NO300264B1 - Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse som medikament samt medikament inneholdende disse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzoylguanidiner, kjennetegnet ved formel I

hvori

R(2) betyr -SR(10), -OR(10), -NHR(IO), -CHR(10)R(12 ),-CR(12)R(13)0R(13'), -CR(12)[CH20-R(13')]R(13), -C0-[CR(19)R(20)]q-R(14),

R(10), betyr -[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21)-(CH2)p-0-(CH2-CH20)q-R(21),

R(21) betyr hydrogen, metyl,

p, q, r er like eller forskjellige og betyr null, 1,

2, 3 eller 4,

s betyr null, 1,

t betyr 1, 2, 3 eller 4,

R(12), R(13) er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller (C-^-C^, )-alkyl,

R(13') betyr hydrogen, ( C-^- C^ )-alkyl eller

R(14) betyr E, ( C±- Cb)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl

eller fenyl,

R(16), R(17), R(18), R(19) og R(20) betyr hydrogen,

(Ci-CgJ-alkyl,

R(3) er R(4)S02 hvor R(4) er laverealkyl,

samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

Foretrukket er forbindelser med formel I, hvor R(2) betyr -SR(10), -0R(10), NHR(IO), -CHR(10 )R(12 ), -CR(12)R(13)0R(13'), -CR(12)[CH20-R(13' )]R(13),

-CO-[CR(19)R(20)]q-R(14),

R(10) betyr -CH2-( CHOH )q-CH0H-CH0H-CH0H-CH20H-CH20H , -CH2-CHOH-CH2OH, -[CHR(16)]s-CH2-CHOH-R(21) eller

-(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-CH3,

p er null, 1, 2,

q er 1, 2,

s er null, 1,

R(21) betyr hydrogen, metyl,

R(12), R(13) er like eller forskjellige og betyr hydrogen

eller metyl,

R(13') betyr hydrogen, metyl,

R(14) betyr H, (C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl eller

fenyl,

R(16) betyr hydrogen, metyl,

R(3) er R(4)S02 hvor R(4) er laverealkyl,

samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

Dersom en av substituentene inneholder et eller flere asym-metrisentre, så kan disse være såvel S- som også R-konfi-gurert. Forbindelsene kan foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger av disse.

De angitte alkylrestene kan være såvel rettkjedede som forgrenede.

Forbindelsen med formel I kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med formel II med guanidin, hvori R(2) til R(3) har den angitte betydningen og L står for en lett nukleofilt substituert avspaltbar gruppe.

De aktive syrederivatene med formel II, hvori L betyr en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogen-heterocyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fordelaktig på i og for seg kjent måte fra de tilgrunnliggende karboksylsyrekloridene (formel II, L = Cl), som man igjen kan fremstille på i og for seg kjent måte fra de tilgrunnliggende karboksylsyrene (formel II, L = OH) eksempelvis med tionylklorid.

Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (L = Cl) kan det også fremstilles ytterligere aktiverte syrederivater med formel II på i og for seg kjent måte direkte fra de tilgrunnliggende benzosyrederivatene (formel II, L = OH), som eksempelvis metylesteren med formel II med L = OCH3 ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidene med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol [L = 1-imidazolyl, Staab, Ångew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367

(1962)], de blandede anhydridene II med C1-C00C2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsnings-middel, som også aktiveringen av benzosyrer med dicyklohek-sylkarbodiimid (DCC) eller med 0-[(cyano(etoksykarbonyl)mety-len )amino]-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat ("TOTU" )

[Weiss og Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. En rekke egnede fremgangsmåter for fremstilling av aktiverte karbok-sylsyrederivater med formel II er angitt under angivelse av kildelitteratur i J. March, "Advanced Organic Chemistry", tredje utgave (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.

Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel I med guanidin foregår på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsningsmiddel. Derved har det ved omsetningen av benzosyremetylesteren (II, L = OME) med guanidin vist seg hensiktsmessig å anvende metanol, isopropanol eller TEF mellom 20°C og koketemperatu-ren for dette oppløsningsmidlet. Ved de fleste omsetningene av forbindelse II med saltfritt guanidin ble det med fordel arbeidet i aprotiske, inerte oppløsingsmidler som TEF, dimetoksyetan, dioksan. Men også vann kan anvendes under bruk av en base som eksempelvis NaOH som oppløsningsmiddel ved omsetningen av II og III.

Når L betyr Cl arbeider man fordelaktig under tilsats av et syrefangende middel, f.eks. i form av overskytende guanidin for avbinding av halogenhydrogensyren.

En del av de tilgrunnliggende benzosyrederivatene med formel II er kjente og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, ved at man eksempelvis omsetter 4-(hhv. 5-)halogen-3-klor-sulfonylbenzosyre med ammoniakk eller aminer til 3-aminosulfonyl-4-(hhv. 5-)-halogen-benzosyrer hhv. overfører med et svakt reduksjons-middel som natriumbisulfitt og etterfølgende alkylering til 3-alkylsulfonyl-4-(hhv. 5-)halogen-benzosyrer og omsetter de oppnådde benzosyrene ifølge en av de ovenfor angitte fremgangsmåtevariantene til forbindelse I ifølge oppfinnelsen .

Innføringen av noen substituenter i 4- og 5-stilling lykkes ved litteraturkjente fremgangsmåter av palladium-formidlet krysskobling av arylhalogenidet med eksempelvis organostan-naner, organoboronsyrer eller organoboraner eller organokob-ber- hhv. sink-forbindelser.

Benzoylguanidiner I er generelt svake baser og kan binde syrer under dannelse av salter. Som syreaddisjonssalter kommer salter av alle farmakologisk godtagbare syrer på tale, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorider, laktater, sulfater, sitrater, tartrater, acetater, fosfater, metylsul-fonater, p-toluensulfonater.

Forbindelsene I er substituerte acylguanidiner. Fremtredende representanter for acylguanidinene er pyrazinderivatet amilorid, som finner anvendelse innen terapi som kalium-besparende diuretikum. Tallrike ytterligere forbindelser av amiloridtypen beskrives i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.

Amilorid: R', R" = H

Dimetylamilorid: R', R" = CH3

Etylisopropylamilorid: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2

Videre er det blitt kjent undersøkelser som tyder på antiarrytmiske egenskaper for amilorid (Circulation 79, 1257-63 (1989 ). I mot en bred anvendelse som antiarrytmikum står imidlertid at denne effekten bare er svakt utpreget og opptrer ledsaget av en blodtrykkssenkende og saluretisk virkning, og disse bivirkningene er uønskede ved behandlingen av hjerterytmeforstyrrelser.

Antydninger om antiarrytmiske egenskaper for amilorid ble også oppnådd ved forsøk på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Følgelig ble det eksempelvis på rottehjerter funnet at en kunstig utløst kammerflimring kunne undertrykkes fullstendig ved hjelp av amilorid. Enda mer potent enn amilorid i denne modellen var det ovenfor nevnte amiloridderivatet etylisopropylamilorid.

I den tyske patentsøknaden P 42 04 575.4 (HOE 92/F 034 ) foreslås det 3,5-substituerte benzoylguanidener, hvori imidlertid substituentene R(2) og R(3) ikke har betydningene krevet ifølge foreliggende oppfinnelse.

I US patent 3 780 027 kreves acylguanidiner som strukturelt ligner forbindelsene med formel I og er avledet fra kommer-sielt tilgjengelige "Schleifen"-diuretika, som bumetanid. Tilsvarende rapporteres for disse forbindelsene en sterk salidiuretisk virksomhet.

Det var følgelig overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke oppviser noen uønskede og uheldige salidiuretiske, men derimot meget gode antiarrytmiske egenskaper, slik disse eksempelvis opptrer ved oksygenmangel-tilstander. Forbindelsene er på grunn av deres farmakologiske egenskaper fremragende egnet som antiarrytmiske legemidler med kardiobeskyttende komponenter for infarktprofylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pektoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de patofysiologiske prosessene ved opptreden av ischemisk induserte skader, spesielt ved utløsningen av ischemisk induserte hjertearrytmier. På grunn av deres beskyttende virkninger mot patologiske hypoksiske og ischemiske situa-sjoner, kan forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen som en følge av inhiberingen av den cellulære Na<+>/H<+->utbyttingsmekanismen anvendes som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske, ved ischemier utløste skader eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører deres anvendelse som legemiddel for operative inngrep, f.eks. ved organ-transplantasjoner, hvorved forbindelsene såvel kan anvendes for beskyttelse av organer i donor før og under uttaket, for beskyttelse av uttatte organer eksempelvis ved behandlingen eller deres lagring i fysiologiske badvæsker, som også ved overføringen i mottager-organismen. Forbindelsene er likeledes verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføringen av angioplastiske operative inngrep, eksempelvis på hjerter og også på perifere vev. Tilsvarende deres protektive virkning mot ischemisk induserte skader er forbindelsene også egnede for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt av ZNS, hvorved det f.eks. er egnet for behandling av slaganfall eller hjerne-ødem. Videre egner forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg likeledes for behandling av former for sjokk, som eksempelvis allergisk, kardiogent, hypovolemisk og bakterielt sjokk.

Videre utmerker forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg ved sterkt inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, spesielt fibroblast-celleproliferasjonen og proliferasjonen av glatte karmuskelceller. Derfor kommer forbindelsene med formel I på tale som verdifulle terapeutika for sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og kan derfor anvendes som anti-aterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypertrofier og-hyperplasier, spesielt ved prostatahyperplasi hhv. pro-statahypertrofi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virkningsfulle inhibitorer av den cellulære natrium-proton-antiporteren (Na+/H+-bytter), som er forhøyet ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, aterosklerose, diabetes osv.) også i slike celler som er lett tilgjengelige for måling, som eksempelvis i erytrocytter, trombocytter eller leukocytter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, eksempelvis ved deres anvendelse som diagnostika for bestemmelse og differensiering av bestemte former av hypertoni, men også aterosklerose, diabetes, proliferative sykdommer osv. Dessuten er forbindelsene med formel I egnede for preventiv behandling for å forebygge genesen ved høyt blodtrykk, eksempelvis essensiell hypertoni.

Sammenlignet med de kjente forbindelsene oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en signifikant forbedret vannopp-løselighet. Følgelig er de vesentlig bedre egnet for i.v.-anvendelser.

Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig videre anvendelse av en forbindelse I, som omtalt ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av arrytmier.

Videre vedrører forbindelsen legemidler, kjennetegnet ved at de inneholder en virksom mengde av en forbindelse, som omtalt ovenfor.

Legemidler som inneholder en forbindelse I, kan derved anvendes oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, hvorved den foretrukne anvendelsen er avhengig av det aktuelle fremtredelsesbildet ved sykdommen. Forbindelsen I kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, og såvel innen veterinær- som også innen humanmedisinen.

Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddel-formuleringen er kjent for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre bærere for virksomt stoff, kan det eksempelvis anvendes antiok-sydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, anti-skummemid-ler, smakskorrigerende midler, konserveringsmidler, opp-løsningsformidlere eller fargestoffer.

For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med de for formålet egnede tilsatsstoffene, som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administreringsformer, som

tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummiarabikum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørt som også som fuktig granulat. Som oljeformige bærerstoffer eller som oppløsningsmidler kommer eksempelvis vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.

For subkutan eller intravenøs anvendelse blir de aktive forbindelsene, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler kommer f.eks. på tale vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glyserol, dertil også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellig nevnte oppløsningsmidlene.

Som farmasøytisk preparat for administreringen i form av aerosoler eller sprayer egner seg f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av det virksomme stoffet med formel I i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.

Preparatet kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer, samt en drivgass. Et slikt preparat inneholder det virksomme stoffet vanligvis i en konsentrasjon på 0,1 til 10, spesielt på 0,3 til 3 vekt-£.

Doseringen av det virksomme stoffet med formel I som administreres og hyppigheten av administreringen avhenger av virkestyrken og virkningsvarigheten for de anvende forbindelsene; dessuten av type og styrke av sykdommen som behandles, samt av kjønn, alder, vekt og Individuell respons hos det behandlede pattedyret. I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I hos en ca. 75 kg tung pasient minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg, til høyst 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, f.eks. umiddelbart etter gjennomgang av et hjerteinfarkt kan det også være nødvendig med høyere og fremfor alt hyppigere doseringer, f.eks. inntil 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.v. anvendelse, f.eks. hos en infarkt-pasient på intensivavdelingen kan det være nødvendig med inntil 200 mg pr. dag.

Liste over forkortelser:

MeOH metanol

DMF N,N-dimetylformamid

NBS N-bromsuksinimid

A1BN a ,a-azo-bis-isobutyronitril

El elektronstøt

DC1 desorpsjon - kjemisk ionisasjon

RT romtemperatur

EE etylacetat (EtOAc)

DIP diisopropyleter

MTB metyltertiærbutyleter

smp. smeltepunkt

EEP n-heptan

DME dimetoksyetan

FAB hurtig atombombardement

CH2CI2 diklormetan

THF tetrahydrofuran

ekv. ekvivalent

Eksperimentell del

Generell fremgangsmåte for fremstilling av benzoyl-guanidiner

(I)

Variant A: fra benzosyrer (II, L = OH)

0,01 M av benzosyrederivåtet med formel II oppløses hen-holdsvis suspenderes i 60 ml vannfri THF og blandes så med 1,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazol. Etter omrøring i løpet av 2 timer ved romtemperatur innføres 2,95 g (0,05 M) guanidin i reaksjonsoppløsningen. Etter røring over natten avdestillerer man THF under redusert trykk (Rotavapor), blander med vann, innstiller med 2N HC1 på pH 6 til 7 og frafilterer det tilsvarende benzoylguanidinet (formel I). De derved oppnådde benzoylguanidinene kan ved behandling med vandig, metanolisk eller eterformig saltsyre eller andre farmakologisk godtagbare syrer overføres til de tilsvarende saltene.

Generell fremgangsmåte for fremstilling av benzoyl-guanidiner

(I)

Variant B: fra benzosyre-alkylestere (II, L = 0-alkyl )

5 mmol av benzosyrealkylesteren med formel II samt 25 mmol guanidin (fri base) oppløses i 15 ml isopropanol eller suspenderes i 15 ml THF og kokes under tilbakeløp inntil fullstendig omsetning (tynnsjiktkontroll) (typisk reaksjons-tid 2 til 5 timer). Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk (Rotavapor), opptas i 300 ml EE og vaskes 3 ganger, hver gang med 50 ml NaHC03-oppløsning. Det tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og det kromatograferes på kiselgel med et egnet elueringsmiddel, f.eks. EE/MeOH 5:1 (saltdannelse, kfr. variant A). Eksempel 1 4-(l'-hydroksy-l'-metyl)-etyl -3-metyl sul fony1-benzoy1-guanidin-hydroklorid

Syntesemåte:

a) Oksydasjon av 4-etyl-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester til 4-acetyl-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester i iseddik

med KM11O4/benzyltrletylammoniumpermanganat (2:1 ekv.) ved RT 1 to dager, etter tilsats av vann og NaEC03 ekstraheres med EE og den organiske fasen tørkes (MgSO^j), det tritureres i etanol, og fargeløse krystaller f raf Utreres, smp. 111°C.

b ) 4 - (1' -hyd r ok sy-1 ' -metyl )-etyl-3-metylsulfony1-benzosyre-metylester fra a) i metylenklorid tilsettes til en oppløsning av 2 ekv. dimetylsink og 2 ekv. TiCl4 ved -20°C og det oppvarmes i løpet av 3 timer til RT, blandingen helles i vann, utristes med CH2CI2, tørkes (MgSO^ og oppløsningsmiddel fjernes i vakuum. Fargeløse krystaller, smp. 133 til 135°C.

c) 4-(1'-hydroksy-1'-metyl)-etyl-3-metyl sul fonyl-benzoy 1-guanidin-hydroklorid fra b) ifølge generell fremgangsmåte

B (se ovenfor). Fargeløse krystaller, smp. 219 til 220"C.

Eksempel 2

4 - ( 2-metoksy-etoksy )metoksy-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin, metansulfonsyresalt

Syntesemåte:

a) 4-hydroksy-3-metylsulfonyl-benzosyre-metylester

6 mmol 4-klor-3-metylsulfonyl-benzosyre-metylester og 6

mmol H2O oppløses 1 30 ml tetrametylurea, deretter tilsettes 18 mmol K2CO3 og det omrøres i 2 timer ved 130°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen helles i 100 ml mettet, vandig NaHCOs-oppløsning og ekstraheres 5 ganger, hver gang med 100 ml EE. Det tørkes over Na2S04, opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten kromatograferes på kiselgel med EE.

b ) 4-(2-metoksy-etoksy)metoksy-3-metylsul fonyl-benzosyre-metylester 2,2 mmol av fenolen fra 2a) og 4,4 mmol etyldiisopropyl-amin oppløses i 10 ml CH2CI2, og tilsprøytes deretter ved RT 3,3 mmol (2-metoksy-etoksy)metylklorid. Det omrøres i 3 dager ved RT, deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og resten opptas i 100 ml EE. Det vaskes 3 ganger, hver gang med 50 ml 0,3 M KH2PO4, deretter 2 ganger, hver gang med 50 ml Na2C03. Det tørkes over Na2S04, oppløsningsmid-let fjernes i vakuum, og stoffet anvendes videre uten ytterligere rensing. c) Tittelforbindelsen i eksempel 2 oppnår man fra b) ved den generelle fremgangsmåte B. Den frie basen oppløses 1 MeOH og blandes med en ekvivalent metansulfonsyre. Saltet utfelles med DIP og frasuges. Fargeløse krystaller, smp. 167°C. MS(DC1 ): 346 (M + 1 ) Eksempel 3 4-[2(R),3(R),4(R),5(R) , 6 -pen t ahydroksy-heksy 1 amino] - 3-metylsulfonyl-benzoylguanidin, hydroklorid

Syntesemåte:

a) N-benzhydryl-N-[2(R ),3(R),4(R),5(R) , 6-pent ahydroksy-heksy 1] -amino-2 ,3:5,6-diacetonid

24 mmol N-benzhydrylmannofuranosylamin 2,3:5,6-diacetonid

(J. Med. Chem. 1992, 35, 559 ) oppløses i 150 ml THF og blandes ved RT porsjonsvis med 60 mmol LiAlH4. Det omrøres i 2 timer ved RT, deretter helles på 250 ml NaHC03-oppløsning og ekstraheres 3 ganger, hver gang med 200 ml EE. Det tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og resten anvendes uten ytterligere rensing. Fargeløs olje.

Rf (DIP) = 0,33 MS(FAB): 428 (M + 1)

b) [2(R),3(R),4(R),5(R),6-pentahydroksy-heksyl]-amin 2,3:5,6-diacetonid

24 mmol av forbindelsen fra 3a) oppløses i 200 ml MeOH og

blandes med 240 mmol ammoniumf ormiat samt 2 g Pd/C og omrøres i 4 timer ved RT. Blandingen frafiltreres og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum; deretter opptas i 100

ml EE/100 ml Na2C03-oppløsning. Deretter ekstraheres det to ganger, hver gang med 200 ml EE, det tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel med EE/MeOH 1:1. Fargeløs olje.

Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,2 MS(DCl): 262 (M + 1)

c) 4-[2(R),3(R),4(R),5(R),6-pentahydroksy-heksylamino]-3-metylsulfonyl-benzosyre 2,3:5,6-diacetonid

2,3 mmol av aminet fra 3b), 2,3 mmol 4-fluor-3-metylsul-fonyl-benzosyre samt 4,6 mmol diisopropyletylamin oppløses 1 10 ml tetrametylurea og omrøres i 3 timer ved 120°C.

Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel med EE/MeOH 10:1. Man oppnår en lys brun olje.

Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,5 MS(FAB): 460 (M + 1)

d) 4-[2(R),3(R),4(R),5(R) ,6-pentahydroksy-heksylamino]-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin 2,3:5,6-diacetonid

2 mmol av benzosyren 2c) omsettes ifølge generell

fremgangsmåte A og kromatograferes på kiselgel med EE/MeOH 10:1.

Fargeløs olje.

Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,14 MS(FAB): 501 (M + 1)

e) For syntese av tittelforbindelsen i eksempel 3 oppløses 0,6 mmol diacetonid 3d) sammen med 2,4 mmol p-toluensul-fonsyre i 10 ml MeOH og omrøres i 2 timer ved RT. Det filtreres over basisk ionebytter og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Fargeløs, hygroskopisk olje.

Rf (aceton/H20 10:1) = 0,09 MS(FAB): 421 (M + 1) For oppbevaring ble produktet overført i hydrokloridet. Smp. 188°C.

4 - [ 2 ( S )-hydroksy-propylamino]-3 -metyl sul f onyl -benzoy1-guanidin hydroklorid

Syntesemåte:

a) 4-[2(S )-hydroksy-propylamino] -3-metyl sul f onyl-benzosyre

10 mmol 2(S )-hydroksy-propylamin omsettes analogt 3c) med

4-fluor-3-metylsulfonyl-benzosyre. Brunlige krystaller. Smp. 158 til 160°C. MS(DCl): 274 (M + 1)

b) 4-[2(S )-hydroksy-propylamino]-3-metylsulfonyl-benzosyre-metylester

7 mmol av benzosyren 4a) oppløses sammen med 14 mmol SOCI2

i 30 ml MeOH og kokes 3 timer under tilbakeløp. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, opptas i 100 ml EE og det vaskes 3 ganger, hver gang med 50 ml Na2CC«3-oppløs-ning. Det tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og deretter omkrystalliseres resten fra EE/EEP.

Smp. 95°C.

Rf (MTB) = 0,30 MS(DCl): 288

c) For syntese av tittelforbindelsen i eksempel 4 omsettes 5 mmol av metylesteren 4b) ifølge den generelle fremgangsmåte B og kromatograferes på kiselgel med EE/MeOH 5:1.

Smp. 136 til 140°C. Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,14 Omsetning til hydroklorid ga fargeløse krystaller.

Smp. 204°C. MS(DCl): 315 (M + 1)

Tittelforbindelsen i eksempel 5 ble syntetisert analogt eksempel 4: Eksempel 5 4-[2(R)-hydroksy-propylamino]-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin hydroklorid Eksempel 6 3-metyl sulfony1-4-[2(R,S)-3-dihydroksypropyl]tio-benzoyl-guanidin

a) 3-metyl sulfonyl-4-[2(R,S )-3-dihydroksypropyl]tio-ben-zo syre-me ty les ter

20 mmol 4-klor-3-metylsulfonyl-benzosyre-metylester, 20

mmol 1-tioglycerin samt 60 mmol K2CO3 (vannfri) omrøres i

70 ml tetrametylurea ved RT i 24 timer. Reaksjonsproduktet helles i 30 ml Na2C03 og ekstraheres 3 ganger med 300 ml

EE. Det tørkes over Na2SC"4 og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Kromatografi på kiselgel med EE gir fargeløse krystaller, smp.= 136°C.

Rf (EE) - 0,23 MS(DCl): 321 (M + 1)

b) 3-metyl sul f onyl-4-[2(R,S )-3-dihydroksypropyl]tio-benzoyl-guanidin

5 mmol metylester a) og 25 mmol guanidin oppvarmes i 40 ml

THF (vannfri) i 6 timer under tilbakeløp. Blandingen helles i 100 ml mettet Na2C03-oppløsning og ekstraheres 3 ganger med 150 ml EE. Det tørkes over Na2S04 og opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum. Kromatografi på kiselgel med EE/MeOH 3:1 gir forbindelsen i overskriften av eksempel 6 som fargeløst skum.

Rf (EE/MeOH 3:1) = 0,23 MS(DCl): 348 (M + 1)

Eksempel 7

3-metylsulf onyl-4- [1' -okso-2 ' - f enyl-etyl] -benzoylguanidin-hydroklorid

Fargeløse krystaller, smp. 198"C.

Syntesemåte:

a) 3-metylsulfonyl-4-[(2'-fenyl)-etinyl]-benzosyremetylester fra 4-brom-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester ved

Stephans-Castro-kobling med 2,5 ekvivalenter fenylacety-len, omrøring ved RT i 24 timer i nærvær av katalytisk (5 mol-%) bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid, 15 mol-% kobber(I)jodid og 3 ekvivalenter n-butylamin i THF, vandig ammoniumkloridopparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og etterfølgende søylekromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (3:7), fargeløse krystaller, smp. 138-39°C.

b ) 3-metylsulfonyl-4-[l '-okso-2 '-fenyl-etyl]-benzosyremetyl-ester fra a) ved blanding av den eddiksure oppløsningen med kvikksølv(II)acetat i nærvær av kons. svovelsyre, etterfølgende oppvarming til 80°C i 3 timer. Etter filtrering og fortynning med vann ekstraheres det med eddikester, det vaskes nøytralt med mettet NaHC03~ oppløsning og det organiske ekstraktet søylekromatografe-res med cykloheksan/eddikester 1:1 som elueringsmiddel-blanding. Fargeløse krystaller, smp. 160-161°C. c) 3-metylsulfonyl-4-[l'-okso-2'-fenyl-etyl]-benzosyre fra b) i metanol ved hydrolyse med IN NaOH ved romtemperatur.

Fargeløse krystaller, smp. 229°C.

d) 3-metylsulfonyl-4-[l'-okso-2'-fenyl-etyl]-benzoylguanidin-hydroklorid fra c) analogt variant A.

Eksempel 8

4-[2'-cykloheksyl-l'-okso-etyl]-3-metyl sul fonyl-benzoy1-guanidin-hydroklorid

Fargeløse krystaller, smp. 224-25°C.

Syntesemåte:

a) 4-[(2'-cykloheksyl )-etinyl]-3-mety1 sul fonyl-benzosyre-metylester fra 4-brom-3-metylsulfonyl-benzosyre-metylester

ved Stephans-Castro-kobling som beskrevet for 7a), koblingspartner cykloheksylacetylen, fargeløse krystaller, smp. 81-82°C.

b ) 3-metylsul fonyl-4-[2'-cykloheksyl-1'-okso-etyl]-benzo-syremetylester fra 8a) analogt 7b), fargeløse krystaller, smp. 130-31°C.

c ) 3-metylsulfonyl-4-[2 *-cykloheksyl-1'-okso-etyl]-benzosyre ;fra 8b) analogt 7c, fargeløse krystaller, smp. 174°C. ;d) 4-[2'-cykloheksyl-l' - okso-etyl] -3-metyl sul f onyl -benzoy 1- guanidin-hydroklorid fra 8c) ifølge variant A. Eksempel 9 4 - [ 1 ' -hyd r ok sy-2 ' - propyl] -3-metylsulfonyl-benzoylguanidin-hydroklorid. ;Fargeløse krystaller, smp. 204-6°C. ;;Syntesemåte: ;a) 4-[1 *-hydroksy-2'-propyl]-3-metylsulfonyl-benzosyre fra 4-isopropenyl-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester ( se

forstadie 2) ved hydroborering med 0,35 ekvivalenter boran-dimetylsulfidkompleks i THF under oppvarming ved tilbakeløp i 2 dager. Etter alkalisering med 2N NaOH

oksyderes det med 30% EtøC^-oppløsning. Vandig opparbeidelse, ekstraksjon med eddikester, fordampning og triturering med eter gir fargeløse krystaller, smp. 187-89°C.

b) 4-[ 1 ' -hydroksy-2'-propyl]-3-metylsulfonyl-benzosyremetyl-ester fra 9a) med 1,2 ekvivalenter metyljodid i nærvær av

kaliumkarbonat ved oppvarming i 3 timer under tilbakeløp. Vandig opparbeidelse, søylekromatografi med cykloheksan/- eddikester 1:1. Fargeløse krystaller, smp. 127-29°C. c) 4-[l'-hydroksy-2'-propyl]-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin-hydroklorid fra 9b) analogt variant B.

Forstadium 1

Isopropenyl-boronsyre

90 mmol isopropenylbromid og 99 mmol Mg omsettes i 50 ml dietyleter til Grignard-forbindelse. Denne suspensjonen tilsettes ved -60°C langsomt og dråpevis til en oppløsning av 90 mmol trimetylborat i 100 ml dietyleter. Det omrøres i 1 time ved RT, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og dette tilsettes 300 ml 4N NaOH-oppløsning. Deretter frasuges Mg(0H)2t vaskes med 100 ml E 20 og filtratet ekstraheres 2 ganger, hver gang med 100 ml DIP. Deretter innstilles den vandige fasen på pH = 1 og ekstraheres 4 ganger, hver gang med 200 ml EE. EE-fasen tørkes over MgSC>4 og oppløsningsmid-let fjernes i vakuum. Man oppnår 2,0 g av et amorft fast stoff som omsettes videre uten rensing.

Forstadium 2

4-isoprenyl-3-metylsulfonyl-benzosyrernetylester 23 mmol 4-brom-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester, 54 mmol Na2C03, 2,9 mmol trifenylfosfin og 1,5 mmol Pd(0Ac)2 omrøres intenst i 200 ml toluen og 15 ml H2O i 5 minutter ved RT. Deretter tilsettes en oppløsning av 23 mmol boronsyre ifølge

forstadium 1 i 50 ml EtOH og det kokes i 1,5 timer under tilbakeløp. Etter faseadskillelse vaskes den organiske fasen 2 ganger med 50 ml NaCl oppløsning og den vandige fasen ekstraheres 2 ganger med 100 ml EE. De forenede organiske fasene tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlene fjernes i vakuum og resten kromatograferes på kiselgel med DIP. Man oppnår 1,4 g av en fargeløs olje.

Rf (DIP) = 0,46 MS(DCl): 255 (M + 1)

Eksempel 10

4-[1'-metoksy-2'-propyl]-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin-hydroklorid

Fargeløse krystaller, smp. 190"C.

a ) 4- [1' -metoksy-2 ' -propyl] -3-metylsulfonyl-benzosyremetyl-ester fra 9b med natriumhydrid i nærvær av 1,5 ekvivalenter metyljodid ved oppvarming til 50°C i 4 timer i THF. Vandig opparbeidelse, søylekromatografi cykloheksan/eddikester 8:2, fargeløse krystaller, amorft.

b ) 4- [ 1' -metoksy-2' -propyl] -3-metylsulfonyl-benzoylguanidin-hydroklorid fra 10a) analogt variant B.

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvori

R(2) betyr -SR(10), -OR(10), -NHR(IO), -CHR(10 )R(12 ), - CR(12)R(13)0R(13' ) , -CR(12)[CE20-R( 13')]R(13), -CO-[CR(19)R(20)]q-R(14), R(10), betyr -[CHR(16 )]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH )t-R( 21)-(CH2)p-0-(CH2-CH20)q-R(21), R(21) betyr hydrogen, metyl, p, q, r er like eller forskjellige og betyr null, 1, 2, 3 eller 4, s betyr null, 1, t betyr 1, 2, 3 eller 4, R(12), R(13) er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller (C^^-C^, )-alkyl, R(13') betyr hydrogen, ( C^- C^)-alkyl eller R(14) betyr H, ( C^ Cf, )-alkyl, (C3-C8 )-cykloalkyl eller fenyl, R(16), R(17), R(18), R(19) og R(20) betyr hydrogen, (Ci-Cgl-alkyl,

R(3) er R(4)S02 hvor R(4) er laverealkyl, samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R(2) betyr -SR(10), -OR(10), NHR(IO), -CHR(10)R(12 ), -CR(12)R(13)0R(13* ), -CR(12 ) [CH20-R(13')]R(13), -CO-[CR(19)R(20)]q-R(14), R(10) betyr -CH2-(CHOH)q-CE0H-CHOH-CH0H-CH2OH-CH2OH, -CH2-CH0E-CH20E, -[CER(16 )]s-CE2-CEOE-R(21) eller -(CE2)p-0-(CH2-CE2-0)q-CE3, p er null, 1,2, q er 1, 2 , s er null, 1, R(21) betyr hydrogen, metyl, R(12), R(13) er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller metyl, R(13') betyr hydrogen, metyl, R(14) betyr E, ((^-Cfc)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl eller fenyl, R(16) betyr hydrogen, metyl, R(3) er R(4)S02 hvor R(4) er laverealkyl, samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

3. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av arrytmier.

4. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 2.