JPH07206823A - 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類 - Google Patents
置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アシルグアニジン類（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｘはカルボニル、又はスルファモイルに等し
く、Ｒ（１）は水素原子、（シクロ）アルキル基、フェ
ニル基に等しく、Ｒ（２）は水素原子、アルキル基に等
しい）及びこれらの薬学的に適当な塩に関し、これらは
化合物IIとグアニジンとを反応させることにより得られ
る。 【化２】 【効果】 これらの化合物は望ましくない塩排泄利尿作
用はないが、非常によい抗不整脈作用性質を有する。こ
れは細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の抑制の結果として、総
ての急性又は慢性の虚血誘発傷害諸症の治療に用いられ
る。
く、Ｒ（１）は水素原子、（シクロ）アルキル基、フェ
ニル基に等しく、Ｒ（２）は水素原子、アルキル基に等
しい）及びこれらの薬学的に適当な塩に関し、これらは
化合物IIとグアニジンとを反応させることにより得られ
る。 【化２】 【効果】 これらの化合物は望ましくない塩排泄利尿作
用はないが、非常によい抗不整脈作用性質を有する。こ
れは細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の抑制の結果として、総
ての急性又は慢性の虚血誘発傷害諸症の治療に用いられ
る。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化６】 （式中、Ｘはカルボニル、スルホニルであり、Ｒ(１)は
水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ
1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基で
あり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置
換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル
基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルア
ミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる
１〜３の置換基で置換されており、Ｒ(２)は水素原子、
Ｃ1-4アルキル基である）のアシルグアニジン類及びそ
れらの薬学的に適当な塩に関する。
水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ
1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基で
あり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置
換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル
基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルア
ミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる
１〜３の置換基で置換されており、Ｒ(２)は水素原子、
Ｃ1-4アルキル基である）のアシルグアニジン類及びそ
れらの薬学的に適当な塩に関する。
【０００２】Ｘはスルホニルであり、Ｒ(１)は水素原
子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8ア
ルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基であ
り、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換
か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル
基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜
３の置換基により置換されており、Ｒ(２)は水素原子、
Ｃ1-4アルキル基である式Ｉの化合物及びそれらの薬学
的に適当な塩が好ましい。
子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8ア
ルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基であ
り、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換
か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル
基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜
３の置換基により置換されており、Ｒ(２)は水素原子、
Ｃ1-4アルキル基である式Ｉの化合物及びそれらの薬学
的に適当な塩が好ましい。
【０００３】式Ｉの特に好ましい化合物はカルボニルグ
アニジド基〔−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ 2）2〕が特定ベンゼ
ン核の７位で置換されている化合物である。Ｒ(１)及び
Ｒ(２)の置換基の一つが不斉中心を１個以上含有するな
らば、これらはＳ配置か又はＲ配置のいずれかをもつこ
とができる。これらの化合物は光学異性体、ジアステレ
オマー、ラセミ化合物又はこれらの混合物の形であるこ
とができる。詳述されたアルキル基は直鎖又は分岐鎖で
あってよい。
アニジド基〔−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ 2）2〕が特定ベンゼ
ン核の７位で置換されている化合物である。Ｒ(１)及び
Ｒ(２)の置換基の一つが不斉中心を１個以上含有するな
らば、これらはＳ配置か又はＲ配置のいずれかをもつこ
とができる。これらの化合物は光学異性体、ジアステレ
オマー、ラセミ化合物又はこれらの混合物の形であるこ
とができる。詳述されたアルキル基は直鎖又は分岐鎖で
あってよい。
【０００４】本発明はさらにまた式Ｉの化合物の製造方
法に関しその製造方法は下記式II
法に関しその製造方法は下記式II
【化７】 （式中、Ｘ、Ｒ(１)及びＲ(２)は述べられた意味を有
し、Ｌは求核置換を容易に受けることができる脱離基で
ある）の化合物とグアニジンとを反応させることを含む
製造方法である。
し、Ｌは求核置換を容易に受けることができる脱離基で
ある）の化合物とグアニジンとを反応させることを含む
製造方法である。
【０００５】式IIの活性化された酸誘導体（式中Ｌはア
ルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェ
ニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基、窒素
異項環、特に１−イミダゾリル基である）は基礎となる
カルボニルクロリド（式IIの化合物、ＬはＣｌ）よりそ
れ自体公知の方法により有利に得られるが、前記クロリ
ドは基礎となるカルボン酸（式IIの化合物、ＬはＯＨ）
にそれ自体公知の方法で例えばチオニルクロリドを反応
させて得られる。
ルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェ
ニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基、窒素
異項環、特に１−イミダゾリル基である）は基礎となる
カルボニルクロリド（式IIの化合物、ＬはＣｌ）よりそ
れ自体公知の方法により有利に得られるが、前記クロリ
ドは基礎となるカルボン酸（式IIの化合物、ＬはＯＨ）
にそれ自体公知の方法で例えばチオニルクロリドを反応
させて得られる。
【０００６】式IIのカルボニルクロリド（ＬはＣｌ）の
他には、基礎となるカルボン酸誘導体（式IIの化合物、
ＬはＯＨ）から直接にそれ自体公知の方法で式IIの他の
活性酸誘導体を製造することができるのである。例えば
式IIのメチルエステル（ＬがＯＣＨ3）をメタノール中
塩化水素ガスで処理することにより製造できるし、カル
ボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミ
ダゾリドにする方法（Ｌが１−イミダゾリル、Staab An
gew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(1962))、不活
性溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2
Ｈ5又は塩化トシルと反応させてIIの混合酸無水物にす
る方法、のみならず、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、又はＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）を
用いるカルボン酸の活性化(Proceedings of thr 21st E
uropean Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors,
E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991)など
の方法がある。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造する
多くの適当な方法がJ. March, Advanced Organic Chemi
stry, Third Edition. (John Wiley & Sons, 1985）p.
350に元の文献を明記して叙述されている。
他には、基礎となるカルボン酸誘導体（式IIの化合物、
ＬはＯＨ）から直接にそれ自体公知の方法で式IIの他の
活性酸誘導体を製造することができるのである。例えば
式IIのメチルエステル（ＬがＯＣＨ3）をメタノール中
塩化水素ガスで処理することにより製造できるし、カル
ボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミ
ダゾリドにする方法（Ｌが１−イミダゾリル、Staab An
gew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(1962))、不活
性溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2
Ｈ5又は塩化トシルと反応させてIIの混合酸無水物にす
る方法、のみならず、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、又はＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）を
用いるカルボン酸の活性化(Proceedings of thr 21st E
uropean Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors,
E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991)など
の方法がある。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造する
多くの適当な方法がJ. March, Advanced Organic Chemi
stry, Third Edition. (John Wiley & Sons, 1985）p.
350に元の文献を明記して叙述されている。
【０００７】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応はプロトン性又は非プロトン性極性でしかし
不活性の有機溶媒中でそれ自体公知の方法で起こる。カ
ルボン酸メチルエステル（式II、ＬがＯＭｅ）とグアニ
ジンとの反応に適当と認められた溶媒はメタノール、イ
ソプロパノール又はテトラヒドロフランで、これら溶媒
中で、２０℃からこれらの溶媒の沸点までで反応させる
ことである。化合物IIと無塩（salt-free)のグアニジン
との大抵の反応はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサンの様な非プロトン性不活性な溶媒中で有
利に遂行されている。しかしながら、水もまた用いるこ
ともできるし、式IIとグアニジンとの反応における溶媒
として、例えば、水酸化ナトリウムの様な塩基を用いる
ことができる。ＬがＣｌの時、ハロゲン化水素酸を捕集
するために、例えば過剰のグアニジンの形で酸捕集剤を
加えると有利である。
ンとの反応はプロトン性又は非プロトン性極性でしかし
不活性の有機溶媒中でそれ自体公知の方法で起こる。カ
ルボン酸メチルエステル（式II、ＬがＯＭｅ）とグアニ
ジンとの反応に適当と認められた溶媒はメタノール、イ
ソプロパノール又はテトラヒドロフランで、これら溶媒
中で、２０℃からこれらの溶媒の沸点までで反応させる
ことである。化合物IIと無塩（salt-free)のグアニジン
との大抵の反応はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサンの様な非プロトン性不活性な溶媒中で有
利に遂行されている。しかしながら、水もまた用いるこ
ともできるし、式IIとグアニジンとの反応における溶媒
として、例えば、水酸化ナトリウムの様な塩基を用いる
ことができる。ＬがＣｌの時、ハロゲン化水素酸を捕集
するために、例えば過剰のグアニジンの形で酸捕集剤を
加えると有利である。
【０００８】式IIの基礎となるカルボン酸誘導体は未知
であり、そして次の通り製造される。式IIの誘導体（Ｘ
はＳＯ2）：ブロモ又はヨードカルボン酸の特定位置の
異性体を純粋なクロロスルホン酸で８０°〜１２０℃、
３〜８時間クロロスルホン化すると該当するブロム−又
はヨード置換スルホクロリドを製造できる。Ｎ−アルキ
ル−置換スルホンアミド〔式IV、Ｒ（２）は水素に等し
くない〕を製造するためには、特定のスルホクロリドを
１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液中で第一アミン又は第一アミン
塩酸塩の過剰と室温で３〜６時間反応させることで得ら
れる。酸性水溶液での処理は置換スルホンアミドを提供
する。未置換スルホンアミド類の場合には〔式IV、Ｒ
（２）が水素原子に等しい〕液体アンモニアが用いられ
る。最終的には、式IVの化合物はカルボキシ機能性を−
ＣＯ−Ｌ（Ｌは好ましくはメトキシ基）に既知の方法に
より変換することにより得られる。式IIIの化合物はア
セチレン機能性を導入することにより、それ自体公知の
方法により製造される。このためには、液体置換アセチ
レン〔Ｒ（１）が水素原子に等しい〕をテトラヒドロフ
ラン中でｎ−ブチルアミン、ヨウ化銅（Ｉ）及び触媒量
のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
(II)の存在において、式IVの化合物と室温で結合させ
る。アセチレン〔Ｒ（１）が水素原子に等しい〕の場合
には、これを反応混合物の中を３〜５時間通過させる。
そこで、式IIの化合物は本発明に従って、環化すること
により得られる。この環化反応は室温で遂行され、氷酢
酸中、触媒として硫酸の存在下、酢酸水銀(II)（０.３
当量）により促進される。
であり、そして次の通り製造される。式IIの誘導体（Ｘ
はＳＯ2）：ブロモ又はヨードカルボン酸の特定位置の
異性体を純粋なクロロスルホン酸で８０°〜１２０℃、
３〜８時間クロロスルホン化すると該当するブロム−又
はヨード置換スルホクロリドを製造できる。Ｎ−アルキ
ル−置換スルホンアミド〔式IV、Ｒ（２）は水素に等し
くない〕を製造するためには、特定のスルホクロリドを
１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液中で第一アミン又は第一アミン
塩酸塩の過剰と室温で３〜６時間反応させることで得ら
れる。酸性水溶液での処理は置換スルホンアミドを提供
する。未置換スルホンアミド類の場合には〔式IV、Ｒ
（２）が水素原子に等しい〕液体アンモニアが用いられ
る。最終的には、式IVの化合物はカルボキシ機能性を−
ＣＯ−Ｌ（Ｌは好ましくはメトキシ基）に既知の方法に
より変換することにより得られる。式IIIの化合物はア
セチレン機能性を導入することにより、それ自体公知の
方法により製造される。このためには、液体置換アセチ
レン〔Ｒ（１）が水素原子に等しい〕をテトラヒドロフ
ラン中でｎ−ブチルアミン、ヨウ化銅（Ｉ）及び触媒量
のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
(II)の存在において、式IVの化合物と室温で結合させ
る。アセチレン〔Ｒ（１）が水素原子に等しい〕の場合
には、これを反応混合物の中を３〜５時間通過させる。
そこで、式IIの化合物は本発明に従って、環化すること
により得られる。この環化反応は室温で遂行され、氷酢
酸中、触媒として硫酸の存在下、酢酸水銀(II)（０.３
当量）により促進される。
【０００９】式IIの誘導体（ＸはＣＯ）：ブロモ−又は
ヨードフタル酸から出発するならば、そのビイアミド類
〔式IV、ＬはＮＨＲ（２）〕は相当する酸クロリドイン
シトゥーな発生、次いで、特定の第一アミン〔Ｒ（２）
は水素原子と同じでない〕又は液体アンモニア〔Ｒ
（２）は水素原子に等しい〕と反応させる公知の方法に
より製造される。この方法の後の工程はベンゾチアジン
誘導体（式II、ＸはＳＯ2）についての上述の製造に該
当する。
ヨードフタル酸から出発するならば、そのビイアミド類
〔式IV、ＬはＮＨＲ（２）〕は相当する酸クロリドイン
シトゥーな発生、次いで、特定の第一アミン〔Ｒ（２）
は水素原子と同じでない〕又は液体アンモニア〔Ｒ
（２）は水素原子に等しい〕と反応させる公知の方法に
より製造される。この方法の後の工程はベンゾチアジン
誘導体（式II、ＸはＳＯ2）についての上述の製造に該
当する。
【００１０】
【化８】
【００１１】その結果生じたカルボン酸誘導体類は上記
の方法の一つにより、本発明の化合物Ｉに変換される。
アシルグアニジン類（Ｉ）は一般的に弱塩基であり、酸
と結合して塩を形成する。適当な酸付加塩は薬理学的に
適当な酸、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸
塩、メチルスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩で
ある。化合物Ｉは置換アシルグアニジン類である。
の方法の一つにより、本発明の化合物Ｉに変換される。
アシルグアニジン類（Ｉ）は一般的に弱塩基であり、酸
と結合して塩を形成する。適当な酸付加塩は薬理学的に
適当な酸、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸
塩、メチルスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩で
ある。化合物Ｉは置換アシルグアニジン類である。
【００１２】アシルグアニジン類の卓越した代表化合物
はカリウム節約利尿剤として治療に用いられるピラジン
誘導体アミロライドである。アミロライド型の多数の他
の化合物は文献に記載されており、例えば、ジメチルア
ミロライド、エチルイソプロピルアミロライドのごとき
ものがある。
はカリウム節約利尿剤として治療に用いられるピラジン
誘導体アミロライドである。アミロライド型の多数の他
の化合物は文献に記載されており、例えば、ジメチルア
ミロライド、エチルイソプロピルアミロライドのごとき
ものがある。
【００１３】
【化９】 アミロライド＝Ｒ′，Ｒ″は水素原子 ジメチルアミロライド＝Ｒ′，Ｒ″はメチル基 エチルイソプロピルアミロライド＝Ｒ′はＣ2Ｈ5，Ｒ″
はＣＨ(ＣＨ3)2
はＣＨ(ＣＨ3)2
【００１４】さらに、アミロライド類が抗不整脈作用を
有することを示している研究が報告されている(Circula
tion 79, 1257〜1263(1989))。しかしながら、抗不整脈
薬剤としての幅広い用途はこの効果が弱いのみで、血圧
低下や塩排泄効果を伴う事実により妨げられており、そ
して、これらの副作用が心臓リズム障害の治療に好まし
くないのである。
有することを示している研究が報告されている(Circula
tion 79, 1257〜1263(1989))。しかしながら、抗不整脈
薬剤としての幅広い用途はこの効果が弱いのみで、血圧
低下や塩排泄効果を伴う事実により妨げられており、そ
して、これらの副作用が心臓リズム障害の治療に好まし
くないのである。
【００１５】アミロライドの抗不整脈作用の適応症は分
離された動物の心臓での実験において得られている〔Eu
r. Heart J. 9(suppl. 1) 167(1988)(book of abstract
s)〕。かくして、例えば、ラットの心臓において、人工
的に誘発させた心室細動をアミロライドにより完全に抑
制することが出来たことを明らかにしている。このモデ
ルにおいて、アミロライドよりも一層有力なものは上述
のアミロライド誘導体エチルイソプロピルアミロライド
であった。
離された動物の心臓での実験において得られている〔Eu
r. Heart J. 9(suppl. 1) 167(1988)(book of abstract
s)〕。かくして、例えば、ラットの心臓において、人工
的に誘発させた心室細動をアミロライドにより完全に抑
制することが出来たことを明らかにしている。このモデ
ルにおいて、アミロライドよりも一層有力なものは上述
のアミロライド誘導体エチルイソプロピルアミロライド
であった。
【００１６】米国特許５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９
／Ｆ ２８８）及び欧州出願公開０５５６ ６７４（ＨＯ
Ｅ ９２／Ｆ ０３４）はベンゾイルグアニジン類を開示
している。米国特許３ ７８０ ０２７はブメタニド(Bum
etanide)の様な市販のループ利尿剤から誘導されるアシ
ルグアニジン類を特許請求している。これに対応して、
強力な塩排泄利尿活性がこれらの化合物に対して報告さ
れている。
／Ｆ ２８８）及び欧州出願公開０５５６ ６７４（ＨＯ
Ｅ ９２／Ｆ ０３４）はベンゾイルグアニジン類を開示
している。米国特許３ ７８０ ０２７はブメタニド(Bum
etanide)の様な市販のループ利尿剤から誘導されるアシ
ルグアニジン類を特許請求している。これに対応して、
強力な塩排泄利尿活性がこれらの化合物に対して報告さ
れている。
【００１７】それゆえに、本発明による化合物が好まし
くない、そして不利な塩排泄利尿作用をもたないが、非
常に良い抗不整脈作用を有すること、特に、例えば、酸
素欠乏の兆候として発生する状態において、非常に良い
抗不整脈作用を有することは驚きである。薬理学的性質
の結果として、これらの化合物は梗塞予防及び梗塞治
療、及び虚血−誘発の損傷の拡大過程、特に虚血−誘発
性の心臓不整脈を起こすときの病理生理過程を抑制的に
阻止し又は大いに減少して、狭心症の治療への心臓保護
成分を有する抗不整脈薬剤として顕著に適している。病
理学的低酸素及び虚血状態におけるこれらの薬物の保護
的効果のために、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ
+／Ｈ+交換作用機序の阻止の結果として、すべての急性
又は慢性の虚血−誘発により一次的又は二次的におきる
病気の治療に対する薬剤として用いられることが出来
る。これは外科的介入例えば臓器移植における薬剤とし
ての使用に関し、この場合、その化合物が提供者臓器の
切除前及び除去の間の臓器保護のため、また除去された
臓器保護のため、例えば、生理的浴用液体中で処置の
際、又はその中で貯蔵の際、のみならず臓器受け入れ者
への移動の際に用いられる。その上、これらの薬剤は血
管形成の外科的介入、例えば、末梢血管のみならず心臓
での血管形成を遂行する時保護作用を有する価値ある薬
剤である。虚血−誘発の損傷における保護作用により、
これらの化合物は神経系の特に中枢神経系（ＣＮＳ）の
虚血の治療、例えば、発作又は脳水腫の治療に適してい
る。さらに加えて、本発明による式Ｉの化合物は、同様
に突然の身体的及び肉体的ショック、例えば、アレルギ
ー性、心臓性、循環性血液減少性及び細菌性のショック
の様な型のショックに適している。
くない、そして不利な塩排泄利尿作用をもたないが、非
常に良い抗不整脈作用を有すること、特に、例えば、酸
素欠乏の兆候として発生する状態において、非常に良い
抗不整脈作用を有することは驚きである。薬理学的性質
の結果として、これらの化合物は梗塞予防及び梗塞治
療、及び虚血−誘発の損傷の拡大過程、特に虚血−誘発
性の心臓不整脈を起こすときの病理生理過程を抑制的に
阻止し又は大いに減少して、狭心症の治療への心臓保護
成分を有する抗不整脈薬剤として顕著に適している。病
理学的低酸素及び虚血状態におけるこれらの薬物の保護
的効果のために、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ
+／Ｈ+交換作用機序の阻止の結果として、すべての急性
又は慢性の虚血−誘発により一次的又は二次的におきる
病気の治療に対する薬剤として用いられることが出来
る。これは外科的介入例えば臓器移植における薬剤とし
ての使用に関し、この場合、その化合物が提供者臓器の
切除前及び除去の間の臓器保護のため、また除去された
臓器保護のため、例えば、生理的浴用液体中で処置の
際、又はその中で貯蔵の際、のみならず臓器受け入れ者
への移動の際に用いられる。その上、これらの薬剤は血
管形成の外科的介入、例えば、末梢血管のみならず心臓
での血管形成を遂行する時保護作用を有する価値ある薬
剤である。虚血−誘発の損傷における保護作用により、
これらの化合物は神経系の特に中枢神経系（ＣＮＳ）の
虚血の治療、例えば、発作又は脳水腫の治療に適してい
る。さらに加えて、本発明による式Ｉの化合物は、同様
に突然の身体的及び肉体的ショック、例えば、アレルギ
ー性、心臓性、循環性血液減少性及び細菌性のショック
の様な型のショックに適している。
【００１８】その上さらに、本発明の式Ｉの化合物は細
胞の増殖に及ぼす有力な抑制効果、例えば、繊維芽細胞
の増殖及び平滑血管筋肉細胞の増殖に及ぼす有力な抑制
効果によって特徴付けられる。この理由から、式Ｉの化
合物は細胞増殖が第一又は第二の原因である病気の治療
に価値あるものとして適しており、それゆえに、抗動脈
硬化剤、糖尿病の予後の合併症、癌、繊維症例えば肺繊
維症、肝繊維症又は腎繊維症、臓器肥大症及び臓器肥
厚、特に、前立腺肥厚及び前立腺肥大症を防ぐ薬剤とし
て用いられることが出来る。
胞の増殖に及ぼす有力な抑制効果、例えば、繊維芽細胞
の増殖及び平滑血管筋肉細胞の増殖に及ぼす有力な抑制
効果によって特徴付けられる。この理由から、式Ｉの化
合物は細胞増殖が第一又は第二の原因である病気の治療
に価値あるものとして適しており、それゆえに、抗動脈
硬化剤、糖尿病の予後の合併症、癌、繊維症例えば肺繊
維症、肝繊維症又は腎繊維症、臓器肥大症及び臓器肥
厚、特に、前立腺肥厚及び前立腺肥大症を防ぐ薬剤とし
て用いられることが出来る。
【００１９】本発明による化合物は細胞のナトリウム／
プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の価値ある阻
止剤であり、本態性高血圧、動脈硬化症、糖尿病などの
多くの疾患では細胞のナトリウム／プロトン交互輸送機
構が高くなるのを阻止し、測定に対し容易に変わりやす
い細胞、例えば、赤血球、血小板、又は白血球において
さえ高くなるのを阻止する。本発明の化合物は、それゆ
えに、例えば種々な型の高血圧のみならず動脈硬化症、
糖尿病、増殖病の診断を下し、相違点を明確にする診断
試薬としての用途において優れた、簡単な科学的手段で
ある。さらにまた、本発明の化合物は高血圧、例えば、
本態性高血圧の発生を防ぐ予防療法に適している。
プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の価値ある阻
止剤であり、本態性高血圧、動脈硬化症、糖尿病などの
多くの疾患では細胞のナトリウム／プロトン交互輸送機
構が高くなるのを阻止し、測定に対し容易に変わりやす
い細胞、例えば、赤血球、血小板、又は白血球において
さえ高くなるのを阻止する。本発明の化合物は、それゆ
えに、例えば種々な型の高血圧のみならず動脈硬化症、
糖尿病、増殖病の診断を下し、相違点を明確にする診断
試薬としての用途において優れた、簡単な科学的手段で
ある。さらにまた、本発明の化合物は高血圧、例えば、
本態性高血圧の発生を防ぐ予防療法に適している。
【００２０】化合物Ｉを含有する医薬薬剤は病気の個々
の発現に応じて好ましい投与により、経口的に、非経口
的に、静脈内に、直腸内に又は吸入により投与されるこ
とが出来る。化合物Ｉはそのうえその化合物単独でも又
は医薬補助物質と共に獣医用及び人体用に用いられるこ
とが出来る。
の発現に応じて好ましい投与により、経口的に、非経口
的に、静脈内に、直腸内に又は吸入により投与されるこ
とが出来る。化合物Ｉはそのうえその化合物単独でも又
は医薬補助物質と共に獣医用及び人体用に用いられるこ
とが出来る。
【００２１】必要な医薬処方に適当な個々の補助物質は
当業者には熟知されたことである。溶媒、ゲル形成剤、
坐薬基剤、錠剤補助物質及び他の活性物質賦形剤の他
に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、消香
剤、保存剤（防腐剤）、溶解剤及び着色料を使用するこ
とが出来る。
当業者には熟知されたことである。溶媒、ゲル形成剤、
坐薬基剤、錠剤補助物質及び他の活性物質賦形剤の他
に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、消香
剤、保存剤（防腐剤）、溶解剤及び着色料を使用するこ
とが出来る。
【００２２】経口使用に対する形に対しては、活性化合
物は目的に対して適当な添加剤、例えば賦形剤、安定剤
又は不活性希釈剤と混合され、慣例の方法によって、例
えば錠剤、被覆錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、
アルコール性、又は油性溶液などの適当な用量形態に変
換することが出来る。用いられることができる不活性賦
形剤の例としてはアラビアゴム、酸化マグネシウム、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ース又は澱粉、特にコーンスターチなどである。製造は
乾式顆粒か、湿式顆粒として実行することができる。適
当な油又は溶剤としては植物油又は動物油、例えばサン
フラワー油又は魚の肝油である。
物は目的に対して適当な添加剤、例えば賦形剤、安定剤
又は不活性希釈剤と混合され、慣例の方法によって、例
えば錠剤、被覆錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、
アルコール性、又は油性溶液などの適当な用量形態に変
換することが出来る。用いられることができる不活性賦
形剤の例としてはアラビアゴム、酸化マグネシウム、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ース又は澱粉、特にコーンスターチなどである。製造は
乾式顆粒か、湿式顆粒として実行することができる。適
当な油又は溶剤としては植物油又は動物油、例えばサン
フラワー油又は魚の肝油である。
【００２３】皮下又は静脈内投与に対しては、活性物質
は必要があれば、この目的に対し慣用的な物質、例え
ば、溶解剤又は乳化剤又は他の補助物質を使用して、溶
液、懸濁液又は乳化液に変えられる。適当な溶剤として
は、水、生理食塩液又はアルコール液、例えば、エタノ
ール、プロパノール、グリセロール、同様に、糖液、例
えばグルコース、又はマンニトール溶液さもなくば前に
述べられた溶剤の混合物を使用して変えることができ
る。
は必要があれば、この目的に対し慣用的な物質、例え
ば、溶解剤又は乳化剤又は他の補助物質を使用して、溶
液、懸濁液又は乳化液に変えられる。適当な溶剤として
は、水、生理食塩液又はアルコール液、例えば、エタノ
ール、プロパノール、グリセロール、同様に、糖液、例
えばグルコース、又はマンニトール溶液さもなくば前に
述べられた溶剤の混合物を使用して変えることができ
る。
【００２４】エーロゾル又はスプレーの形で投与のため
の適当な医薬処方の例は薬学的に許容されている溶剤、
例えば、特にエタノール若しくは水、又はかかる溶剤の
混合物中に式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液、又は乳化液
である。
の適当な医薬処方の例は薬学的に許容されている溶剤、
例えば、特にエタノール若しくは水、又はかかる溶剤の
混合物中に式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液、又は乳化液
である。
【００２５】これらの処方は、必要があれば、他の製薬
助剤、例えば、噴射剤ガスのみならず界面活性剤、乳化
剤及び安定剤を含有することができる。このタイプの製
剤は活性物質を０.１から１０重量％、特に、約０.３か
ら３重量％を含有することができる。
助剤、例えば、噴射剤ガスのみならず界面活性剤、乳化
剤及び安定剤を含有することができる。このタイプの製
剤は活性物質を０.１から１０重量％、特に、約０.３か
ら３重量％を含有することができる。
【００２６】投与されるべき式Ｉの活性物質の投与量と
投与の頻度とは用いられる化合物の効力及び作用の持続
性により；加えて、治療されるべき病気の性質及び重症
度、及び治療されるべき哺乳動物の性、年齢、体重の如
何にもよる。平均して、約７５kgの体重の患者に対する
式Ｉの化合物の１日投与量は少なくとも０.００１mg／k
g、好ましくは０.０１mg／kg、最高１０mg／kgまで、好
ましくは体重の１mg／kgである。急性疾患に対しては、
例えば、心筋梗塞は直後に投与するのがよいが、より高
い用量、及びより頻度の投与が必要であるかも知れず、
例えば１日４回投与を必要とするかもしれない。１日当
たり２００mgまで、特に静脈内投与による使用が、特
に、徹底的な注意のもとにある梗塞患者には必要かも知
れない。
投与の頻度とは用いられる化合物の効力及び作用の持続
性により；加えて、治療されるべき病気の性質及び重症
度、及び治療されるべき哺乳動物の性、年齢、体重の如
何にもよる。平均して、約７５kgの体重の患者に対する
式Ｉの化合物の１日投与量は少なくとも０.００１mg／k
g、好ましくは０.０１mg／kg、最高１０mg／kgまで、好
ましくは体重の１mg／kgである。急性疾患に対しては、
例えば、心筋梗塞は直後に投与するのがよいが、より高
い用量、及びより頻度の投与が必要であるかも知れず、
例えば１日４回投与を必要とするかもしれない。１日当
たり２００mgまで、特に静脈内投与による使用が、特
に、徹底的な注意のもとにある梗塞患者には必要かも知
れない。
【００２７】略語の表 ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル m.p. 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフラン eq． 当量
【００２８】実験の部 アロイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的方法 方法Ａ：カルボン酸類から（II、Ｌ＝ＯＨ）式IIのカル
ボン酸誘導体の１.０当量が無水ＴＨＦ（テトラヒドロ
フラン）（５ml／mmol）に溶解され、又は懸濁され、ま
た、カルボニルジイミダゾールの１.１当量が加えられ
た。室温で２時間撹拌の後、グアニジンの５.０当量が
反応液に導入される。一晩撹拌の後、テトラヒドロフラ
ンは減圧下蒸留(Rotavapor)により除去せられ、水が加
えられる。そのpHは２Ｎ塩酸で６〜７に調整され、相当
するアシルグアニジン（式Ｉ）が濾去される。ここに得
られたアシルグアニジンは水性、メタノール性、又はエ
ーテル性塩酸又は他の薬学的に適当な酸により相当する
塩に変換される。
ボン酸誘導体の１.０当量が無水ＴＨＦ（テトラヒドロ
フラン）（５ml／mmol）に溶解され、又は懸濁され、ま
た、カルボニルジイミダゾールの１.１当量が加えられ
た。室温で２時間撹拌の後、グアニジンの５.０当量が
反応液に導入される。一晩撹拌の後、テトラヒドロフラ
ンは減圧下蒸留(Rotavapor)により除去せられ、水が加
えられる。そのpHは２Ｎ塩酸で６〜７に調整され、相当
するアシルグアニジン（式Ｉ）が濾去される。ここに得
られたアシルグアニジンは水性、メタノール性、又はエ
ーテル性塩酸又は他の薬学的に適当な酸により相当する
塩に変換される。
【００２９】アロイルグアニジン（Ｉ）の製造の一般的
方法 方法Ｂ：カルボン酸アルキルエステルから（II、Ｌ＝Ｏ
−アルキル）式IIのカルボン酸アルキルエステルの１.
０当量及びグアニジン（遊離塩基）５.０当量がイソプ
ロパノールに溶解されるか、又はテトラヒドロフランに
懸濁され、変換が完了されるまで還流加熱される（ＴＨ
Ｃ薄層クロマトグラフィーによりチェック）（反応時間
２〜５時間）。溶媒は減圧蒸留（Rotavapor）により除
去せられ、残渣は酢酸エチル中に取られ、溶液は重炭酸
ナトリウム溶液で３回洗浄される。その液は硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、溶媒は真空蒸留により除去され、ク
ロマトグラフィーはシリカゲル上、適当な移動層、例え
ば、酢酸エチル／メタノール使用により遂行される（塩
形成に対しては、方法Ａを参照）。
方法 方法Ｂ：カルボン酸アルキルエステルから（II、Ｌ＝Ｏ
−アルキル）式IIのカルボン酸アルキルエステルの１.
０当量及びグアニジン（遊離塩基）５.０当量がイソプ
ロパノールに溶解されるか、又はテトラヒドロフランに
懸濁され、変換が完了されるまで還流加熱される（ＴＨ
Ｃ薄層クロマトグラフィーによりチェック）（反応時間
２〜５時間）。溶媒は減圧蒸留（Rotavapor）により除
去せられ、残渣は酢酸エチル中に取られ、溶液は重炭酸
ナトリウム溶液で３回洗浄される。その液は硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、溶媒は真空蒸留により除去され、ク
ロマトグラフィーはシリカゲル上、適当な移動層、例え
ば、酢酸エチル／メタノール使用により遂行される（塩
形成に対しては、方法Ａを参照）。
【００３０】
実施例１ １,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾ
チアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２７１〜２７３℃ 合成工程 ａ） ４−ブロモ−安息香酸を純粋なクロロスルホン酸
中で１２０℃９時間加熱することにより、４−ブロモ−
３−クロロスルホニル安息香酸ができる。氷の上に注ぐ
と、無色結晶、融点１８５〜１９０℃が生産される。 ｂ） ４−ブロモ−３−スルファモイル安息香酸はａ）
からの４−ブロモ−３−クロロスルホニル安息香酸を液
体アンモニア−４０℃でアミノリシスし、次いで室温に
暖める。水で処理することにより融点２５０℃以上の無
色結晶を得る。 ｃ） メチル４−ブロモ−３−スルファモイル安息香酸
はｂ）を塩化アセチルの存在においてメタノール中でエ
ステル化して製造される。無色結晶、融点１５１℃。
チアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２７１〜２７３℃ 合成工程 ａ） ４−ブロモ−安息香酸を純粋なクロロスルホン酸
中で１２０℃９時間加熱することにより、４−ブロモ−
３−クロロスルホニル安息香酸ができる。氷の上に注ぐ
と、無色結晶、融点１８５〜１９０℃が生産される。 ｂ） ４−ブロモ−３−スルファモイル安息香酸はａ）
からの４−ブロモ−３−クロロスルホニル安息香酸を液
体アンモニア−４０℃でアミノリシスし、次いで室温に
暖める。水で処理することにより融点２５０℃以上の無
色結晶を得る。 ｃ） メチル４−ブロモ−３−スルファモイル安息香酸
はｂ）を塩化アセチルの存在においてメタノール中でエ
ステル化して製造される。無色結晶、融点１５１℃。
【００３１】ｄ） メチル４−フェニルアルキニル−３
−スルファモイルベンゾエートはｃ）からフェニルアセ
チレンの２.５当量と触媒、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム(II)クロリド（５モル％）、ヨウ化銅
（Ｉ）１５モル％、及びｎ−ブチルアミンの３当量の存
在下、室温で２４時間撹拌して、ステファン−カストロ
結合（Stephane-Castro Coupling）させ、塩化アンモニ
ウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、ついでシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーを行い、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘプタンで溶出すると、無色結晶、融点１４２
℃を得る。 ｅ） メチル１,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−
１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートは濃硫
酸の存在下、氷酢酸中、酢酸水銀〔Ｈｇ(ＯＡｃ) 2〕に
より、室温３時間して環化促進させて製造される。吸引
濾過し、エーテル中で磨り潰すと、融点２４０℃の無色
結晶が得られる。 ｆ） １,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−
ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩は
ｅ）から一般法Ｂにより製造される。
−スルファモイルベンゾエートはｃ）からフェニルアセ
チレンの２.５当量と触媒、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム(II)クロリド（５モル％）、ヨウ化銅
（Ｉ）１５モル％、及びｎ−ブチルアミンの３当量の存
在下、室温で２４時間撹拌して、ステファン−カストロ
結合（Stephane-Castro Coupling）させ、塩化アンモニ
ウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、ついでシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーを行い、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘプタンで溶出すると、無色結晶、融点１４２
℃を得る。 ｅ） メチル１,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−
１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートは濃硫
酸の存在下、氷酢酸中、酢酸水銀〔Ｈｇ(ＯＡｃ) 2〕に
より、室温３時間して環化促進させて製造される。吸引
濾過し、エーテル中で磨り潰すと、融点２４０℃の無色
結晶が得られる。 ｆ） １,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−
ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩は
ｅ）から一般法Ｂにより製造される。
【００３２】実施例２ ３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−
ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２６５〜２６７℃ 合成工程 ａ） １ｃ）からメチル４−シクロヘキシルアルキニル
−３−スルファモイルベンゾエートをシクロヘキシルア
セチレンを使用することにより、１ｄ）に類似の方法に
より製造する。無色結晶、融点１１５〜１１８℃。 ｂ） ａ）からメチル３−シクロヘキシル−１,１−ジ
オキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキ
シレートを１ｄ）に類似の方法で製造する。無色結晶、
融点１７０〜１７２℃。 ｃ） ｂ）から３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ
−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグア
ニジン塩酸塩を一般法Ｂにより製造できる。
ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２６５〜２６７℃ 合成工程 ａ） １ｃ）からメチル４−シクロヘキシルアルキニル
−３−スルファモイルベンゾエートをシクロヘキシルア
セチレンを使用することにより、１ｄ）に類似の方法に
より製造する。無色結晶、融点１１５〜１１８℃。 ｂ） ａ）からメチル３−シクロヘキシル−１,１−ジ
オキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキ
シレートを１ｄ）に類似の方法で製造する。無色結晶、
融点１７０〜１７２℃。 ｃ） ｂ）から３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ
−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグア
ニジン塩酸塩を一般法Ｂにより製造できる。
【００３３】実施例３ ３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベン
ゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２６５℃。 合成工程 ａ） メチル４−ｔ−ブチルアルキニル−３−スルファ
モイルベンゾエートは１ｃ）から１ｄ）と類似の方法で
あるが、但しｔ−ブチルアセチレンを使用して製造す
る。無色結晶、融点１６１〜１６３℃。 ｂ） メチル３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ
−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートは
ａ）から１ｅ）と類似の方法で得られ、無色結晶、融点
１３２℃。 ｃ） ３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２
−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩は
ｂ）から一般法Ｂにより得られる。
ゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２６５℃。 合成工程 ａ） メチル４−ｔ−ブチルアルキニル−３−スルファ
モイルベンゾエートは１ｃ）から１ｄ）と類似の方法で
あるが、但しｔ−ブチルアセチレンを使用して製造す
る。無色結晶、融点１６１〜１６３℃。 ｂ） メチル３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ
−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートは
ａ）から１ｅ）と類似の方法で得られ、無色結晶、融点
１３２℃。 ｃ） ３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２
−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩は
ｂ）から一般法Ｂにより得られる。
【００３４】実施例４ １,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−２Ｈ−
１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩
酸塩 無色結晶、融点２４３〜２４５℃。 合成工程 ａ） メチル４−ブロモ−３−（Ｎ−メチルスルファモ
イル）ベンゾエートはメチル４−ブロモ−３−クロロス
ルホニルベンゾエートから１ｂ）と類似の方法でメチル
アミンを使用して製造する。無色結晶、融点１６７〜１
６９℃。 ｂ） メチル４−（フェニルエチニル）−３−（Ｎ−メ
チルスルファモイル）ベンゾエートはａ）から１ｄ）に
類似の方法で製造する。無色結晶、融点１６５〜１６７
℃。 ｃ） メチル１,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェ
ニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシ
レートはａ）から１ｅ）と類似の方法により得られる。
無色結晶、融点１４５〜１４７℃。 ｄ） １,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−
２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニ
ジン塩酸塩はｃ）から一般法Ｂにより得られる。
１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩
酸塩 無色結晶、融点２４３〜２４５℃。 合成工程 ａ） メチル４−ブロモ−３−（Ｎ−メチルスルファモ
イル）ベンゾエートはメチル４−ブロモ−３−クロロス
ルホニルベンゾエートから１ｂ）と類似の方法でメチル
アミンを使用して製造する。無色結晶、融点１６７〜１
６９℃。 ｂ） メチル４−（フェニルエチニル）−３−（Ｎ−メ
チルスルファモイル）ベンゾエートはａ）から１ｄ）に
類似の方法で製造する。無色結晶、融点１６５〜１６７
℃。 ｃ） メチル１,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェ
ニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシ
レートはａ）から１ｅ）と類似の方法により得られる。
無色結晶、融点１４５〜１４７℃。 ｄ） １,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−
２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニ
ジン塩酸塩はｃ）から一般法Ｂにより得られる。
【００３５】実施例５ ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒ
ドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２４８〜２５０℃。 合成工程 ａ） ４−ブロモイソフタル酸ビスメチルアミドは４−
ブロモイソフタロイルクロリドから１ｂ）と類似の方法
でメチルアミンを使用して得られる。無色結晶、融点１
８５〜１８９℃。 ｂ） ４−（フェニルエチニル）イソフタル酸ビスメチ
ルアミドはａ）から１ｄ）と類似の方法で得られる。無
色結晶、融点１５６〜１５９℃。 ｃ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２
−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミン
及び３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソ
キノリン−７−カルボニルメチルアミンはｂ）から１
ｅ）と類似の方法により得られる。無色結晶、融点２１
６〜２１９℃。 ｄ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２
−ジヒドロイソキノリン−７−カルボン酸は２−メチル
−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキ
ノリン−７−カルボニルメチルアミンからメタノール中
２Ｎ ＫＯＨ(水溶液）で６０℃５時間処理して得られ
る。無色結晶、融点２２９〜２３１℃。 ｅ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２
−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩
酸塩はｄ）から一般法Ａにより得られる。
ドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２４８〜２５０℃。 合成工程 ａ） ４−ブロモイソフタル酸ビスメチルアミドは４−
ブロモイソフタロイルクロリドから１ｂ）と類似の方法
でメチルアミンを使用して得られる。無色結晶、融点１
８５〜１８９℃。 ｂ） ４−（フェニルエチニル）イソフタル酸ビスメチ
ルアミドはａ）から１ｄ）と類似の方法で得られる。無
色結晶、融点１５６〜１５９℃。 ｃ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２
−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミン
及び３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソ
キノリン−７−カルボニルメチルアミンはｂ）から１
ｅ）と類似の方法により得られる。無色結晶、融点２１
６〜２１９℃。 ｄ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２
−ジヒドロイソキノリン−７−カルボン酸は２−メチル
−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキ
ノリン−７−カルボニルメチルアミンからメタノール中
２Ｎ ＫＯＨ(水溶液）で６０℃５時間処理して得られ
る。無色結晶、融点２２９〜２３１℃。 ｅ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２
−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩
酸塩はｄ）から一般法Ａにより得られる。
【００３６】実施例６ ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノ
リン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２６０〜２６２℃。 合成工程 ａ） ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイ
ソキノリン−７−カルボン酸は３−フェニル−１−オキ
ソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメ
チルアミン（５ｃ）から５ｄ）と類似の方法により得ら
れる。無色結晶、融点２２７〜２３０℃。 ｂ） ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイ
ソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はａ）か
ら一般法Ａより得られる。
リン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩 無色結晶、融点２６０〜２６２℃。 合成工程 ａ） ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイ
ソキノリン−７−カルボン酸は３−フェニル−１−オキ
ソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメ
チルアミン（５ｃ）から５ｄ）と類似の方法により得ら
れる。無色結晶、融点２２７〜２３０℃。 ｂ） ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイ
ソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はａ）か
ら一般法Ａより得られる。
【００３７】薬理学的データ 兎赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制 白色ニュージーランド兎(Ivanovas)はＮａ+／Ｈ+交換を
活性化するために２％コレステロール含有標準食事を６
週間受け、また、かくして炎光光度法によりＮａ+／Ｈ+
交換を介してＮａ+が赤血球に流入するのを測定できる
ようにした。血液は耳の動脈から取られ、カリウムヘパ
リンの２５ ＩＵにより凝固されないようにされた。各
試料は遠心分離によりヘマトクリット管２回測定分に当
てられた。１００μｌ毎に部分試料が赤血球中の最初の
Ｎａ+量を測るのに用いられた。
活性化するために２％コレステロール含有標準食事を６
週間受け、また、かくして炎光光度法によりＮａ+／Ｈ+
交換を介してＮａ+が赤血球に流入するのを測定できる
ようにした。血液は耳の動脈から取られ、カリウムヘパ
リンの２５ ＩＵにより凝固されないようにされた。各
試料は遠心分離によりヘマトクリット管２回測定分に当
てられた。１００μｌ毎に部分試料が赤血球中の最初の
Ｎａ+量を測るのに用いられた。
【００３８】アミロライド感受性ナトリウム流入を測る
ために、各血液試料の１００μｌが高浸透圧塩類／スク
ロース培地（mmol／リットル：１４０ ＮａＣｌ、３ Ｋ
Ｃｌ、１５０スクロース、０.１ウワバイン(ouabain)、
２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の５ml
中でpH７.４で３７℃でインキュベートされた。赤血球
は氷で冷やされたＭｇＣｌ2／ウワバイン溶液（mmol／
リットル：１１２ＭｇＣｌ2、０.１ウワバイン）で３回
洗浄し、蒸留水の２.０mlにて溶血された。細胞内ナト
リウム量は炎光光度法で測定された。
ために、各血液試料の１００μｌが高浸透圧塩類／スク
ロース培地（mmol／リットル：１４０ ＮａＣｌ、３ Ｋ
Ｃｌ、１５０スクロース、０.１ウワバイン(ouabain)、
２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の５ml
中でpH７.４で３７℃でインキュベートされた。赤血球
は氷で冷やされたＭｇＣｌ2／ウワバイン溶液（mmol／
リットル：１１２ＭｇＣｌ2、０.１ウワバイン）で３回
洗浄し、蒸留水の２.０mlにて溶血された。細胞内ナト
リウム量は炎光光度法で測定された。
【００３９】正味ナトリウム流入量は最初のナトリウム
レベルとインキュベーション後の赤血球中のナトリウム
との差から計算される。アミロライド３×１０-4mol／
リットルと共に又は伴わずにインキュベーション後の赤
血球のナトリウム量の差からアミロライドによって抑制
されたと推定されるナトリウム流入量が明らかになる。
本発明の化合物を使用する操作は同じであった。
レベルとインキュベーション後の赤血球中のナトリウム
との差から計算される。アミロライド３×１０-4mol／
リットルと共に又は伴わずにインキュベーション後の赤
血球のナトリウム量の差からアミロライドによって抑制
されたと推定されるナトリウム流入量が明らかになる。
本発明の化合物を使用する操作は同じであった。
【００４０】成績：Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制 実施例１：ＩＣ50＝０.９×１０-6mol／リットル 実施例２：ＩＣ50＝０.５×１０-6mol／リットル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．リユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30
Claims (20)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｘはカルボニル、スルホニルであり、 Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換
されたＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェ
ニル基であり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル
基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル
基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群
から選ばれる１〜３の置換基で置換されており、 Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である）のアシル
グアニジン及びそれらの薬学的に適当な塩。 - 【請求項２】 Ｘはスルホニルであり、 Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換
されたＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェ
ニル基であり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル
基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル
基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基よりなる群から
選ばれる１〜３の置換基により置換されており、 Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である請求項１記
載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 カルボニルグアニジド基〔−ＣＯ−Ｎ＝
Ｃ（ＮＨ2）2〕が特定ベンゼン核の７位に位置している
請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 式II 【化２】 （式中、Ｘ、Ｒ(１)及びＲ(２)は上述した意味を有し、
又はＬは求核置換を容易に受ける脱離基を表す）の化合
物と、グアニジンとを反応させることを含む請求項１記
載の化合物Ｉの製造方法。 - 【請求項５】 式II 【化３】 （式中、 Ｘはカルボニル、スルホニルであり、 Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換
されたＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェ
ニル基であり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル
基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル
基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群
から選ばれる１〜３の置換基で置換されており、 Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である）の化合
物。 - 【請求項６】 式III 【化４】 （式中、 Ｘはカルボニル、スルホニルであり、 Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換
されたＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェ
ニル基であり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル
基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル
基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群
から選ばれる１〜３の置換基で置換されており、 Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基であり、 Ｌは求核置換を容易に受けることのできる脱離基であ
る）の化合物。 - 【請求項７】 式IV 【化５】 （式中、 Ｘはカルボニル、スルホニルであり、 Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基であり、 Ｌは求核置換を容易に受けることのできる脱離基であ
る）の化合物。 - 【請求項８】 不整脈の治療用薬物の製造に対する請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 慣用的な添加物と共に混合されそして適
当な投薬形態にある請求項１記載の化合物Ｉの有効量の
投与からなる不整脈の治療方法。 - 【請求項１０】 心筋梗塞の治療又は予防用薬物の製造
に対する請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 狭心症の治療又は予防用薬物の製造に
対する請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 心臓の虚血状態の治療又は予防用薬物
の製造に対する請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 末梢及び中枢神経系の虚血状態及び発
作の治療、又は予防用薬物に対する請求項１記載の化合
物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 末梢臓器及び末梢四肢の虚血状態の治
療又は予防用薬物の製造に対する請求項１記載の化合物
Ｉの使用。 - 【請求項１５】 ショック状態の治療用薬物の製造に対
する請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１６】 外科手術及び臓器移植に使用する薬物
の製造に対する請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１７】 外科処置用移植片の保存及び貯蔵用薬
物の製造に対する請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１８】 細胞増殖が第一又は第二原因をなす病
気、そしてかくして抗動脈硬化症、糖尿病の後遺合併
症、癌、肺繊維病のような繊維病、肝臓繊維病又は腎臓
繊維病、前立腺肥大症などの予防のための請求項１記載
の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１９】 高血圧症及び増殖性疾病の診断のため
のＮａ+／Ｈ+交換の抑制検知用科学的手段の製造のため
の請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項２０】 請求項１記載の式Ｉの化合物の有効量
及び慣用的添加物よりなる医薬品。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4344550A DE4344550A1 (de) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| DE4344550:0 | 1993-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07206823A true JPH07206823A (ja) | 1995-08-08 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31959294A Expired - Fee Related JP3790559B2 (ja) | 1993-12-24 | 1994-12-22 | 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類 |
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|---|---|
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| GR (1) | GR3034335T3 (ja) |
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| IL (1) | IL112114A (ja) |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0787728A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
| WO1998013357A1 (fr) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Kanebo Limited | Derives de benzo[1,4]thiazine et medicaments les contenant |
| US6258829B1 (en) | 1997-03-06 | 2001-07-10 | Toa Eiyo Ltd. | Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same |
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| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
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| DE10163914A1 (de) * | 2001-12-22 | 2003-07-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
| WO2006044645A2 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Adolor Corporation | Sulfamoyl benzamides and methods of their use |
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| US9169199B2 (en) | 2010-12-08 | 2015-10-27 | Lycera Corporation | Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof |
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| ATE139526T1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-15 | Hoechst Ag | 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen |
| ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
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| TW250479B (ja) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag |
-
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-
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