NO300590B1 - Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem - Google Patents

Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO300590B1
NO300590B1 NO934604A NO934604A NO300590B1 NO 300590 B1 NO300590 B1 NO 300590B1 NO 934604 A NO934604 A NO 934604A NO 934604 A NO934604 A NO 934604A NO 300590 B1 NO300590 B1 NO 300590B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
compound
hydrogen
triazolyl
Prior art date
Application number
NO934604A
Other languages
English (en)
Other versions
NO934604D0 (no
NO934604L (no
Inventor
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO934604D0 publication Critical patent/NO934604D0/no
Publication of NO934604L publication Critical patent/NO934604L/no
Publication of NO300590B1 publication Critical patent/NO300590B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår benzoylguanidiner med formel I
hvor
R(l) er lik hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, laverealkyl eller laverealkylsulfonyl,
R(2) er pyrrolyl, triazolyl eller imidazolyl, som er bundet over C eller N; eller -SR(10) eller -0R(10);
R(10) er pyridy1, kinolyl eller isokinolyl,
som er ikke-substituert eller substituert med CH3,
R(3) er definert som R(l), med uttak av forbindelser I
hvor samtidig
R(l) står for laverealkyl, og
R(2) står for pyrolyl, triazolyl eller imidazolyl,
foruten med unntak av forbindelse 4-(3-pyridyloksy )-3-N-pyrrolidinbenzosyre;
såvel som deres farmasøytisk anvendbare salter.
Dersom én av substituentene R(l) til R(10) har én eller flere asymmetrisentere, kan disse være konfigurert såvel i S- som i R-konfigurasjon. Forbindelsene kan foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger av disse.
De angitte alkylrestene kan foreligge såvel rettkjedet som forgrenet.
Foreliggende forbindelse kan bli fremstilt ved at man omsetter forbindelser med formel II
med guanidin, hvor R(l) til R(3) har den angitte betydning og L står for en lett nukleofil substituerbar avspåltbar gruppe.
De aktiverte syrederivater med formel II, hvor L står for en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nikrogen-heterocyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, fremstiller man fortrinnsvis på kjent måte fra karboksylsyrekloridene (formel (II, L = Cl), man går ut fra, som igjen kan frem-stilles på kjent måte fra karboksylsyrene (formel II, L = OE) man går ut fra eksempelvis tionylklorid.
Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (L = Cl), lar også videre aktiverte syrederivater med formel II seg fremstille på kjent måte direket fra benzosyrederivatene (formel II, L = OH), man går ut fra, som eksempelvis metylesteren med formel II hvor L = OCH3, ved behandling med gassformig HCl-metanol, imidazolidet med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol (L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962) det blandede anhydrid II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, som også aktiverin-gen av benzosyrer med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med 0-[(cyano(etoksykarbonyl)metylen)amino]-1,1,3,3-tetrame-tyluronium-tetrafluorborat ("TOTU") Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. En rekke egnede metoder for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II, er angitt under angivelse i kildelitteratur i J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivatet med formel I med guanidin, skjer på kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsningsmiddel. Her blir ved omsetningen av benzosyremetylester (II, L = OMe) med guanidinmetanol, isorpopanol eller THF, benyttet temperaturer fra 20°C til kokepunktet til dette oppløsningsmidlet. Ved de fleste omsetningene av forbindelsene II med saltfritt guanidin, blir det fortrinnsvis anvendt aprotiske, inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan, dioksan. Men også vann kan, ved bruk av en base som eksempelvis NaOH, bli benyttet som oppløsningsmiddel ved omsetningen av II og III.
Når L = Cl, arbeider man fordelaktig under tilsetning av en syreoppfanger, f.eks. i form av overskudd av guanidin, for binding av halogenhydrogensyrene.
En del av de tilgrunnliggende benzosyrederivatene med formel II er kjent og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II, kan bli fremstilt ifølge metoder kjent i litteraturen, ved at man eksempelvis overfører 4-(hhv. 5-)halogen-3-klor-sulfonylbenzosyrer med ammoniakk eller aminer til 3-aminosulfonyl-4-(hhv. 5-)halogen-benzosyrer, hhv. med et svakt reduksjonsmiddel som natriumbisulfitt og påfølgende alkylering i 3-alkylsulfonyl-4-(hhv. 5-)halogen-benzosyrer og omsetter de dannede benzosyrene ifølge en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtevariantene til oppfinnelsens forbindelser I.
En innføring av noen substituenter i 4- og 5-stilling utføres ifølge litteraturkjente fremgangsmåter ved palladiumformid-let krysskobling av arylhalogenider med eksempelvis orga-nostannaner, organoborsyrer eller organoboraner eller organokobber- hhv. sinkforbindelser.
Benzoylguanidin I er vanligvis svake baser, og kan binde syrer under dannelse av salter. Aktuelle som syreaddisjons-salter er først og fremst salter av alle farmakologisk akseptable syrer, eksempelvis halogenid, spesielt hydroklorid, laktat, sulfat, sitrat, tartrat, acetat, fosfat, metylsulfonat, p-toluensulfonat.
Forbindelsene I er substituerte acylguanidiner.
Fremste representant for acylguanidiner er pyrazinderivatet amilorid, som finner anvendelse i terapien som kaliumsparende diuretikum. Tallrike, ytterligere forbindelser av amiloridty-pen er beskrevet i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
Amilorid: R', R" = H
Dimetylamilorid: R', R" = CH3
Etylisopropylamilorid: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2
Dessuten er det kjent undersøkelser som viser til de antiarrytmetiske egenskapene til amilorid (Cirkulation 79, 1257 - 63 (1989)). En bred anvendelse som antiarrytmetikum er imidlertid motstridene til at denne effekten kun er svakt uttrykt og opptrer sammen med en blodtrykksenkende og saluretisk virkning, og disse bivirkningene er uønsket ved behandling av hjerterytmeforstyrrelser.
Henvisning til antiarrytmetiske egenskaper til amiloridene ble også funnet ved eksperimenter på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl.l): 167 (1988) (book of abstracts). Slik ble det eksempelvis på rottehjerter funnet at en kunstig utløst kammerflimmer kunne bli fullstendig undertrykt av amilorid. Enda kraftigere enn amilorid, var i denne modellen det ovenfor nevnte amiloridderivat etylisopropylamilorid.
I US-PS 5.091.394 (HOE 89/F 288) er det beskrevet benzoylguanidin, som i stillingen tilsvarende resten R(l), bærer et hydrogenatom. I DE-PS 42.04.575.4 (HOE 92/F 034) ble det foreslått 3,5-substituerte benzoylguanidiner hvor substituentene R(2) og R(3) ikke har betydningen ifølge foreliggende oppfinnelse.
I US-PS 3.780.027 blir det beskrevet acylguanidiner hvis struktur er lignende forbindelsene med formel I, og som er avledet fra sløyfeuretika som befinner seg i handelen som Bumetanid. Tilsvarende blir det for disse forbindelsene berettet om en sterk salidiuretisk virksomhet.
Det er således overraskende at oppfinnelsens forbindelser ikke har noen uønskede og ufordelaktige, salidiuretiske egenskaper, men har svært gode antiarrytmetiske egenskaper, mot de som eksempelvis opptrer ved surstoffmangel-lidelser. Forbindelsene er på grunn av sine farmakologiske egenskaper meget godt egnet som antiarrytmetisk legemiddel med kardioprotektive komponenter for infarktprofylakse og for infarktbehandling, såvel som for behandling av angina pectoris, hvor de også hemmer eller sterkt reduserer det patofysloligske hendelsesforløpet ved dannelsen av ischemisk Induserte skader, spesielt ved utløsningen av ischemisk induserte hjertearrytmier. På grunn av deres beskyttende virkning mot patologiske hypoksyske og ischemiske situasjoner, kan oppfinnelsens forbindelser med formel I, på grunn av hemmingen av den cellulære Na<+>/H<+->utbyttermekansimen, bli anvendt som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske skader utløst ved ischemi eller ved primære eller sekundært induserte sykdommer. Dette angår deres anvendelse som legemiddel for operative inngrep, f.eks. ved organtrans-plantasjoner, hvor forbindelsene kan bli anvendt såvel for beskyttelse av organene i donor før og under fjerningen, for beskyttelse av uttatte organier, eksempelvis ved behandling med, eller deres lagring, i fysiologiske badvæsker, som også ved overføringen til mottakeren. Forbindelsene er også verdifulle som legemidler med beskyttende virkning ved gjennomføringen av angioplastiske, operative inngrep, eksempelvis i hjertet, som også i perifere kar. Tilsvarende deres protektive virkning mot ischemisk induserte skader, er forbindelsene også egnet som legemiddel for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt i sentralnervesystemet, hvor de f.eks. er egnet for behandling av slagtilfeller eller hjerneødem. Dessuten egner oppfinnelsens forbindelser med formel I seg også for behandling av former av sjokk, som eksempelvis allergiske, kardiogene, hypovolemiske og bakterielle sjokk.
Dessuten viser oppfinnelsens forbindelser med formel I, sterkt hemmende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis fibroblast-celleproliferasjon og proliferasjon av de glatte karmuskelcellene. Derfor er også forbindelsene med formel I, aktuelle som verdifulle terapeutika for sykdommer hvor celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og kan derfor bli anvendt som antiatherosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypertrofler og -hyperplasier, spesielt ved prostatahyperplasier hhv. prostatahypertrofler.
Oppfinnelsens forbindelser er svært verdifulle hemmere av de cellulære natrium-proton-portene (Na<+>/H<+->utbyttere), som ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, atherosklerose, diabetes osv.) også er forhøyet i slike celler som er lett tilgjengelige for målinger, som eksempelvis i erytrocytter, trombocytter eller leukocytter. Oppfinnelsens forbindelser egner seg derfor som et utmerket og enkelt vitenskapelig verktøy, spesielt i dets anvendelse som diagnostika for bestemmelse og bestemte former av hypertoni, og også for atheroskelerose, diabetes, proliferative sykdommer osv. Dessuten er forbindelsene med formel I egnet for preventiv terpi for forhindring av genesen ved høyt blodtrykk, eksempelvis den essensielle hypertoni.
I forhold til de kjente forbindelsene, viser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en signifikant forbedret vannoppløselighet. De er således vesentlig bedre egnet for i.v.-anvendelser.
Legemidler som inneholder en forbindelse I, kan bli gitt oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved injeksjon, hvor den foretrukne administrasjonsformen er avhengig av sykdomsbildet ved sykdommen. Forbindelsene I kan her komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, og såvel i veterinær- som også i humanmedisinen.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddel-formulering, er kjent av fagmannen. Ved siden av oppløsnings-midler, geldannere, stikkpillegrunnmasse, tabletthjelpestof-fer og andre virkestoffer, kan det eksempelvis bli anvendt antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skummings-dempere, smakskorTigerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller farvestoffer.
For en oral anvendelsesform, kan de aktive forbindelsene dannes med egnede tilsetningsstoffer som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og ved vanlige fremgangsmåter, bragt i egnede administrasjonsformer som tabletter, dragéer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske- eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan for eksempel gummiarabikum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse, bli anvendt. Her kan tilberedningen skje såvel ved tørr- som ved fuktiggranulat. Aktuelle som oljebærestoffer eller som oppløsningsmidler, er eksempelvis plante- eller animalske oljer, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs administrasjon, blir de aktive forbindelsene, eventuelt med øvrige, vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, bragt i oppløsning, suspensjoner eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel er eksempelvis følgende aktuelle: Vann, fysiologisk kokesaltoppløsning eller alkohol, f.eks. etanol, propanol, glyserin, foruten også sukkeroppløs-ninger som glukose eller manittoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige, nevnte oppløsningsmidlene.
Egnet som farmasøytisk formulering for administrasjon i form av aerosoler eller sprayer, er for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av virkestoffet med formel I i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmid-ler .
Formuleringene kan etter behov også inneholde andre farmasøy-tiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer, såvel som bæregass. En slik tilberedning inneholder virkestoffet vanligvis i en konsentrasjon på omkring 0,1 til 10, spesielt fra omkring 0,3 til 3 vekt-£.
Doseringen av virkestoffet med formel I og administrasjons-hyppigheten, avhenger av virkningsstyrken og virkningstiden til den anvendte forbindelsen; dessuten av typen og styrken av sykdommen som skal behandles såvel som art, alder, vekt og individuell følsomhet til det behandlede pattedyr.
Gjennomsnittlig utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I, ved en pasient på omkring 75 kg, minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg, maksimalt 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdom, slik som umiddelbart etter et hjerteinfarkt, kan også høyere, og først og fremst hyppigere, doseringer være nødvendige, for eksempel opptil 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.v.-anvendelse, slik som ved en infarktpasient på intensivavde-lingen, kan det være nødvendig med opptil 200 mg pr. dag.
Liste over forkortelser:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetylformamid
NBS N-bromsuksinimid
AIBN a,a-azo-bis-isobutyronitril
El electron impact
DCI Desorption-Chemical Ionisation
RT romtemperatur
EE etylacetat (EtOAc)
DIP diisopropyleter
MTB metyltertiærbutyleter
mp smeltepunkt
HEP n-Heptan
DME dimetoksyetan
FAB Fast Atom Bombardment
CH2CI2 diklormetan
THF tetrahydrofuran
eq ekvivalent
Eksperimentell del
Generell anvisning for fremstilling av benzoyl-guanidiner (I) Variant A: Fra benzosyre (II, L = OH)
0,01 M av benzosyrederivatene fra formel II ble løst, hhv. suspendert, i 60 ml vannfri THF og deretter tilsatt 1,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur, ble 2,95 g (0,05 M) guanidin tatt opp i reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring over natten, ble THF destillert av under redusert trykk (Rotavapor), vann ble tilsatt, pH innstilt til 6 til 7 med 2N HCL, og benzoylguanidinet (formel I) ble filtrert av. Det således fremstilte benzoylguanidinet kunne ved behandling med vandig, metanolisk eller eterisk saltsyre eller andre farmasøytisk akseptable syrer, bli overført til de tilsvarende salter.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av benzoyl-guanidin
(I)
Variant B: Av benzosyre-alkylestere (II, L = 0-alkyl)
5 mmol av benzosyre-alkylestere med formel II såvel som 25 mmol guanidin (fri base), ble oppløst i 15 ml isopropanol eller suspendert i 15 ml THF, og kokt til fullstendig omsetning (tynnsjiktskontroll) med tilbakeløpskjøling (typisk reaksjonstid 2 til 5 timer). Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk (Rotavapor), tatt opp i 300 ml EE og vasket 3 ganger med 50 ml NaHC03-oppløsning. Det ble tørket over Na2S04, oppløsningsmidlet avdestillert under vakuum og kromatografert på kieselgel med et egnet oppløs-ningsmiddel, f.eks. EE/MeOH 5:1.
(Saltdannelse se variant A)
EKSEMPEL 1
4-(4-pyridyltio)-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin
a) 4-(4-pyridyltio)-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester
6 mmol 4-klor-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester, 18 mmol
K2CO3 såvel som 6 mmol 4-pyridyltiol ble omrørt 1 30 ml DMF (vannfri) 1 time ved 130°C. Blandingen ble deretter helt i 100 ml mettet vandig NaHC03-oppløsningog ekstrahert 3 ganger med 100 ml EE. Blandingen ble tørket over Na2S04, oppløs-ningsmidlet fjernet under vakuum og kromatografert på kieselgel med MTB.
Blekt gule krystaller, smp. 112°C,
Rf(MTB) =0,17 MS (DCI) : 324 (M + 1)
b) 4-(4-pyr i dy11i o)-3-metylsulfony1-benzoylguanidin
3,6 mmol ester 1 a) og 18,1 mmol guanidin ble omsatt ifølge den generelle anvisning B. Hvite krystaller, smp. 205°C
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,24 MS (DCI) : 351 (M + 1)
Forbindelsen I tittelen i eksempel 2, ble syntetisert analogt med eksempel 1:
EKSEMPEL 2
4-(2-pyridyltio)-3-netylsulfonyl-benzoylguanidin
smp. 207"C
Rf (EE/MeOH 5:1) - 0,27 MS(DCI) : 351 (M + 1)
EKSEMPEL 3
4-( 3-pyridyloksy )-3-metyl sul f onyl-benzoylguanidin
a) 4-(3-pyridyloksy)-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester
2 mmol 4-klor-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester, 2 mmol 3-pyridinol såvel som 6 mmol K2CO3 ble omrørt i 20 ml DMF (vannfri) ved 130°C i 2 timer. Blandingen ble deretter helt i 100 ml mettet vandig NaHCOs-oppløsning og ekstrahert 3 ganger med 100 ml EE. Organisk fase ble tørket over Na2S04, oppløs-ningsmidlet fjernet under vakuum og produktet videre omsatt uten videre rensing,
Rf(MTB) =0,15 MS (DCI) : 308 (M + 1)
b) 4-(3-pyridyloksy)-3-metylsulfonyl-benzosyre
2 mmol ester 3 a) ble oppløst i 20 ml MeOH og tilsatt 5
ekvivalenter 2N vandig NaOH. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, tilsatt 50 ml 0,3 M vandig KH2PO4-oppløsning og ekstrahert 3 ganger med 50 ml EE. Oppløsningen ble tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, og produktet ble videre omsatt uten ytterligere rensing.
Rf(EE/MeOH 5:1) = 0,14 MS (DCI) : 294 (M + 1)
c ) 4-(3-pyridyloksy )-3-metoksysulfonyl-benzoylguanidin
2 mmol benzosyre 3 b), 2,2 mmol karbonyldiimidazol og 10 mmol guanidin ble omsatt etter den generelle fremgangsmåte A.
Hvite krystaller smp. 202°C
Rf(EE/MeOH 5:1) - 0,38 MS (DCI) : 335 (M + 1)
Forbindelsene i tittelen i eksemplene 4 til 10, ble syntetisert analogt med eksempel 3:
EKSEMPEL 4
4- (2-pyridyloksy )-3-æetylsulf onyl-benzoylguanidin
amorf;
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,41 MS (DCI) : 335 (M + 1)
EKSEMPEL 5
4- (4-pyridyloksy )-3-metylsulf onyl-benzoylguanidin
amorf;
Rf (EE/MeOH 3:1) = 0,22 MS (DCI) : 335 (M + 1)
EKSEMPEL 6
4- (7-isochinolinoksy )-3-metyl8ulf onyl-benzoylguanidin
smp. 103 til 105°C
Rf (EE/MeOH 5:1) - 0,23 MS (DCI) : 385 (M + 1)
EKSEMPEL 7
4-(5-isochinolinoksy )-3-metylsulf onyl-benzoylguanidin
amorf;
Rf (EE/toluen/MeOH 3:3:1) - 0,21 MS (DCI) : 335 (M + 1)
EKSEMPEL 8
4-( 5-chinolinoksy )-3-metyl sul f onyl-benzoylguanidin
amorf;
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,23 MS (DCI) : 385 (M + 1)
EKSEMPEL 9
4-( 6-chinolinoksy )-3-metylsulf onyl-benzoylguanidin
amorf;
Rf (EE/toluen/MeOH 3:3:1) = 0,24 MS (DCI) : 385 (M + 1)
EKSEMPEL 10
4 - (8-chinol Inoksy) - 3-metyl sul f onyl -benzoylguanidin
amorf;
Rf (EE/MeOH 5:1) - 0,23 MS (DCI) : 385 (M + 1)
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-(1-pyrrolo)-benzosyrer: 0,01 mol av en 4-aminobenzosyre ble oppløst i 20 ml iseddik og deretter tilsatt 0,01 mol 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran. Det ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og 1 time under kokebetingelser, blandingen ble avkjølt og reaksjons-blandingen ble helt i 200 ml vann. Den krystallinske utfellingen ble filtrert fra, vasket flere ganger med vann og den således dannede 4-(1-pyrrolo)-benzosyren ble tørket i luft.
De følgende omsetningene av 4-(1-pyrrolo )-benzosyrene med guanidin ifølge foregående aktivering med karbonyldiimidazol, ga ifølge den generelle fremgangsmåte A for fremstilling av benzoylguanidiner de tilsvarende 4-(1-pyrrolo)benzoyl-guanidinene, hhv. deres salter: EKSEMPEL 11
3,5-diklor-4- (1-pyrrolo )benzoyl-guanidin-hydroklor id
ble fremstilt Ifølge den generelle fremgangsmåte A fra 3,5-dlklor-4-(1-pyrrolo)benzosyre, farveløse krystaller, sm.pkt. 274°C.
3,5-diklor-4-(pyrrolo)benzosyre (k.p. 178-181°C) ble fremstilt fra 3,5-diklor-4-aminobenzosyrer analogt med fremgangsmåte for fremstilling av 4-(1-pyrrolo)benzosyrer.
EKSEMPEL 12
3-klor-5-metyl-4-( 1-pyrrolo )benzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt Ifølge den generelle fremgangsmåte A fra 3-klor-5-metyl-4-(1-pyrrolo)benzosyrer, farveløse krystaller, smp. 236-238'C.
3-klor-5-metyl-4-(1-pyrrolo)benzosyrer (k.p. 160-162"C, degradering) ble fremstilt fra 3-klor-5-metyl-4-aminobenzosyre analogt med den genrelle fremgangsmåten for 4-(l-pyrrolo )benzosyrer.
EKSEMPEL 13
3,5-dimetyl-4-(1-pyrrolo )benzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte A fra 3,5-dimetyl-4-(1-pyrrolo)benzosyrer, farveløse krystaller, smp. 261-263-C.
3,5-dimetyl-4-(1-pyrrolo)benzosyre (k.p. 197-200°C) ble fremstilt fra 3,5-dimetyl-4-aminobenzosyre analogt med den generelle fremgangsmåten for fremstilling av 4-(1-pyrrolo)-benzosyrer.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-[4-(1,2,4-triazolyl)]benzosyrer
0,01 mol av en 4-aminobenzosyremetylester ble under omrøring suspendert I 40 ml kokende fosforoksyklorid (POCI3), deretter
ble 0,44 mol N,N'-diformylhydrazin tilsatt og så kokt i 45 minutter med tilbakeløpskjøling. Overskudd av POCI3 ble destillert av, og den mørke, viskøse resten ble behandlet med 200 ml mettet, vandig natriumacetatoppløsning. Bunnfellingen ble filtrert fra og flere ganger vasket med vann.
0,01 mol av det således dannede 4-[4-(1,2,4-triazolyl)]benzosyre-metylester ble hydrolysert ved at man kokte det i en blanding av 18 ml ren eddiksyre og 36 ml 20SÉ-Ig vandig saltsyre i 6 timer, hvorpå man fikk dannet den tilsvarende 4-[l-(1,3,4-triazolyl)]benzosyre.
Den påfølgende omsetning av en 4-[4-(l,2,4-triazolyl)]benzosyre med guanidin iføige foregående aktivering med karbonyldiimidazol, ga ifølge den generelle fremgangsmåte A for fremstilling av benzoylguanidin, det tilsvarende 4-[l-(1,3,4-triazolyl)benzoyl-guanidin, hhv. dets salt.
EKSEMPEL 14
3,5-diborm-4- [4- (1,3,4-triazolyl )]benzoyl-guanidin-dihydro-klorid
ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte A fra 3,5-dibrom-4-[4-(1,2,4-triazolyl )]benzosyre, farveløse krystaller, smp. >290°C.
3,5-dibrom-4-[4-(l,2,4-triazolyl)benzosyre (k.p. 281-282°C) ble fremstilt fra 3,5-dibrom-4-[l-(1,3,4-triazolyl)]benzosyre-metylester (k.p. 202-204°C) analogt med den generelle fremgangsmåte for fremstilling av 4-[4-(l,2,4-triazolyl^benzosyre .
EKSEMPEL 15
4-(1-imidazolyl )-3-trif luormetyl-benzoylguanidin-dihydro-klorid: Farveløse krystaller, smp. 244-48°C degradering.
Svntesevei:
a) 4-fluor-3-trifluormetyl-benzoylguanidin fra 4-fluor-3-trifluormetyl-benzosyre og guanidin ifølge variant A, farveløst pulver, smp. 136-38°C.
b) 4-(1-imidazolyl )-3-trifluormetyl-benzoylguanidin-dihydro-klorid fra a) ved oppvarming (120°C) i DMF i nærvær av 2
ekvivalenter imidazol i 7 timer, avdestillering av LM og frigiving av resten med vann. Saltdannelse analogt med variant A.

Claims (6)

1. Benzoylguanidin, karakterisert ved at det har formel I hvor: R(l) er lik hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, laverealkyl eller laverealkylsulfonyl, R(2) er pyrrolyl, triazolyl eller imidazolyl, som er bundet over C eller N; eller -SR(10) eller -OR(10); R(10) er pyridyl, kinolyl eller isokinolyl, som er ikke-substituert eller substituert med CH3, R(3) er definert som R(l), med uttak av forbindelser I hvor samtidig R(l) står for laverealkyl, og R(2) står for pyrolyl, triazolyl eller imidazolyl, foruten med unntak av forbindelse 4-(3-pyridyloksy )-3-N-pyrrolidinbenzosyre; såvel som deres farmasøytisk anvendbare salter.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R(l) er lik hydrogen, F, Cl, CF3, laverealkyl eller laverealkylsulfonyl,
R(3) er hydrogen, metyl, -CF3, F, Cl og de øvrige restene er som definert i krav 1.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R(l) er lik hydrogen, F, Cl, CF3, laverealkyl eller laverealkylsulfonyl,
R(2) er pyrrolyl, triazolyl eller imidazolyl, som er bundet over C eller N; eller -SR(10) eller -0R(10); R(10) er pyridyl, kinolyl eller isokinolyl, som er ikke-substituert eller substituert med CH3;
R(3) står for metyl, trifluormetyl, F, Cl eller hydrogen.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser.
5. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1, for fremstilling av et kardioprotektivt medikament for infarktprofylakse og infarkt og angina pectoris.
6. Medikament for behandling av hjerterytmeforstyrrelser, infarkt og for kardioproteksjon, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse I, ifølge krav 1.
NO934604A 1992-12-15 1993-12-14 Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem NO300590B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4242191 1992-12-15
DE4311800 1993-04-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO934604D0 NO934604D0 (no) 1993-12-14
NO934604L NO934604L (no) 1994-06-16
NO300590B1 true NO300590B1 (no) 1997-06-23

Family

ID=25921333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934604A NO300590B1 (no) 1992-12-15 1993-12-14 Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0602523B1 (no)
JP (1) JP3780004B2 (no)
AT (1) ATE146170T1 (no)
AU (1) AU672246B2 (no)
CA (1) CA2111386C (no)
DE (1) DE59304748D1 (no)
DK (1) DK0602523T3 (no)
ES (1) ES2096840T3 (no)
FI (1) FI106856B (no)
GR (1) GR3022136T3 (no)
HU (1) HU217634B (no)
NO (1) NO300590B1 (no)
NZ (1) NZ250437A (no)
TW (1) TW250479B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
ATE185557T1 (de) * 1995-01-30 1999-10-15 Hoechst Ag Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
DE19950898A1 (de) * 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10226462A1 (de) * 2002-06-13 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh Fluorierte Cycloalkyl-derivatisierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EP1567491A4 (en) * 2002-11-21 2007-09-19 New York Blood Ct Inc COMPOUNDS FOR INHIBITING HIV INFECTION BY BLOCKING HIV INPUT

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters

Also Published As

Publication number Publication date
FI935578A0 (fi) 1993-12-13
NO934604D0 (no) 1993-12-14
NO934604L (no) 1994-06-16
FI106856B (fi) 2001-04-30
EP0602523A1 (de) 1994-06-22
TW250479B (no) 1995-07-01
DE59304748D1 (de) 1997-01-23
DK0602523T3 (da) 1997-06-02
CA2111386C (en) 2006-11-14
ES2096840T3 (es) 1997-03-16
EP0602523B1 (de) 1996-12-11
JP3780004B2 (ja) 2006-05-31
HU9303577D0 (en) 1994-04-28
NZ250437A (en) 1996-02-27
ATE146170T1 (de) 1996-12-15
JPH06239828A (ja) 1994-08-30
AU5236893A (en) 1994-06-30
AU672246B2 (en) 1996-09-26
GR3022136T3 (en) 1997-03-31
CA2111386A1 (en) 1994-06-16
HU217634B (hu) 2000-03-28
FI935578A (fi) 1994-06-16
HUT70028A (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2146707C (en) Substituted n-heteroaroylguanidines as inhibitors of na+/h+ exchange
NO300590B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem
US5849775A (en) Substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and pharmaceutical containing them
US5719169A (en) Substituted benzoylguanidines, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5880156A (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
US5631293A (en) Preparation of amino acid-substituted benzoylguanidines as diagnostic agents
AU693861B2 (en) Substituted bicyclic heteroaroylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, and a medicament containing them
US5670544A (en) Substituted benzoylguanidines process for their preparation their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
CA2168315A1 (en) Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
US5641792A (en) Benzoylguanidines substituted by heterocyclic N-oxide, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
IL110625A (en) Benzoylguanidines are converted in urea, the process for their preparation and the seafood preparations containing them
CA2152878A1 (en) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
US5869531A (en) Fluoroalkyl substituted benzoylguanidines
US5856344A (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
US5756535A (en) Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnositc, and a medicament containing them
US6617344B2 (en) Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
US5731350A (en) Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them