JP3780004B2 - 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化３】
のベンゾイルグアニジンおよび該化合物の医薬的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】
上記式において、
Ｒ(１)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ(１６)−ＣpＨ2p−Ｏq、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｐは０または１であり、ｑは０、１、２または３であり、Ｒ(１６)はＣrＦ2r+1（式中、ｒは１、２または３である）であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)、ＣＦ3（式中、ｎは０、１、２、３または４でありそしてＲ(７)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)はまたはＨを意味していてもよく、Ｒ(６)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)はまた一緒になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよい〕であり、
【０００３】
Ｒ(２)は、ＣまたはＮを経て結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール、または
−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール（ａは０、１または２である）であり、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は、相互に独立してＲ(１０)に対して示した定義を有するかまたは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである〕であり、
【０００４】
Ｒ(３)は、Ｒ(１)に対して示した定義を有するかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(１３)〔式中、Ｘは酸素、Ｓ、ＮＲ(１４)（式中Ｒ(１４)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）であり、Ｒ(１３)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−ＣbＨ2b−Ｒ(１５)（式中、ｂは０、１、２、３または４である）であり、Ｒ(１３)およびＲ(１４)は、また、一緒になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよくそしてＲ(１５)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである〕であり、
そして但し、同時的にＲ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2でありそしてＲ(２)が（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールである化合物Ｉを除く。
【０００５】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ(１６)−ＣpＨ2p−Ｏq、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｐは０または１であり、ｑは０、１、２または３であり、Ｒ(１６)はＣrＦ2r+1（式中、ｒは１、２または３である）であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)またはＣＦ3（式中、ｎは０または１でありそしてＲ(７)は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)はまたＨの意義を有し、Ｒ(６)はＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(３)が水素、メチル、シアノ、−ＣＦ3、ＦまたはＣｌであり、
そして残りの基が上述した通りである化合物〔但し、同時的にＲ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2でありそしてＲ(２)が（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールである化合物Ｉを除く〕および該化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【０００６】
特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたはＣＦ3であり、またはＲ(５)およびＲ(６)は相互に独立してＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(２)がＣまたはＮを経て結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはジメチルアミノからなる系から選択された基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはジメチルアミノからなる系から選択された基により置換されている−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール（式中、ａは０、１または２である）であり、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は、相互に独立して水素またはメチルである〕であり、
Ｒ(３)が、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素である化合物〔但し同時的にＲ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2でありそしてＲ(２)が（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールである化合物Ｉを除く〕および該化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【０００７】
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に１個または２個以上のＣＨ基がＮにより置換されているそして（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換されている（５員芳香族環を形成する）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとして理解されるべきである。さらに、また、二環式基の縮合部位の一方または両方の原子は（インドリジニルのように）Ｎ原子であってもよい。
【０００８】
ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルを意味する。
【０００９】
置換分Ｒ(１)〜Ｒ(２２)の１個が１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、化合物はＳまたはＲ配置を有することができる。化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在することができる。
【００１０】
上述したアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。
【００１１】
さらに、本発明は、式II
【化４】
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は上述した意義を有しそしてＬは容易に求核性試薬により置換することのできる除去基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化合物Ｉの製法に関するものである。
【００１２】
式IIの活性化酸誘導体〔Ｌはアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基または窒素複素環基、好ましくは１−イミダゾリルである〕は、それ自体既知の方法で、基となるカルボニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。後者のカルボニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）は、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１３】
式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）以外に、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自体既知の方法で、基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中のガス状ＨＣｌによる処理により製造することができ、式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367（1962）〕は、カルボニルジイミダゾールによる処理により製造することができ、混合酸無水物は、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルにより製造することができそして安息香酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Proceedings of the 21，European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕により活性化することができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造するのに適した一連の方法は、参照として引用するJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 1985）、350頁に見出すことができる。
【００１４】
式IIの活性化カルボン酸誘導体は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中でグアニジンと反応させる。安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応においては、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが適当であることが証明された。この場合において、温度は２０℃〜これらの溶剤の沸点である。塩でない（salt-free）グアニジンと化合物IIとの大部分の反応において、方法は、有利には、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性不活性溶剤中で実施される。しかしながら、ＮａＯＨのような塩基と一緒に水も、また、IIとグアニジンとの反応における溶剤として使用することができる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、方法は、酸掃去剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させるために過剰のグアニジンの形態で、有利に実施される。
【００１５】
式IIの安息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって、例えば４−（または５−）ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸をアンモニアまたはアミンで３−アミノスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸に変換するかまたは４−（または５−）ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を穏和な還元剤、例えば酸性亜硫酸ナトリウムおよび次の生成物のアルキル化により変換して３−アルキルスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸を得そして得られた安息香酸を上述した方法変形法の一つの方法により反応させて本発明による化合物Ｉを得ることによって製造することができる。
【００１６】
若干の置換分は、文献から知られている方法によって、すなわち、例えば有機錫化合物、有機硼酸または有機ボランまたは有機銅または有機亜鉛化合物によるアリールハライドのパラジウム−媒介クロスカップリングによって４−および５−位に有利に導入することができる。
【００１７】
一般に、ベンゾイルグアニジンは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１８】
化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。アシルグアニジンのもっともよく知られている代表的な化合物は、カリウム−保持性利尿剤として治療に使用されているピラジン誘導体アミロリドである。多数の他のアミロリド−型化合物、例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドが文献に記載されている。
【００１９】
【化５】
アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２０】
さらに、アミロリドが抗不整脈性を有していることを示唆する試験が知られている〔Circulation 79, 1257-63（1989）〕。しかしながら、抗不整脈剤としてのその広い使用は、この効果が僅かに顕著であるにすぎずそして血圧低下活性および塩排泄活性を伴ないそしてこれらの副作用は心臓不整脈の治療において望ましくないものであるという事実により制限される。
【００２１】
単離された動物の心臓に対する実験は、また、アミロリドが抗不整脈性を有しているということを示唆している〔Eur. Heart J. 9（suppl. 1）：167（1988）〕（book of abstracts）。例えば人工的に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制することができるということが、ラットの心臓に対して見出されている。このモデルにおいて、上述したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドは、アミロリドそれ自体よりより強力でさえある。
【００２２】
米国特許第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ ８９／Ｆ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ドイツ特許出願Ｐ４２ ０４ ５７５.４（ＨＯＥ ９２／Ｆ０３４）は、置換分Ｒ(２)およびＲ(３)が本発明においてクレームされている意義を有していない３,５−置換ベンゾイルグアニジンを提案している。
【００２３】
米国特許第３,７８０,０２７号は、構造が化合物Ｉの構造と類似しておりそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ利尿剤から誘導されるアシルグアニジンをクレームしている。同様に、これらの化合物について強力な塩排泄活性が報告されている。
【００２４】
それ故に、本発明による化合物が、例えば酸素欠乏症候に関連して起きるような、望ましくない不利な塩排泄性を有しておらずそして不整脈に対する非常に良好な活性を有するということは驚くべきことである。化合物の薬理学的性質のために、本発明の化合物は、心筋梗塞の予防および治療ならびに狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬として使用するのに非常に適している。この点に関して、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈が引き起こされる場合の病理生理学的プロセスを予防的に阻害または非常に減少させる。細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害のために、病理学的低酸素および虚血情況に対して保護活性を有する本発明による式Ｉの化合物は、虚血により引き起こされるすべての急性または慢性損傷の治療または直接または付随的に誘発される疾患の治療に対する医薬として使用することができる。これは、外科介入に対する、例えば器官移植に関する医薬としての化合物の使用に適用される。この場合において、本発明の化合物は、器官の除去前および除去中の供与者の器官の保護、例えば生理学的浴による器官の処理または該浴中の器官の貯蔵中における除去された器官の保護および受容体生体への移植に対して使用することができる。同様に、化合物は、例えば心臓または末梢血管に対して血管形成術治療介入を実施する場合の価値ある保護医薬である。虚血−誘発された損傷に対する化合物の保護活性のために、化合物は、また、神経系、特に中枢神経系の虚血症の治療に対する医薬として適している。この場合、化合物は、例えば卒中および脳浮腫の治療に対して適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、また、ショック、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックの治療に適している。
【００２５】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑血管筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。このために、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に対する価値ある治療剤として適しておりそして、それ故に、抗アテローム性動脈硬化剤、糖尿病後発性併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症、器官肥大および過形成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に対する剤として使用することができる。
【００２６】
本発明による化合物は、赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる細胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において起こる細胞のナトリウムプロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の価値のある阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧、そしてまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別に対する診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的手段（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
【００２７】
既知化合物に比較して、本発明による化合物の水中における溶解度は、有意に改善される。それ故に、これらの化合物は、静脈内投与に非常によく適している。
【００２８】
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与することができそして好ましい投与方法は、疾患の特定の症候に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたはガレン製薬補助剤と一緒に使用することができそして化合物Ｉは、獣医医薬およびヒト医薬の両方に使用することができる。
【００２９】
所望の医薬処方に適した補助剤は、当業者の知識を基にして当業者によく知られている。活性物質に対する溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の賦形剤のほかに使用することのできる補助剤は、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味改善剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。
【００３０】
経口的投与形態においては、慣用方法によって、活性化合物を、担体、安定剤または不活性稀釈剤のような適当な添加剤と一緒に混合しそして処方して、錠剤、糖被覆した錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形態を得る。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。乾燥顆粒または湿潤顆粒を、製造に使用することができる。油性賦形剤の例または溶剤の例は、植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００３１】
皮下的または静脈内投与にあたっては、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対して慣用の物質と一緒に、活性化合物を、溶解、懸濁または乳化させる。適当な溶剤の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールそしてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液またはさもなければ、上述した種々な溶剤の混合物である。
【００３２】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、例えば、特にエタノールまたは水またはさもなければこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液である。
【００３３】
必要に応じ、該処方は、また、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および発射ガスを含有することができる。このような製剤中の活性物質の濃度は、一般に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％である。
【００３４】
投与される式Ｉの活性物質の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の作用力および作用期間、さらにまた、処理される疾患の性質および程度、ならびに処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。
【００３５】
平均して、約７５kgの患者の場合における式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当り少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg／kg〜１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患が急性である場合、例えば心筋梗塞にかかった直後は、より高い投与量そして特に１日当り４回までのより頻度の多い投与量が必要である。特に梗塞にかかりそして集中治療下にある患者の場合におけるような静脈内投与に対しては、１日当り２００mgまでが必要である。
【００３６】
略号のリスト：
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシンイミド
ＡＩＢＮ α,α−アゾビス−イソブチロニトリル
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＦＡＢ 速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ 当量
【００３７】
実験の部
ベンゾイルグアニジン(Ｉ)を製造するための一般的プロトコール
変形法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から。
【００３８】
式IIの安息香酸誘導体０.０１Ｍを、無水のＴＨＦ６０mlに溶解または懸濁し、そしてそれからカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１Ｍ）を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌しそしてそれから、グアニジン２.９５ｇ（０.０５Ｍ）を反応溶液に導入する。混合物を一夜撹拌し、そしてそれから、ＴＨＦを減圧下で留去（ロータベーパー）（Rotavapor）し、水を加え、混合物を２Ｎ ＨＣｌを使用してpH６〜７となしそして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過により除去する。得られたベンゾイルグアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することにより相当する塩に変換することができる。
【００３９】
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的プロトコール
変形法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から。
【００４０】
式IIの安息香酸アルキル５ミリモルおよびグアニジン（遊離塩基）２５ミリモルを、イソプロパノール１５mlに溶解するかまたはＴＨＦ１５mlに懸濁しそしてこの溶液または懸濁液を、反応が完了するまで（薄層クロマトグラフィーにより調節、典型的な反応時間２〜５時間）還流する。溶剤を減圧で留去（ロータベーパー）し、残留物をＥＡ ３００mlにとりそして混合物を、それぞれの場合においてＮａＨＣＯ3溶液５０mlを使用して３回洗浄する。この酢酸エチル相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で留去しそして残留物を、適当な溶剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（塩形成については、変形法Ａ参照）。
【００４１】
実施例１
４−（４−ピリジルチオ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化６】
（ａ）４−（４−ピリジルチオ）−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル６ミリモル、Ｋ2ＣＯ3 １８ミリモルおよび４−ピリジルチオール６ミリモルを、(無水の）ＤＭＦ ３０ml中で１３０℃で１時間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液１００mlに注加しそしてこれをＥＡ １００mlを使用して３回抽出する。この酢酸エチル相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物をＭＴＢを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。淡黄色の結晶。ｍｐ １１２℃。Ｒｆ（ＭＴＢ）＝０.１７。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２４（Ｍ＋１）。
【００４２】
（ｂ）４−(４−ピリジルチオ)−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
エステル１（ａ）３.６ミリモルおよびグアニジン１８.１ミリモルを、一般的プロトコールＢによって、反応させる。白色の結晶。ｍｐ ２０５℃。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.２４。ＭＳ（ＤＣＩ）：３５１（Ｍ＋１）。
【００４３】
実施例２
４−（２−ピリジルチオ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化７】
ｍｐ ２０７℃。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.２７。ＭＳ（ＤＣＩ）：３５１（Ｍ＋１）。
【００４４】
実施例３
４−（３−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化８】
（ａ）４−（３−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２ミリモル、３−ピリジノール２ミリモルおよびＫ2ＣＯ3 ６ミリモルを、(無水の)ＤＭＦ ２０ml中において１３０℃で２時間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlに注加しそして、これをＥＡ １００mlを使用して３回抽出する。この酢酸エチル相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして生成物を、さらに精製することなしに、さらに反応させる。Ｒｆ（ＭＴＢ）＝０.１５。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０８（Ｍ＋１）。
【００４５】
（ｂ）４−（３−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニル安息香酸
エステル３(ａ)２ミリモルを、ＭｅＯＨ ２０mlに溶解しそして２Ｎ水性ＮａＯＨ ５当量を加える。この溶液を、ＲＴで３時間撹拌し、０.３Ｍ ＫＨ2ＰＯ4水溶液５０mlを加えそして混合物を、ＥＡ ５０mlを使用して３回抽出する。この酢酸エチル相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し、そして生成物を、さらに精製することなしに、さらに反応させる。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.１４。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９４（Ｍ＋１）。
【００４６】
（ｃ）４−（３−ピリジルオキシ）−３−メトキシスルホニルベンゾイルグアニジン
安息香酸３(ｂ)２ミリモル、カルボニルジイミダゾール２.２ミリモルおよびグアニジン１０ミリモルを、一般的プロトコールＡによって、反応させる。
【００４７】
白色の結晶。ｍｐ ２０２℃。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.３８。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３５（Ｍ＋１）。
【００４８】
実施例３と同様にして、実施例４〜１０の標記化合物を合成した。
【００４９】
実施例４
４−（２−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化９】
無定形。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.４１。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３５（Ｍ＋１）。
【００５０】
実施例５
４−（４−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１０】
無定形。Ｒｆ（３：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.２２。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３５（Ｍ＋１）。
【００５１】
実施例６
４−(７−イソキノリンオキシ)−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１１】
ｍｐ １０３〜１０５℃。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３８５（Ｍ＋１）。
【００５２】
実施例７
４−(５−イソキノリンオキシ)−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１２】
無定形。Ｒｆ（３：３：１のＥＡ／トルエン／ＭｅＯＨ）＝０.２１。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３５（Ｍ＋１）。
【００５３】
実施例８
４−（５−キノリンオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１３】
無定形。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３８５（Ｍ＋１）。
【００５４】
実施例９
４−（６−キノリンオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１４】
無定形。Ｒｆ（３：３：１のＥＡ／トルエン／ＭｅＯＨ）＝０.２４。ＭＳ（ＤＣＩ）：３８５（Ｍ＋１）。
【００５５】
実施例１０
４−（８−キノリンオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１５】
無定形。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３８５（Ｍ＋１）。
【００５６】
４−（１−ピロロ）−安息香酸を製造するための一般的プロトコール
４−アミン安息香酸０.０１モルを、氷酢酸２０mlに溶解しそしてそれから、２,５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン０.０１モルを加える。混合物を、室温で１５分そして沸騰しながら１時間撹拌する。それから、混合物を冷却しそして水２００mlに注加する。結晶性沈澱を濾去し、水で数回洗浄しそして得られた４−（１−ピロロ）−安息香酸を空気中で乾燥する。
【００５７】
ベンゾイルグアニジンを製造する一般的なプロトコールＡによってカルボニルジイミダゾールで前もって活性化した後に４−（１−ピロロ）安息香酸をグアニジンと反応させて相当する４−（１−ピロロ）ベンゾイルグアニジン塩を得る。
【００５８】
実施例１１
一般的プロトコールＡによって３,５−ジクロロ−４−（１−ピロロ）安息香酸から３,５−ジクロロ−４−（１−ピロロ）ベンゾイルグアニジン−塩酸塩を得た。無色の結晶。Ｆｐ．２７４℃。
【００５９】
３,５−ジクロロ−４−（１−ピロロ）安息香酸（ＦＰ．１７８〜１８１℃）は、４−（１−ピロロ）安息香酸を製造する一般的プロトコールによって、３,５−ジメチル−４−アミノ安息香酸から製造される。
【００６０】
実施例１２
一般的プロトコールＡによって３−クロロ−４−（１−ピロロ）安息香酸から３−クロロ−５−メチル−４−（１−ピロロ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。Ｆｐ．２３６〜２３８℃。
【００６１】
３−クロロ−５−メチル−４−（１−ピロロ）安息香酸（ＦＰ．１６０〜１６２℃（分解））は、４−（１−ピロロ）−安息香酸を製造する一般的プロトコールによって、３−クロロ−５−メチル−４−アミノ安息香酸から製造される。
【００６２】
実施例１３
一般的プロトコールＡによって３,５−ジメチル−４−（１−ピロロ）安息香酸から３,５−ジメチル−４−（１−ピロロ）ベンゾイルグアニジン−塩酸塩を得た。無色の結晶。Ｆｐ．２６１〜２６３℃。
【００６３】
３,５−ジメチル−４−（１−ピロロ）安息香酸（Ｆｐ．１９７〜２００℃）は、４−（１−ピロロ）安息香酸を製造する一般的プロトコールによって、３,５−ジメチル−４−アミノ安息香酸から得られる。
４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸を製造するための一般的プロトコール
４−アミノ安息香酸のメチルエステル０.０１モルを、撹拌しながら沸騰ホスホルオキシクロリド（ＰＯＣｌ3）４０mlに懸濁し、それからＮ,Ｎ′−ジホルミルヒドラジン０.０４４モルを加えそしてそれから、それを４５分還流する。過剰のＰＯＣｌ3を留去し、そしてそれから、大部分暗色そして粘稠である残留物を、酢酸ナトリウムの飽和水溶液２００mlで処理する。沈澱を濾去しそして水で数回洗浄する。
【００６４】
得られた４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸メチルエステル０.０１モルを、純粋な酢酸１８mlおよび２０％水性塩酸３６mlの沸騰混合物で６時間加水分解し、それによって、相当する４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸を得る。
【００６５】
次に、ベンゾイルグアニジンを製造する一般的プロトコールによって、カルボニルジイミダゾールによる活性化後、４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸をグアニジンと反応させて、４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕ベンゾイルグアニジン塩を得る。
【００６６】
実施例１４
一般的プロトコールＡによって、３,５−ジブロモ−４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸から３,５−ジブロモ−４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を製造した。無色の結晶。Ｆｐ．＞２９０℃。
【００６７】
３,５−ジブロモ−４−〔１−(１,３,４−トリアゾリル)〕安息香酸（Ｆｐ．２８１〜２８２℃）は、４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸を製造するための一般的プロトコールによって、３,５−ジブロモ−４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸メチルエステル（Ｆｐ．２０２〜２０４℃）から得られる。
【００６８】
実施例１５
４−イミダゾリル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩。無色の結晶。Ｆｐ．２４４〜２４８℃（分解）。
合成：
（ａ）変形法Ａによって４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸およびグアニジンから４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジンを得た。
無色の粉末。Ｆｐ．１３６〜１３８℃。
【００６９】
（ｂ）イミダゾール２当量の存在下においてＤＭＦ中で７時間加熱（１２０℃）し、溶剤を留去しそして残留物を水で処理することによって、（ａ）から４−イミダゾリル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジン−ジ塩酸塩を得た。変形法Ａによって塩を形成した。
本発明は、式Ｉ
【化３】
【０００２】
上記式において、
Ｒ(１)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ(１６)−ＣpＨ2p−Ｏq、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｐは０または１であり、ｑは０、１、２または３であり、Ｒ(１６)はＣrＦ2r+1（式中、ｒは１、２または３である）であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)、ＣＦ3（式中、ｎは０、１、２、３または４でありそしてＲ(７)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)はまたはＨを意味していてもよく、Ｒ(６)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)はまた一緒になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよい〕であり、
【０００３】
Ｒ(２)は、ＣまたはＮを経て結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール、または
−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール（ａは０、１または２である）であり、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は、相互に独立してＲ(１０)に対して示した定義を有するかまたは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである〕であり、
【０００４】
Ｒ(３)は、Ｒ(１)に対して示した定義を有するかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(１３)〔式中、Ｘは酸素、Ｓ、ＮＲ(１４)（式中Ｒ(１４)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）であり、Ｒ(１３)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−ＣbＨ2b−Ｒ(１５)（式中、ｂは０、１、２、３または４である）であり、Ｒ(１３)およびＲ(１４)は、また、一緒になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよくそしてＲ(１５)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである〕であり、
そして但し、同時的にＲ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2でありそしてＲ(２)が（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールである化合物Ｉを除く。
【０００５】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ(１６)−ＣpＨ2p−Ｏq、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｐは０または１であり、ｑは０、１、２または３であり、Ｒ(１６)はＣrＦ2r+1（式中、ｒは１、２または３である）であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)またはＣＦ3（式中、ｎは０または１でありそしてＲ(７)は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)はまたＨの意義を有し、Ｒ(６)はＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(３)が水素、メチル、シアノ、−ＣＦ3、ＦまたはＣｌであり、
そして残りの基が上述した通りである化合物〔但し、同時的にＲ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2でありそしてＲ(２)が（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールである化合物Ｉを除く〕および該化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【０００６】
特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたはＣＦ3であり、またはＲ(５)およびＲ(６)は相互に独立してＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(２)がＣまたはＮを経て結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはジメチルアミノからなる系から選択された基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)〔式中、Ｒ(１０)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはジメチルアミノからなる系から選択された基により置換されている−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール（式中、ａは０、１または２である）であり、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は、相互に独立して水素またはメチルである〕であり、
Ｒ(３)が、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素である化合物〔但し同時的にＲ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2でありそしてＲ(２)が（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールである化合物Ｉを除く〕および該化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【０００７】
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に１個または２個以上のＣＨ基がＮにより置換されているそして（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換されている（５員芳香族環を形成する）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとして理解されるべきである。さらに、また、二環式基の縮合部位の一方または両方の原子は（インドリジニルのように）Ｎ原子であってもよい。
【０００８】
ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルを意味する。
【０００９】
置換分Ｒ(１)〜Ｒ(２２)の１個が１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、化合物はＳまたはＲ配置を有することができる。化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在することができる。
【００１０】
上述したアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。
【００１１】
さらに、本発明は、式II
【化４】
【００１２】
式IIの活性化酸誘導体〔Ｌはアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基または窒素複素環基、好ましくは１−イミダゾリルである〕は、それ自体既知の方法で、基となるカルボニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。後者のカルボニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）は、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１３】
式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）以外に、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自体既知の方法で、基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中のガス状ＨＣｌによる処理により製造することができ、式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367（1962）〕は、カルボニルジイミダゾールによる処理により製造することができ、混合酸無水物は、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルにより製造することができそして安息香酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Proceedings of the 21，European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕により活性化することができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造するのに適した一連の方法は、参照として引用するJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 1985）、350頁に見出すことができる。
【００１４】
式IIの活性化カルボン酸誘導体は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中でグアニジンと反応させる。安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応においては、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが適当であることが証明された。この場合において、温度は２０℃〜これらの溶剤の沸点である。塩でない（salt-free）グアニジンと化合物IIとの大部分の反応において、方法は、有利には、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性不活性溶剤中で実施される。しかしながら、ＮａＯＨのような塩基と一緒に水も、また、IIとグアニジンとの反応における溶剤として使用することができる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、方法は、酸掃去剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させるために過剰のグアニジンの形態で、有利に実施される。
【００１５】
式IIの安息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって、例えば４−（または５−）ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸をアンモニアまたはアミンで３−アミノスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸に変換するかまたは４−（または５−）ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を穏和な還元剤、例えば酸性亜硫酸ナトリウムおよび次の生成物のアルキル化により変換して３−アルキルスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸を得そして得られた安息香酸を上述した方法変形法の一つの方法により反応させて本発明による化合物Ｉを得ることによって製造することができる。
【００１６】
若干の置換分は、文献から知られている方法によって、すなわち、例えば有機錫化合物、有機硼酸または有機ボランまたは有機銅または有機亜鉛化合物によるアリールハライドのパラジウム−媒介クロスカップリングによって４−および５−位に有利に導入することができる。
【００１７】
一般に、ベンゾイルグアニジンは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１８】
化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。アシルグアニジンのもっともよく知られている代表的な化合物は、カリウム−保持性利尿剤として治療に使用されているピラジン誘導体アミロリドである。多数の他のアミロリド−型化合物、例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドが文献に記載されている。
【００１９】
【化５】
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２０】
さらに、アミロリドが抗不整脈性を有していることを示唆する試験が知られている〔Circulation 79, 1257-63（1989）〕。しかしながら、抗不整脈剤としてのその広い使用は、この効果が僅かに顕著であるにすぎずそして血圧低下活性および塩排泄活性を伴ないそしてこれらの副作用は心臓不整脈の治療において望ましくないものであるという事実により制限される。
【００２１】
単離された動物の心臓に対する実験は、また、アミロリドが抗不整脈性を有しているということを示唆している〔Eur. Heart J. 9（suppl. 1）：167（1988）〕（book of abstracts）。例えば人工的に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制することができるということが、ラットの心臓に対して見出されている。このモデルにおいて、上述したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドは、アミロリドそれ自体よりより強力でさえある。
【００２２】
米国特許第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ ８９／Ｆ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ドイツ特許出願Ｐ４２ ０４ ５７５.４（ＨＯＥ ９２／Ｆ０３４）は、置換分Ｒ(２)およびＲ(３)が本発明においてクレームされている意義を有していない３,５−置換ベンゾイルグアニジンを提案している。
【００２３】
米国特許第３,７８０,０２７号は、構造が化合物Ｉの構造と類似しておりそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ利尿剤から誘導されるアシルグアニジンをクレームしている。同様に、これらの化合物について強力な塩排泄活性が報告されている。
【００２４】
それ故に、本発明による化合物が、例えば酸素欠乏症候に関連して起きるような、望ましくない不利な塩排泄性を有しておらずそして不整脈に対する非常に良好な活性を有するということは驚くべきことである。化合物の薬理学的性質のために、本発明の化合物は、心筋梗塞の予防および治療ならびに狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬として使用するのに非常に適している。この点に関して、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈が引き起こされる場合の病理生理学的プロセスを予防的に阻害または非常に減少させる。細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害のために、病理学的低酸素および虚血情況に対して保護活性を有する本発明による式Ｉの化合物は、虚血により引き起こされるすべての急性または慢性損傷の治療または直接または付随的に誘発される疾患の治療に対する医薬として使用することができる。これは、外科介入に対する、例えば器官移植に関する医薬としての化合物の使用に適用される。この場合において、本発明の化合物は、器官の除去前および除去中の供与者の器官の保護、例えば生理学的浴による器官の処理または該浴中の器官の貯蔵中における除去された器官の保護および受容体生体への移植に対して使用することができる。同様に、化合物は、例えば心臓または末梢血管に対して血管形成術治療介入を実施する場合の価値ある保護医薬である。虚血−誘発された損傷に対する化合物の保護活性のために、化合物は、また、神経系、特に中枢神経系の虚血症の治療に対する医薬として適している。この場合、化合物は、例えば卒中および脳浮腫の治療に対して適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、また、ショック、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックの治療に適している。
【００２５】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑血管筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。このために、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に対する価値ある治療剤として適しておりそして、それ故に、抗アテローム性動脈硬化剤、糖尿病後発性併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症、器官肥大および過形成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に対する剤として使用することができる。
【００２６】
本発明による化合物は、赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる細胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において起こる細胞のナトリウムプロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の価値のある阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧、そしてまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別に対する診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的手段（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
【００２７】
既知化合物に比較して、本発明による化合物の水中における溶解度は、有意に改善される。それ故に、これらの化合物は、静脈内投与に非常によく適している。
【００２８】
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与することができそして好ましい投与方法は、疾患の特定の症候に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたはガレン製薬補助剤と一緒に使用することができそして化合物Ｉは、獣医医薬およびヒト医薬の両方に使用することができる。
【００２９】
所望の医薬処方に適した補助剤は、当業者の知識を基にして当業者によく知られている。活性物質に対する溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の賦形剤のほかに使用することのできる補助剤は、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味改善剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。
【００３０】
経口的投与形態においては、慣用方法によって、活性化合物を、担体、安定剤または不活性稀釈剤のような適当な添加剤と一緒に混合しそして処方して、錠剤、糖被覆した錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形態を得る。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。乾燥顆粒または湿潤顆粒を、製造に使用することができる。油性賦形剤の例または溶剤の例は、植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００３１】
皮下的または静脈内投与にあたっては、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対して慣用の物質と一緒に、活性化合物を、溶解、懸濁または乳化させる。適当な溶剤の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールそしてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液またはさもなければ、上述した種々な溶剤の混合物である。
【００３２】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、例えば、特にエタノールまたは水またはさもなければこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液である。
【００３３】
必要に応じ、該処方は、また、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および発射ガスを含有することができる。このような製剤中の活性物質の濃度は、一般に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％である。
【００３４】
投与される式Ｉの活性物質の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の作用力および作用期間、さらにまた、処理される疾患の性質および程度、ならびに処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。
【００３５】
平均して、約７５kgの患者の場合における式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当り少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg／kg〜１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患が急性である場合、例えば心筋梗塞にかかった直後は、より高い投与量そして特に１日当り４回までのより頻度の多い投与量が必要である。特に梗塞にかかりそして集中治療下にある患者の場合におけるような静脈内投与に対しては、１日当り２００mgまでが必要である。
【００３６】
略号のリスト：
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシンイミド
ＡＩＢＮ α,α−アゾビス−イソブチロニトリル
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＦＡＢ 速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ 当量
【００３７】
実験の部
ベンゾイルグアニジン(Ｉ)を製造するための一般的プロトコール
変形法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から。
【００３８】
式IIの安息香酸誘導体０.０１Ｍを、無水のＴＨＦ６０mlに溶解または懸濁し、そしてそれからカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１Ｍ）を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌しそしてそれから、グアニジン２.９５ｇ（０.０５Ｍ）を反応溶液に導入する。混合物を一夜撹拌し、そしてそれから、ＴＨＦを減圧下で留去（ロータベーパー）（Rotavapor）し、水を加え、混合物を２Ｎ ＨＣｌを使用してpH６〜７となしそして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過により除去する。得られたベンゾイルグアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することにより相当する塩に変換することができる。
【００３９】
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的プロトコール
変形法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から。
【００４０】
式IIの安息香酸アルキル５ミリモルおよびグアニジン（遊離塩基）２５ミリモルを、イソプロパノール１５mlに溶解するかまたはＴＨＦ１５mlに懸濁しそしてこの溶液または懸濁液を、反応が完了するまで（薄層クロマトグラフィーにより調節、典型的な反応時間２〜５時間）還流する。溶剤を減圧で留去（ロータベーパー）し、残留物をＥＡ ３００mlにとりそして混合物を、それぞれの場合においてＮａＨＣＯ3溶液５０mlを使用して３回洗浄する。この酢酸エチル相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で留去しそして残留物を、適当な溶剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（塩形成については、変形法Ａ参照）。
【００４１】
実施例１
４−（４−ピリジルチオ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化６】
４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル６ミリモル、Ｋ2ＣＯ3 １８ミリモルおよび４−ピリジルチオール６ミリモルを、(無水の）ＤＭＦ ３０ml中で１３０℃で１時間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液１００mlに注加しそしてこれをＥＡ １００mlを使用して３回抽出する。この酢酸エチル相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物をＭＴＢを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。淡黄色の結晶。ｍｐ １１２℃。Ｒｆ（ＭＴＢ）＝０.１７。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２４（Ｍ＋１）。
【００４２】
（ｂ）４−(４−ピリジルチオ)−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
エステル１（ａ）３.６ミリモルおよびグアニジン１８.１ミリモルを、一般的プロトコールＢによって、反応させる。白色の結晶。ｍｐ ２０５℃。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.２４。ＭＳ（ＤＣＩ）：３５１（Ｍ＋１）。
【００４３】
実施例２
４−（２−ピリジルチオ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化７】
【００４４】
実施例３
４−（３−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化８】
４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２ミリモル、３−ピリジノール２ミリモルおよびＫ2ＣＯ3 ６ミリモルを、(無水の)ＤＭＦ ２０ml中において１３０℃で２時間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlに注加しそして、これをＥＡ １００mlを使用して３回抽出する。この酢酸エチル相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして生成物を、さらに精製することなしに、さらに反応させる。Ｒｆ（ＭＴＢ）＝０.１５。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０８（Ｍ＋１）。
【００４５】
（ｂ）４−（３−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニル安息香酸
エステル３(ａ)２ミリモルを、ＭｅＯＨ ２０mlに溶解しそして２Ｎ水性ＮａＯＨ ５当量を加える。この溶液を、ＲＴで３時間撹拌し、０.３Ｍ ＫＨ2ＰＯ4水溶液５０mlを加えそして混合物を、ＥＡ ５０mlを使用して３回抽出する。この酢酸エチル相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し、そして生成物を、さらに精製することなしに、さらに反応させる。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.１４。ＭＳ（ＤＣＩ）：２９４（Ｍ＋１）。
【００４６】
（ｃ）４−（３−ピリジルオキシ）−３−メトキシスルホニルベンゾイルグアニジン
安息香酸３(ｂ)２ミリモル、カルボニルジイミダゾール２.２ミリモルおよびグアニジン１０ミリモルを、一般的プロトコールＡによって、反応させる。
【００４７】
白色の結晶。ｍｐ ２０２℃。Ｒｆ（５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.３８。ＭＳ（ＤＣＩ）：３３５（Ｍ＋１）。
【００４８】
実施例３と同様にして、実施例４〜１０の標記化合物を合成した。
【００４９】
実施例４
４−（２−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化９】
【００５０】
実施例５
４−（４−ピリジルオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１０】
【００５１】
実施例６
４−(７−イソキノリンオキシ)−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１１】
【００５２】
実施例７
４−(５−イソキノリンオキシ)−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１２】
【００５３】
実施例８
４−（５−キノリンオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１３】
【００５４】
実施例９
４−（６−キノリンオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１４】
【００５５】
実施例１０
４−（８−キノリンオキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１５】
【００５６】
４−（１−ピロロ）−安息香酸を製造するための一般的プロトコール
４−アミン安息香酸０.０１モルを、氷酢酸２０mlに溶解しそしてそれから、２,５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン０.０１モルを加える。混合物を、室温で１５分そして沸騰しながら１時間撹拌する。それから、混合物を冷却しそして水２００mlに注加する。結晶性沈澱を濾去し、水で数回洗浄しそして得られた４−（１−ピロロ）−安息香酸を空気中で乾燥する。
【００５７】
ベンゾイルグアニジンを製造する一般的なプロトコールＡによってカルボニルジイミダゾールで前もって活性化した後に４−（１−ピロロ）安息香酸をグアニジンと反応させて相当する４−（１−ピロロ）ベンゾイルグアニジン塩を得る。
【００５８】
実施例１１
一般的プロトコールＡによって３,５−ジクロロ−４−（１−ピロロ）安息香酸から３,５−ジクロロ−４−（１−ピロロ）ベンゾイルグアニジン−塩酸塩を得た。無色の結晶。Ｆｐ．２７４℃。
【００５９】
３,５−ジクロロ−４−（１−ピロロ）安息香酸（ＦＰ．１７８〜１８１℃）は、４−（１−ピロロ）安息香酸を製造する一般的プロトコールによって、３,５−ジメチル−４−アミノ安息香酸から製造される。
【００６０】
実施例１２
一般的プロトコールＡによって３−クロロ−４−（１−ピロロ）安息香酸から３−クロロ−５−メチル−４−（１−ピロロ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。Ｆｐ．２３６〜２３８℃。
【００６１】
３−クロロ−５−メチル−４−（１−ピロロ）安息香酸（ＦＰ．１６０〜１６２℃（分解））は、４−（１−ピロロ）−安息香酸を製造する一般的プロトコールによって、３−クロロ−５−メチル−４−アミノ安息香酸から製造される。
【００６２】
実施例１３
一般的プロトコールＡによって３,５−ジメチル−４−（１−ピロロ）安息香酸から３,５−ジメチル−４−（１−ピロロ）ベンゾイルグアニジン−塩酸塩を得た。無色の結晶。Ｆｐ．２６１〜２６３℃。
【００６３】
３,５−ジメチル−４−（１−ピロロ）安息香酸（Ｆｐ．１９７〜２００℃）は、４−（１−ピロロ）安息香酸を製造する一般的プロトコールによって、３,５−ジメチル−４−アミノ安息香酸から得られる。
４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸を製造するための一般的プロトコール
４−アミノ安息香酸のメチルエステル０.０１モルを、撹拌しながら沸騰ホスホルオキシクロリド（ＰＯＣｌ3）４０mlに懸濁し、それからＮ,Ｎ′−ジホルミルヒドラジン０.０４４モルを加えそしてそれから、それを４５分還流する。過剰のＰＯＣｌ3を留去し、そしてそれから、大部分暗色そして粘稠である残留物を、酢酸ナトリウムの飽和水溶液２００mlで処理する。沈澱を濾去しそして水で数回洗浄する。
【００６４】
得られた４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸メチルエステル０.０１モルを、純粋な酢酸１８mlおよび２０％水性塩酸３６mlの沸騰混合物で６時間加水分解し、それによって、相当する４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸を得る。
【００６５】
次に、ベンゾイルグアニジンを製造する一般的プロトコールによって、カルボニルジイミダゾールによる活性化後、４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸をグアニジンと反応させて、４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕ベンゾイルグアニジン塩を得る。
【００６６】
実施例１４
一般的プロトコールＡによって、３,５−ジブロモ−４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸から３,５−ジブロモ−４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を製造した。無色の結晶。Ｆｐ．＞２９０℃。
【００６７】
３,５−ジブロモ−４−〔１−(１,３,４−トリアゾリル)〕安息香酸（Ｆｐ．２８１〜２８２℃）は、４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸を製造するための一般的プロトコールによって、３,５−ジブロモ−４−〔１−（１,３,４−トリアゾリル）〕安息香酸メチルエステル（Ｆｐ．２０２〜２０４℃）から得られる。
【００６８】
実施例１５
４−イミダゾリル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩。無色の結晶。Ｆｐ．２４４〜２４８℃（分解）。
合成：
（ａ）変形法Ａによって４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸およびグアニジンから４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジンを得た。
無色の粉末。Ｆｐ．１３６〜１３８℃。
【００６９】
（ｂ）イミダゾール２当量の存在下においてＤＭＦ中で７時間加熱（１２０℃）し、溶剤を留去しそして残留物を水で処理することによって、（ａ）から４−イミダゾリル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジン−ジ塩酸塩を得た。変形法Ａによって塩を形成した。
Claims (4)
- 式Ｉ
上記式において、
Ｒ(１)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ(１６)−ＣpＨ2p−Ｏq、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｐは０または１であり、ｑは０または１であり、Ｒ(１６)はＣrＦ2r+1（式中、ｒは１、２または３である）であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)、ＣＦ3（式中、ｎは０、１、２、３または４でありそしてＲ(７)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)はまたはＨを意味していてもよく、Ｒ(６)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)はまた一緒になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよい〕であり、
Ｒ(２)は、ＣまたはＮを経て結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−窒素含有ヘテロアリール、または
−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１）
〔式中、Ｒ(１０)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−窒素含有ヘテロアリール（ａは０、１または２である）であり、Ｒ(１１) はＲ (１０)に対して示した定義を有するかまたは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである〕であり、
Ｒ(３)は、Ｒ(１)に対して示した定義を有するかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(１３)〔式中、Ｘは酸素、Ｓ、ＮＲ(１４)（式中Ｒ(１４)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）であり、Ｒ(１３)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−ＣbＨ2b−Ｒ(１５)（式中、ｂは０、１、２、３または４である）であり、Ｒ(１３)およびＲ(１４)は、また、一緒になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよくそしてＲ(１５)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである〕であり、
そして但し、同時的にＲ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2でありそしてＲ(２)が（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールである化合物Ｉを除く。 - Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ(１６)−ＣpＨ2p−Ｏq、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｐは０または１であり、ｑは０または１であり、Ｒ(１６)はＣrＦ2r+1（式中、ｒは１、２または３である）であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)またはＣＦ3（式中、ｎは０または１でありそしてＲ(７)は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)はまたＨの意義を有し、Ｒ(６)はＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(３)が水素、メチル、シアノ、−ＣＦ3、ＦまたはＣｌであり、
そして残りの基が請求項１において定義した通りである請求項１記載の化合物。 - Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたはＣＦ3であり、またはＲ(５)およびＲ(６)は相互に独立してＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(２)がＣまたはＮを経て結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはジメチルアミノからなる系から選択された基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−窒素含有ヘテロアリールまたは−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１) 〔式中、Ｒ(１０)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはジメチルアミノからなる系から選択された基により置換されている−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−窒素含有ヘテロアリール（式中、ａは０、１または２である）であり、Ｒ(１１) は水素またはメチルである〕であり、
Ｒ(３)が、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素である請求項１記載の化合物。 - 式II
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