JP2007510685A

JP2007510685A - ４−ペンタフルオリド−スルファニル−ベンゾイルグアニジンの製造方法

Info

Publication number: JP2007510685A
Application number: JP2006538732A
Authority: JP
Inventors: ゲリト・シューベルト; ハインツ−ヴェルナー・クレーマン
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2003-11-13
Filing date: 2004-11-03
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2024-11-03
Also published as: IL175238A0; IL175238A; PL1685097T3; NO20062664L; AU2004288760B2; WO2005047241A1; DE502004006216D1; PT1685097E; CN101475519B; HK1095582A1; NZ547170A; KR101207223B1; EP1685097B1; DK1685097T3; ATE386019T1; EP1685097A1; RU2006120473A; HK1133870A1; RU2382030C2; CN100480237C

Abstract

本発明は式（Ｉ）の４−ペンタフルオリド−スルファニル−ベンゾイルグアニジンの製造方法に関し、ここで、Ｒ１〜Ｒ４の基は特許請求の範囲に記載した意味に相当する。式（Ｉ）の化合物はＮＨＥ１阻害剤を構成し、そして、心臓血管疾患の治療のために使用できる。
【化１】

Description

本発明は式Ｉの４−ペンタフルオロ−スルファニルベンゾイルグアニジンの製造方法に関する。式Ｉの化合物はＮＨＥ１阻害剤であり、例えば心臓血管障害の治療のために使用できる。

ＤＥ出願１０２２２１９２はＮＨＥ１阻害剤としてのペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンを記載している。しかしながら、これ等の化合物を製造するためのそこに記載されている方法は低収率で進行し、多大な技術的複雑さを要するか、又は比較的大規模の製造には適していない試薬及び反応条件を必要とする。

このような不都合は購入できる４−ニトロフェニル硫黄５フッ化物を原料とする新しい効率的な合成により回避できることが今や見出された。
即ち、本発明は下記式Ｉ：

［式中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ_p−（ＣＨ₂）_n−（ＣＦ₂）_o−ＣＦ₃又は−（ＳＯ_m）_q−（ＣＨ₂）_r−（ＣＦ₂）_s−ＣＦ₃であり；
Ｒ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり；
ｍはゼロ、１又は２であり、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは相互に独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素、−（ＳＯ_h）_z−（ＣＨ₂）_k−（ＣＦ₂）_l−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３、４、５又は６個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７又は８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子で置き換えられていてよく；
ｈはゼロ、１又は２であり；
ｚはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｌはゼロ又は１であるか；
又は、
Ｒ２は−（ＣＨ₂）_t−フェニル若しくは−Ｏ−フェニルであり、
これは未置換であるか、又は−Ｏ_u−（ＣＨ₂）_v−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル及び−ＳＯ₂ＣＨ₃よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｔはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｕはゼロ又は１であり；
ｖはゼロ、１、２又は３であるか；
又は、
Ｒ２は−（ＣＨ₂）_w−ヘテロアリールであり、
これは未置換であるか、又は−Ｏ_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル及び−ＳＯ₂ＣＨ₃よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｗはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｘはゼロ又は１であり；
ｙはゼロ、１、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は相互に独立して水素又はＦである］の化合物及びその塩の製造方法であって、該方法がスキーム１に示すとおり：

ａ）式IIの４−ニトロフェニル硫黄５フッ化物誘導体を還元して式IIIのアミンとすること、及び
ｂ）式IIIの化合物をそのアミノ基のオルト位でハロゲン化剤でハロゲン化して式IVの化合物を得ること、及び
ｃ）式IVの化合物におけるハロゲン置換基を適切な求核試薬又は有機元素化合物、例えばアルキルホウ素化合物で必要に応じて触媒の共存下にＲ２で置き換えること、及び
ｄ）式Ｖの化合物におけるアミノ官能基をハロゲン置換基で置き換えること、及び
ｅ）式VIの化合物におけるハロゲン置換基をニトリル官能基で置き換えること、及び
ｆ）式VIIの化合物のニトリル官能基を加水分解してカルボン酸とすること、及び
ｇ）式VIIIのカルボン酸を式Ｉのアシルグアニジンに変換すること、
ここで式II、III、IV、Ｖ、VI、VII及びVIIIの化合物において、Ｒ１〜Ｒ４は式Ｉと同様に定義され、そして
Ｘ及びＹは相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、
を包含する。

１つの実施形態においては、Ｒ１が水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＦ₃又は−ＳＯ_m−（ＣＨ₂）_r−ＣＦ₃［ここでＲ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり、そしてｍはゼロ、１又は２であり、そしてｒはゼロ又は１である］である式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ１が水素又はメチルである化合物が特に好ましい。別の実施形態においては、Ｒ２が水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＳＯ_h−（ＣＨ₂）_k−ＣＦ₃［ここでｈはゼロ、１又は２であり、ｋはゼロ又は１である］、フェニル又は−Ｏ−フェニル［これらは、未置換であるか又は示したような置換されたもの］である式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ２が水素又はメチルである化合物が特に好ましい。別の実施形態においては、Ｒ３及びＲ４が水素である式Ｉの化合物が好ましい。

式Ｉの化合物を製造するための操作法はまず工程ａ（スキーム１）において芳香族ニトロ化合物の芳香族アミンへの還元のための原則として知られた方法により式IIの化合物を式IIIの化合物に変換することである。このような方法は例えばＲ.Ｃ.Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，８２１−８２８及びそこに引用されている文献に記載されている。

その後（段階ｂ）、式IIIの化合物を有機溶媒Ａに溶解し、ハロゲン化剤、例えば臭素化剤と反応させる。この場合の反応温度は一般的に−３０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて一般的に１０分〜２０時間である。得られた反応混合物は、その後のシリカゲル層を通した濾過、有機溶媒Ａによる洗浄、そして、溶媒の真空下除去後の再結晶、蒸留又はクロマトグラフィーのような従来の精製法による生成物の精製により後処理することができる。
例えば式IIの化合物０.１〜１０モルを有機溶媒Ａ１０００ｍｌに溶解する。例えば、ハロゲン化剤０.８〜１.２当量をハロゲン化しようとする式IIの化合物１モルに対して使用する。

「ハロゲン化剤」という用語は例えば元素ハロゲン、ハロゲン−アミン複合体、環状及び非環状のＮ−ハロゲン化カルボキサミド及び−イミド及び尿素類を意味し、例えばＲ.Ｃ.Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，６１９−６２８及びそこに引用されている文献、又はＭ.Ｂ.ＳｍｉｔｈａｎｄＪ.Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１，７０４−７０７及びそこに引用されている文献に記載されており、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｈ₂ＳＯ₄中のＨＢｒ、又は１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオンが挙げられ、後者は分子当たり２臭素原子を転移させることができる。

「臭素化剤」という用語は例えば臭素単体、臭素−アミン複合体、環状及び非環状のＮ−臭素化カルボキサミド及び−イミド及び尿素類であり、例えばＲ.Ｃ.Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，６２２−６２４及びそこに引用されている文献、又はＭ.Ｂ.ＳｍｉｔｈａｎｄＪ.Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１，７０４−７０７及びそこに引用されている文献に記載されており、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｈ₂ＳＯ₄中のＨＢｒ又は１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオンが挙げられ、後者は分子当たり２臭素原子を転移させることができる。

「有機溶媒Ａ」という用語は好ましくは非プロトン性の溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメチレン又はアセトニトリルを意味する。反応において生成する如何なるＨＸも有機又は無機の塩基により捕捉できる。

段階ｃにおいては、その後、式IVの化合物を有機溶媒Ｂに溶解し、求核試薬Ｒ２^-又は置換基Ｒ２を含む元素化合物と反応させることにより式Ｖの化合物を得る。この場合、塩基Ａを添加すること、及び触媒金属塩Ａを添加することが可能である。
反応温度はこの場合一般的に−２０℃〜＋１５０℃であり、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて、一般的に０.５時間〜２０時間である。得られた反応混合物はその後のシリカゲル層を通した濾過、有機溶媒Ｂによる洗浄、そして、溶媒の真空下除去後の再結晶、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィー、蒸留又は水蒸気蒸留のような従来の精製法による生成物の精製により後処理することができる。

例えば式IVの化合物０.１〜１０モルを有機溶媒Ｂ１０００ｍｌに溶解する。例えば、求核試薬Ｒ２^-又は置換基Ｒ２を含む元素化合物０.８〜３当量を式IVの原料化合物１モル当たり使用する。
「求核試薬Ｒ２^-」という用語は強塩基、例えばアルキル−又はアリールリチウム化合物、有機マグネシウム化合物、アルコラート又はリチウムジイソプロピルアミドなどで化合物Ｒ２−Ｈを脱プロトン化して得られる化合物を意味する。
「置換基Ｒ２を含む有機元素化合物」とは、例えば有機リチウム化合物Ｒ２−Ｌｉ、有機マグネシウム化合物Ｒ２−Ｍｇ−Ｈａｌ（式中Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、有機ホウ素化合物、例えばＲ２−Ｂ（ＯＨ）₂、Ｒ２−ボロン酸エステル、例えば、

Ｒ２−ボロン酸無水物、例えば、

又は有機亜鉛化合物Ｒ２−Ｚｎ−Ｚ（式中Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を意味する。

「塩基Ａ」という用語はクロスカップリング反応において補助的な塩基として使用されるものを意味し、例えばＡ.Ｓｕｚｕｋｉｅｔａｌ.,Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.１９９５，９５，２４５７−２４８３又はＭ.Ｌａｍａｉｒｅｅｔａｌ.,Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.２００２，１０２，１３５９−１４６９又はＳ.Ｐ.Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９８，５４，２６３−３０３及びいずれの場合にもそこに引用されている文献に記載されており、例えばＮａ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ₃ＰＯ₄、Ｎ（エチル）₃が挙げられる。

「有機溶媒Ｂ」という用語はプロトン性又は非プロトン性の溶媒、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、アルコール、水又はそれらの混合物を意味する。１つの実施形態においては、水との混合物が好ましい。

「触媒金属塩Ａ」という用語はＳｕｚｕｋｉ及びＮｅｇｉｓｈｉ反応に使用され、そして例えばＡ.Ｓｕｚｕｋｉｅｔａｌ.,Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.１９９５，９５，２４５７−２４８３又はＭ.Ｌａｍａｉｒｅｅｔａｌ.,Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.２００２，１０２，１３５９−１４６９又はＳ.Ｐ.Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９８，５４，２６３又はＧ.Ｃ.Ｆｕｅｔａｌ.,Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.２００１，１２３，１００９９又はＧ.Ｃ.Ｆｕｅｔａｌ.,Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.２００２，１２４，１３６６２及びいずれの場合にもそこに引用されている文献に記載されているようにとりわけＰｄ及びＮｉ触媒を意味し、例えば付加されたリガンド、例えばＰｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）又はＰｄ₂（ｄｂａ）₃が挙げられる。

段階ｄにおいては、その後、式Ｖの化合物を、例えばＭ.Ｂ.ＳｍｉｔｈａｎｄＪ.Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１，９３５−９３６又はＲ.Ｃ.Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，６７８−６７９及びそこに引用されている文献に記載されている通り、例えばＳａｎｄｍｅｙｅｒ又はＧａｔｔｅｒｍａｎｎ反応により、ハロゲン官能基によりアミン官能基を置き換えるための他の芳香族アミンに関して記載されているようなジアゾ化ハロゲン化剤、例えばジアゾ化臭素化剤を用いたジアゾ化ハロゲン化法により式VIの化合物に変換する。Ｍ.Ｄｏｙｌｅｅｔａｌ.,Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９７７，４２，２４２６又はＳ.Ｏａｅｅｔａｌ.,Ｂｕｌｌ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｊｐｎ.１９８０，５３，１０６５の方法が好ましい。

段階ｅにおいては、式VIの化合物を、例えば触媒金属塩Ｂを添加して、シアニド化剤と溶媒Ｃ中で反応させる。反応温度は一般的に２０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて一般的に１時間〜２０時間である。得られた反応混合物をシリカゲル又は珪藻土の層を通して吸引濾過し、そして濾液を水性抽出により後処理することができる。真空下に溶媒を蒸発させた後、式VIIの化合物を再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィー、蒸留又は水蒸気蒸留のような従来の精製法により精製する。

例えば式VIの化合物０.１〜１０モルを有機溶媒Ｃ１０００ｍｌに溶解する。例えばシアニド化剤１〜１０当量を反応させようとする式VIの化合物１モルに対して使用する。
「シアニド化剤」という用語は例えばアルカリ金属シアン化物若しくはＺｎ（ＣＮ）₂単独、又はこれらと金属亜鉛（好ましくは亜鉛粉の形態のもの）と混合したものを意味する。
「有機溶媒Ｃ」という用語は好ましくは非プロトン性の極性溶媒、例えばＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、ＤＭＳＯを意味する。
「触媒金属塩Ｂ」という用語は特にＳｕｚｕｋｉ反応で使用され、そして、例えばＡ.Ｓｕｚｕｋｉｅｔａｌ.,Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.１９９５，９５，２４５７−２４８３又はＭ.Ｌａｍａｉｒｅｅｔａｌ.,Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.２００２，１０２，１３５９−１４６９又はＳ.Ｐ.Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９８，５４，２６３に記載されているようなＰｄ及びＮｉ触媒を意味し、例えばＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃が挙げられる。

得られた式VIIの化合物はその後、例えば塩基の存在下段階ｆにおいて加水分解して式VIIIのカルボン酸とする。これは例えばＲ.Ｃ.Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，１９８６−１９８７又はＭ.Ｂ.ＳｍｉｔｈａｎｄＪ.Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１，１１７９−１１８０及びそこに引用されている文献に記載されているような芳香族ニトリルを加水分解するための当業者の知る方法により行うことができる。

段階ｇにおいては、式VIIIのカルボン酸をその後式IXのアシルグアニジンに変換する。この目的のためには、カルボン酸を例えばカルボニルハライド、好ましくはカルボニルクロリド、エステル、好ましくはメチルエステル、フェニルエステル、フェニルチオエステル、メチルチオエステル、２−ピリジルチオエステルのような活性化酸誘導体、又は窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルに変換する。エステル及び窒素複素環は当業者の知る態様で、基礎をなすカルボニルクロリドから有利に得られ、カルボニルクロリド自体もやはり基礎をなすカルボン酸と例えばチオニルクロリドから知られた態様により製造できる。

カルボニルクロリド以外に、他の活性化酸誘導体も知られた態様で基礎をなす安息香酸類から直接製造することができ、例えばメチルエステルはメタノール中気体ＨＣｌで処理することにより、イミダゾリドはカルボニルジイミダゾールによる処理により、混成酸無水物は不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅又はトシルクロリドを用いて製造することが可能であり、並びにジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いた安息香酸の活性化も可能である。

活性化カルボン酸誘導体を製造するのに適した多くの方法がソースとなる文献、Ｍ.Ｂ.ＳｍｉｔｈａｎｄＪ.Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１，５０６−５１６又はＲ.Ｃ.Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９，１９４１−１９４９に記載されている。

グアニジンとの活性化カルボン酸誘導体の反応は、好ましくは遊離のグアニジン塩基を用いるか、又は、塩基の存在下、塩化グアニジニウムを用いて、プロトン性又は非プロトン性で極性であるが不活性の有機溶媒中、自体公知の態様において行う。この点に関し、メタノール、イソプロパノール又はＴＨＦが２０℃〜これ等の溶媒の沸点までの温度下グアニジンとメチルベンゾエートの反応に適することがわかっている。塩非含有グアニジンとのカルボン酸誘導体の大部分の反応はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で有利に行われる。しかしながら、水もまた例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合にはグアニジンとの反応において溶媒として使用できる。
カルボニルクロリドをカルボン酸誘導体として使用する場合は、酸スカベンジャーを、例えば過剰なグアニジンの形態で添加するのが有利であり、これによりハロゲン化水素酸を捉える。

Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を製造するためには、合成は段階ｂ及びｃを行うことなく実施できる。上記したようなＲ２＝−（ＳＯ_h）_z−（ＣＨ₂）_k−（ＣＦ₂）_l−ＣＦ₃［式中ｈは１又は２］である式Ｉの化合物を製造するためには、Ｒ２が−（ＳＯ_h）_z−（ＣＨ₂）_k−（ＣＦ₂）_l−ＣＦ₃［式中ｈはゼロ］である化合物を合成し、そしてその後、一般的に知られた酸化反応を用いて式Ｉの所望の化合物に変換する。

反応混合物は工程段階ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）の各々の後、又は、工程段階２つ又はそれ以上の後に後処理できる。しかしながら本発明の方法による式Ｉの化合物の合成は、個々の工程段階において得られた化合物III、IV、Ｖ、VI、VII又はVIIIの単離を行うことなく２つ又はそれ以上の連続する工程段階において行ってもよく、その場合、各工程段階の後の後処理は必要ない。生成物の後処理、及び、所望により精製は、抽出、ｐＨ分離、クロマトグラフィー又は結晶化のような通常の方法及び通常の乾燥により行う。式IIの原料化合物は購入によって入手可能であるか、又は、Ｂｏｗｄｅｎ，Ｒ.Ｄ.,Ｃｏｍｉｎａ，Ｐ.Ｊ.,Ｇｒｅｅｎｈａｌｌ，Ｍ.Ｐ.,Ｋａｒｉｕｋｉ，Ｂ.Ｍ.,Ｌｏｖｅｄａｙ，Ａ.,Ｐｈｉｌｉｐ，Ｄ.Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２０００，５６，５６６０のような文献記載の及び当業者の知る方法又はそれらの類似法により製造できる。原料化合物における官能基はまた保護された形態で、又は前駆体の形態で存在してよく、そしてその後本発明の方法により製造される式Ｉの化合物中の所望の基に変換してもよい。適切な保護基の手法は当業者には公知である。例えばＲ１がＮＨ₂である式IIの化合物におけるＮＨ₂基はアセチル、トリフルオロアセチル又はトリチル基により保護された形態で存在することができ、そしてさらに脱保護することができる。

本発明の別の特徴は式Ｖ、VI、VII及びVIIIの新しい化合物に関する。

即ち本発明は下記式Ｘ：

［式中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ_p−（ＣＨ₂）_n−（ＣＦ₂）_o−ＣＦ₃又は−（ＳＯ_m）_q−（ＣＨ₂）_r−（ＣＦ₂）_s−ＣＦ₃であり；
Ｒ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり；
ｍはゼロ、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは相互に独立してゼロ又は１であり；
Ｒ６は−（ＳＯ_h）_z−（ＣＨ₂）_k−（ＣＦ₂）_l−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３、４、５又は６個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７又は８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子で置き換えられていてよく；
ｈはゼロ、１又は２であり；
ｚはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｌはゼロ又は１であるか；
又は、
Ｒ６は−（ＣＨ₂）_t−フェニル若しくは−Ｏ−フェニルであり、
これは未置換であるか、又は−Ｏ_u−（ＣＨ₂）_v−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル及び−ＳＯ₂ＣＨ₃よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｔはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｕはゼロ又は１であり；
ｖはゼロ、１、２又は３であるか；
又は、
Ｒ６は−（ＣＨ₂）_w−ヘテロアリールであり、
これは未置換であるか、又は−Ｏ_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル及び−ＳＯ₂ＣＨ₃よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｗはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｘはゼロ又は１であり；
ｙはゼロ、１、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は相互に独立して水素又はＦである］の４−ペンタフルオロスルファニル−置換化合物及びその塩に関する。

１つの実施形態においては、Ｒ１が水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＦ₃又は−ＳＯ_m−（ＣＨ₂）_r−ＣＦ₃［ここでＲ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり、そしてｍはゼロ、１又は２であり、そしてｒはゼロ又は１である］である式Ｘの化合物が好ましく、そしてＲ１が水素又はメチルである化合物が特に好ましい。別の実施形態においては、Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＳＯ_h−（ＣＨ₂）_k−ＣＦ₃［ここでｈはゼロ、１又は２であり、ｋはゼロ又は１である］、フェニル又は−Ｏ−フェニル［これらは、未置換であるか又は示したような置換されたもの］である式Ｘの化合物が好ましく、そしてＲ６が水素又はメチル、例えば水素である化合物が特に好ましい。別の実施形態においてはＲ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、特にＢｒである式Ｘの化合物が好ましい。別の実施形態においては、Ｒ３及びＲ４が水素である式Ｘの化合物が好ましい。

本発明は同様に下記式XI：

［式中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ_p−（ＣＨ₂）_n−（ＣＦ₂）_o−ＣＦ₃又は−（ＳＯ_m）_q−（ＣＨ₂）_r−（ＣＦ₂）_s−ＣＦ₃であり；
Ｒ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり；
ｍはゼロ、１又は２であり、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは相互に独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＳＯ_h）_z−（ＣＨ₂）_k−（ＣＦ₂）_l−ＣＦ₃又は炭素原子１、２、３、４、５又は６個を有するアルキルであり；
ｈはゼロ、１又は２であり；
ｚはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｌはゼロ又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は相互に独立して水素又はＦであり；
Ｒ７はＣＮである］の４−ペンタフルオロスルファニル−置換化合物及びその塩に関する。

１つの実施形態においては、Ｒ１が水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＦ₃又は−ＳＯ_m−（ＣＨ₂）_r−ＣＦ₃［ここでＲ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり、そしてｍはゼロ、１又は２であり、そしてｒはゼロ又は１である］である式XIの化合物が好ましく、そしてＲ１が水素又はメチルである化合物が特に好ましい。別の実施形態においては、Ｒ２が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＳＯ_h−（ＣＨ₂）_k−ＣＦ₃［ここでｈはゼロ、１又は２であり、ｋはゼロ又は１である］である式XIの化合物が好ましく、そしてＲ２が水素又はメチル、例えば水素である化合物が特に好ましい。別の実施形態においてはＲ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、特にＢｒである式XIの化合物が好ましい。別の実施形態においては、Ｒ３及びＲ４が水素である式XIの化合物が好ましい。

置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が不斉中心１つ又はそれ以上を含む場合、これ等は相互に独立してＳ又はＲ配置のいずれかを有してよい。化合物は光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体として、又は全ての比におけるこれ等の混合物として存在できる。
本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。

アルキル基は直鎖又は分枝鎖であってよい。これはそれらが置換基を担持するか、又は他の基の置換基として存在する場合、例えばフルオロアルキル基又はアルコキシ基の場合にも適用する。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔ−ブチル（＝１,１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。アルキル基中水素原子１つ又はそれ以上、例えば１、２、３、４又は５つがフッ素原子で置き換えられていてよい。このようなフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル及びペンタルフルオロエチルである。置換アルキル基は何れの位置において置換されていてもよい。

シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。シクロアルキル基中水素原子１つ又はそれ以上、例えば１、２、３又は４つがフッ素原子で置き換えられていてよい。置換シクロアルキル基は何れの位置において置換されていてもよい。

フェニル基は未置換であるか、又は、１回又はそれ以上、例えば１回、２回又は３回、同じか又は異なる基で置換されていてよい。フェニル基が置換されている場合、同じか又は異なる１つ又は２つの置換基を有するものが好ましい。このことは同様に例えばフェニルアルキル又はフェニルオキシのような基における置換されたフェニル基にも適用する。モノ置換されたフェニル基における置換基は、２位、３位又は４位において存在してよい。ジ置換されたフェニル基は２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位において置換されていてよい。トリ置換されたフェニル基における置換基は２,３,４位、２,３,５位、２,４,５位、２,４,６位、２,３,６位又は３,４,５位に有ってよい。ヘテロアリール基は環原子１つ又はそれ以上が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子、例えば１、２又は３窒素原子、１又は２酸素原子、１又は２硫黄原子又は種々のヘテロ原子の組み合わせである芳香族環化合物である。ヘテロアリール基は全ての位置において、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位において結合していてよい。ヘテロアリールは未置換であるか、又は、１回又はそれ以上、例えば１回、２回又は３回、同じか又は異なる基で置換されていてよい。このことは同様に例えばヘテロアリールアルキルの場合のようなヘテロアリール基にも適用する。ヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びシンノリニルである。

ヘテロアリール基は特に、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルである。同様に包含されるものはこれ等の化合物の相当するＮ−オキシド、即ち例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルである。

特に好ましい複素芳香族基は２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−ピラジニル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル又は３−又は４−ピリダジニルである。

式Ｉの化合物はそれらの塩の形態で単離してよい。これ等は酸又は塩基との反応により従来の方法で得られる。この点に関する好適な酸付加塩の例は、活性成分の製剤、好ましくは製薬上適する塩の場合は、ハロゲン化物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩及びパモ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。化合物が酸性の基を含有する場合は、それらは塩基と塩、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩、又はアンモニウム塩、例えばアンモニア又は有機アミン又はアミノ酸との塩を形成できる。それらはまた両性イオンの形態であってもよい。

略記法
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＯＡｃ：アセテート
Ｍ.ｐ.：融点
ＭＴＢ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｄｐｐｆ：１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

〔実験のセクション〕
［実施例１］
ａ）４−アミノフェニル硫黄５フッ化物

濃（３２パーセント）ＨＣｌ水溶液中の塩化スズ（II）（１４６５ｇ、７.７３モル）の溶液を８０℃に攪拌しながら加熱し、次に氷冷しながら、４−ニトロフェニル硫黄５フッ化物（５８４ｇ、２.３４４モル）を１時間かけて８回に分けて導入した。内部温度はこの間１００℃未満に維持した。その後、混合物を１.５時間８５℃の内部温度で攪拌し、次に更に１時間かけて４５℃に冷却した。氷（１２ｋｇ）、ＮａＯＨ（２ｋｇ）及びジクロロメタン（１.５Ｌ）の混合物を調製し、激しく攪拌しながら反応混合物に添加した。相を分離し、ジクロロメタン各１Ｌを用いて３回水相を抽出し、合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上に乾燥し、真空下に蒸発させた。淡黄色結晶性粉末として４−アミノフェニル硫黄５フッ化物５１０ｇ（９９％）を得た。融点６３〜６５℃。（Ｂｏｗｄｅｎ，Ｒ.Ｄ.
，Ｃｏｍｉｎａ，Ｐ.Ｊ.，Ｇｒｅｅｎｈａｌｌ，Ｍ.Ｐ.，Ｋａｒｉｕｋｉ，Ｂ.Ｍ.，Ｌｏｖｅｄａｙ，Ａ.，Ｐｈｉｌｉｐ，Ｄ.Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２０００，５６，３３９
９：５７〜５９℃）
¹H-NMR 400MHz, CDCl₃:δ=3.99 (bs, 2H), 6.61 (d, J=9Hz, 2H), 7.52 (d, J=9Hz, 2H) ppm.

ｂ）４−アミノ−３−ブロモフェニル硫黄５フッ化物

４−アミノフェニル硫黄５フッ化物（５１０ｇ、２.３２７モル）をジクロロメタン（７Ｌ）に溶解し、溶液を５℃に冷却し、そして、攪拌しながら１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（３２６ｇ、１.１４モル）を内部温度が３〜８℃に維持されるように数回に分けて氷冷しながら導入した（約１時間）。次に混合物を攪拌放置し、１時間外部からの冷却無しで室温に温めた。混合物をシリカゲル床（容量約１Ｌ）を通して濾過し、ジクロロメタン（５.５Ｌ）で洗浄し、そして濾液を真空下に蒸発させた。赤褐色の結晶性の塊約７００ｇが得られ、そして６０℃でｎ−ヘプタン（６００ｍＬ）に溶解し、そして次に４℃の冷蔵庫中で結晶化させた。吸引濾過により褐色味を帯びた結晶として４−アミノ−３−ブロモフェニル硫黄５フッ化物５９０ｇ（８５％）を得た。融点５９〜５９.５℃。
¹H-NMR 400MHz, CDCl₃:δ=4.45 (bs, 2H), 6.72 (d, J=9Hz, 1H), 7.49 (dd, J₁=9Hz, J₂=2.5Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.5Hz, 1H) ppm.
C₆H₅BrF₅NS (298.07): 計算値 C 24.18, H 1.69, N 4.70; 実測値 C 24.39, H 1.45, N 4.77.

ｃ）４−アミノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物

Ｃｓ₂ＣＯ₃（７９４ｇ、２.７モル）、ジメトキシエタン（２Ｌ）、水（３００ｍｌ）及びトリメチルボロキシン（ＴＨＦ中５０パーセント溶液、２２５ｇ、０.９モル）の混合物を７０℃に加熱し、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ｘＣＨ₂Ｃｌ₂（３７ｇ、４５ミリモル）を添加し、そしてジメトキシエタン（４００ｍｌ）中の４−アミノ−３−ブロモフェニル硫黄５フッ化物（２７０ｇ、０.９モル）の溶液を２時間かけて滴加し、その間、反応混合物を還流下に加熱した。その後、更に３時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し、ＭＴＢエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、シリカゲルカラム（１４ｘ７ｃｍ、７０〜２００μｍ）を通して濾過し、ＭＴＢエーテル（２５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下に蒸発させた。黒色半結晶性の塊４９０ｇが得られ、水蒸気蒸留に付した。濃縮物合計５.５Ｌを採取し、これより、生成物の結晶を析出した。濃縮物をＭＴＢエーテルで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上に乾燥し、真空下に蒸発させた。４−アミノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（１８１ｇ、７６％）を無色の結晶として得た。融点６５〜６６℃。
¹H-NMR 400MHz, CDCl₃:δ= 2.18 (s, 3H), 3.92 (bs, 2H), 6.60 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.40 (dd, J₁=8.5Hz, J₂=2.5Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.5Hz, 1H) ppm
C₇H₈F₅NS (233.20): 計算値 C 36.05, H 3.46, N 6.01; 実測値 C 36.43 H 3.30 N 6.09.

ｄ）４−ブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物

アセトニトリル（２６０ｍｌ）中の亜硝酸ｔ−ブチル（９０パーセント純度、３７ｍｌ、２８０ミリモル）及びＣｕＢｒ₂（３５.８ｇ、１６０ミリモル）の混合物を５℃に冷却し、そして攪拌及び氷冷しながら、ＭＴＢエーテル（１４０ｍｌ）中の４−アミノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（３０.９ｇ、１３２.５ミリモル）の溶液を１時間かけて５〜８℃で滴加した。窒素の発生が約２分後に開始した。次に混合物を１時間かけて攪拌しながら室温に戻し、氷（２５０ｇ）、２６％ＮＨ₃水溶液（５０ｍｌ）及びＭＴＢエーテル（２５０ｍｌ）の混合物を添加し、混合物を１０分間攪拌した。相を分離させ、水相をＭＴＢエーテル（各々１５０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機相を水４００ｍｌとともに１回振とうした。Ｎａ₂ＳＯ₄上の乾燥及び有機相の蒸発により赤褐色の油状物として得られた４−ブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物３９ｇは１Ｈ−ＮＮＲによれば８モル％の４,５−ジブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物が混在していたが、更に精製することなくその後の使用に付した。純度９０％に基づけば収率８９％であった。燃焼分析用に試料をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３５〜７０μｍ、ヘプタン）により精製した。
¹H-NMR 400MHz, CDCl₃:δ=2.47 (s, 3H), 7.43 (dd, J₁=9Hz, J₂=3Hz, 1H), 7.62 (m,
2H) ppm. 4,5−ジブロモ−3−メチルフェニル硫黄５フッ化物（夾雑物）のシグナル:
2.56 (s, 3H), 7.56 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.5Hz, 1H).
C₇H₆BrF₅S (297.09): 計算値 C 28.30, H 2.04; 実測値 C 28.42, H 1.78.

ｅ）４−シアノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物

ジメチルアセトアミド（９００ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（１３６.４ｇ、純度８０％、０.３６７モル）、Ｚｎ（ＣＮ）₂（７２.８ｇ、０.６２モル）及びＺｎ粉（７.２ｇ、０.１１モル）の混合物を攪拌しながら窒素ブランケット下に１２５℃に加熱し、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ｘＣＨ₂Ｃｌ₂（３２.７ｇ、４０ミリモル）を添加した。１時間１２５℃で攪拌した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ｘＣＨ₂Ｃｌ₂（１６.３ｇ、２０ミリモル）及びＺｎ粉（３.６ｇ、５５ミリモル）を再度添加し、攪拌を２時間１２５℃で継続した。次に混合物を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（４００ｍｌ）で希釈し、１５分間ＮＨ₄Ｃｌの５Ｎ水溶液（２５０ｍｌ）及び水（４５０ｍｌ）を添加しながら激しく攪拌した。混合物を珪藻土層を通して吸引濾過し、相を分離させ、水相をｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（４５０ｍｌ）と共に振とうし、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、真空下に蒸発させた。得られた黒色の残留物をｎ−ヘプタン２００ｍｌに溶解し、濾過し、再度真空下に蒸発させた。暗褐色の液体７８ｇが得られ、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（７ｘ５５ｃｍ、６０〜２００μｍ、ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン４：１〜３：２）で精製した。得られた第１画分は黄色味を帯びた液体４−ブロモ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（前駆体）６.５ｇであり、つぎに淡黄色油状物として４−シアノ−３−メチル−フェニル硫黄５フッ化物７１.１ｇ（８０％）を得た。
¹H-NMR 400MHz, CDCl₃:δ=2.65 (s, 3H), 7.71 (m, 3H) ppm.

ｆ）２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸

エチレングリコール（１６０ｍｌ）中の４−シアノ−３−メチルフェニル硫黄５フッ化物（４１.２ｇ、１６９.４ミリモル）、ＮａＯＨ（２０.４ｇ、５１０ミリモル）及び水（６０ｍｌ）の混合物を１３０℃に加熱し、４時間この温度で攪拌した。次に室温に冷却し、ＭＴＢエーテル（１５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）で希釈し、混合物を吸引濾過した。濾液の相を分離させ、水相を濃塩酸水溶液で酸性化し、析出した固体を吸引濾過した。無色結晶として２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸４１.１ｇ（９３％）を得た。融点１３８〜１３９℃。
¹H-NMR 400MHz, DMSO-d₆:δ=2.60 (s, 3H), 7.81 (dd, J₁=8.5Hz, J₂=2Hz, 1H), 7.89 (d, J=2Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.5Hz, 1H), 13.43 (bs, 1H)ppm.
C₈H₇F₅O₂S (262.20): 計算値 C 36.65, H 2.69; 実測値 C 36.85, H 2.59.

ｇ）２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン

２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニル安息香酸（７７.５ｇ、２９５ミリモル）をトルエン（３００ｍｌ）に懸濁し、チオニルクロリド（３６ｍｌ、０.５モル）及びＤＭＦ５滴を添加し、そして混合物を２時間攪拌しながら還流下に加熱した。次にこれを吸引濾過し、濾液を真空下に蒸発させ、残留物をトルエン（各１００ｍｌ）に２回溶解し、各々真空下に蒸発させた。淡褐色の液体として得られた酸クロリド７８.８ｇは更に精製することなくその後の使用に付した。塩酸グアニジン（１７２ｇ、１.８モル）を水（６００ｍｌ）中のＮａＯＨ（８４ｇ、２.１モル）の溶液に添加し、混合物を−３℃に冷却した。次に、攪拌及び氷冷しながら、ジクロロメタン（６００ｍｌ）中の粗製の酸クロリドの溶液を１時間かけて滴加した。混合物を更に３０分間室温で攪拌放置し、次に析出した固体を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下に室温で乾燥した。２−メチル−４−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン７４.３ｇ（８７％）をベージュ色の結晶として得た。融点１８３〜１８３.５℃。
¹H-NMR 400MHz, CD₃OD:δ=2.51 (s, 3H), 4.84 (bs, 5H), 7.62 (m, 2 H), 7.65 (s, 1H)ppm.
C₉H₁₀F₅N₃OS (303.26): 計算値 C 35.65, H 3.32, N 13.86; 実測値 C 35.69, H 3.18, N
14.04.

Claims

下記式Ｉ：

[式中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ_p−（ＣＨ₂）_n−（ＣＦ₂）_o−ＣＦ₃又は−（ＳＯ_m）_q−（ＣＨ₂）_r−（ＣＦ₂）_s−ＣＦ₃であり；
Ｒ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり；
ｍはゼロ、１又は２であり、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは相互に独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素、−（ＳＯ_h）_z−（ＣＨ₂）_k−（ＣＦ₂）_l−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３、４、５又は６個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７又は８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子で置き換えられていてよく；
ｈはゼロ、１又は２であり；
ｚはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｌはゼロ又は１であるか；
又は、
Ｒ２は−（ＣＨ₂）_t−フェニル若しくは−Ｏ−フェニルであり、
これは未置換であるか、又は、−Ｏ_u−（ＣＨ₂）_v−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル及び−ＳＯ₂ＣＨ₃よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｔはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｕはゼロ又は１であり；
ｖはゼロ、１、２又は３であるか；
又は、
Ｒ２は−（ＣＨ₂）_w−ヘテロアリールであり、
これは未置換であるか、又は−Ｏ_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル及び−ＳＯ₂ＣＨ₃よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｗはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｘはゼロ又は１であり；
ｙはゼロ、１、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は相互に独立して水素又はＦである]
の化合物及びその塩の製造方法であって、該方法が：

ａ）式IIの４−ニトロフェニル硫黄５フッ化物誘導体を還元して式IIIのアミンとすること、及び
ｂ）式IIIの化合物をそのアミノ基のオルト位でハロゲン化剤でハロゲン化して式IVの化合物を得ること、及び
ｃ）式IVの化合物におけるハロゲン置換基を好適な求核試薬又は有機元素化合物、例えばアルキルホウ素化合物で、必要に応じて触媒の共存下に置換基Ｒ２で置き換えること、及び
ｄ）式Ｖの化合物におけるアミノ官能基をハロゲン置換基で置き換えること、及び
ｅ）式VIの化合物におけるハロゲン置換基をニトリル官能基で置き換えること、及び
ｆ）式VIIの化合物のニトリル官能基を加水分解してカルボン酸とすること、及び
ｇ）式VIIIのカルボン酸を式Ｉのアシルグアニジンに変換すること、
[ここで式II、III、IV、Ｖ、VI、VII及びVIIIの化合物において、Ｒ１〜Ｒ４は式Ｉと同様に定義され、そして
Ｘ及びＹは相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである]
を包含する、上記の方法。
段階ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）が相互に独立して連続的又は不連続的に行われる請求項１記載の方法。
Ｒ２が水素であり、そして段階ｂ）及びｃ）が省略される請求項１又は２記載の方法。
下記式Ｘ：

[式中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ_p−（ＣＨ₂）_n−（ＣＦ₂）_o−ＣＦ₃又は−（ＳＯ_m）_q−（ＣＨ₂）_r−（ＣＦ₂）_s−ＣＦ₃であり；
Ｒ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり；
ｍはゼロ、１又は２であり、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは相互に独立してゼロ又は１であり；
Ｒ６は−（ＳＯ_h）_z−（ＣＨ₂）_k−（ＣＦ₂）_l−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３、４、５又は６個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７又は８個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子１、２、３又は４個はフッ素原子で置き換えられていてよく；
ｈはゼロ、１又は２であり；
ｚはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｌはゼロ又は１であるか；
又は、
Ｒ６は−（ＣＨ₂）_t−フェニル若しくは−Ｏ−フェニルであり、
これは未置換であるか、又は−Ｏ_u−（ＣＨ₂）_v−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル及び−ＳＯ₂ＣＨ₃よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｔはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｕはゼロ又は１であり；
ｖはゼロ、１、２又は３であるか；
又は、
Ｒ６は−（ＣＨ₂）_w−ヘテロアリールであり、
これは未置換であるか、又は−Ｏ_x−（ＣＨ₂）_y−ＣＦ₃、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル及び−ＳＯ₂ＣＨ₃よりなる群から選択される基１、２又は３つにより置換されており；
ｗはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｘはゼロ又は１であり；
ｙはゼロ、１、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は相互に独立して水素又はＦである]
の化合物及びその塩。
合成中間体として使用するための請求項４記載の式Ｘの化合物及び／又は製薬上適するその塩。
下記式XI：

[式中、
Ｒ１は水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ_p−（ＣＨ₂）_n−（ＣＦ₂）_o−ＣＦ₃又は−（ＳＯ_m）_q−（ＣＨ₂）_r−（ＣＦ₂）_s−ＣＦ₃であり；
Ｒ１０及びＲ１１は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３又は４個を有するアルキル又は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり；
ｍはゼロ、１又は２であり、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは相互に独立してゼロ又は１であり；
Ｒ２は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＳＯ_h）_z−（ＣＨ₂）_k−（ＣＦ₂）_l−ＣＦ₃又は炭素原子１、２、３、４、５又は６個を有するアルキルであり；
ｈはゼロ、１又は２であり；
ｚはゼロ又は１であり；
ｋはゼロ、１、２、３又は４であり；
ｌはゼロ又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は相互に独立して水素又はＦであり；
Ｒ７はＣＮである]
の化合物及びその塩。
合成中間体として使用するための請求項６記載の式XIの化合物及び／又は製薬上適するその塩。