３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フ
ェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド、 １,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン塩酸
塩、 １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−メチルベンゼンジ塩酸塩、 １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、 １,３−ビス〔３−（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベ
ンゼンジ塩酸塩、 １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩、 １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンゼン
ジ塩酸塩、 １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）−ベンゼンジ
塩酸塩、 １,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−５−メトキシベンゼン塩酸塩、 １,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−５−第３ブチルベンゼン塩酸塩、 １,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、 １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（フェノキシ）ベンゼンジ塩酸塩、 １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（メトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、 １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（エトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、および １,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸
塩である請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合
物。 - 【請求項５】 式II 【化５】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(Ｅ)、Ｒ(Ｆ)、ｘお
よびｙは上述した意義を有しそしてＬは容易に求核的に
置換できる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応
させることからなる化合物Ｉの製法。 - 【請求項６】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用
の添加剤と混合しそして適当な投与形態で投与すること
からなる不整脈の治療方法。 - 【請求項８】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 心臓の虚血状態の治療または予防用の
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
び発作の治療または予防用の医薬を製造するための請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 末梢器官および四肢の虚血状態の治療
または予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化
合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 ショック状態の治療用の医薬を製造す
るための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 外科手術および器官移植に使用される
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１５】 外科手術に対する移植組織の防腐およ
び貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物
Ｉの使用。 - 【請求項１６】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１７】 脂質代謝の疾患の治療または予防用の
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１８】 損傷した呼吸衝動の治療または予防用
の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１９】 急性または慢性の腎不全の治療または
予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉ
の使用。 - 【請求項２０】 請求項１〜４の何れか１項記載の化合
物Ｉの有効量を含有する治療組成物。
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