JPH07304729A - ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬Info
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- JPH07304729A JPH07304729A JP7114188A JP11418895A JPH07304729A JP H07304729 A JPH07304729 A JP H07304729A JP 7114188 A JP7114188 A JP 7114188A JP 11418895 A JP11418895 A JP 11418895A JP H07304729 A JPH07304729 A JP H07304729A
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- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグア
ニジン類、その製造方法およびそれを含有する医薬を提
供する。 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１)は（Ｃ1〜Ｃ6）−ペルフルオロアルキル
−ＳＯmであり；Ｒ(２)およびＲ(３)は水素、ハロゲ
ン、アルク（イル)(オキシ）、フェノキシであり；Ｒ
(４)およびＲ(５)は水素、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、
ＯＲ(７)、ＮＲ(８)Ｒ(９)、−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−Ｃ
Ｆ3である〕で表わされるベンゾイルグアニジンまたは
その薬理学的に許容しうる塩。該化合物は式II 【化２】 （ここでＬは求核置換可能な離脱基である）の化合物を
グアニジンと反応させることにより得られる。 【効果】 該化合物は抗不整脈剤として有用である。
ニジン類、その製造方法およびそれを含有する医薬を提
供する。 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１)は（Ｃ1〜Ｃ6）−ペルフルオロアルキル
−ＳＯmであり；Ｒ(２)およびＲ(３)は水素、ハロゲ
ン、アルク（イル)(オキシ）、フェノキシであり；Ｒ
(４)およびＲ(５)は水素、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、
ＯＲ(７)、ＮＲ(８)Ｒ(９)、−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−Ｃ
Ｆ3である〕で表わされるベンゾイルグアニジンまたは
その薬理学的に許容しうる塩。該化合物は式II 【化２】 （ここでＬは求核置換可能な離脱基である）の化合物を
グアニジンと反応させることにより得られる。 【効果】 該化合物は抗不整脈剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｒ(１)はＲ(６)−ＳＯmであり；ｍは０、１ま
たは２であり；Ｒ(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6−
ペルフルオロアルキルであり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互
いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（こ
れは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよび
メトキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で
置換されている）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は
互いに独立して、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３
−ピロリル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ2〜
Ｃ8−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシ
ル、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択
される１〜４個の置換基で置換されている）であり；Ｒ
(４)およびＲ(５)は互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3−
アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(７)、ＮＲ
(８)Ｒ(９)、−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3であり；こ
こでＲ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は互いに独立して、水
素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；ｎは０または１で
ありそしてｏは０、１または２である〕で表わされるベ
ンゾイルグアニジンおよびその薬理学的に許容しうる塩
に関する。
たは２であり；Ｒ(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6−
ペルフルオロアルキルであり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互
いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（こ
れは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよび
メトキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で
置換されている）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は
互いに独立して、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３
−ピロリル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ2〜
Ｃ8−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシ
ル、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択
される１〜４個の置換基で置換されている）であり；Ｒ
(４)およびＲ(５)は互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3−
アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(７)、ＮＲ
(８)Ｒ(９)、−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3であり；こ
こでＲ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は互いに独立して、水
素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；ｎは０または１で
ありそしてｏは０、１または２である〕で表わされるベ
ンゾイルグアニジンおよびその薬理学的に許容しうる塩
に関する。
【０００２】式Ｉの好ましい化合物は式中、Ｒ(１)はＲ
(６)−ＳＯmであり；ｍは０、１または２であり；Ｒ
(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4−ペルフルオロアル
キルであり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（これは置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからな
る群より選択される１〜２個の置換基で置換されてい
る）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は互いに独立し
て、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル
（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ5−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5−アルコ
キシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、ＣＦ3およ
びメチルからなる群より選択される１または２個の置換
基で置換されている）であり；Ｒ(４)およびＲ(５)は互
いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、−(ＣＦ2)o−ＣＦ3(ここでｏは
０、１または２である)である化合物およびその薬理学
的に許容しうる塩である。
(６)−ＳＯmであり；ｍは０、１または２であり；Ｒ
(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4−ペルフルオロアル
キルであり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（これは置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからな
る群より選択される１〜２個の置換基で置換されてい
る）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は互いに独立し
て、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル
（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ5−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5−アルコ
キシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、ＣＦ3およ
びメチルからなる群より選択される１または２個の置換
基で置換されている）であり；Ｒ(４)およびＲ(５)は互
いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、−(ＣＦ2)o−ＣＦ3(ここでｏは
０、１または２である)である化合物およびその薬理学
的に許容しうる塩である。
【０００３】式Ｉの特に好ましい化合物は式中、Ｒ(１)
は−ＳＯ2ＣＦ3であり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独
立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキ
ル、メトキシまたはフェノキシ(これは置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群
より選択される１個の置換基で置換されている）であ
り；またはＲ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、１−
ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル（これは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
2〜Ｃ5−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5−アルコキシカルボニ
ル、ホルミル、カルボキシル、ＣＦ3およびメチルから
なる群より選択される１または２個の置換基で置換され
ている）であり；Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立し
て、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、−
ＣＦ3である化合物およびその薬理学的に許容しうる塩
である。
は−ＳＯ2ＣＦ3であり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独
立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキ
ル、メトキシまたはフェノキシ(これは置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群
より選択される１個の置換基で置換されている）であ
り；またはＲ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、１−
ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル（これは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
2〜Ｃ5−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5−アルコキシカルボニ
ル、ホルミル、カルボキシル、ＣＦ3およびメチルから
なる群より選択される１または２個の置換基で置換され
ている）であり；Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立し
て、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、−
ＣＦ3である化合物およびその薬理学的に許容しうる塩
である。
【０００４】前記置換基Ｒ(１)〜Ｒ(６)のうちの１個が
１個以上の不斉中心を有する場合には、その配置はＳま
たはＲのいずれか一方であることができる。該化合物は
光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそ
れらの混合物の形態で存在することができる。記載のア
ルキル基は直鎖または分枝状であることができる。
１個以上の不斉中心を有する場合には、その配置はＳま
たはＲのいずれか一方であることができる。該化合物は
光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそ
れらの混合物の形態で存在することができる。記載のア
ルキル基は直鎖または分枝状であることができる。
【０００５】〔本発明化合物の製造方法〕本発明はまた
化合物Ｉの製造方法にも関する。それは式II
化合物Ｉの製造方法にも関する。それは式II
【化４】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は前述の定義を有しそしてＬは
求核置換を容易に受ける離脱基である）の化合物をグア
ニジンと反応させることからなる。
求核置換を容易に受ける離脱基である）の化合物をグア
ニジンと反応させることからなる。
【０００６】式IIにおいて、Ｌがアルコキシ基好ましく
はメトキシ基、フェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ
もしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましく
は１−イミダゾリルである活性酸誘導体は、それ自体知
られた方法で対応するカルボン酸クロリド（式II，Ｌ＝
Ｃｌ）から得るのが有利である。該カルボン酸クロリド
は、それ自体知られた方法で対応するカルボン酸（式I
I，Ｌ＝ＯＨ）から例えばチオニルクロリドを用いて製
造することができる。
はメトキシ基、フェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ
もしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましく
は１−イミダゾリルである活性酸誘導体は、それ自体知
られた方法で対応するカルボン酸クロリド（式II，Ｌ＝
Ｃｌ）から得るのが有利である。該カルボン酸クロリド
は、それ自体知られた方法で対応するカルボン酸（式I
I，Ｌ＝ＯＨ）から例えばチオニルクロリドを用いて製
造することができる。
【０００７】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロリドの
外に、また式IIのその他の活性酸誘導体をそれ自体知ら
れた方法で対応する安息香酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）
から直接製造することも可能である。例えばＬ＝ＯＣＨ
3である式IIのメチルエステルはメタノール中で気体Ｈ
Ｃｌを用いて、式IIのイミダゾリドをカルボニルジイミ
ダゾールで処理することにより〔Ｌ＝１−イミダゾリ
ル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351−367
(1962)〕、混合無水物IIを不活性溶媒中でトリエチル
アミンの存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロ
リドで処理することによりそしてまた安息香酸をジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シ
アノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,
１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート（“ＴＯＴＵ"）で活性化することにより〔Proceed
ings of the 21st European Peptide Symposium, Pepti
des1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, L
eiden, 1991〕製造できる。式IIの活性カルボン酸誘導
体を製造するのに適当な一連の方法は、出典文献の表示
とともにJ. March, Advanced Organic Chemistry, Thir
d Edition（John Wiley & Sons, 1985）p.350に示され
ている。
外に、また式IIのその他の活性酸誘導体をそれ自体知ら
れた方法で対応する安息香酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）
から直接製造することも可能である。例えばＬ＝ＯＣＨ
3である式IIのメチルエステルはメタノール中で気体Ｈ
Ｃｌを用いて、式IIのイミダゾリドをカルボニルジイミ
ダゾールで処理することにより〔Ｌ＝１−イミダゾリ
ル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351−367
(1962)〕、混合無水物IIを不活性溶媒中でトリエチル
アミンの存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロ
リドで処理することによりそしてまた安息香酸をジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シ
アノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,
１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート（“ＴＯＴＵ"）で活性化することにより〔Proceed
ings of the 21st European Peptide Symposium, Pepti
des1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, L
eiden, 1991〕製造できる。式IIの活性カルボン酸誘導
体を製造するのに適当な一連の方法は、出典文献の表示
とともにJ. March, Advanced Organic Chemistry, Thir
d Edition（John Wiley & Sons, 1985）p.350に示され
ている。
【０００８】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応はそれ自体知られた方法でプロトン性または非
プロトン性極性、不活性有機溶媒中で実施される。ここ
で安息香酸メチル（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの
反応の場合には、メタノール、イソプロパノールまたは
ＴＨＦを２０℃からこれら各溶媒の沸点で用いるのが適
当であることが分かった。化合物IIと塩不含グアニジン
との反応の大多数は、非プロトン性不活性溶媒例えばＴ
ＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオキサン中で実施する
のが有利であった。しかし、塩基例えばＮａＯＨを使用
する場合には、IIとグアニジンとの反応において溶媒と
して水を使用することも可能である。
との反応はそれ自体知られた方法でプロトン性または非
プロトン性極性、不活性有機溶媒中で実施される。ここ
で安息香酸メチル（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの
反応の場合には、メタノール、イソプロパノールまたは
ＴＨＦを２０℃からこれら各溶媒の沸点で用いるのが適
当であることが分かった。化合物IIと塩不含グアニジン
との反応の大多数は、非プロトン性不活性溶媒例えばＴ
ＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオキサン中で実施する
のが有利であった。しかし、塩基例えばＮａＯＨを使用
する場合には、IIとグアニジンとの反応において溶媒と
して水を使用することも可能である。
【０００９】ＬがＣｌである場合には、該反応を酸スカ
ベンジャーの添加とともに、例えばハロゲン化水素酸を
結合させるために過剰のグアニジンを用いて実施するの
が有利である。式IIの対応する安息香酸誘導体のいくつ
かは知られており、文献に記載されている。知られてい
ない式IIの化合物は文献で知られた方法で製造すること
ができる。得られた安息香酸を前記製造方法の１種によ
り反応させると本発明による化合物Ｉが得られる。
ベンジャーの添加とともに、例えばハロゲン化水素酸を
結合させるために過剰のグアニジンを用いて実施するの
が有利である。式IIの対応する安息香酸誘導体のいくつ
かは知られており、文献に記載されている。知られてい
ない式IIの化合物は文献で知られた方法で製造すること
ができる。得られた安息香酸を前記製造方法の１種によ
り反応させると本発明による化合物Ｉが得られる。
【００１０】３、４および５−位における置換基の導入
は、アリールハライドまたはアリールトリフレートと例
えば有機スタナン、有機ホウ素酸もしくは有機ボランま
たは有機銅もしくは有機亜鉛化合物とのパラジウム仲介
による交叉結合に関する文献で知られている方法によっ
て実施される。４−位における置換基の導入は、芳香族
環系の求核置換に関する文献で知られている方法により
実施される。３−位におけるペルフルオロアルキルスル
ホニル基の合成は文献で知られた方法により、ペルフル
オロアルキルトリメチルシランを用いてスルホニルフル
オリドから実施される。
は、アリールハライドまたはアリールトリフレートと例
えば有機スタナン、有機ホウ素酸もしくは有機ボランま
たは有機銅もしくは有機亜鉛化合物とのパラジウム仲介
による交叉結合に関する文献で知られている方法によっ
て実施される。４−位における置換基の導入は、芳香族
環系の求核置換に関する文献で知られている方法により
実施される。３−位におけるペルフルオロアルキルスル
ホニル基の合成は文献で知られた方法により、ペルフル
オロアルキルトリメチルシランを用いてスルホニルフル
オリドから実施される。
【００１１】一般にベンゾイルグアニジンＩは弱塩基で
あって、酸と結合して塩を形成することができる。適当
な酸付加塩は薬理学的に許容しうる全ての酸の塩、例え
ばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。化合物Ｉは置
換アシルグアニジンである。アシルグアニジンを代表す
る最も顕著なエステルはピラジン誘導体のアミロリドで
あり、それはカリウム貯留性利尿剤として治療に使用さ
れている。アミロリド型のその他の多数の化合物、例え
ばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロ
リドは文献に記載されている。
あって、酸と結合して塩を形成することができる。適当
な酸付加塩は薬理学的に許容しうる全ての酸の塩、例え
ばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。化合物Ｉは置
換アシルグアニジンである。アシルグアニジンを代表す
る最も顕著なエステルはピラジン誘導体のアミロリドで
あり、それはカリウム貯留性利尿剤として治療に使用さ
れている。アミロリド型のその他の多数の化合物、例え
ばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロ
リドは文献に記載されている。
【００１２】
【化５】 アミロリド：Ｒ′およびＲ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′およびＲ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5 および
Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１３】さらに、抗不整脈の性質を有するアミロリ
ドを指摘した研究が開示されている（Circulation 79,
1257−63 (1989)）。しかしアミロリドを抗不整脈剤と
して広く使用するのに障害であるのは、その作用が極く
僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄性作用
を伴いそしてそれらの副作用が心臓不整脈の治療時に望
ましくないという点にある。また、アミロリドの抗不整
脈性質の指摘は単離した動物心臓での実験でもなされた
（Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)（アブスト
ラクトの書籍））。例えばラット心臓において、人工的
に生起させた心室細動がアミロリドによって完全に抑制
されうることが見出された。前記アミロリド誘導体のエ
チルイソプロピルアミロリドはこのモデル系でアミロリ
ドよりも強力でさえあった。
ドを指摘した研究が開示されている（Circulation 79,
1257−63 (1989)）。しかしアミロリドを抗不整脈剤と
して広く使用するのに障害であるのは、その作用が極く
僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄性作用
を伴いそしてそれらの副作用が心臓不整脈の治療時に望
ましくないという点にある。また、アミロリドの抗不整
脈性質の指摘は単離した動物心臓での実験でもなされた
（Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)（アブスト
ラクトの書籍））。例えばラット心臓において、人工的
に生起させた心室細動がアミロリドによって完全に抑制
されうることが見出された。前記アミロリド誘導体のエ
チルイソプロピルアミロリドはこのモデル系でアミロリ
ドよりも強力でさえあった。
【００１４】ＵＳ−Ａ−５,０９１,３９４号には、基Ｒ
(１)に対応する位置に水素原子を担持しているベンゾイ
ルグアニジンが記載されている。ドイツ特許出願Ｐ４２
０４５７５.４号にはベンゾイルグアニジン類が提供さ
れているが、そこでの置換基は本発明による定義を有し
ていない。該特許出願は南アフリカ特許第９３−０９８
４号に相当する。ＵＳ−Ａ−３,７８０,０２７号には、
構造的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手し
うるループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシ
ルグアニジンが記載されている。相応して、該化合物は
強い塩利尿活性を有することが報告されている。
(１)に対応する位置に水素原子を担持しているベンゾイ
ルグアニジンが記載されている。ドイツ特許出願Ｐ４２
０４５７５.４号にはベンゾイルグアニジン類が提供さ
れているが、そこでの置換基は本発明による定義を有し
ていない。該特許出願は南アフリカ特許第９３−０９８
４号に相当する。ＵＳ−Ａ−３,７８０,０２７号には、
構造的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手し
うるループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシ
ルグアニジンが記載されている。相応して、該化合物は
強い塩利尿活性を有することが報告されている。
【００１５】従って、本発明化合物が望ましくない不利
な塩利尿性質を持たずに、例えば酸素欠乏の症状を伴う
疾病の治療に重要な極めて良好な抗不整脈性質を有する
ことは意外であった。それらの薬理学的性質の結果とし
て、該化合物は梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治
療のための心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として非
常に適している。それらはまた虚血で生起される損傷の
形成、特に虚血で生起される心臓不整脈の発生における
病態生理学的過程を予防的に妨げるかまたは大いに減少
させる。病理学上の低酸素および虚血状態に対するそれ
らの保護作用のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎ
ａ+／Ｈ+交換機序の抑制の結果、虚血またはそれにより
惹起される１次もしくは２次性疾患により生ずる急性ま
たは慢性の全損傷の治療製剤として使用できる。これは
例えば臓器移植のような外科的処置の際の製剤としての
それらの使用に関係している。そこでは除去前または除
去中のドナー臓器および除去された臓器を保護するため
に、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中並
びにレシピエントへの移植中の両場合に本発明化合物を
使用することができる。該化合物はまた、例えば心臓さ
らにまた末梢血管に血管形成外科的処置が施される場合
に有用な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対
する保護作用によって、該化合物はまた神経系特に中枢
神経系の虚血に対する治療製剤としても適当である。例
えばそれらは発作または脳水腫の治療に適している。さ
らにまた、式Ｉの本発明化合物はショック形態例えばア
レルギー性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショッ
クの治療に適している。
な塩利尿性質を持たずに、例えば酸素欠乏の症状を伴う
疾病の治療に重要な極めて良好な抗不整脈性質を有する
ことは意外であった。それらの薬理学的性質の結果とし
て、該化合物は梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治
療のための心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として非
常に適している。それらはまた虚血で生起される損傷の
形成、特に虚血で生起される心臓不整脈の発生における
病態生理学的過程を予防的に妨げるかまたは大いに減少
させる。病理学上の低酸素および虚血状態に対するそれ
らの保護作用のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎ
ａ+／Ｈ+交換機序の抑制の結果、虚血またはそれにより
惹起される１次もしくは２次性疾患により生ずる急性ま
たは慢性の全損傷の治療製剤として使用できる。これは
例えば臓器移植のような外科的処置の際の製剤としての
それらの使用に関係している。そこでは除去前または除
去中のドナー臓器および除去された臓器を保護するため
に、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中並
びにレシピエントへの移植中の両場合に本発明化合物を
使用することができる。該化合物はまた、例えば心臓さ
らにまた末梢血管に血管形成外科的処置が施される場合
に有用な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対
する保護作用によって、該化合物はまた神経系特に中枢
神経系の虚血に対する治療製剤としても適当である。例
えばそれらは発作または脳水腫の治療に適している。さ
らにまた、式Ｉの本発明化合物はショック形態例えばア
レルギー性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショッ
クの治療に適している。
【００１６】さらに、式Ｉの本発明化合物は細胞増殖例
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞増殖に対す
る強力な阻止効果が顕著である。このために式Ｉの化合
物は、細胞増殖が１次または２次原因である疾患のため
の有用な治療剤であり、そしてそれ故に抗アテローム性
動脈硬化剤として並びに遅発性の糖尿病合併症、癌性疾
患、繊維性疾患例えば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊
維症、臓器の肥大および過形成特に前立腺過形成もしく
は前立腺肥大に対する剤として使用することができる。
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞増殖に対す
る強力な阻止効果が顕著である。このために式Ｉの化合
物は、細胞増殖が１次または２次原因である疾患のため
の有用な治療剤であり、そしてそれ故に抗アテローム性
動脈硬化剤として並びに遅発性の糖尿病合併症、癌性疾
患、繊維性疾患例えば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊
維症、臓器の肥大および過形成特に前立腺過形成もしく
は前立腺肥大に対する剤として使用することができる。
【００１７】本発明化合物は細胞性のナトリウム／プロ
トン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の極めて有効な
阻害剤である。この交互輸送機構はまた多くの疾患（本
態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病等）におい
て、容易に測定可能な細胞例えば赤血球、血小板または
白血球中に高められている。従って、本発明化合物は例
えばある種の形態の高血圧症およびまたアテローム性動
脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等の測定および判別のた
めの診断剤としての使用において、優れていて簡単な科
学的ツールとして適当である。さらに、式Ｉの化合物は
高血圧例えば本態性高血圧の生成を防止するための予防
治療にも適している。
トン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の極めて有効な
阻害剤である。この交互輸送機構はまた多くの疾患（本
態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病等）におい
て、容易に測定可能な細胞例えば赤血球、血小板または
白血球中に高められている。従って、本発明化合物は例
えばある種の形態の高血圧症およびまたアテローム性動
脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等の測定および判別のた
めの診断剤としての使用において、優れていて簡単な科
学的ツールとして適当である。さらに、式Ｉの化合物は
高血圧例えば本態性高血圧の生成を防止するための予防
治療にも適している。
【００１８】〔製剤の調製〕化合物Ｉを含有する製剤は
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与経路は疾患の個々の特徴による。この
場合、化合物Ｉは獣またはヒトの両医薬においてそれ自
体でまたは製薬補助剤と一緒にして使用されうる。所望
の製剤に適した補助剤は当業者ならば各自の専門知識に
基づいてよく判る筈である。溶剤、ゲル化剤、坐薬基
剤、錠剤化用補助剤および他の活性化合物賦形剤の外
に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調
整剤、保存剤、溶解剤または着色剤を使用することがで
きる。
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与経路は疾患の個々の特徴による。この
場合、化合物Ｉは獣またはヒトの両医薬においてそれ自
体でまたは製薬補助剤と一緒にして使用されうる。所望
の製剤に適した補助剤は当業者ならば各自の専門知識に
基づいてよく判る筈である。溶剤、ゲル化剤、坐薬基
剤、錠剤化用補助剤および他の活性化合物賦形剤の外
に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調
整剤、保存剤、溶解剤または着色剤を使用することがで
きる。
【００１９】経口投与形態では、活性化合物を経口用に
適した添加物例えば賦形剤、溶解剤または不活性希釈剤
と混合し、次に混合物を慣用法で適当な投与形態例えば
錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤ま
たは水性、アルコール性もしくは油性溶液とする。使用
できる不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、水酸
化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスタ
ーチがある。ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施さ
れうる。適当な油性賦形剤または溶剤は例えば植物油ま
たは動物油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
適した添加物例えば賦形剤、溶解剤または不活性希釈剤
と混合し、次に混合物を慣用法で適当な投与形態例えば
錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤ま
たは水性、アルコール性もしくは油性溶液とする。使用
できる不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、水酸
化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスタ
ーチがある。ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施さ
れうる。適当な油性賦形剤または溶剤は例えば植物油ま
たは動物油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
【００２０】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質、例えば溶解剤、乳化
剤またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳
液にする。適当な溶剤は例えば水、生理食塩溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロ
ール、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマン
ニトール溶液あるいはまた前記の種々の溶剤の混合物で
ある。エーロゾルまたはスプレー形態での投与に適当な
製剤は例えば、医薬に許容しうる溶剤特にエタノールま
たは水またはこれら溶剤の混合物中に入れた式Ｉの活性
化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また必要によ
り、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば界面活性
剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスをも含有するこ
とができる。このような製剤は活性化合物を通常、約
０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で含
有する。
所望によりこの目的に慣用の物質、例えば溶解剤、乳化
剤またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳
液にする。適当な溶剤は例えば水、生理食塩溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロ
ール、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマン
ニトール溶液あるいはまた前記の種々の溶剤の混合物で
ある。エーロゾルまたはスプレー形態での投与に適当な
製剤は例えば、医薬に許容しうる溶剤特にエタノールま
たは水またはこれら溶剤の混合物中に入れた式Ｉの活性
化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また必要によ
り、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば界面活性
剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスをも含有するこ
とができる。このような製剤は活性化合物を通常、約
０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で含
有する。
【００２１】投与すべき式Ｉの活性化合物の量および投
与頻度は、用いる化合物の効力および作用期間、さらに
治療すべき疾患の性質および重度並びに治療すべき哺乳
動物の性、年齢、重量および個々の反応性に左右され
る。平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの化合物の
１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも０.００
１mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは１m
gである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹っ
た直後では、より多くの特により頻繁な投与量、例えば
１日当たり４回までの個別用量が必要とされうる。特に
例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する
際には、１日当たり２００mgまでが必要とされうる。
与頻度は、用いる化合物の効力および作用期間、さらに
治療すべき疾患の性質および重度並びに治療すべき哺乳
動物の性、年齢、重量および個々の反応性に左右され
る。平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの化合物の
１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも０.００
１mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは１m
gである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹っ
た直後では、より多くの特により頻繁な投与量、例えば
１日当たり４回までの個別用量が必要とされうる。特に
例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する
際には、１日当たり２００mgまでが必要とされうる。
【００２２】
略記表： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチル tert−ブチルエーテル ｍ.ｐ. 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 当量 ＥＳ 電子噴霧イオン化
【００２３】実験部分 ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的方
法 方法Ａ：安息香酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水ＴＨＦ６０ml
中に溶解または懸濁し、次にカルボニルジイミダゾール
１.７８ｇ（０.０１１モル）を加える。反応溶液をＲＴ
で２時間撹拌し、次にグアニジン２.９５ｇ（０.０５モ
ル）を入れる。混合物を一夜撹拌し、ＴＨＦを減圧下で
留去し（回転蒸発器で）、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌ
で６〜７に調整し次いで対応するベンゾイルグアニジン
（式Ｉ）を濾去する。こうして得られたベンゾイルグア
ニジンは水性、メタノール性またはエーテル性塩酸また
はその他の薬理学的に許容しうる酸での処理により対応
する塩に変換されうる。
法 方法Ａ：安息香酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水ＴＨＦ６０ml
中に溶解または懸濁し、次にカルボニルジイミダゾール
１.７８ｇ（０.０１１モル）を加える。反応溶液をＲＴ
で２時間撹拌し、次にグアニジン２.９５ｇ（０.０５モ
ル）を入れる。混合物を一夜撹拌し、ＴＨＦを減圧下で
留去し（回転蒸発器で）、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌ
で６〜７に調整し次いで対応するベンゾイルグアニジン
（式Ｉ）を濾去する。こうして得られたベンゾイルグア
ニジンは水性、メタノール性またはエーテル性塩酸また
はその他の薬理学的に許容しうる酸での処理により対応
する塩に変換されうる。
【００２４】方法Ｂ：アルキルベンゾエート（II，Ｌ＝
Ｏ−アルキル）から 式IIのアルキルベンゾエート５ミリモルおよびグアニジ
ン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１５ml
中に溶解するかまたはＴＨＦ １５ml中に懸濁し、変換
が完了するまで（薄層クロマトグラフィーによりモニタ
ーする；典型的な反応時間２〜５時間）還流下で煮沸す
る。溶媒を減圧下で留去し（回転蒸発器で）、残留物を
ＥＡ ３００ml中に取り入れ、ＮａＨＣＯ3溶液３×５０
mlで洗浄する。乾燥をＮａ2ＳＯ4で行い、溶媒を真空中
で留去し、残留物を適当な溶離剤例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理
する。（塩形成：方法Ａ参照）
Ｏ−アルキル）から 式IIのアルキルベンゾエート５ミリモルおよびグアニジ
ン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１５ml
中に溶解するかまたはＴＨＦ １５ml中に懸濁し、変換
が完了するまで（薄層クロマトグラフィーによりモニタ
ーする；典型的な反応時間２〜５時間）還流下で煮沸す
る。溶媒を減圧下で留去し（回転蒸発器で）、残留物を
ＥＡ ３００ml中に取り入れ、ＮａＨＣＯ3溶液３×５０
mlで洗浄する。乾燥をＮａ2ＳＯ4で行い、溶媒を真空中
で留去し、残留物を適当な溶離剤例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理
する。（塩形成：方法Ａ参照）
【００２５】実施例１ ４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン
チルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化６】 ａ） ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホン酸 ２−アミノ−５−メチルベンゼンスルホン酸１４０ｇを
３０％ＨＢｒ水溶液８１０ｇ中に溶解し、水１００ml中
に溶解したＮａＮＯ2 ５１.８ｇの溶液を０〜５℃で滴
加する。次に混合物を０℃で１０分間撹拌し次いでジア
ゾニウム塩を、半濃縮ＨＢｒ水溶液２５０ml中に溶解し
たＣｕＢｒ １４３.５ｇの溶液中に注ぐ。次に混合物を
窒素の発生が終了するまで蒸気浴（約４０〜５０℃）上
で慎重に加熱する。少量の活性木炭を加え、混合物が熱
い中に濾去する。次に混合物を水で希釈し、固形物を濾
去する。濾液をＮａＣｌで飽和し、その間に所望の生成
物を無色結晶の形態で完全に沈殿させ次いで濾去する。
ｍ.ｐ. ＞２５０℃ Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ３：１)＝０.２３ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：２５２(Ｍ＋Ｈ)+
３０％ＨＢｒ水溶液８１０ｇ中に溶解し、水１００ml中
に溶解したＮａＮＯ2 ５１.８ｇの溶液を０〜５℃で滴
加する。次に混合物を０℃で１０分間撹拌し次いでジア
ゾニウム塩を、半濃縮ＨＢｒ水溶液２５０ml中に溶解し
たＣｕＢｒ １４３.５ｇの溶液中に注ぐ。次に混合物を
窒素の発生が終了するまで蒸気浴（約４０〜５０℃）上
で慎重に加熱する。少量の活性木炭を加え、混合物が熱
い中に濾去する。次に混合物を水で希釈し、固形物を濾
去する。濾液をＮａＣｌで飽和し、その間に所望の生成
物を無色結晶の形態で完全に沈殿させ次いで濾去する。
ｍ.ｐ. ＞２５０℃ Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ３：１)＝０.２３ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：２５２(Ｍ＋Ｈ)+
【００２６】ｂ） ２−ブロモ−５−メチルベンゼンス
ルホニルクロリド ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホン酸５０ｇおよ
びＰＣｌ5 ４１.５ｇをガスの発生が始まるまでトルエ
ン５００ml中で慎重に加熱する。反応の終了後に混合物
をガス発生が止むまで（２時間）還流下で煮沸する。混
合物を冷却し、トルエンおよびＰＯＣｌ3を真空中で除
去する。残留物を約１リットルの氷上に慎重に注ぎ、混
合物を引き続き１時間撹拌し次いで生成物を吸引濾去す
る。真空中６０℃で乾燥すると無色の固形物３６ｇが得
られる。 ＭＳ（ＤＣｌ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）+
ルホニルクロリド ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホン酸５０ｇおよ
びＰＣｌ5 ４１.５ｇをガスの発生が始まるまでトルエ
ン５００ml中で慎重に加熱する。反応の終了後に混合物
をガス発生が止むまで（２時間）還流下で煮沸する。混
合物を冷却し、トルエンおよびＰＯＣｌ3を真空中で除
去する。残留物を約１リットルの氷上に慎重に注ぎ、混
合物を引き続き１時間撹拌し次いで生成物を吸引濾去す
る。真空中６０℃で乾燥すると無色の固形物３６ｇが得
られる。 ＭＳ（ＤＣｌ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）+
【００２７】ｃ） ２−ブロモ−５−メチルベンゼンス
ルホニルフロリド ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド３
２ｇをジオキサン７５ml中に溶解し、水２０ml中に溶解
したＫＦ ２０.６ｇの溶液を加える。混合物を４５℃で
４８時間撹拌し、水５００ml中に注ぎ次いで３０分間撹
拌し、最後に生成物を吸引濾去する。無色の固形物２４
ｇが得られる。 ＭＳ（ＤＣｌ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）+
ルホニルフロリド ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド３
２ｇをジオキサン７５ml中に溶解し、水２０ml中に溶解
したＫＦ ２０.６ｇの溶液を加える。混合物を４５℃で
４８時間撹拌し、水５００ml中に注ぎ次いで３０分間撹
拌し、最後に生成物を吸引濾去する。無色の固形物２４
ｇが得られる。 ＭＳ（ＤＣｌ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）+
【００２８】ｄ） ２−ブロモ−５−メチルフェニルト
リフルオロメチルスルホン ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルフロリド２
１.４ｇをＴＨＦ中におけるＭｅ3ＳｉＣＦ3の０.５Ｍ溶
液２２５ml中に溶解する。次にＴＨＦ １００ml中に溶
解したトリス（ジメチルアミノ）−硫黄−（トリメチル
シリル）ジフルオリド２.５ｇの溶液を２５〜３０℃で
徐々に滴加する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液２００mlを加え、混合物をＥＡ ３×３０
０mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をＥＡ／ＨＥＰ
１：４で１回、次にＭＴＢでクロマトグラフィー処理
する。無色の結晶１３ｇが得られる。ｍ.ｐ. ６９℃ Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.３０ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：３０３(Ｍ＋Ｈ)+
リフルオロメチルスルホン ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルフロリド２
１.４ｇをＴＨＦ中におけるＭｅ3ＳｉＣＦ3の０.５Ｍ溶
液２２５ml中に溶解する。次にＴＨＦ １００ml中に溶
解したトリス（ジメチルアミノ）−硫黄−（トリメチル
シリル）ジフルオリド２.５ｇの溶液を２５〜３０℃で
徐々に滴加する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液２００mlを加え、混合物をＥＡ ３×３０
０mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をＥＡ／ＨＥＰ
１：４で１回、次にＭＴＢでクロマトグラフィー処理
する。無色の結晶１３ｇが得られる。ｍ.ｐ. ６９℃ Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.３０ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：３０３(Ｍ＋Ｈ)+
【００２９】ｅ) ２−ブロモ−５−トリブロモメチル
フェニルトリフルオロメチルスルホン ２−ブロモ−５−メチルフェニルトリフルオロメチルス
ルホン１ｇ、臭素３５０μｌおよび触媒量（約５０mg）
の過酸化ベンゾイルをクロロベンゼン３０ml中において
３００Ｗ白熱灯の照射下で１３０℃において８時間撹拌
する。さらに別の触媒量の過酸化ベンゾイルを１時間毎
に加える。さらに３００μｌの臭素を加え、その混合物
を１３０℃で１４時間以上撹拌する。反応混合物を冷却
し、過剰のＮａ2ＳＯ3水溶液で脱色し、飽和ＮａＣｌ水
溶液１００mlを加え、その混合物をＥＡ ３×１００ml
で抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶
媒を真空中で除去する。ＥＡ／ＨＥＰ １：４でのクロ
マトグラフィー処理により無色油状物１.１ｇが得られ
る。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.４３ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：５３７(Ｍ＋Ｈ)+
フェニルトリフルオロメチルスルホン ２−ブロモ−５−メチルフェニルトリフルオロメチルス
ルホン１ｇ、臭素３５０μｌおよび触媒量（約５０mg）
の過酸化ベンゾイルをクロロベンゼン３０ml中において
３００Ｗ白熱灯の照射下で１３０℃において８時間撹拌
する。さらに別の触媒量の過酸化ベンゾイルを１時間毎
に加える。さらに３００μｌの臭素を加え、その混合物
を１３０℃で１４時間以上撹拌する。反応混合物を冷却
し、過剰のＮａ2ＳＯ3水溶液で脱色し、飽和ＮａＣｌ水
溶液１００mlを加え、その混合物をＥＡ ３×１００ml
で抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶
媒を真空中で除去する。ＥＡ／ＨＥＰ １：４でのクロ
マトグラフィー処理により無色油状物１.１ｇが得られ
る。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.４３ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：５３７(Ｍ＋Ｈ)+
【００３０】ｆ） メチル４−ブロモ−３−トリフルオ
ロメチルスルホニルベンゾエート ２−ブロモ−５−トリブロモメチルフェニルトリフルオ
ロメチルスルホン２５０mgをＭｅＯＨ ３ml中に溶解
し、水５ml中に溶解したＡｇＮＯ3 ２３６mgの溶液を加
える。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、沈殿を濾去し、
濾液に過剰のＨＣｌ水溶液を加え、固形物を再び濾去す
る。濾液を真空中で濃縮して淡黄色油状物１９０mgを得
る。 Ｒf（ＤＩＰ）＝０.５９ ＭＳ（ＤＣｌ）：３４７
(Ｍ＋Ｈ)+
ロメチルスルホニルベンゾエート ２−ブロモ−５−トリブロモメチルフェニルトリフルオ
ロメチルスルホン２５０mgをＭｅＯＨ ３ml中に溶解
し、水５ml中に溶解したＡｇＮＯ3 ２３６mgの溶液を加
える。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、沈殿を濾去し、
濾液に過剰のＨＣｌ水溶液を加え、固形物を再び濾去す
る。濾液を真空中で濃縮して淡黄色油状物１９０mgを得
る。 Ｒf（ＤＩＰ）＝０.５９ ＭＳ（ＤＣｌ）：３４７
(Ｍ＋Ｈ)+
【００３１】ｇ） メチル４−（４−フルオロフェノキ
シ）−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾエート メチル４−ブロモ−３−トリフルオロメチルスルホニル
ベンゾエート５００mg、４−フルオロフェノール１６２
mgおよびＫ2ＣＯ3 ６００mgをＤＭＦ １０ml中で１２０
℃において１.５時間撹拌する。次に水１００mlを加
え、その混合物をＥＡ ３×１００mlで抽出する。合一
した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去
する。ＤＩＰでのクロマトグラフィー処理により無色の
油状物２７８mgが得られる。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.１７ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：３７９(Ｍ＋Ｈ)+
シ）−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾエート メチル４−ブロモ−３−トリフルオロメチルスルホニル
ベンゾエート５００mg、４−フルオロフェノール１６２
mgおよびＫ2ＣＯ3 ６００mgをＤＭＦ １０ml中で１２０
℃において１.５時間撹拌する。次に水１００mlを加
え、その混合物をＥＡ ３×１００mlで抽出する。合一
した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去
する。ＤＩＰでのクロマトグラフィー処理により無色の
油状物２７８mgが得られる。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.１７ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：３７９(Ｍ＋Ｈ)+
【００３２】ｈ） ４−（４−フルオロフェノキシ）−
３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン メチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフル
オロメチルスルホニルベンゾエート２６０mgを方法Ｂに
従って反応させると生成物５３mgが得られる。 ｍ.ｐ.（塩酸塩）１６０℃（分解）Ｒf（ＥＡ）＝０.３
２ ＭＳ（ＤＣｌ）：４０６(Ｍ＋Ｈ)+
３−トリフルオロメチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン メチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフル
オロメチルスルホニルベンゾエート２６０mgを方法Ｂに
従って反応させると生成物５３mgが得られる。 ｍ.ｐ.（塩酸塩）１６０℃（分解）Ｒf（ＥＡ）＝０.３
２ ＭＳ（ＤＣｌ）：４０６(Ｍ＋Ｈ)+
【００３３】実施例２ ４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン
ベンゾイルグアニジン
【化７】 ａ） ２−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド ２−イソプロピルチオフェノール２０ｇを水５００ml中
で乳化する。塩素を約１０℃で中に通過させて飽和し、
混合物を引き続き１０〜２０℃で３０分間撹拌する。過
剰の塩素を窒素で完全に吹き飛ばし、混合物をＥＡ ３
×２００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物２７.
０ｇが得られる。 ＭＳ（ＤＣｌ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）+
で乳化する。塩素を約１０℃で中に通過させて飽和し、
混合物を引き続き１０〜２０℃で３０分間撹拌する。過
剰の塩素を窒素で完全に吹き飛ばし、混合物をＥＡ ３
×２００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物２７.
０ｇが得られる。 ＭＳ（ＤＣｌ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）+
【００３４】ｂ） ２−イソプロピルベンゼンスルホニ
ルフルオライド ２−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド２７ｇお
よびＫＦ ２２ｇをジオキサン７５mlおよび水２０ml中
において４５℃で２７時間およびＲＴで４５時間撹拌す
る。次に水８００mlを加え、その混合物をＥＡ ３×３
００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物２４ｇが得
られる。 ＭＳ（ＤＣｌ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）+
ルフルオライド ２−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド２７ｇお
よびＫＦ ２２ｇをジオキサン７５mlおよび水２０ml中
において４５℃で２７時間およびＲＴで４５時間撹拌す
る。次に水８００mlを加え、その混合物をＥＡ ３×３
００mlで抽出する。合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物２４ｇが得
られる。 ＭＳ（ＤＣｌ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）+
【００３５】ｃ） ２−イソプロピルフェニルトリフル
オロメチルスルホン ２−イソプロピルベンゼンスルホニルフルオライド１
７.４ｇをＴＨＦ中におけるＭｅ3ＳｉＣＦ3の０.５Ｍ溶
液２３０ml中に溶解する。次にトリス（ジメチルアミ
ノ）−硫黄−（トリメチルシリル）ジフルオライド２.
７ｇを２０〜３０℃で少しずつ加える。混合物をＲＴで
２時間撹拌し次に溶媒を真空中で除去する。残留物をＥ
Ａ ５００ml中に取り入れ、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶
液２×１５０mlで洗浄する。合一した有機相をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物
１９.８ｇが得られる。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.２０ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：２５３(Ｍ＋Ｈ)+
オロメチルスルホン ２−イソプロピルベンゼンスルホニルフルオライド１
７.４ｇをＴＨＦ中におけるＭｅ3ＳｉＣＦ3の０.５Ｍ溶
液２３０ml中に溶解する。次にトリス（ジメチルアミ
ノ）−硫黄−（トリメチルシリル）ジフルオライド２.
７ｇを２０〜３０℃で少しずつ加える。混合物をＲＴで
２時間撹拌し次に溶媒を真空中で除去する。残留物をＥ
Ａ ５００ml中に取り入れ、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶
液２×１５０mlで洗浄する。合一した有機相をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。無色の油状物
１９.８ｇが得られる。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.２０ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：２５３(Ｍ＋Ｈ)+
【００３６】ｄ） ２−イソプロピル−５−ヨードフェ
ニルトリフルオロメチルスルホン ２−イソプロピルフェニルトリフルオロメチルスルホン
２.５２ｇをトリフルオロメタンスルホン酸１０ml中に
溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド２.５５ｇを０℃で
加える。混合物をＲＴで３時間撹拌し次に水１００ml中
に注ぎそしてジエチルエーテル３×１００mlで抽出す
る。次いで有機相を順次、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００
ml、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液１００mlおよび再び飽和Ｎａ
2ＣＯ3水溶液１００mlで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥＡ／ＨＥ
Ｐ １：８でクロマトグラフィー処理する。無色油状物
２.２ｇが得られる。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：８)＝０.４６ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：３７９(Ｍ＋Ｈ)+
ニルトリフルオロメチルスルホン ２−イソプロピルフェニルトリフルオロメチルスルホン
２.５２ｇをトリフルオロメタンスルホン酸１０ml中に
溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド２.５５ｇを０℃で
加える。混合物をＲＴで３時間撹拌し次に水１００ml中
に注ぎそしてジエチルエーテル３×１００mlで抽出す
る。次いで有機相を順次、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００
ml、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液１００mlおよび再び飽和Ｎａ
2ＣＯ3水溶液１００mlで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥＡ／ＨＥ
Ｐ １：８でクロマトグラフィー処理する。無色油状物
２.２ｇが得られる。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：８)＝０.４６ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：３７９(Ｍ＋Ｈ)+
【００３７】ｅ） メチル４−イソプロピル−３−トリ
フルオロメチルスルホニルベンゾエート ２−イソプロピル−５−ヨードフェニルトリフルオロメ
チルスルホン１.２ｇ、トリ−ｎ−ブチルアミン１.５m
l、酢酸Ｐｄ(II)１６mgおよび１,３−ビス（ジフェニル
ホスフィン）プロパン２７mgをｎ−ブタノール３mlおよ
びＤＭＦ ６ml中に溶解し、その溶液をＣＯガスの下で
１００℃において５時間撹拌する。溶媒を真空中で除去
し、残留物をＥＡ １００ml中に取り入れ次いでこの混
合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００mlおよび飽和ＮａＨ
ＳＯ4水溶液１００mlで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物をＥＡ／Ｈ
ＥＰ １：８でクロマトグラフィー処理すると無色の油
状物５６０mgが得られる。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：８)＝０.３２ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：３５３(Ｍ＋Ｈ)+
フルオロメチルスルホニルベンゾエート ２−イソプロピル−５−ヨードフェニルトリフルオロメ
チルスルホン１.２ｇ、トリ−ｎ−ブチルアミン１.５m
l、酢酸Ｐｄ(II)１６mgおよび１,３−ビス（ジフェニル
ホスフィン）プロパン２７mgをｎ−ブタノール３mlおよ
びＤＭＦ ６ml中に溶解し、その溶液をＣＯガスの下で
１００℃において５時間撹拌する。溶媒を真空中で除去
し、残留物をＥＡ １００ml中に取り入れ次いでこの混
合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００mlおよび飽和ＮａＨ
ＳＯ4水溶液１００mlで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物をＥＡ／Ｈ
ＥＰ １：８でクロマトグラフィー処理すると無色の油
状物５６０mgが得られる。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：８)＝０.３２ ＭＳ(ＤＣ
ｌ)：３５３(Ｍ＋Ｈ)+
【００３８】ｆ） ４−イソプロピル−３−トリフルオ
ロメチルスルホニルベンゾイルグアニジン メチル４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルスル
ホニルベンゾエート５６０mgを方法Ｂに従って変換する
ことにより無色の結晶性生成物１４０mgが得られる。
ｍ.ｐ.（塩酸塩）１９２℃ Ｒf（ＥＡ）＝０.４４ ＭＳ（ＤＣｌ）：３３８（Ｍ
＋Ｈ）+
ロメチルスルホニルベンゾイルグアニジン メチル４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルスル
ホニルベンゾエート５６０mgを方法Ｂに従って変換する
ことにより無色の結晶性生成物１４０mgが得られる。
ｍ.ｐ.（塩酸塩）１９２℃ Ｒf（ＥＡ）＝０.４４ ＭＳ（ＤＣｌ）：３３８（Ｍ
＋Ｈ）+
【００３９】〔薬理データ〕 ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害ニュージーラン
ド白ウサギ（Ivanovas社製）に、Ｎａ+／Ｈ+交換を活性
化し、そしてＮａ+／Ｈ+交換による赤血球中へのＮａ+
流入をフレーム測光で測定することができるように２％
コレステロール含有標準食を６週間与えた。血液を耳の
動脈から採取し、２５ＩＵのカリウムヘパリンで凝固し
ないようにした。各試料の一部分を遠心分離によるヘマ
トクリットの二重測定に用いた。各場合に１００μｌア
リコートを用いて、赤血球の初期Ｎａ+含量を測定し
た。
ド白ウサギ（Ivanovas社製）に、Ｎａ+／Ｈ+交換を活性
化し、そしてＮａ+／Ｈ+交換による赤血球中へのＮａ+
流入をフレーム測光で測定することができるように２％
コレステロール含有標準食を６週間与えた。血液を耳の
動脈から採取し、２５ＩＵのカリウムヘパリンで凝固し
ないようにした。各試料の一部分を遠心分離によるヘマ
トクリットの二重測定に用いた。各場合に１００μｌア
リコートを用いて、赤血球の初期Ｎａ+含量を測定し
た。
【００４０】アミロリド感受性のナトリウム流入を測定
するために各血液試料の１００μｌをそれぞれ過浸透性
塩−スクロース培地（ミリモル／リットル表示で、１４
０ＮａＣｌ，３ ＫＣｌ，１５０ スクロース，０.１ ウ
アバイン，２０ トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ン）５ml中で３７℃、pH７.４においてインキュベート
した。次に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウアバイン溶液
（ミリモル／リットル表示で、１１２ ＭｇＣｌ2，０.
１ ウアバイン)で３回洗浄し、次いで蒸留水２.０ml中
で溶血させた。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光に
より測定した。
するために各血液試料の１００μｌをそれぞれ過浸透性
塩−スクロース培地（ミリモル／リットル表示で、１４
０ＮａＣｌ，３ ＫＣｌ，１５０ スクロース，０.１ ウ
アバイン，２０ トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ン）５ml中で３７℃、pH７.４においてインキュベート
した。次に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウアバイン溶液
（ミリモル／リットル表示で、１１２ ＭｇＣｌ2，０.
１ ウアバイン)で３回洗浄し、次いで蒸留水２.０ml中
で溶血させた。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光に
より測定した。
【００４１】正味Ｎａ+流入は、前記の初期ナトリウム
値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量と
の差から計算された。アミロリド阻害可能なナトリウム
流入は、アミロリド１リットル当たり３×１０-4モルを
用いる場合および用いない場合におけるインキュベーシ
ョン後の赤血球のナトリウム含量の差によって得られ
た。本発明化合物についてこの操作を繰り返した。
値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量と
の差から計算された。アミロリド阻害可能なナトリウム
流入は、アミロリド１リットル当たり３×１０-4モルを
用いる場合および用いない場合におけるインキュベーシ
ョン後の赤血球のナトリウム含量の差によって得られ
た。本発明化合物についてこの操作を繰り返した。
【００４２】結果Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害 実施例 ＩＣ50（μmol／リットル） １ ０.２ ２ ０.０７
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＢＳ 9455−4Ｃ 31/24 ＡＢＱ 9455−4Ｃ 31/40 Ｃ０７Ｃ 277/00 9451−4Ｈ 279/22 9451−4Ｈ 317/46 7419−4Ｈ 323/44 7419−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/09 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９
Claims (17)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)はＲ(６)−ＳＯmであり；ｍは０、１または２で
あり；Ｒ(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6−ペルフル
オロアルキルであり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（これは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキ
シからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換さ
れている）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は互いに
独立して、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロ
リル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ8−ア
ルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される
１〜４個の置換基で置換されている）であり；Ｒ(４)お
よびＲ(５)は互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(７)、ＮＲ(８)Ｒ
(９)、−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3であり；ここでＲ
(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は互いに独立して、水素また
はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；ｎは０または１でありそ
してｏは０、１または２である〕で表わされるベンゾイ
ルグアニジンまたはその薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 式中、 Ｒ(１)はＲ(６)−ＳＯmであり；ｍは０、１または２で
あり；Ｒ(６)は直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4−ペルフル
オロアルキルであり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはフェノキシ（これは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキ
シからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換さ
れている）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は互いに
独立して、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロ
リル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ5−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5−ア
ルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、ＣＦ3
およびメチルからなる群より選択される１または２個の
置換基で置換されている）であり；Ｒ(４)およびＲ(５)
は互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（ここでｏ
は０、１または２である）である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 式中、 Ｒ(１)は−ＳＯ2ＣＦ3であり；Ｒ(２)およびＲ(３)は互
いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃl〜Ｃ4−
アルキル、メトキシまたはフェノキシ(これは置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシから
なる群より選択される１個の置換基で置換されている）
であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、
１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル（これ
は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、Ｃ2〜Ｃ5−アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5−アルコキシカ
ルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメ
チルからなる群より選択される１または２個の置換基で
置換されている）であり；Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに
独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ
2、ＣＦ3である請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は請求項１に記載の定義を有し
そしてＬは求核置換を容易に受ける離脱基である）の化
合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記
載の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 不整脈治療用医薬を製造するための請求
項１記載の化合物の使用。 - 【請求項６】 有効量の請求項１記載の化合物に慣用の
添加剤を加え、その組成物を適当な形態で投与すること
からなる不整脈の治療方法。 - 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防用医薬を製造
するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項８】 狭心症の治療または予防用医薬を製造す
るための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項９】 心臓の虚血状態の治療または予防用医薬
を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
び卒中の治療または予防用医薬を製造するための請求項
１記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】 末梢の臓器および四肢の虚血状態の治
療または予防用医薬を製造するための請求項１記載の化
合物の使用。 - 【請求項１２】 ショック状態の治療用医薬を製造する
ための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１３】 外科的処置および臓器移植に使用する
医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１４】 外科的処置用移植物の保存および貯蔵
のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使
用。 - 【請求項１５】 細胞増殖が１次または２次原因となる
疾患の治療用医薬の製造のための請求項１記載の化合物
の使用および抗アテローム性動脈硬化剤、遲発性の糖尿
病合併症、癌性疾患、繊維形成疾患例えば肺繊維症、肝
繊維症または腎繊維症および前立腺肥大に対する剤とし
てのそれらの使用。 - 【請求項１６】 高血圧症および増殖性疾患の診断にお
けるＮａ+／Ｈ+交換体阻害用の科学的ツールを製造する
ための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１７】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
化合物の有効量を含有する医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4417004A DE4417004A1 (de) | 1994-05-13 | 1994-05-13 | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004:1 | 1994-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07304729A true JPH07304729A (ja) | 1995-11-21 |
| JP3802582B2 JP3802582B2 (ja) | 2006-07-26 |
Family
ID=6518126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11418895A Expired - Fee Related JP3802582B2 (ja) | 1994-05-13 | 1995-05-12 | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571842A (ja) |
| EP (1) | EP0686627B1 (ja) |
| JP (1) | JP3802582B2 (ja) |
| KR (1) | KR100376194B1 (ja) |
| CN (1) | CN1054373C (ja) |
| AT (1) | ATE169903T1 (ja) |
| AU (1) | AU687521B2 (ja) |
| CA (1) | CA2149285C (ja) |
| DE (2) | DE4417004A1 (ja) |
| DK (1) | DK0686627T3 (ja) |
| ES (1) | ES2121256T3 (ja) |
| FI (1) | FI952290A (ja) |
| HU (1) | HU223537B1 (ja) |
| IL (1) | IL113688A (ja) |
| NO (1) | NO304307B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ272103A (ja) |
| TW (1) | TW418185B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007510685A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-04-26 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ４−ペンタフルオリド−スルファニル−ベンゾイルグアニジンの製造方法 |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
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