JPH06234727A - 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬Info
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- JPH06234727A JPH06234727A JP5313040A JP31304093A JPH06234727A JP H06234727 A JPH06234727 A JP H06234727A JP 5313040 A JP5313040 A JP 5313040A JP 31304093 A JP31304093 A JP 31304093A JP H06234727 A JPH06234727 A JP H06234727A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉ
〔例えば、４−（１′−ヒドロキシ−１′−メチル）エ
チル−３−メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩
酸塩〕のベンゾイルグアニジンおよびこの化合物の医薬
的に許容し得る塩。 【効果】 化合物(Ｉ)は、非常に良好な抗不整脈性を有
しておりそして望ましくない塩利尿剤を有していない。
さらに、これらの化合物は、細胞の増殖に対する強力な
阻害作用を有する。
チル−３−メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩
酸塩〕のベンゾイルグアニジンおよびこの化合物の医薬
的に許容し得る塩。 【効果】 化合物(Ｉ)は、非常に良好な抗不整脈性を有
しておりそして望ましくない塩利尿剤を有していない。
さらに、これらの化合物は、細胞の増殖に対する強力な
阻害作用を有する。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化５】 のベンゾイルグアニジンおよびこの化合物の医薬的に許
容し得る塩に関するものである。
容し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式において、Ｒ(１)は、水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−
ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、
１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ
(７)またはＣＦ3（式中ｎは０、１、２、３または４で
あり、Ｒ(７)は、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたは
置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およ
びＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）か
らなる群からの１〜３個の置換分により置換されている
フェニルである）であり、Ｒ(５)は、またＨの意義を有
し、Ｒ(６)は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り、Ｒ(５)およびＲ(６)は、また、一緒になって４個ま
たは５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されてい
てもよい）であってもよい〕であり、Ｒ(２)は、−ＳＲ
(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＨＲ(１０)、−ＮＲ(１０)
Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−
ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、
１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ
(７)またはＣＦ3（式中ｎは０、１、２、３または４で
あり、Ｒ(７)は、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたは
置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およ
びＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）か
らなる群からの１〜３個の置換分により置換されている
フェニルである）であり、Ｒ(５)は、またＨの意義を有
し、Ｒ(６)は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り、Ｒ(５)およびＲ(６)は、また、一緒になって４個ま
たは５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されてい
てもよい）であってもよい〕であり、Ｒ(２)は、−ＳＲ
(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＨＲ(１０)、−ＮＲ(１０)
Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、
【０００３】
【化６】 であり、
【０００４】Ｒ(１０)およびＲ(１１)は、同一または異
なりて−〔ＣＨＲ(１６)〕s−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−
(ＣＨ2)r−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(２１)−(ＣＨ2)p−Ｏ−
(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)q−Ｒ(２１)、であり、Ｒ(２１)は、
水素またはメチルであり、ｐ、ｑおよびｒは、同一また
は異なりて、０、１、２、３または４であり、ｓは０ま
たは１であり、ｔは１、２、３または４であり、Ｒ(１
２)およびＲ(１３)は、同一または異なりて、水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるかまたはこれらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロア
ルキルであり、Ｒ(１３′)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであり、Ｒ(１４)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣaＨ
2a−Ｒ(１５)（ａは０、１、２、３または４である）で
あり、
なりて−〔ＣＨＲ(１６)〕s−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−
(ＣＨ2)r−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(２１)−(ＣＨ2)p−Ｏ−
(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)q−Ｒ(２１)、であり、Ｒ(２１)は、
水素またはメチルであり、ｐ、ｑおよびｒは、同一また
は異なりて、０、１、２、３または４であり、ｓは０ま
たは１であり、ｔは１、２、３または４であり、Ｒ(１
２)およびＲ(１３)は、同一または異なりて、水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるかまたはこれらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロア
ルキルであり、Ｒ(１３′)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであり、Ｒ(１４)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣaＨ
2a−Ｒ(１５)（ａは０、１、２、３または４である）で
あり、
【０００５】Ｒ(１５)は、置換されていないかもしくは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分
により置換されているフェニル、置換されていないかも
しくはフェニルのように置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−
ヘテロアリール、置換されていないかもしくは１〜３個
のＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで
あり、Ｒ(１６)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)およびＲ(２０)
は、水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、Ｒ(３)
は、Ｒ(１)として定義した通りであるか、または（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(２２)〔式中、Ｘ
は、酸素、ＳまたはＮＲ(１６)であり、Ｒ(１６)はＨ、
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、Ｒ(２２)およびＲ(１
６)は、また一緒になって４１個または５個のメチレン
基（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
はＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であって
もよく、Ｒ(２２)は、Ｒ(１４)として定義した通りであ
る〕である。
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分
により置換されているフェニル、置換されていないかも
しくはフェニルのように置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−
ヘテロアリール、置換されていないかもしくは１〜３個
のＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで
あり、Ｒ(１６)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)およびＲ(２０)
は、水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、Ｒ(３)
は、Ｒ(１)として定義した通りであるか、または（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(２２)〔式中、Ｘ
は、酸素、ＳまたはＮＲ(１６)であり、Ｒ(１６)はＨ、
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、Ｒ(２２)およびＲ(１
６)は、また一緒になって４１個または５個のメチレン
基（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
はＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であって
もよく、Ｒ(２２)は、Ｒ(１４)として定義した通りであ
る〕である。
【０００６】好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)が水素、Ｆ、
Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)
Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であ
り、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)または
−ＣＦ3（式中、ｎは０または１であり、Ｒ(７)は、
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたは置換されていない
かもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは
メチルである）からなる群からの１〜３個の置換分によ
り置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)は、
またＨの意義を有し、Ｒ(６)はＨまたはメチルである〕
であり、Ｒ(３)が水素、メチル、シアノ、またはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3でありそして他の基が上述した通りである
化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る塩であ
る。
Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)
Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であ
り、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)または
−ＣＦ3（式中、ｎは０または１であり、Ｒ(７)は、
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたは置換されていない
かもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは
メチルである）からなる群からの１〜３個の置換分によ
り置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)は、
またＨの意義を有し、Ｒ(６)はＨまたはメチルである〕
であり、Ｒ(３)が水素、メチル、シアノ、またはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3でありそして他の基が上述した通りである
化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る塩であ
る。
【０００７】特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)がＦ、Ｃ
ｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ
(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、
Ｒ(４)はメチルまたは−ＣＦ3であり、Ｒ(５)およびＲ
(６)は、相互に独立してＨまたはメチルである〕であ
り、Ｒ(２)が−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、ＮＨＲ(１
０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１
２)、
ｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ
(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、
Ｒ(４)はメチルまたは−ＣＦ3であり、Ｒ(５)およびＲ
(６)は、相互に独立してＨまたはメチルである〕であ
り、Ｒ(２)が−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、ＮＨＲ(１
０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１
２)、
【０００８】
【化７】
【０００９】Ｒ(１０)およびＲ(１１)が同一または異な
りて、−ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)q−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｃ
ＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−〔ＣＨＲ(１６)〕s−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−Ｒ(２１)また
は−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)q−ＣＨ3であ
り、ｐが０、１または２であり、ｑが０、１または２で
あり、ｓが０または１であり、Ｒ(２１)が水素またはメ
チルであり、Ｒ(１２)およびＲ(１３)が同一または異な
りて、水素、メチルであるかまたはこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キルであり、Ｒ(１３′)が水素またはメチルであり、Ｒ
(１４)がＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)であり、ａが０
または１であり、
りて、−ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)q−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｃ
ＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−〔ＣＨＲ(１６)〕s−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−Ｒ(２１)また
は−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)q−ＣＨ3であ
り、ｐが０、１または２であり、ｑが０、１または２で
あり、ｓが０または１であり、Ｒ(２１)が水素またはメ
チルであり、Ｒ(１２)およびＲ(１３)が同一または異な
りて、水素、メチルであるかまたはこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キルであり、Ｒ(１３′)が水素またはメチルであり、Ｒ
(１４)がＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)であり、ａが０
または１であり、
【００１０】Ｒ(１５)が置換されていないかもしくは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3からなる系からの１〜２
個の基により置換されているフェニル、または置換され
ていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3から
なる系からの基により置換されているフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジン、ピラジニル、ピ
リミジニルおよびピリダジニルからなる系からのヘテロ
アリール、またはＯＨにより置換されている（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ(１６)が水素またはメチル
であり、Ｒ(３)がメチル、シアノ、トリフルオロメチ
ル、Ｆ、Ｃｌまたは水素である化合物およびこの化合物
の医薬的に許容し得る塩である。
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3からなる系からの１〜２
個の基により置換されているフェニル、または置換され
ていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3から
なる系からの基により置換されているフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジン、ピラジニル、ピ
リミジニルおよびピリダジニルからなる系からのヘテロ
アリール、またはＯＨにより置換されている（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ(１６)が水素またはメチル
であり、Ｒ(３)がメチル、シアノ、トリフルオロメチ
ル、Ｆ、Ｃｌまたは水素である化合物およびこの化合物
の医薬的に許容し得る塩である。
【００１１】非常に特に好ましい化合物は、Ｒ(１５)が
置換されていないかもしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ3から
なる系からの１〜２個の基により置換されているフェニ
ル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および
ＣＨ3からなる系からの基により置換されているイミダ
ゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル
である化合物である。（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール
は、特に１個または２個以上のＣＨ基がＮにより置換さ
れているおよび（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基
がＳ、ＮＨまたＯにより置換されている（５員芳香族環
を形成する）フェニルまたはナフチルから誘導された基
を意味するものとして理解されるべきである。さらに、
二環式基の縮合部位の１個または２個の原子は、また
（インドリジニルのように）窒素原子であってもよい。
置換されていないかもしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ3から
なる系からの１〜２個の基により置換されているフェニ
ル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および
ＣＨ3からなる系からの基により置換されているイミダ
ゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル
である化合物である。（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール
は、特に１個または２個以上のＣＨ基がＮにより置換さ
れているおよび（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基
がＳ、ＮＨまたＯにより置換されている（５員芳香族環
を形成する）フェニルまたはナフチルから誘導された基
を意味するものとして理解されるべきである。さらに、
二環式基の縮合部位の１個または２個の原子は、また
（インドリジニルのように）窒素原子であってもよい。
【００１２】ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。置換
分Ｒ(１)〜Ｒ(２２)の１個が１または２以上の不斉中心
を含有する場合は、これはＳまたはＲ配置を有すること
ができる。化合物は、光学異性体として、ジアステレオ
マーとして、セラミ体としてまたはこれらの混合物とし
て存在することができる。アルキル基は、直鎖状または
分枝鎖状の形態で存在することができる。
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。置換
分Ｒ(１)〜Ｒ(２２)の１個が１または２以上の不斉中心
を含有する場合は、これはＳまたはＲ配置を有すること
ができる。化合物は、光学異性体として、ジアステレオ
マーとして、セラミ体としてまたはこれらの混合物とし
て存在することができる。アルキル基は、直鎖状または
分枝鎖状の形態で存在することができる。
【００１３】さらに、本発明は、式II
【化８】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は上述した意義を有しそしてＬ
は、容易に求核的に置換することのできる離脱基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化
合物Ｉの製法に関するものである。
は、容易に求核的に置換することのできる離脱基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化
合物Ｉの製法に関するものである。
【００１４】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基、または窒素複素環基、好ましくは１
−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利に
は、それ自体知られている方法で、ベースとなるカルボ
ニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。そし
て、このカルボニルクロライド化合物は、それ自体知ら
れている方法で、例えば塩化チオニルを使用してベース
となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造すること
ができる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基、または窒素複素環基、好ましくは１
−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利に
は、それ自体知られている方法で、ベースとなるカルボ
ニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。そし
て、このカルボニルクロライド化合物は、それ自体知ら
れている方法で、例えば塩化チオニルを使用してベース
となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造すること
ができる。
【００１５】式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自
体知られている方法で、ベースとなる安息香酸誘導体
（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例
えばメタノール中におけるガス状ＨＣｌによる処理によ
って式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）を、カルボ
ニルジイミダゾールによる処理によって式IIのイミダゾ
リド〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew. Chem. In
t. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962)〕を、不活性溶剤中
でトリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5また
は塩化トシルを使用して混合酸無水物IIを製造すること
ができそして、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−〔（シアノ−（エトキ
シカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴ
Ｕ”）〔Weiss および Krommer, Chemiker Zeitung 98,
817(1974)〕を使用して安息香酸の活性化を行うことが
できる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数
の適当な方法が、文献、例えば J. March, Advanced Or
ganic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons,
1985) p. 350 に詳細に説明されている。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自
体知られている方法で、ベースとなる安息香酸誘導体
（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例
えばメタノール中におけるガス状ＨＣｌによる処理によ
って式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）を、カルボ
ニルジイミダゾールによる処理によって式IIのイミダゾ
リド〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew. Chem. In
t. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962)〕を、不活性溶剤中
でトリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5また
は塩化トシルを使用して混合酸無水物IIを製造すること
ができそして、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−〔（シアノ−（エトキ
シカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴ
Ｕ”）〔Weiss および Krommer, Chemiker Zeitung 98,
817(1974)〕を使用して安息香酸の活性化を行うことが
できる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数
の適当な方法が、文献、例えば J. March, Advanced Or
ganic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons,
1985) p. 350 に詳細に説明されている。
【００１６】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体知られている方法で、プロトン
性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施
される。２０℃と溶剤の沸点との間のメタノール、イソ
プロパノールまたはＴＨＦが、安息香酸メチル（II、Ｌ
＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応において適当であるこ
とが証明された。化合物IIと塩でない（salt-free）グ
アニジンとの大部分の反応においては、反応は、有利に
は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのよう
な非プロトン性不活性溶剤中で実施される。しかしなが
ら、例えばＮａＯＨのような塩基が使用される場合は、
水もまた、IIおよびグアニジンの反応における溶剤とし
て使用することができる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応
は、有利には酸スカベンジャーを添加して、例えばハロ
ゲン化水素酸を結合するための過剰のグアニジンの形態
で実施される。
ンとの反応は、それ自体知られている方法で、プロトン
性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施
される。２０℃と溶剤の沸点との間のメタノール、イソ
プロパノールまたはＴＨＦが、安息香酸メチル（II、Ｌ
＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応において適当であるこ
とが証明された。化合物IIと塩でない（salt-free）グ
アニジンとの大部分の反応においては、反応は、有利に
は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのよう
な非プロトン性不活性溶剤中で実施される。しかしなが
ら、例えばＮａＯＨのような塩基が使用される場合は、
水もまた、IIおよびグアニジンの反応における溶剤とし
て使用することができる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応
は、有利には酸スカベンジャーを添加して、例えばハロ
ゲン化水素酸を結合するための過剰のグアニジンの形態
で実施される。
【００１７】式IIの安息香酸誘導体の若干は、知られて
おりそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物
は、文献から知られている方法によって、例えば４−
（または５−）ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸
を、アンモニアまたはアミンにより３−アミノスルホニ
ル−４−（または５−）ハロ安息香酸に、または、酸性
亜硫酸ナトリウムのような弱還元剤および次のアルキル
化により３−アルキルスルホニル−４−（または５−）
ハロ安息香酸に変換しそして得られた安息香酸を上述し
た方法変形の一つの方法によって反応させて本発明によ
る化合物Ｉを得ることにより製造することができる。４
−位および５−位におけるある置換分の導入は、文献か
ら知られている方法によって、例えば有機錫化合物、有
機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化
合物によるアリールハライドのパラジウム−媒介クロス
−カップリングによって実施される。
おりそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物
は、文献から知られている方法によって、例えば４−
（または５−）ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸
を、アンモニアまたはアミンにより３−アミノスルホニ
ル−４−（または５−）ハロ安息香酸に、または、酸性
亜硫酸ナトリウムのような弱還元剤および次のアルキル
化により３−アルキルスルホニル−４−（または５−）
ハロ安息香酸に変換しそして得られた安息香酸を上述し
た方法変形の一つの方法によって反応させて本発明によ
る化合物Ｉを得ることにより製造することができる。４
−位および５−位におけるある置換分の導入は、文献か
ら知られている方法によって、例えば有機錫化合物、有
機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化
合物によるアリールハライドのパラジウム−媒介クロス
−カップリングによって実施される。
【００１８】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは、弱塩
基でありそして酸と結合して塩を形成することができ
る。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る
酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、
メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩で
ある。化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンであ
る。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物
は、カリウム保持性利尿薬として治療に使用されるピラ
ジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミロリ
ドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロ
リド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
基でありそして酸と結合して塩を形成することができ
る。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る
酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、
メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩で
ある。化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンであ
る。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物
は、カリウム保持性利尿薬として治療に使用されるピラ
ジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミロリ
ドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロ
リド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
【００１９】
【化９】 アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ3)2
ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２０】さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘す
る調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257〜
63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈薬としての広い
使用に対する障害は、この効果は僅かに顕著であるにす
ぎずそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴なって起
きそしてそれらの副作用は心臓不整脈の治療に望ましく
ないということである。
る調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257〜
63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈薬としての広い
使用に対する障害は、この効果は僅かに顕著であるにす
ぎずそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴なって起
きそしてそれらの副作用は心臓不整脈の治療に望ましく
ないということである。
【００２１】アミロリドの抗不整脈性の適用は、たま、
単離された動物の心臓に対する実験において得られてい
る〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)〕（book
ofabstracts）。例えば、ラットの心臓において、人工
的に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制
できるということが見出された。上述したアミロリド誘
導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデ
においてアミロリドよりより強力でさえある。米国特許
第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）は、
基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子を有するベンゾイル
グアニジンを記載している。ドイツ特許出願Ｐ ４２ ０
４ ５７５.４（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）は、置換分Ｒ
(２)およびＲ(３)が本発明によりクレームされている意
義を有していない３,５−置換ベンゾイルグアニジンを
提案している。
単離された動物の心臓に対する実験において得られてい
る〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)〕（book
ofabstracts）。例えば、ラットの心臓において、人工
的に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制
できるということが見出された。上述したアミロリド誘
導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデ
においてアミロリドよりより強力でさえある。米国特許
第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）は、
基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子を有するベンゾイル
グアニジンを記載している。ドイツ特許出願Ｐ ４２ ０
４ ５７５.４（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）は、置換分Ｒ
(２)およびＲ(３)が本発明によりクレームされている意
義を有していない３,５−置換ベンゾイルグアニジンを
提案している。
【００２２】米国特許第３,７８０,０２７号において
は、式Ｉの化合物と構造的に類似しておりそしてブメタ
ニドのような商業的に入手できるループ利尿薬から誘導
されるアシルグアニジンがクレームされている。同様
に、強力な塩利尿活性（salidiuretic activity）が、
これらの化合物について報告されている。
は、式Ｉの化合物と構造的に類似しておりそしてブメタ
ニドのような商業的に入手できるループ利尿薬から誘導
されるアシルグアニジンがクレームされている。同様
に、強力な塩利尿活性（salidiuretic activity）が、
これらの化合物について報告されている。
【００２３】それ故に、本発明による化合物が、例えば
酸素欠乏症候の場合において起るような望ましくないそ
して不利な塩利尿性を有しておらずそして非常に良好な
抗不整脈性を有しているということは驚くべきことであ
る。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、梗
塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心症の治療に対
する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として顕著に適
している。この場合、化合物は、また、虚血的に誘発さ
れる損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の
生成における病理生理学的プロセスを予防的に阻害また
は非常に減少させる。病理学的低酸素および虚血情況に
対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの
化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果とし
て、虚血により起るすべての急性もしくは慢性損傷また
はそれにより誘発される一次的もしくは二次的疾患の治
療に対する薬剤として使用することができる。これは、
例えば器官移植における外科介入に対して薬剤としての
化合物を使用することに関係する。この場合、化合物
は、除去前および除去中の供与者の器官の保護ならびに
例えば生理学的浴液による器官の処理またはこの浴液中
の器官の貯蔵中におけるおよび受容者の体への移植中の
除去された器官の保護の両方に使用することができる。
化合物は、また、例えば心臓および末梢血管における血
管形成術外科介入の遂行中の有用な保護薬剤である。虚
血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によっ
て、化合物は、また、神経系、特にＣＮＳの虚血症を貯
蔵する薬剤として適している。この場合、化合物は、例
えば発作または脳浮腫の治療に対して適している。さら
に、本発明による式Ｉの化合物は、また、アレルギー
性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような
形態のショックの治療にも適している。
酸素欠乏症候の場合において起るような望ましくないそ
して不利な塩利尿性を有しておらずそして非常に良好な
抗不整脈性を有しているということは驚くべきことであ
る。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、梗
塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心症の治療に対
する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として顕著に適
している。この場合、化合物は、また、虚血的に誘発さ
れる損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の
生成における病理生理学的プロセスを予防的に阻害また
は非常に減少させる。病理学的低酸素および虚血情況に
対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの
化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果とし
て、虚血により起るすべての急性もしくは慢性損傷また
はそれにより誘発される一次的もしくは二次的疾患の治
療に対する薬剤として使用することができる。これは、
例えば器官移植における外科介入に対して薬剤としての
化合物を使用することに関係する。この場合、化合物
は、除去前および除去中の供与者の器官の保護ならびに
例えば生理学的浴液による器官の処理またはこの浴液中
の器官の貯蔵中におけるおよび受容者の体への移植中の
除去された器官の保護の両方に使用することができる。
化合物は、また、例えば心臓および末梢血管における血
管形成術外科介入の遂行中の有用な保護薬剤である。虚
血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によっ
て、化合物は、また、神経系、特にＣＮＳの虚血症を貯
蔵する薬剤として適している。この場合、化合物は、例
えば発作または脳浮腫の治療に対して適している。さら
に、本発明による式Ｉの化合物は、また、アレルギー
性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような
形態のショックの治療にも適している。
【００２４】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑筋細胞の増
殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。それ
故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的
原因である疾患に対する有用な治療薬とみなすことがで
き、そしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖
尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝
臓の線維症または腎臓の線維症、器官肥大および過形
成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に対する剤とし
て使用することができる。
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑筋細胞の増
殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。それ
故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的
原因である疾患に対する有用な治療薬とみなすことがで
き、そしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖
尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝
臓の線維症または腎臓の線維症、器官肥大および過形
成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に対する剤とし
て使用することができる。
【００２５】本発明による化合物は、例えば赤血球、血
小板または白血球のような容易に測定できる細胞におい
てさえも、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性
動脈硬化症、糖尿病など）において起る細胞のナトリウ
ム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の活性な
阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例え
ばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化
症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別に対する
診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具
（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧、例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治
療に適している。
小板または白血球のような容易に測定できる細胞におい
てさえも、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性
動脈硬化症、糖尿病など）において起る細胞のナトリウ
ム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の活性な
阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例え
ばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化
症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別に対する
診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具
（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧、例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治
療に適している。
【００２６】既知の化合物に比較して、本発明による化
合物は、有意に改善された水溶性を有す。それ故に、こ
れらの化合物は、静脈内投与するのに、有意により高度
に適している。化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、
非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入により投
与することができ、そして好ましい投与は、疾患の特定
の型に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補
助剤と一緒に、獣医医薬およびヒト医薬に使用すること
ができる。所望の医薬処方に適した補助剤は、当業者の
知識に基づき当業者によく知られている。溶剤、ゲル化
剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物賦形剤
のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め
剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用
することができる。
合物は、有意に改善された水溶性を有す。それ故に、こ
れらの化合物は、静脈内投与するのに、有意により高度
に適している。化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、
非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入により投
与することができ、そして好ましい投与は、疾患の特定
の型に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補
助剤と一緒に、獣医医薬およびヒト医薬に使用すること
ができる。所望の医薬処方に適した補助剤は、当業者の
知識に基づき当業者によく知られている。溶剤、ゲル化
剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物賦形剤
のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め
剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用
することができる。
【００２７】経口的投与に際しては、活性化合物を、賦
形剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に適
した添加剤と混合しそして慣用の方法により、錠剤、被
覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール
性または油性溶液のような適当な投与形態にする。使用
することのできる不活性賦形剤は例えばアラビヤゴム、
マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクト
ース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉で
ある。製造は、乾燥顆粒および湿潤顆粒として実施する
ことができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば
ヒマワリ油または魚肝油のような植物油または動物油で
ある。
形剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に適
した添加剤と混合しそして慣用の方法により、錠剤、被
覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール
性または油性溶液のような適当な投与形態にする。使用
することのできる不活性賦形剤は例えばアラビヤゴム、
マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクト
ース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉で
ある。製造は、乾燥顆粒および湿潤顆粒として実施する
ことができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば
ヒマワリ油または魚肝油のような植物油または動物油で
ある。
【００２８】皮下的または静脈内的投与に際しては、必
要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のような
この目的に対して慣用の物質を使用して、活性化合物を
溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例え
ば、水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール、グリセロール、そしてまた、グル
コースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液または
上述した種々な溶剤の混合物である。
要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のような
この目的に対して慣用の物質を使用して、活性化合物を
溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例え
ば、水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール、グリセロール、そしてまた、グル
コースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液または
上述した種々な溶剤の混合物である。
【００２９】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば、特にエタノールもし
くは水またはこれらの溶剤の混合物のような医薬的に許
容し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液また
は乳濁液である。必要に応じて、処方は、また、他の医
薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、な
らびに発射ガスを含有することができる。このような製
剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度の活性化合物を含有する。
るのに適した医薬処方は、例えば、特にエタノールもし
くは水またはこれらの溶剤の混合物のような医薬的に許
容し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液また
は乳濁液である。必要に応じて、処方は、また、他の医
薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、な
らびに発射ガスを含有することができる。このような製
剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００３０】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間および追加的に、処理される疾患の型および程度およ
び処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の
応答に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者にお
ける式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当り少な
くとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜ
い１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性
エピソードの場合においては、例えば心筋梗塞にかかっ
た直後、より高いそして特により頻度の多い投与量、例
えば１日当り４回までの個々の投与量が必要である。特
に、例えば、集中治療の梗塞患者の場合において静脈内
的に投与される場合、１日当り２００mgまでが必要であ
る。
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間および追加的に、処理される疾患の型および程度およ
び処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の
応答に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者にお
ける式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当り少な
くとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜ
い１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性
エピソードの場合においては、例えば心筋梗塞にかかっ
た直後、より高いそして特により頻度の多い投与量、例
えば１日当り４回までの個々の投与量が必要である。特
に、例えば、集中治療の梗塞患者の場合において静脈内
的に投与される場合、１日当り２００mgまでが必要であ
る。
【００３１】略号のリスト： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 当量
【００３２】実験の部 ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的操作 変形法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のＴＨＦ ６
０mlに溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイ
ミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理する。室
温で２時間撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５
モル）を、反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨ
Ｆを減圧下で溜去〔ロータベーパー（Rotavapor）〕
し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６
〜７に調節しそして相当するベンゾイルグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。このようにして得られたベンゾイルグ
アニジンは、水性またはメタノール性またはエーテル性
塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理すること
によって相当する塩に変換することができる。
０mlに溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイ
ミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理する。室
温で２時間撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５
モル）を、反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨ
Ｆを減圧下で溜去〔ロータベーパー（Rotavapor）〕
し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６
〜７に調節しそして相当するベンゾイルグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。このようにして得られたベンゾイルグ
アニジンは、水性またはメタノール性またはエーテル性
塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理すること
によって相当する塩に変換することができる。
【００３３】ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一
般的操作 変形法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）
から 式IIの安息香酸アルキル５ミリモルおよびグアニジン
（遊離塩基）２５ミリモルを、イソプロパノール１５ml
に溶解するかまたはＴＨＦ １５mlに懸濁しそして変換
が完了する（薄−層検査）まで、還流下で沸騰させる
（典型的な反応時間２〜５時間）。溶剤を減圧蒸留（ロ
ータベーパー）により除去し、残留物をＥＡ３００mlに
とりそして溶液を１回につきＮａＨＣＯ3溶液５０mlを
使用して３回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、
溶剤を真空蒸留により除去しそして残留物を、適当な溶
離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。（塩形成につい
ては、変形法Ａを参照されたい）。
般的操作 変形法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）
から 式IIの安息香酸アルキル５ミリモルおよびグアニジン
（遊離塩基）２５ミリモルを、イソプロパノール１５ml
に溶解するかまたはＴＨＦ １５mlに懸濁しそして変換
が完了する（薄−層検査）まで、還流下で沸騰させる
（典型的な反応時間２〜５時間）。溶剤を減圧蒸留（ロ
ータベーパー）により除去し、残留物をＥＡ３００mlに
とりそして溶液を１回につきＮａＨＣＯ3溶液５０mlを
使用して３回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、
溶剤を真空蒸留により除去しそして残留物を、適当な溶
離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。（塩形成につい
ては、変形法Ａを参照されたい）。
【００３４】実施例１ ４−（１′−ヒドロキシ−１′−メチル）エチル−３−
メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１０】
【００３５】合成ルート： （ａ） ＫＭnＯ4／ベンジルトリエチルアンモニウムパ
ーマンガネート（２：１ 当量）を使用して氷酢酸中で
室温で２日間４−エチル−３−メチルスルホニル安息香
酸メチルを酸化して４−アセチル−３−メチルスルホニ
ル安息香酸メチルを得、水およびＮａＨＣＯ3の添加後
ＥＡで抽出しそして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エ
タノール中ですりつぶし、無色の結晶を濾去する。mp
１１１℃。
ーマンガネート（２：１ 当量）を使用して氷酢酸中で
室温で２日間４−エチル−３−メチルスルホニル安息香
酸メチルを酸化して４−アセチル−３−メチルスルホニ
ル安息香酸メチルを得、水およびＮａＨＣＯ3の添加後
ＥＡで抽出しそして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エ
タノール中ですりつぶし、無色の結晶を濾去する。mp
１１１℃。
【００３６】（ｂ） 塩化メチレン中の（ａ）からの４
−（１′−ヒドロキシ−１′−メチル）エチル−３−メ
チルスルホニル安息香酸メチルを、−２０℃でジメチル
亜鉛２当量およびＴｉＣｌ4 ２当量の溶液に加えそして
室温で３時間加温し、混合物を水に注加し、ＣＨ2Ｃｌ2
と一緒に振盪することにより抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4）
しそして真空中で溶剤を除去する。無色の結晶。mp １
３３〜１３５℃。 （ｃ） 一般的操作Ｂ（上記参照）によって、（ｂ）か
ら４−（１′−ヒドロキシ−１′−メチル）エチル−３
−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得
た。無色の結晶。mp ２１９〜２２０℃。
−（１′−ヒドロキシ−１′−メチル）エチル−３−メ
チルスルホニル安息香酸メチルを、−２０℃でジメチル
亜鉛２当量およびＴｉＣｌ4 ２当量の溶液に加えそして
室温で３時間加温し、混合物を水に注加し、ＣＨ2Ｃｌ2
と一緒に振盪することにより抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4）
しそして真空中で溶剤を除去する。無色の結晶。mp １
３３〜１３５℃。 （ｃ） 一般的操作Ｂ（上記参照）によって、（ｂ）か
ら４−（１′−ヒドロキシ−１′−メチル）エチル−３
−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得
た。無色の結晶。mp ２１９〜２２０℃。
【００３７】実施例２ ４−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−３−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩
ルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化１１】
【００３８】合成ルート： （ａ） ４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニル安息香
酸メチル ４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル６ミ
リモルおよびＨ2Ｏ ６ミリモルを、テトラメチル尿素３
０mlに溶解し、Ｋ2ＣＯ3 １８ミリモルを加え、そして
それから、混合物を１３０℃で２時間撹拌する。冷却し
た反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlに注
加しそして１回につきＥＡ １００mlを使用して５回抽
出する。この抽出液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を
真空中で除去しそして残留物を、ＥＡを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。Ｒf(ＥＡ)＝０.
３６。ＭＳ（ＤＣＩ）：２３１（Ｍ＋１）。
酸メチル ４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル６ミ
リモルおよびＨ2Ｏ ６ミリモルを、テトラメチル尿素３
０mlに溶解し、Ｋ2ＣＯ3 １８ミリモルを加え、そして
それから、混合物を１３０℃で２時間撹拌する。冷却し
た反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlに注
加しそして１回につきＥＡ １００mlを使用して５回抽
出する。この抽出液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を
真空中で除去しそして残留物を、ＥＡを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。Ｒf(ＥＡ)＝０.
３６。ＭＳ（ＤＣＩ）：２３１（Ｍ＋１）。
【００３９】（ｂ） ４−（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル ２(ａ)からのフェノール２.２ミリモルおよびエチルジ
イソプロピルアミン４.４ミリモルを、ＣＨ2Ｃｌ2 １０
mlに溶解し、そしてそれから、（２−メトキシエトキ
シ）メチルクロライド３.３ミリモルを室温で加える。
混合物を、室温で３日間撹拌し、それから、溶剤を真空
中で除去しそして残留物をＥＡ １００mlにとる。溶液
を、１回につき０.３Ｍ ＫＨ2ＰＯ4 ５０mlを使用して
３回洗浄し、それから１回につきＮａ2ＣＯ3の溶液５０
mlを使用して２回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、溶剤を真空中で除去しそして物質を、さらに、追加
的な精製なしに使用する。Ｒf(ＥＡ)＝０.４５。ＭＳ
（ＤＣＩ）：３１９（Ｍ＋１）。 （ｃ） 一般的操作Ｂによって（ｂ）から実施例２の標
記化合物を得た。この遊離塩基をＭｅＯＨに溶解しそし
てメタンスルホン酸１当量で処理する。この塩を、ＤＩ
Ｐを使用して沈殿させそして吸引濾去する。無色の結
晶。mp １６７℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３４６（Ｍ＋
１）。
トキシ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル ２(ａ)からのフェノール２.２ミリモルおよびエチルジ
イソプロピルアミン４.４ミリモルを、ＣＨ2Ｃｌ2 １０
mlに溶解し、そしてそれから、（２−メトキシエトキ
シ）メチルクロライド３.３ミリモルを室温で加える。
混合物を、室温で３日間撹拌し、それから、溶剤を真空
中で除去しそして残留物をＥＡ １００mlにとる。溶液
を、１回につき０.３Ｍ ＫＨ2ＰＯ4 ５０mlを使用して
３回洗浄し、それから１回につきＮａ2ＣＯ3の溶液５０
mlを使用して２回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、溶剤を真空中で除去しそして物質を、さらに、追加
的な精製なしに使用する。Ｒf(ＥＡ)＝０.４５。ＭＳ
（ＤＣＩ）：３１９（Ｍ＋１）。 （ｃ） 一般的操作Ｂによって（ｂ）から実施例２の標
記化合物を得た。この遊離塩基をＭｅＯＨに溶解しそし
てメタンスルホン酸１当量で処理する。この塩を、ＤＩ
Ｐを使用して沈殿させそして吸引濾去する。無色の結
晶。mp １６７℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３４６（Ｍ＋
１）。
【００４０】実施例３ ４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロ
キシヘキシルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩
キシヘキシルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩
【化１２】
【００４１】合成ルート： （ａ） Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４
(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシル〕アミン
２,３：５,６−ジアセトニド Ｎ−ベンズヒドリルマンノフラノシルアミン２,３：５,
６−ジアセトニド（J.Med. Chem. 1992, 35, 559）２４
ミリモルを、ＴＨＦ １５０mlに溶解しそして室温でＬ
ｉＡｌＨ4 ６０ミリモルで処理する。混合物を室温で２
時間撹拌し、それからＮａＨＣＯ3溶液２５０mlに注加
しそして１回につきＥＡ ２００mlを使用して３回抽出
する。この抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空
中で除去しそして残留物を、さらに、追加的に精製する
ことなしに使用する。無色の油状物。Ｒf(ＤＩＰ)＝０.
３３。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２８（Ｍ＋１）。
(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシル〕アミン
２,３：５,６−ジアセトニド Ｎ−ベンズヒドリルマンノフラノシルアミン２,３：５,
６−ジアセトニド（J.Med. Chem. 1992, 35, 559）２４
ミリモルを、ＴＨＦ １５０mlに溶解しそして室温でＬ
ｉＡｌＨ4 ６０ミリモルで処理する。混合物を室温で２
時間撹拌し、それからＮａＨＣＯ3溶液２５０mlに注加
しそして１回につきＥＡ ２００mlを使用して３回抽出
する。この抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空
中で除去しそして残留物を、さらに、追加的に精製する
ことなしに使用する。無色の油状物。Ｒf(ＤＩＰ)＝０.
３３。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２８（Ｍ＋１）。
【００４２】（ｂ） 〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),
６−ペンタヒドロキシヘキシル〕アミン２,３：５,６−
ジアセトニド 化合物３(ａ)２４ミリモルをＭｅＯＨ ２００mlに溶解
しそしてギ酸アンモニウム２４０ミリモルおよびＰｄ／
Ｃ ２ｇで処理しそして混合物を室温で４時間撹拌す
る。混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去し、それ
から、残留物をＥＡ １００ml／Ｎａ2ＣＯ3 １００mlの
溶液にとる。溶液を、さらに、１回につきＥＡ ２００m
lを使用して２回抽出しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し次
に溶剤を真空中で除去する。残留物を、１：１のＥＡ／
ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。無色の無色の油状物。Ｒf(１：１のＥＡ／Ｍ
ｅＯＨ)＝０.２。ＭＳ（ＤＣＩ）：２６２（Ｍ＋１）。
６−ペンタヒドロキシヘキシル〕アミン２,３：５,６−
ジアセトニド 化合物３(ａ)２４ミリモルをＭｅＯＨ ２００mlに溶解
しそしてギ酸アンモニウム２４０ミリモルおよびＰｄ／
Ｃ ２ｇで処理しそして混合物を室温で４時間撹拌す
る。混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去し、それ
から、残留物をＥＡ １００ml／Ｎａ2ＣＯ3 １００mlの
溶液にとる。溶液を、さらに、１回につきＥＡ ２００m
lを使用して２回抽出しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し次
に溶剤を真空中で除去する。残留物を、１：１のＥＡ／
ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。無色の無色の油状物。Ｒf(１：１のＥＡ／Ｍ
ｅＯＨ)＝０.２。ＭＳ（ＤＣＩ）：２６２（Ｍ＋１）。
【００４３】（ｃ） ４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５
(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メ
チルスルホニル安息香酸２,３：５,６−ジアセトニド ３(ｂ)からのアミン２.３ミリモル、４−フルオロ−３
−メチルスルホニル安息香酸２.３ミリモルおよびジイ
ソプロピルエチルアミン４.６ミリモルを、テトラメチ
ル尿素１０mlに溶解しそして混合物を、１２０℃で３時
間撹拌する。それから、溶剤を真空中で除去しそして残
留物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。明るい褐色の油状
物が得られる。Ｒf(５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.５。
ＭＳ(ＦＡＢ)：４６０(Ｍ＋１）。
(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メ
チルスルホニル安息香酸２,３：５,６−ジアセトニド ３(ｂ)からのアミン２.３ミリモル、４−フルオロ−３
−メチルスルホニル安息香酸２.３ミリモルおよびジイ
ソプロピルエチルアミン４.６ミリモルを、テトラメチ
ル尿素１０mlに溶解しそして混合物を、１２０℃で３時
間撹拌する。それから、溶剤を真空中で除去しそして残
留物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。明るい褐色の油状
物が得られる。Ｒf(５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.５。
ＭＳ(ＦＡＢ)：４６０(Ｍ＋１）。
【００４４】（ｄ） ４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５
(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン２,３：５,６−ジ
アセトニド 安息香酸２(ｃ)２ミリモルを一般的操作Ａによって反応
させそして生成物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色
の油状物。Ｒf(１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.１４。
ＭＳ(ＦＡＢ）：５０１（Ｍ＋１）。
(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン２,３：５,６−ジ
アセトニド 安息香酸２(ｃ)２ミリモルを一般的操作Ａによって反応
させそして生成物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色
の油状物。Ｒf(１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.１４。
ＭＳ(ＦＡＢ）：５０１（Ｍ＋１）。
【００４５】（ｅ） 実施例３の標記化合物を合成する
ために、ジアセトニド３(ｄ)０.６ミリモルを、ｐ−ト
ルエン−スルホン酸２.４ミリモルと一緒に、ＭｅＯＨ
１０mlに溶解しそして混合物を室温で２時間撹拌する。
それを、塩基性イオン交換体を通して濾過しそして溶剤
を真空中で除去する。無色の吸湿性の油状物。Ｒf(１
０：１のアセトン／Ｈ2Ｏ)＝０.０９。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：４２１（Ｍ＋１）。貯蔵のために、生成物を塩酸
塩に変換する。mp １８８℃。
ために、ジアセトニド３(ｄ)０.６ミリモルを、ｐ−ト
ルエン−スルホン酸２.４ミリモルと一緒に、ＭｅＯＨ
１０mlに溶解しそして混合物を室温で２時間撹拌する。
それを、塩基性イオン交換体を通して濾過しそして溶剤
を真空中で除去する。無色の吸湿性の油状物。Ｒf(１
０：１のアセトン／Ｈ2Ｏ)＝０.０９。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：４２１（Ｍ＋１）。貯蔵のために、生成物を塩酸
塩に変換する。mp １８８℃。
【００４６】実施例４ ４−〔２(Ｓ)-ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１３】
【００４７】合成ルート： （ａ） ４−〔２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕−
３−メチルスルホニル安息香酸 ２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミン１０ミリモルを、３
(ｃ)と同様にして、４−フルオロ−３−メチルスルホニ
ル安息香酸と反応させる。茶褐色の結晶。mp１５８〜１
６０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２７４（Ｍ＋１）。
３−メチルスルホニル安息香酸 ２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミン１０ミリモルを、３
(ｃ)と同様にして、４−フルオロ−３−メチルスルホニ
ル安息香酸と反応させる。茶褐色の結晶。mp１５８〜１
６０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２７４（Ｍ＋１）。
【００４８】（ｂ） ４−〔２(Ｓ)−ヒドロキシプロピ
ルアミノ〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチル 安息香酸４(ａ)７ミリモルを、ＳＯＣｌ2 １４ミリモル
と一緒に、ＭｅＯＨ３０mlに溶解しそして混合物を３時
間還流下で沸騰させる。それから、溶剤を真空中で除去
し、残留物をＥＡ １００mlにとりそして溶液を１回に
つきＮａ2ＣＯ 3溶液５０mlを使用して３回洗浄する。そ
れをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそし
てそれから、残留物をＥＡ／ＨＥＰから再結晶する。mp
９５℃。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３０。ＭＳ（ＤＣＩ）：２
８８。
ルアミノ〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチル 安息香酸４(ａ)７ミリモルを、ＳＯＣｌ2 １４ミリモル
と一緒に、ＭｅＯＨ３０mlに溶解しそして混合物を３時
間還流下で沸騰させる。それから、溶剤を真空中で除去
し、残留物をＥＡ １００mlにとりそして溶液を１回に
つきＮａ2ＣＯ 3溶液５０mlを使用して３回洗浄する。そ
れをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそし
てそれから、残留物をＥＡ／ＨＥＰから再結晶する。mp
９５℃。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３０。ＭＳ（ＤＣＩ）：２
８８。
【００４９】（ｃ） 実施例４の標記化合物を合成する
ために、メチルエステル４(ｂ) ５ミリモルを、一般的
操作Ｂにより反応させそして５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
mp １３６〜１４０℃。Ｒf(５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝
０.１４。塩酸塩に変換して無色の結晶を得た。mp２４
０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１５（Ｍ＋１）。実施例５の
標記化合物は、実施例４と同様にして合成した。
ために、メチルエステル４(ｂ) ５ミリモルを、一般的
操作Ｂにより反応させそして５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
mp １３６〜１４０℃。Ｒf(５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝
０.１４。塩酸塩に変換して無色の結晶を得た。mp２４
０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１５（Ｍ＋１）。実施例５の
標記化合物は、実施例４と同様にして合成した。
【００５０】実施例５ ４−〔２(Ｒ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１４】 mp ２０３℃。
【００５１】実施例６ ３−メチルスルホニル−４−〔２（Ｒ,Ｓ），３−ジヒ
ドロキシプロピル〕チオベンゾイルグアニジン
ドロキシプロピル〕チオベンゾイルグアニジン
【化１５】
【００５２】（ａ） ３−メチルスルホニル−４−〔２
（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオ安息香酸
メチル ４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２０
ミリモル、１−チオグリセロール２０ミリモルおよびＫ
2ＣＯ3（無水）６０ミリモルを、テトラメチル尿素７０
ml中において室温で２４時間撹拌する。反応生成物を、
Ｎａ2ＣＯ3溶液３０mlに注加し、そしてＥＡ ３００ml
で３回抽出する。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして
溶剤を真空中で除去する。ＥＡを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理して無色の結晶を得る。mp
１３６℃。Ｒf(ＥＡ)＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２
１（Ｍ＋１）。
（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオ安息香酸
メチル ４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２０
ミリモル、１−チオグリセロール２０ミリモルおよびＫ
2ＣＯ3（無水）６０ミリモルを、テトラメチル尿素７０
ml中において室温で２４時間撹拌する。反応生成物を、
Ｎａ2ＣＯ3溶液３０mlに注加し、そしてＥＡ ３００ml
で３回抽出する。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして
溶剤を真空中で除去する。ＥＡを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理して無色の結晶を得る。mp
１３６℃。Ｒf(ＥＡ)＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２
１（Ｍ＋１）。
【００５３】（ｂ） ３−メチルスルホニル−４−〔２
（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオベンゾイ
ルグアニジン メチルエステル（ａ）５ミリモルおよびグアニジン２５
ミリモルを、ＴＨＦ（無水）４０ml中において６時間還
流下で加熱する。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液１００ml
に注加しそしてＥＡ １５０mlを使用して３回抽出す
る。この抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真
空中で除去する。３：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色のフオ
ーム状物質として実施例６の標記化合物を得た。Ｒ
f(３：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.２３。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：３４８（Ｍ＋１）。
（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオベンゾイ
ルグアニジン メチルエステル（ａ）５ミリモルおよびグアニジン２５
ミリモルを、ＴＨＦ（無水）４０ml中において６時間還
流下で加熱する。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液１００ml
に注加しそしてＥＡ １５０mlを使用して３回抽出す
る。この抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真
空中で除去する。３：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色のフオ
ーム状物質として実施例６の標記化合物を得た。Ｒ
f(３：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.２３。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：３４８（Ｍ＋１）。
【００５４】実施例７ ３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フ
ェニルエチル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１９８℃。
ェニルエチル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１９８℃。
【化１６】
【００５５】合成ルート： （ａ） フェニルアセチレン２.５当量とステファンス
−カストロカップリングさせ、ＴＨＦ中で接触量（５モ
ル％）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロライド、１５モル％の沃化銅（Ｉ）およびｎ
−ブチルアミン３当量の存在下において室温で２４時間
撹拌し、水性塩化アンモニウム処理し、酢酸エチルで抽
出しそして次に酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）
を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処
理することにより、４−ブロモ−３−メチルスルホニル
安息香酸メチルから３−メチルスルホニル−４−
〔（２′−フェニル）エチニル〕安息香酸メチルを製造
する。無色の結晶。融点１３８〜１３９℃。
−カストロカップリングさせ、ＴＨＦ中で接触量（５モ
ル％）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロライド、１５モル％の沃化銅（Ｉ）およびｎ
−ブチルアミン３当量の存在下において室温で２４時間
撹拌し、水性塩化アンモニウム処理し、酢酸エチルで抽
出しそして次に酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）
を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処
理することにより、４−ブロモ−３−メチルスルホニル
安息香酸メチルから３−メチルスルホニル−４−
〔（２′−フェニル）エチニル〕安息香酸メチルを製造
する。無色の結晶。融点１３８〜１３９℃。
【００５６】（ｂ） 濃硫酸の存在下での酢酸水銀（I
I）を有する酢酸溶液の処理および次の８０℃での３時
間の加熱によって、（ａ）から３−メチルスルホニル−
４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕−安息香
酸メチルを製造する。濾過および水による稀釈後、混合
物を酢酸エチルで抽出しそして有機抽出液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液で中性になるまで洗浄しそして溶離剤混合物
として１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用して
しカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。融
点１６０〜１６１℃。
I）を有する酢酸溶液の処理および次の８０℃での３時
間の加熱によって、（ａ）から３−メチルスルホニル−
４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕−安息香
酸メチルを製造する。濾過および水による稀釈後、混合
物を酢酸エチルで抽出しそして有機抽出液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液で中性になるまで洗浄しそして溶離剤混合物
として１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用して
しカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。融
点１６０〜１６１℃。
【００５７】（ｃ） 室温で１Ｎ ＮａＯＨで加水分解
することによって、メタノール中の(ｂ)から３−メチル
スルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチ
ル〕安息香酸を製造する。無色の結晶。融点２２９℃。 （ｄ） 変形法Ａと同様にして、（ｃ）から３−メチル
スルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチ
ル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
することによって、メタノール中の(ｂ)から３−メチル
スルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチ
ル〕安息香酸を製造する。無色の結晶。融点２２９℃。 （ｄ） 変形法Ａと同様にして、（ｃ）から３−メチル
スルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチ
ル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００５８】実施例８ ４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソ−エチル〕
−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２２４〜２２５℃。
−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２２４〜２２５℃。
【化１７】
【００５９】合成ルート： （ａ） カップリング成分としてシクロヘキシルアセチ
レンを使用して７(ａ)に記載したステファンス−カスト
ロカップリングによって、４−ブロモ−３−メチルスル
ホニル安息香酸メチルから４−〔（２′−シクロヘキシ
ル）エチニル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
を製造する。無色の結晶。mp ８１〜８２℃。 （ｂ） ７(ｂ)と同様にして８(ａ)から３−メチルスル
ホニル−４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソエ
チル〕安息香酸メチルを製造する。無色の結晶。融点１
３０〜１３１℃。
レンを使用して７(ａ)に記載したステファンス−カスト
ロカップリングによって、４−ブロモ−３−メチルスル
ホニル安息香酸メチルから４−〔（２′−シクロヘキシ
ル）エチニル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
を製造する。無色の結晶。mp ８１〜８２℃。 （ｂ） ７(ｂ)と同様にして８(ａ)から３−メチルスル
ホニル−４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソエ
チル〕安息香酸メチルを製造する。無色の結晶。融点１
３０〜１３１℃。
【００６０】（ｃ） ７(ｃ)と同様にして８(ｂ)から３
−メチルスルホニル−４−〔２′−シクロヘキシル−
１′−オキソエチル〕安息香酸を製造する。無色の結
晶。融点１７４℃。 （ｄ） 変形法Ａによって８(ｃ)から４−〔２′−シク
ロヘキシル−１′−オキソエチル〕−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
−メチルスルホニル−４−〔２′−シクロヘキシル−
１′−オキソエチル〕安息香酸を製造する。無色の結
晶。融点１７４℃。 （ｄ） 変形法Ａによって８(ｃ)から４−〔２′−シク
ロヘキシル−１′−オキソエチル〕−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００６１】実施例９ ４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２０４〜２０６℃。
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２０４〜２０６℃。
【化１８】
【００６２】合成ルート： （ａ） 還流下で加熱しながらＴＨＦ中でボラン−硫化
ジメチル複合体０.３５当量を使用して２日間ハイドロ
ボレーション（hydroboration）することによって、４
−イソプロペニル−３−メチルスルホニル安息香酸メチ
ル（予備工程２参照）から４−〔１′−ヒドロキシ−
２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸を製
造する。２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にした後、混合物
を、３０％Ｈ2Ｏ2溶液を使用して酸化する。水性処理
し、酢酸エチルで抽出し、蒸発させそしてエーテルと一
緒にすりつぶすことによって、無色の結晶を得る。融点
１８７〜１８９℃。
ジメチル複合体０.３５当量を使用して２日間ハイドロ
ボレーション（hydroboration）することによって、４
−イソプロペニル−３−メチルスルホニル安息香酸メチ
ル（予備工程２参照）から４−〔１′−ヒドロキシ−
２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸を製
造する。２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にした後、混合物
を、３０％Ｈ2Ｏ2溶液を使用して酸化する。水性処理
し、酢酸エチルで抽出し、蒸発させそしてエーテルと一
緒にすりつぶすことによって、無色の結晶を得る。融点
１８７〜１８９℃。
【００６３】（ｂ） ３時間の加熱還流下で炭酸カリウ
ムの存在下において沃化メチル１.２当量を使用して、
９(ａ)から４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕
−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造する。水
性処理、１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用し
たカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。融
点１２７〜１２９℃。 （ｃ） 変形法Ｂと同様にして、９(ｂ)から４−〔１′
−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
ムの存在下において沃化メチル１.２当量を使用して、
９(ａ)から４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕
−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造する。水
性処理、１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用し
たカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。融
点１２７〜１２９℃。 （ｃ） 変形法Ｂと同様にして、９(ｂ)から４−〔１′
−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００６４】予備工程１ イソプロペニルボロン酸 臭化イソプロペニル９０ミリモルおよびＭｇ ９９ミリ
モルを、ジエチルエーテル５０ml中で反応させてグリニ
ヤール化合物を得る。この懸濁液を、−６０℃で、ジエ
チルエーテル１００ml中の硼酸トリメチル９０ミリモル
の溶液に徐々に滴加する。混合物を、室温で１時間撹拌
し、溶剤を真空中で除去しそして４ＮＮａＯＨ溶液３０
０mlを加える。それから、Ｍｇ(ＯＨ)2を吸引濾去しそ
してＨ2Ｏ １００mlで洗浄しそして濾液を、１回につき
ＤＩＰ １００mlを使用して２回抽出する。それから水
性相をpH＝１に調節しそして１回につきＥＡ ２００ml
を使用して４回抽出する。ＥＡ相をＭｇＳＯ4上で乾燥
しそして溶剤を真空中で除去する。無定形の固体２.０
ｇを得、これを、さらに、精製することなしに反応させ
る。
モルを、ジエチルエーテル５０ml中で反応させてグリニ
ヤール化合物を得る。この懸濁液を、−６０℃で、ジエ
チルエーテル１００ml中の硼酸トリメチル９０ミリモル
の溶液に徐々に滴加する。混合物を、室温で１時間撹拌
し、溶剤を真空中で除去しそして４ＮＮａＯＨ溶液３０
０mlを加える。それから、Ｍｇ(ＯＨ)2を吸引濾去しそ
してＨ2Ｏ １００mlで洗浄しそして濾液を、１回につき
ＤＩＰ １００mlを使用して２回抽出する。それから水
性相をpH＝１に調節しそして１回につきＥＡ ２００ml
を使用して４回抽出する。ＥＡ相をＭｇＳＯ4上で乾燥
しそして溶剤を真空中で除去する。無定形の固体２.０
ｇを得、これを、さらに、精製することなしに反応させ
る。
【００６５】予備工程２ ４−イソプロペニル−３−メチルスルホニル安息香酸メ
チル ４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２３
ミリモル、Ｎａ2ＣＯ3５４ミリモル、トリフェニルホス
フィン２.９ミリモルおよびＰｄ(ＯＡｃ)2 １.５ミリモ
ルを、トルエン２００mlおよびＨ2Ｏ １５ml中で、室温
で５分はげしく撹拌する。予備工程１によるボロン酸２
３ミリモルの溶液をＥｔＯＨ ５０ml中に加えそして混
合物を１.５時間還流下で沸騰させる。相分離後、有機
相をＮａＣｌ溶液５０mlで２回洗浄しそして水性相をＥ
Ａ １００mlで２回抽出する。合した有機相を、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物
を、ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。無色の油状物１.４ｇを得た。Ｒf(ＤＩＰ)
＝０.４６。ＭＳ（ＤＣＩ）：２５５（Ｍ＋１）。
チル ４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２３
ミリモル、Ｎａ2ＣＯ3５４ミリモル、トリフェニルホス
フィン２.９ミリモルおよびＰｄ(ＯＡｃ)2 １.５ミリモ
ルを、トルエン２００mlおよびＨ2Ｏ １５ml中で、室温
で５分はげしく撹拌する。予備工程１によるボロン酸２
３ミリモルの溶液をＥｔＯＨ ５０ml中に加えそして混
合物を１.５時間還流下で沸騰させる。相分離後、有機
相をＮａＣｌ溶液５０mlで２回洗浄しそして水性相をＥ
Ａ １００mlで２回抽出する。合した有機相を、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物
を、ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。無色の油状物１.４ｇを得た。Ｒf(ＤＩＰ)
＝０.４６。ＭＳ（ＤＣＩ）：２５５（Ｍ＋１）。
【００６６】実施例１０ ４−〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１９０℃。
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１９０℃。
【化１９】
【００６７】（ａ） ＴＨＦ中で５０℃で４時間加熱す
ることによって沃化メチル１.５当量の存在下で水素化
ナトリウムを使用して９(ｂ)から４−〔１′−メトキシ
−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メ
チルを得る。水性処理しそして８：２のシクロヘキサン
／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー処理
する。無色の結晶。無定形。 （ｂ） 変形法Ｂと同様にして、１０(ａ)から４−
〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
ることによって沃化メチル１.５当量の存在下で水素化
ナトリウムを使用して９(ｂ)から４−〔１′−メトキシ
−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メ
チルを得る。水性処理しそして８：２のシクロヘキサン
／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー処理
する。無色の結晶。無定形。 （ｂ） 変形法Ｂと同様にして、１０(ａ)から４−
〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/08 7419−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 257/02 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/54 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国デー−61350バートホム ブルク．アンデアホーレンアイヒエ３ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物または該化合物の医薬的に許容し得る塩。上記
式において、 Ｒ(１)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ
≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−
ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)お
よびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6）−
アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)またはＣＦ3（式中ｎは
０、１、２、３または４であり、Ｒ(７)は、（Ｃ3〜
Ｃ7）−シクロアルキルまたは置換されていないかもし
くはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個
の置換分により置換されているフェニルである）であ
り、 Ｒ(５)は、またＨの意義を有し、 Ｒ(６)は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、 Ｒ(５)およびＲ(６)は、また、一緒になって４個または
５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、
Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていても
よい）であってもよい〕であり、 Ｒ(２)は、−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＨＲ(１
０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１
２)、 【化２】 であり、 Ｒ(１０)およびＲ(１１)は、同一または異なりて−〔Ｃ
ＨＲ(１６)〕s−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−(ＣＨ2)r−
(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(２１)−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ
2Ｏ)q−Ｒ(２１)、であり、 Ｒ(２１)は、水素またはメチルであり、 ｐ、ｑおよびｒは、同一または異なりて、０、１、２、
３または４であり、ｓは０または１であり、ｔは１、
２、３または４であり、 Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、同一または異なりて、水
素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるかまたはこれらが結
合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ3〜Ｃ8)−シク
ロアルキルであり、 Ｒ(１３′)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り、 Ｒ(１４)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)（ａ
は０、１、２、３または４である）であり、 Ｒ(１５)は、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ
(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルで
ある）からなる群からの１〜３個の置換分により置換さ
れているフェニル、置換されていないかもしくはフェニ
ルのように置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリー
ル、置換されていないかもしくは１〜３個のＯＨにより
置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、 Ｒ(１６)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)およびＲ(２
０)は、水素または（Ｃ 1〜Ｃ3）−アルキルであり、 Ｒ(３)は、Ｒ(１)として定義した通りであるか、または
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(２２)〔式中、
Ｘは、酸素、ＳまたはＮＲ(１６)であり、Ｒ(１６)は
Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、Ｒ(２２)およびＲ
(１６)は、また一緒になって４１個または５個のメチレ
ン基（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3ま
たはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であっ
てもよく、Ｒ(２２)は、Ｒ(１４)として定義した通りで
ある〕である。 - 【請求項２】 Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−
ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ
(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4）−アルケ
ニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)または−ＣＦ3（式中、ｎは０
または１であり、Ｒ(７)は、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキ
ルまたは置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、
Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる
群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニ
ルである）であり、Ｒ(５)は、またＨの意義を有し、Ｒ
(６)はＨまたはメチルである〕であり、Ｒ(３)が水素、
メチル、シアノ、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3であり、そ
して他の基が請求項１において定義した通りである請求
項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 特に好ましい化合物Ｉが、 Ｒ(１)がＦ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯm
またはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１ま
たは２であり、Ｒ(４)はメチルまたは−ＣＦ3であり、
Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立してＨまたはメチルで
ある〕であり、 Ｒ(２)が−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、ＮＨＲ(１０)、
−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、 【化３】 Ｒ(１０)およびＲ(１１)が同一または異なりて、−ＣＨ
2−(ＣＨＯＨ)q−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ
2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−〔ＣＨＲ(１
６)〕s−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−Ｒ(２１)または−(ＣＨ2)p
−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)q−ＣＨ3であり、 ｐが０、１または２であり、ｑが０、１または２であ
り、ｓが０または１であり、 Ｒ(２１)が、水素またはメチルであり、 Ｒ(１２)およびＲ(１３)が同一または異なりて、水素、
メチルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と
一緒になって（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり、 Ｒ(１３′)が水素またはメチルであり、 Ｒ(１４)がＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキル、−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)であり、 ａが０または１であり、 Ｒ(１５)が置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ
3および−ＣＨ3からなる系からの１〜２個の基により置
換されているフェニル、または置換されていないかもし
くはＦ、Ｃｌ、ＣＨ3および−ＣＨ3からなる系からの基
により置換されているフラニル、チエニル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、ピリジン、ピラジニル、ピリミジニルおよ
びピリダジニルからなる系からのヘテロアリールまたは
ＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り、 Ｒ(３)がメチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃ
ｌ、または水素である化合物である請求項１記載の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項４】 Ｒ(１５)が置換されていないかもしくは
Ｆ、ＣｌおよびＣＦ 3からなる系からの１〜２個の基に
より置換されているフェニル、置換されていないかもし
くはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる系からの基に
より置換されているイミダゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジニルまたはピリミジニルである請求項１記載の式Ｉの
化合物。 - 【請求項５】 式II 【化４】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は、上述した意義を有しそして
Ｌは容易に求核的に置換することのできる離脱基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる請
求項１記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項６】 不整脈を治療するための医薬の製造に対
する請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項７】 慣用の添加剤と混合しそして適当な投与
形態にした請求項１記載の式Ｉの化合物の有効量を投与
することからなる不整脈の治療方法。 - 【請求項８】 心筋梗塞を治療または予防するための請
求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 狭心症を治療または予防するための請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 心臓の虚血性疾患を治療または予防す
るための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
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|---|---|---|---|
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| DE4242192 | 1992-12-15 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31304093A Expired - Fee Related JP3545793B2 (ja) | 1992-12-15 | 1993-12-14 | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0602522B1 (ja) |
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| ES (1) | ES2087637T3 (ja) |
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| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19608161A1 (de) | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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