JPH0892196A - アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents

アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬

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JPH0892196A
JPH0892196A JP7230968A JP23096895A JPH0892196A JP H0892196 A JPH0892196 A JP H0892196A JP 7230968 A JP7230968 A JP 7230968A JP 23096895 A JP23096895 A JP 23096895A JP H0892196 A JPH0892196 A JP H0892196A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 具体的には、例えば で示されるアミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調
製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれ
を含有する医薬の提供。 【効果】これらの化合物は心臓血管用医薬の調製に適し
ている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、下記式Ｉ：
【化３】 〔式中、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のう
ちの１つが、−Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−
（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、−Ｙ−３−〔(Ｃ
Ｈ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニ
ル、または、−Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−
（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、であり、これらにお
いてフェニルは各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよび−
ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１〜
２個の置換基で置換されており；Ｒ（３７）およびＲ
（３８）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；Ｒ
（９）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ（７）は−ＯＲ（１０）または−ＮＲ（１０）Ｒ（１
１）であり；Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立
して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであるか；ま
たは、Ｒ（１０）はトリチルであり；Ｒ（８）は−ＯＲ
（１２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；Ｒ
（１２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルであり；ｋは
０、１、２、３または４であり；そして、その他の特定
の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立し
て−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケ
ニルまたは−(ＣＨ2)mＲ（１４）であり；ｍは０、１ま
たは２であり；Ｒ（１４）は−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−
ＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜
３個の置換基で置換されており；Ｒ（１５）およびＲ
（１６）は水素または−ＣＨ3であるか、または；その
他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互
に独立して、Ｒ（１８）Ｒ（１９）Ｎ（Ｃ＝Ｙ′）ＮＨ
−ＳＯ2−であり；Ｙ′は酸素、−Ｓ−または−Ｎ−Ｒ
（２０）であり；Ｒ（１８）およびＲ（１９）は相互に
独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ3〜
Ｃ6）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)t−Ｒ（２１）であ
り；ｔは０、１、２、３または４であり；Ｒ（２１）は
−（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであ
り、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
Ｆ3、メトキシおよび−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルよりな
る群から選択される１〜３個の置換基で置換されている
か；または、Ｒ（１８）およびＲ（１９）は一緒になっ
て４または５個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の
１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−
Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；Ｒ（２０）
はＲ（１８）のように定義されるかまたはアミジンであ
るか；または、その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）お
よびＲ（３）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−（ＣqＦ2q+1）、Ｒ（２
２）−ＳＯu−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ
（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ
2−であり、これらにおいて、パーフルオロアルキル基
は直鎖または分枝鎖であり；Ｘは結合、酸素、−Ｓ−ま
たは−ＮＲ（２８）であり；ｕは０、１または２であ
り；ｐは０、１または２であり；ｑは１、２、３、４、
５または６であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２
５）およびＲ（２６）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−(ＣＨ2)n
−Ｒ（２９）または−ＣＦ3であり；ｎは０、１、２、
３または４であり；Ｒ（２８）は水素または−（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルキルであり；Ｒ（２９）は−（Ｃ3〜Ｃ7）
−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換
であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メト
キシおよび−ＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選
択される１〜３個の置換基により置換されており；Ｒ
（３０）およびＲ（３１）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであるかまたは、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）お
よびＲ（２６）は水素であり；Ｒ（２４）およびＲ（２
７）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルであるか；または、Ｒ（２３）とＲ（２４）および
Ｒ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４または５個の
メチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、
−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジル
により置き換えることができるか、または、その他の特
定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立
して−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３６）で
あり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水
素または−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか；または、
Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜７個のメチ
レン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ
−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルによ
り置き換えることができ；Ｒ（４）およびＲ（５）は相
互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または
−ＣrＦ2r+1であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ
（３４）は相互に独立して水素または−（Ｃ 1〜Ｃ3）−
アルキルであり；ｒは１、２、３または４である〕のベ
ンゾイルグアニジンおよび医薬上許容しうるその塩に関
する。
【０００２】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ（１）が（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは
−(ＣＨ)mＲ（１４）であり；ｍは０、１または２であ
り；Ｒ（１４）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまた
はフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）
Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基
で置換されており；Ｒ（１５）およびＲ（１６）は相互
に独立して水素または−ＣＨ3であるか；または、Ｒ
（１）はＲ（１８）Ｒ（１９）Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−ＮＨ
−ＳＯ2−であり；Ｙ′は酸素、−Ｓ−または−Ｎ−Ｒ
（２０）であり；Ｒ（１８）およびＲ（１９）は相互に
独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3〜
Ｃ4）−アルケニルまたは−（ＣＨ2)t−Ｒ（２１）であ
り；ｔは０、１または２であり；Ｒ（２１）は−（Ｃ5
〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これ
は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メト
キシおよびメチルよりなる群から選択される１〜２個の
置換基で置換されているか；または、Ｒ（１８）および
Ｒ（１９）は一緒になって４または５個のメチレン基を
形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ
−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換え
ることができ；Ｒ（２０）はＲ（１８）のように定義さ
れるかまたはアミジンであるか；または、Ｒ（１）は水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ
2−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ（２５）−
ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であ
り；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２
６）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−
（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｒ（２９）ま
たは−ＣＦ3であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ
（２９）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェ
ニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（３０）
Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜２個の置換基
により置換されており；Ｒ（３０）およびＲ（３１）は
相互に独立して水素またはメチルであるか；または、Ｒ
（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素また
はメチルであるか；または、Ｒ（２３）とＲ（２４）お
よびＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４〜５個の
メチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、
−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジル
により置き換えることができるか、または、Ｒ（１）は
−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３６）であ
り；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素
または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、Ｒ
（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチレ
ン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ
−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルによ
り置き換えることができ；置換基Ｒ（２）およびＲ
（３）のうち１つは、−Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ
（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、−Ｙ−３−
〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フ
ェニル、または、−Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）
−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、であり、これらに
おいてフェニルは各々の場合未置換であるかまたはＦ、
Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよ
び−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される
１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ（３７）および
Ｒ（３８）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であ
り；Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であ
り；Ｒ（９）は水素またはメチルであり；Ｒ（７）は−
ＯＲ（１０）または−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であり；
Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立して水素、−
（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイ
ル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニルであるか；または、Ｒ
（１０）はトリチルであり；Ｒ（８）は−ＯＲ（１２）
または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；Ｒ（１２）お
よびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはベンジルであり；ｋは０、１または２
であり；そして、その他の特定の基Ｒ（２）およびＲ
（３）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水
素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ（４）およびＲ
（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ
Ｒ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−ＣＦ3
であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相
互に独立して水素またはメチルである化合物および医薬
上許容しうるその塩である。
【０００３】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ（１）が
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルま
たは−(ＣＨ2)mＲ（１４）であり；ｍは０、１または２
であり；Ｒ（１４）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル
またはフェニルであり、これは未置換であるかまたは
Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ
（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜２個
の置換基で置換されており;Ｒ（１５）およびＲ（１
６）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であるか；ま
たは、Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡
Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−
ＣＯ−、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２
７）Ｎ−ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ
（２５）およびＲ（２６）は相互に独立してメチルまた
は−ＣＦ3であるか；または、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）
およびＲ（２６）は水素であり；Ｒ（２４）およびＲ
（２７）は相互に独立して水素またはメチルであるか；
または、Ｒ（１）は−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３
５）Ｒ（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は
相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルで
あるか；または、Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になっ
て４〜５個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つ
は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−
ベンジルにより置き換えられることができ；置換基Ｒ
（２）およびＲ（３）のうち１つは、−Ｙ−４−〔(Ｃ
Ｈ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニ
ル、−Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）
Ｒ（８）〕−フェニル、または、−Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k
−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、で
あり、これらにおいてフェニルは各々の場合未置換であ
るかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシ
ル、メトキシおよび−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる
群から選択される１個の置換基で置換されており；Ｒ
（３７）およびＲ（３８）は相互に独立して水素または
−ＣＨ3であり；Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ
（９）であり；Ｒ（９）は水素またはメチルであり；Ｒ
（７）は−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であり；Ｒ（１０）
およびＲ（１１）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベン
ジルオキシカルボニルであるか；または、Ｒ（１０）は
トリチルであり；Ｒ（８）は−ＯＲ（１２）または−Ｎ
Ｒ（１２）Ｒ（１３）であり；Ｒ（１２）およびＲ（１
３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
またはベンジルであり；そしてその他の特定の置換基Ｒ
（２）およびＲ（３）は相互に独立して−（Ｃ 1〜Ｃ4）
−アルキル、水素、ＦまたはＣｌであり；Ｒ（４）およ
びＲ（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、
−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−Ｃ
Ｆ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）
は相互に独立して水素またはメチルである化合物および
医薬上許容しうるその塩である。
【０００４】置換基Ｒ（１）〜Ｒ（５）の１つが１つ以
上の不斉中心を有する場合、これらは相互に独立してＳ
配置またはＲ配置のいずれかであってよい。化合物は光
学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの
混合物として存在することができる。
【０００５】記載したアルキルおよびパーフルオロアル
キル基は、直鎖および分枝鎖のいずれかであってよい。
【０００６】本発明は更に、下記式II：
【化４】 〔式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）は上記した意味を有し、Ｌ
は容易に求核置換されうる離脱基である〕の化合物を、
グアニジンと反応させることからなる、化合物Ｉの調製
方法に関する。
【０００７】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ−、メチルチオ−また
は２−ピリジルチオ基、窒素含有ヘテロ環基、好ましく
は１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体は、好都
合には、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）からそ
れ自体知られた方法で調製できるカルボン酸クロリド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から、例えばチオニルクロリドを用
いて、それ自体知られた方法で得られる。式IIのカルボ
ン酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）のほか、式IIのその他の活性
酸誘導体は、それ自体知られた方法で、直接、基となる
安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）、例えばＬ＝ＯＣＨ
3である式IIのメチルエステルからメタノール中の塩化
水素ガスによる処理により、式IIのイミダゾリドからカ
ルボニルジイミダゾール（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staa
b, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351〜367(11962))
による処理により、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルク
ロリドとの混合無水物IIトリエチルアミンの存在下不活
性溶媒中、そして、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ”)を用
いた安息香酸の活性化により(Proceedings of the 21st
Eurpean Peptide Symposium, Peptides 1990, E. Gira
ltおよびD. Andreu編,Escom, Leiden 1991〕調製でき
る。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの
適当な方法はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry,
第３版(John Wiley & Sons, 1985), 350ページの出典と
なる文献を参照することにより知ることができる。
【０００８】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応は、それ自体知られた方法で、プロトン性また
は非プロトン性の不活性有機溶媒中で行う。安息香酸メ
チルエステル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応
のためには、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨ
Ｆを２０℃〜これらの溶媒の沸点で用いることが適切で
あることが分かっている。化合物IIと塩非含有グアニジ
ンとの反応の大部分はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオ
キサンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒中で
好都合に行われた。しかしながら、水も溶媒として使用
できる。
【０００９】ＬがＣｌである場合は、反応は酸捕獲剤を
例えばグアニジン過剰量の形態で添加してハロゲン化水
素酸に結合させることにより好都合に行う。
【００１０】式IIの未知化合物は、文献記載の方法で、
例えば４−ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を、ア
ンモニアまたはアミンを用いて３−アミノスルホニル−
４−ハロ安息香酸に、または、弱い還元剤、例えば、重
亜硫酸ナトリウムを用いて３−アルキルスルホニル−４
−ハロ安息香酸に変換し、その後、アルキル化し、上記
した方法の１つを用いて生成物を反応させて本発明の式
Ｉの化合物とすることにより調製できる。
【００１１】イオウ、酸素または窒素求核物質によりフ
ェニル部分で置換されているフェニルアラニン誘導体の
導入は、芳香族物質上の求核置換に関する文献に記載の
方法で行う。ハロゲン化物およびトリフルオロメタンス
ルホネートはこの置換のための安息香酸誘導体上の離脱
基として適していることが分かっている。反応は好都合
にはＤＭＦまたはＴＭＵのように極性の非プロトン性溶
媒中で、０℃から溶媒沸点までの温度、好ましくは８０
℃から溶媒沸点までの温度で行う。高い塩基性と低い求
核性を有するアニオンを有するアルカリ金属またはアル
カリ土類金属、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム
が酸捕獲剤として好都合に用いられる。知られた標準的
な方法を用いてアミノ酸の官能基の保護を行うことがで
きる。ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ジベンジルおよびトリチルが窒素上で適している
ことが判っている。酸官能基は保護基を使用しないで用
いることができ、あるいは、適当なエステルまたは適当
なアミドを用いることができる。
【００１２】アルキルまたはアリール置換基は、例えば
有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または
有機ボラン類とのハロゲン化アリールのパラジウム媒介
交叉結合に関する文献記載の方法で導入する。
【００１３】ベンゾイルグアニジンＩは一般的な弱塩基
であり、酸と結合して塩を形成する。考えられる酸付加
塩はすべての薬理学的に許容しうる酸との塩であり、例
えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスル
ホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１４】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
アシルグアニジンの最も代表的物質はピラジン誘導体ア
ミロリドであり、これは、カリウム温存利尿剤として治
療に用いられている。アミロリド型のその他の多くの化
合物は文献に記載されており、例えば、下記に示すよう
なジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロ
リドが挙げられる。
【００１５】
【化５】
【００１６】多くの研究により、更にアミロリドには抗
不整脈作用があるとされている(Circulation 79, 1257
〜63(1989))。しかしながら、実際はこれは微弱な作用
のみであり、抗高血圧作用および塩分排泄作用を伴っ
て、これらの副作用は心拍の障害の治療のためには望ま
しいものではないため、抗不整脈剤としての広範な使用
が阻まれている。
【００１７】アミロリドの抗不整脈特性の適応症は、摘
出された動物の心臓に対する実験からも得られている
〔Eur. Heart J. 9(補遺.１）: 167(1988)(アブストラ
クト)〕。即ち、例えば、人工的に誘発された心室細動
がアミロリドにより完全に抑制されたことがラットの心
臓において認められた。上記したアミロリド誘導体エチ
ルイソプロピルアミロリドはこのモデルにおいてはアミ
ロリドよりもむしろ強力であった。
【００１８】基Ｒ（１）、Ｒ（４）およびＲ（５）に相
当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンは
米国特許５０９１３９４号に記載されている。欧州特許
公開明細書０５５６６７４にはベンゾイルグアニジンが
記載されているが、これは、置換基が本発明の請求項に
記載した意味を有するものではない。アミノ酸誘導体は
記載されていない。更に、これらの知られたベンゾイル
グアニジンの水溶性は、不十分である。
【００１９】式Ｉの化合物と構造的に同様の市販のブメ
タニドのような市販のループ利尿剤から誘導されるアシ
ルグアニジンが米国特許３,７８０,０２７号に記載され
ている。強力な塩分排泄利尿活性がこれらの化合物につ
いて一貫して報告されている。
【００２０】従って、本発明の化合物が、望ましくな
い、不利な塩分排泄利尿作用は有さないが、例えば酸素
欠乏症状に伴って生じる疾患の治療に重要である、極め
て良好な抗不整脈作用を有することは、意外なことであ
った。その薬理学的特性のために、化合物は心筋梗塞の
予防および心筋梗塞の治療、および、狭心症の治療のた
めの心臓保護成分を有する抗不整脈剤として極めて適し
ており、このような場合に、化合物は、虚血的に誘発さ
れた損傷の形成の間、特に虚血的に誘発された心不整脈
の間の、病理生理学的過程を予防的に抑制するか、また
は、大きく低減する。病理学的な低酸素および虚血の状
況に対抗する保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物
は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の抑制の結果として、虚
血により生じるすべての急性または慢性の損傷または、
それにより一次的または二次的に誘発された疾患の治療
のための医薬として使用できる。このため、例えば臓器
移植のような外科的処置のための医薬として使用され、
そのような場合、化合物は摘出前および摘出中のドナー
の臓器を保護し、例えば生理学的バス液を用いた処理ま
たはそのような液中の保存の間、および、移植相手の生
体への移送の間、摘出された臓器を保護するための両方
の用途に使用できる。化合物は同様に、例えば心臓およ
び末梢血管に対して血管形成外科処置を行う際に保護作
用を示す価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷
に対抗する保護作用に応じて、化合物はまた、神経系、
特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬として適して
おり、そのような場合、例えば卒中または大脳浮腫の治
療のために適している。本発明の式Ｉの化合物は更に、
ショックの形態、例えばアレルギー性、心臓性、hyporo
lemicおよび細菌性のショックの治療にも適している。
【００２１】本発明の式Ｉの化合物は、更に、細胞増
殖、例えば繊維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に
対して強力な抑制作用を示すという特徴を有する。即ち
式Ｉの化合物は細胞の増殖が一次的または二次的な原因
となるような疾患のための価値ある治療薬として適して
おり、従って、抗アテローム性動脈硬化剤、および、後
期の糖尿病合併症、ガン、繊維性疾患、例えば、肺繊維
症、肝繊維症または腎繊維症、および、臓器肥大および
過形成、特に、前立腺過形成または前立腺肥大に対抗す
る薬剤として使用できる。
【００２２】本発明の化合物は、細胞ナトリウム／プロ
トンアンチポーター(Ｎａ+／Ｈ+ 交換体）の効果的な抑
制剤であり、このアンチポーターは多くの疾患（本態性
高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病など）の際に、
例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定
できる、細胞中でも増加する。従って本発明の化合物
は、例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、
増殖性疾患などの形態の測定および判別のための診断薬
として使用される際の明確で簡単な科学的手段として適
している。式Ｉの化合物はまた、高血圧、例えば本態性
高血圧の発生を防止するための予防的処置のために適し
ている。
【００２３】既知化合物と比較して、本発明の化合物は
顕著に進歩した水溶性を示す。従ってこれらは静脈内投
与にはるかにより適している。
【００２４】化合物Ｉを含有する医薬は、ここでは、経
口、非経腸、静脈内または肛門内、または、吸入により
投与することができ、好ましい投与方法は疾患の特定の
臨床像に応じて変化する。化合物Ｉはここでは単独で、
または、薬学的補助剤と共に、獣医用および人間用の医
薬中に使用できる。
【００２５】当該技術者がその専門知識に基づいて所望
の製剤に適することを知っているような補助剤が用いら
れる。溶媒、ゲル形成剤、座剤基剤、錠剤成型補助剤お
よび活性成分のためのその他の賦形剤の他に、例えば抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、
保存料、可溶化材または染料も使用できる。
【００２６】経口用途の剤形のためには、活性化合物を
この目的のために適する添加物、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合し、適当な剤形、例えば、錠
剤、コーティングされた錠剤、座剤カプセルおよび水
性、アルコール性または油性の溶液に、慣用の方法で調
製する。使用できる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチであ
る。製剤は乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の形態にする
ことができる。考えられる油性の賦形剤または溶媒は例
えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性または動
物性の油である。
【００２７】皮下または静脈内投与の場合は、活性化合
物を可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤のような慣
用的に用いられている物質を用いて所望により溶解、懸
濁または乳化する。使用できる溶媒は、例えば、水、生
理食塩水、またはアルコール、例えばエタノール、プロ
パノールおよびグリセロール、更に、糖溶液、例えばグ
ルコース溶液またはマンニトール溶液、または、これら
種々の溶媒の混合物である。
【００２８】エアロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適する医薬製剤は、例えば、医薬上許容される溶
媒中、例えば、エタノールまたは水またはこのような溶
媒の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳液である。
【００２９】所望により、製剤は更に別の医薬補助剤、
例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤、並びに高圧
ガスを含有できる。このような製剤は通常、約０.１〜
１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合
物を含有する。
【００３０】投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与頻度は、使用する化合物の活性力価および活性持
続時間、並びに、治療すべき疾患の性質と重篤度および
治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答
性により異なる。
【００３１】体重約７５kgの患者に対する式Ｉの化合物
の１日当たり投与量は、平均で、少なくとも０.００１m
g／kg体重、このましくは少なくとも０.０１mg／kg体重
から、１０mg／kg体重以下、好ましくは１mg／kg体重以
下である。疾患の急性の発症の場合は、例えば心筋梗塞
発症直後は、より高投与量および特に高頻度の投与、例
えば１日当たり４回の投与が必要である場合がある。特
に、例えば集中治療中の心筋梗塞患者の場合、静脈内投
与には１日当たり１００mgを要する場合がある。
【００３２】略語一覧： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ ジメチルｔ−ブチルエーテル mp 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 塩化メチレン ＴＨＦ テトラヒドロフラン eq 当量 ＥＳ 電子スプレーイオン化 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｂｎ ベンジル ＣＮＳ 中枢神経系 塩水 飽和塩化ナトリウム水溶液
【００３３】実 験 ベンゾイルグアニジンの調製に関する一般的説明（Ｉ） 方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からの調製 式IIの安息香酸誘導体０.０１mgを無水ＴＨＦ ６０ml中
に溶解または懸濁し、カルボニルジイミダゾール１.７
８ｇ（０.０１１モル）を添加した。混合物を２時間室
温で撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）
を反応溶液中に導入した。混合物を一夜撹拌した後、Ｔ
ＨＦを減圧下（ロータリーエバポレーター中）留去し、
水を添加し、２Ｎ ＨＣｌでpHを６〜７に調節し、相当
するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過した。このよ
うにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノ
ール性またはエーテル性の塩酸またはそのための薬理学
的に許容しうる酸で処理することにより相当する塩に変
換した。
【００３４】ベンゾイルグアニジンの調製に関する一般
的説明（Ｉ） 方法Ｂ：安息香酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−アル
キル）からの調製 式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモルおよびグア
ニジン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１
５mlに溶解するか、または、ＴＨＦ １５ml中に懸濁
し、溶液または懸濁液を変換が終了（薄層でモニタリン
グ：典型的な反応時間は２〜５時間）するまで還流下に
煮沸した。溶媒を減圧下（ロータリーエバポレーター
中）留去し、残留物をＥＡ ３００ml中に溶解し、混合
物を各々炭酸水素ナトリウム溶液５０mlで３回洗浄し
た。硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に留去
し、残留物を適当な移動相溶媒、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付した（塩形成は方法Ａを参照)。
【００３５】実施例１ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノ
カルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェ
ニルアラニン
【化６】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカ
ルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェニ
ルアラニン１.８ｇおよびグアニジン１.１ｇを方法Ｂに
従って反応させ無色の固体７００mgを得た。融点＞２７
０℃ Ｒf(アセトン／水 １０：１)＝０.３７ ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：５２１(Ｍ＋Ｈ)+
【００３６】ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−メトキシカルボニル−２−メチルスルホニル）
フェノキシ〕フェニルアラニン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカ
ルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェニ
ルアラニンベンジルエステル４.５ｇおよび１０％Pd／C
５００mgを２０時間常圧水素下ＭｅＯＨ ５０ml中で水
素化した。次に触媒を濾去し溶媒を真空下に除去してＥ
Ａ／ＭｅＯＨ １０：１を用いてクロマトグラフィーに
付した。無色の粘稠な油状物２.１ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１２ ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：４９４(Ｍ＋Ｈ)+
【００３７】ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−メトキシカルボニル−２−メチルスルホニル）
フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチロシンベンジルエステル
２.８ｇ、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息
香酸メチルエステル２.２ｇおよび炭酸カリウム４.０ｇ
を４５分間１１０℃でＤＭＦ（無水）１００ml中撹拌し
た。混合物を水５００mlに注加し、硫酸ナトリウムでpH
２とし、混合物を各々ＥＡ ２００mlで３回抽出した。
抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除
去した。無色の油状物４.２ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.１２ ＭＳ(ＥＳ)：５８４(Ｍ＋Ｈ)+
【００３８】実施例２ ４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−メチルスルホ
ニル）フェノキシ〕フェニルアラニン
【化７】 実施例１の表題化合物１７０mgを塩化メチレン５ml中に
懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸６１μｌを室温
で添加した。混合物を９０分間この温度で撹拌し、次
に、飽和リン酸水素カリウム水溶液５０mlに注加した。
次にこれをＥＡ１００mlで３回抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。不定型
の固体１２５mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１)＝０.４３ ＭＳ(ＥＳ)：
４２１(Ｍ＋Ｈ)+
【００３９】実施例３ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノ
カルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フ
ェニルアラニン
【化８】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカ
ルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェ
ニルアラニン３.５ｇを方法Ｂに従ってイソプロパノー
ル１０ml中でグアニジン２.２ｇを用いてグアニル化し
た。無色の固体１.６８ｇを得た。融点２３１℃ Ｒf(アセトン／水 ２０：１)＝０.３０ ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：５１２(Ｍ＋Ｈ)+
【００４０】ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチ
ル）フェノキシ〕フェニルアラニン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカ
ルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェ
ニルアラニンベンジルエステル４.６ｇおよび活性炭上
１０％Pd（水分含有量５０％）８６０mgを室温で２４時
間大気圧下水素下ＭｅＯＨ １００ml中で撹拌した。次
に触媒を濾去し、揮発性成分を真空下に除去した。無色
の油状物３.５ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１０ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：４８４(Ｍ＋Ｈ)+
【００４１】ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチ
ル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＢｎ ４.０ｇ、メチル４−フルオロ
−３−トリフルオロメチルベンゾエート２.４ｇおよび
炭酸セシウム７.０ｇを２時間１１０℃で無水テトラメ
チル尿素３０ml中で撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡ
８００mlで希釈し、水３×１００mlおよび飽和塩化ナト
リウム水溶液３×１００mlで洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＤＩＰ
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色
の油状物４.６ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.４１ ＭＳ(ＦＡＢ)：５７４(Ｍ＋Ｈ)
+
【００４２】実施例４ ４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロ
メチル）フェノキシ〕フェニルアラニン２塩酸塩
【化９】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノ
カルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フ
ェニルアラニン０.８ｇを塩化メチレン５０ml中に溶解
し、トリフルオロメタンスルホン酸２７７μｌを０℃で
添加した。混合物を室温に戻し、その間、塊状の沈殿が
形成した。混合物をＤＭＥ ５０mlで希釈し、次に１時
間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水
１５ml中に溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH７とした。形成した沈殿を濾過し、塩化メチレ
ン／メタノール／水／酢酸 ８：４：１：１を用いたシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を４
Ｎ塩酸２mlに溶解し、揮発性成分を真空下に除去した。
無色の結晶１００mgを得た。融点２４５℃ Ｒf(塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：
１：１)＝０.２７ ＭＳ(ＦＡＢ)：４１１(Ｍ＋Ｈ)+
【００４３】実施例５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（グアニジノカル
ボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニン
【化１０】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキ
シカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルア
ラニン３５０mgを方法Ｂに従ってイソプロパノール２ml
中グアニジン２００mgでグアニル化した。無色の不定型
の固体１７０mgを得た。 Ｒf(アセトン／水 ２０：１)＝０.２０ ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００４４】ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−アセチル）フェ
ノキシ〕フェニルアラニン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキ
シカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルア
ラニンベンジルエステル４６０mgおよび活性炭上１０％
Pd（水分含有量５０％）８６mgを室温で２４時間大気圧
下水素下ＭｅＯＨ １０ml中で撹拌した。次に触媒を濾
去し、揮発性成分を真空下に除去した。無色の油状物３
５０mgを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１０ ＭＳ(ＥＳ)：
５００(Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−アセチル）フェ
ノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＢｎ ８.１ｇ、ｎ−ブチル４−フル
オロ−３−アセチルベンゾエート５.１ｇ、および炭酸
セシウム１４.２ｇを２時間１１０℃で無水Ｎ−メチル
ピロリドン６０ml中で撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡ
１リットルで希釈し、水１×２００mlおよび飽和塩化
ナトリウム水溶液３×１００mlで洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。Ｄ
ＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
無色の油状物８.６ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２５ ＭＳ(ＦＡＢ)：５９０(Ｍ＋Ｈ)
+
【００４６】ｃ） ｎ−ブチル４−フルオロ−３−アセ
チルベンゾエート ２−フルオロ−５−ブロモアセトフェノン１２.４ｇ、
トリ−ｎ−ブチルアミン３０ml、酢酸パラジウム(II)
５.６ｇおよび１,３−ビス（ジフェニルホスホフィノ）
プロパン１０ｇを３時間１１０℃でｎ−ブタノール８０
mlおよびＤＭＦ１６０ml中で撹拌した。次に混合物を室
温に冷却し、揮発性成分を真空下に除去した。残留物を
ＥＡ １リットル中に溶解し、パラジウム含有残留物を
濾去し、濾液を５％硫酸水素ナトリウム水溶液５００ml
で２回、そして水５００mlで１回洗浄した。混合物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、そし
て、残留物をＥＡ／ＨＥＰ １：４を用いてシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付して、無色の油状物７.８
ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.５９ ＭＳ(ＥＩ)：２
３９(Ｍ＋Ｈ)+
【００４７】ｄ） ２−フルオロ−５−ブロモアセトフ
ェノン ２−フルオロアセトフェノン２０ｇを９６％硫酸７６ml
中に溶解し、９６％硫酸２３０ml中のジブロモシアヌー
ル酸２０ｇの溶液を室温で滴加した。混合物を１時間室
温で撹拌し、次に、氷１kg上に注加し、塩化メチレン２
００mlで３回抽出した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を真空下に除去した。残留物を分別蒸留し、
沸点７０℃（２mbar）の無色の油状物１２.４ｇを得
た。 Ｒf（塩化メチレン）＝０.５３ ＭＳ(ＥＳ)：２１７
(Ｍ＋Ｈ)+
【００４８】実施例６ ４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−アセチル）フ
ェノキシ〕フェニルアラニン２塩酸塩
【化１１】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノ
カルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラ
ニン８０mgを塩化メチレン５ml中に溶解し、トリフルオ
ロメタンスルホン酸２８μｌを０℃で添加した。混合物
を室温に戻し、その間、塊状の沈殿が形成した。混合物
をＤＭＥ ５mlで希釈し、次に１時間室温で撹拌した。
溶媒を真空下に除去し、残留物を水５ml中に溶解し、混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７とした。形
成した沈殿を濾過し、塩化メチレン／メタノール／水／
酢酸 ８：４：１：１を用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付した。生成物を４Ｎ塩酸２mlに溶解し、
揮発性成分を真空下に除去した。無色の結晶４０mgを得
た。融点２１０℃（分解） Ｒf（塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：
１：１）＝０.２０ ＭＳ(ＦＡＢ)：３８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００４９】実施例７ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノ
カルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニル
アラニン
【化１２】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキ
シカルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニ
ルアラニン１.７５ｇを方法Ｂに従ってイソプロパノー
ル１０ml中グアニジン１.０ｇでグアニル化した。無色
の不定型の固体９５０mgを得た。 Ｒf(アセトン／水 ２０：１)＝０.２５ ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００５０】ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル）
フェノキシ〕フェニルアラニン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキ
シカルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニ
ルアラニンベンジルエステル２.３ｇおよび活性炭上１
０％Pd（水分含有量５０％）４００mgを室温で２４時間
大気圧下水素下ＭｅＯＨ ５０ml中で撹拌した。次に触
媒を濾去し、揮発性成分を真空下に除去した。無色の油
状物１.８０ｇを得た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１０ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：５００(Ｍ＋Ｈ)+
【００５１】ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−イソプロペニ
ル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム４.２ｇをＴＨ
Ｆ １００ml中に懸濁し、カリウムｔ−ブチレート１.２
ｇを添加し、混合物を３時間室温で撹拌した。次にＴＨ
Ｆ ５０ml中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−アセチル）フェ
ノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル５.９ｇの
溶液を注入し、混合物を３０分間室温で撹拌した。反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ml中に注
加し、ＥＡ １００mlで３回抽出した。抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物を
ＤＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
した。無色の油状物２.７ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.３５ ＭＳ(ＦＡＢ)：５８８(Ｍ＋Ｈ)
+
【００５２】実施例８ ４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−イソプロピ
ル）フェノキシ〕フェニルアラニン２塩酸塩
【化１３】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノ
カルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニル
アラニン８００mgを塩化メチレン５０ml中に溶解し、ト
リフルオロメタンスルホン酸２８０μｌを０℃で添加し
た。混合物を室温に戻し、その間、塊状の沈殿が形成し
た。混合物をＤＭＥ ５０mlで希釈し、次に１時間室温
で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水５０ml
中に溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH７とした。形成した沈殿を濾過し、塩化メチレン／メ
タノール／水／酢酸 ８：４：１：１を用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を４Ｎ塩酸
２０mlに溶解し、揮発性成分を真空下に除去した。無色
の結晶３２０mgを得た。融点２３０℃（分解） Ｒf(塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：
１：１)＝０.３０ ＭＳ(ＦＡＢ)：３８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００５３】薬理学的データ ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制 Ｎａ+／Ｈ+交換体を活性化するために、ニュージーラン
ド白ウサギ(Ivanovas)に６週間コレステロール２％の標
準飼料を与え、それにより炎光光度計によりＮａ+／Ｈ+
交換体を介した赤血球へのＮａ+の流入を測定できるよ
うにした。血液を耳動脈から採取し、ヘパリンカリウム
２５ ＩＵを用いて凝血防止処理した。各飼料の一部を
２連で用いて遠心分離によるヘマトクリットの測定を行
った。各々の場合１００μｌを用いて赤血球の初期Ｎａ
+含有量を測定した。
【００５４】アミロリド感受性ナトリウム流入を測定す
るために、各々の血液試料１００μｌを３７℃ pH７.４
で高張塩／スクロース培地（mmol／１：１４０ ＮａＣ
ｌ、３ ＫＣｌ、１５０ｍスクロース、０.１ウアバイ
ン、２０トリスヒドロキシメチルアミノメタン）５ml中
でインキュベートした。次に赤血球を３回氷冷ＭｇＣｌ
2／ウアバイン溶液（mmol／１：１１２ ＭｇＣｌ2、０.
１：ウアバイン）で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶
血した。細胞内ナトリウム含有量を炎光光度計により測
定した。
【００５５】実質Ｎａ+流入は、初期ナトリウム値とイ
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量との間
の差から計算した。アミロリドにより抑制できるナトリ
ウム流入は、３×１０-4モル／リットルのアミロリドの
存在下と非存在下のインキュベーション後の赤血球ナト
リウム含有量の差から求めた。この方法を用いて本発明
の化合物も測定した。
【００５６】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＥＤ 31/18 ＡＢＲ 9455−4Ｃ 31/27 ＡＢＱ 9455−4Ｃ 31/275 ＡＡＰ 9455−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 277/08 9451−4Ｈ 323/44 7419−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ 323/63 7419−4Ｈ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のう
    ちの１つが、 −Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    （８）〕−フェニル、 −Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    （８）〕−フェニル、または、 −Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    （８）〕−フェニル、であり、これらにおいてフェニル
    は各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
    Ｆ3、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ（３
    ７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１〜２個の置
    換基で置換されており；Ｒ（３７）およびＲ（３８）は
    相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；Ｙは結合、
    酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；Ｒ（９）は水
    素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ（７）は
    −ＯＲ（１０）または−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であ
    り；Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立して水
    素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    カノイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ベ
    ンジル、ベンジルオキシカルボニルであるか；または、 Ｒ（１０）はトリチルであり；Ｒ（８）は−ＯＲ（１
    ２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；Ｒ（１
    ２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルであり；ｋは０、
    １、２、３または４であり；そして、その他の特定の基
    Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル
    または−(ＣＨ2)mＲ（１４）であり；ｍは０、１または
    ２であり；Ｒ（１４）は−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
    ルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、また
    はＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ
    （１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜３個
    の置換基で置換されており；Ｒ（１５）およびＲ（１
    ６）は水素または−ＣＨ3であるか、または；その他の
    特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独
    立して、Ｒ（１８）Ｒ（１９）Ｎ（Ｃ＝Ｙ′）−ＮＨ−
    ＳＯ2−であり；Ｙ′は酸素、−Ｓ−または−Ｎ−Ｒ
    （２０）であり；Ｒ（１８）およびＲ（１９）は相互に
    独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ3〜
    Ｃ6）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)t−Ｒ（２１）であ
    り；ｔは０、１、２、３または４であり；Ｒ（２１）は
    −（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであ
    り、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
    Ｆ3、メトキシおよび−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルよりな
    る群から選択される１〜３個の置換基で置換されている
    か；または、 Ｒ（１８）およびＲ（１９）は一緒になって４または５
    個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、
    −Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジル
    により置き換えることができ；Ｒ（２０）はＲ（１８）
    のように定義されるかまたはアミジンであるか；また
    は、 その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は
    相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、
    Ｘ−(ＣＨ2)p−（ＣqＦ2q+1）、Ｒ（２２）−ＳＯu−、
    Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ（２５）−ＣＯ−
    またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり、これ
    らにおいて、パーフルオロアルキル基は直鎖または分枝
    鎖であり；Ｘは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（２
    ８）であり；ｕは０、１または２であり；ｐは０、１ま
    たは２であり；ｑは１、２、３、４、５または６であ
    り；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２
    ６）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−
    （Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｒ（２９）ま
    たは−ＣＦ3であり；ｎは０、１、２、３または４であ
    り；Ｒ（２８）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル
    であり；Ｒ（２９）は−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル
    またはフェニルであり、これは未置換であるか、また
    は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−Ｎ
    Ｒ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜３
    個の置換基により置換されており；Ｒ（３０）およびＲ
    （３１）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである
    かまたは、 Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であ
    り；Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素
    または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、 Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）
    は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、そ
    のうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ
    −ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることが
    できるか、または、 その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は
    相互に独立して−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ
    （３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に
    独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである
    か；または、 Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜７個のメチ
    レン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ
    −、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルによ
    り置き換えることができ；Ｒ（４）およびＲ（５）は相
    互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または
    −ＣrＦ2r+1であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ
    （３４）は相互に独立して水素または−（Ｃ 1〜Ｃ3）−
    アルキルであり；ｒは１、２、３または４である〕の化
    合物および医薬上許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ（１）が−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
    −（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ（１
    ４）であり；ｍは０、１または２であり；Ｒ（１４）は
    −（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであ
    り、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、
    メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）Ｒ（１６）より
    なる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてお
    り;Ｒ（１５）およびＲ（１６）は相互に独立して水素
    または−ＣＨ3であるか；または、 Ｒ（１）はＲ（１８）Ｒ（１９）Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−であり；Ｙ′は酸素、−Ｓ−または−Ｎ−
    Ｒ（２０）であり；Ｒ（１８）およびＲ（１９）は相互
    に独立して水素−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3〜
    Ｃ4）−アルケニルまたは−（ＣＨ2)t−Ｒ（２１）であ
    り；ｔは０、１または２であり；Ｒ（２１）は−（Ｃ5
    〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これ
    は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メト
    キシおよびメチルよりなる群から選択される１〜２個の
    置換基で置換されているか；または、 Ｒ（１８）およびＲ（１９）は一緒になって４または５
    個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、
    −Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジル
    により置き換えることができ；Ｒ（２０）はＲ（１８）
    のように定義されるかまたはアミジンであるか；また
    は、 Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ
    （２２）−ＳＯ2−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ
    −、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ
    −ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２
    ５）およびＲ（２６）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−(ＣＨ2)n
    −Ｒ（２９）または−ＣＦ3であり；ｎは０、１または
    ２であり；Ｒ（２９）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキ
    ルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、また
    は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−Ｎ
    Ｒ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜２
    個の置換基により置換されており；Ｒ（３０）およびＲ
    （３１）は相互に独立して水素またはメチルであるか；
    または、 Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であ
    り；Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素
    またはメチルであるか；または、 Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）
    は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのう
    ちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ
    Ｈ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ
    るか、または、 Ｒ（１）は−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３
    ６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立
    して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；ま
    たは、 Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチ
    レン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ
    −、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルによ
    り置き換えることができ；置換基Ｒ（２）およびＲ
    （３）のうち１つは、 −Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    （８）〕−フェニル、 −Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    （８）〕−フェニル、または、−Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−
    ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、であ
    り、これらにおいてフェニルは各々の場合未置換である
    かまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、
    メトキシおよび−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群か
    ら選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ
    （３７）およびＲ（３８）は相互に独立して水素または
    −ＣＨ3であり；Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ
    （９）であり；Ｒ（９）は水素またはメチルであり；Ｒ
    （７）は−ＯＲ（１０）または−ＮＲ（１０）Ｒ（１
    １）であり；Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立
    して水素、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）
    −アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニ
    ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであるか；ま
    たは、 Ｒ（１０）はトリチルであり；Ｒ（８）は−ＯＲ（１
    ２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；Ｒ（１
    ２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；ｋは０、１
    または２であり；そして、その他の特定の基Ｒ（２）お
    よびＲ（３）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
    ル、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ（４）お
    よびＲ（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または
    −ＣＦ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３
    ４）は相互に独立して水素またはメチルである、請求項
    １記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ（１）が−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
    −（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ（１
    ４）であり；ｍは０、１または２であり；Ｒ（１４）は
    −（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであ
    り、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、
    メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）Ｒ（１６）より
    なる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてお
    り;Ｒ（１５）およびＲ（１６）は相互に独立して水素
    または−ＣＨ3であるか；または、 Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ
    （２２）−ＳＯ2−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ
    −、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ
    −ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２
    ５）およびＲ（２６）は相互に独立してメチルまたは−
    ＣＦ3であるか；または、 Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であ
    り；Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素
    またはメチルであるか；または、 Ｒ（１）は−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３
    ６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立
    して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；ま
    たは、 Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチ
    レン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、
    −ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置
    き換えることができ；置換基Ｒ（２）およびＲ（３）の
    うち１つは −Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    （８）〕−フェニル、 −Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    （８）〕−フェニル、または、 −Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    （８）〕−フェニル、であり、これらにおいてフェニル
    は各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
    Ｆ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ
    （３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１個の置
    換基で置換されており；Ｒ（３７）およびＲ（３８）は
    相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；Ｙは結合、
    酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；Ｒ（９）は水
    素またはメチルであり；Ｒ（７）は−ＮＲ（１０）Ｒ
    （１１）であり；Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に
    独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1〜
    Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
    ルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルである
    か；または、 Ｒ（１０）はトリチルであり；Ｒ（８）は−ＯＲ（１
    ２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；Ｒ（１
    ２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；そしてその
    他の特定の置換基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立
    して−（Ｃ 1〜Ｃ4）−アルキル、水素、ＦまたはＣｌで
    あり；Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、
    メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ
    （３４）または−ＣＦ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３
    ３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチ
    ルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 下記式II： 【化２】 〔式中Ｒ（１）〜Ｒ（５）は請求項１に記載の意味を有
    し、Ｌは容易に求核置換されうる離脱基である〕の化合
    物を、グアニジンと反応させることからなる、請求項１
    記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  5. 【請求項５】 不整脈の治療のための医薬の調製のため
    の請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  6. 【請求項６】 狭心症の治療のための医薬の調製のため
    の請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物Ｉの活性量に慣用
    の添加物を添加し、そして適当な剤形で化合物を投与す
    ることからなる不整脈の治療方法。
  8. 【請求項８】 心筋梗塞の治療または予防のための医薬
    の調製のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  9. 【請求項９】 狭心症の治療または予防のための医薬の
    調製のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 心臓の虚血状態の治療または予防のた
    めの医薬の調製のための請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  11. 【請求項１１】 末梢神経系および中枢神経系の虚血状
    態および卒中の治療または予防のための医薬の調製のた
    めの請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 末梢臓器および四肢の虚血状態の治療
    または予防のための医薬の調製のための請求項１記載の
    化合物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 ショック状態の治療のための医薬の調
    製のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  14. 【請求項１４】 外科的処置および臓器移植の間に使用
    するための医薬の調製のための請求項１記載の化合物Ｉ
    の使用。
  15. 【請求項１５】 外科的手段のための移植物の保存と貯
    法のための医薬の調製のための請求項１記載の化合物Ｉ
    の使用。
  16. 【請求項１６】 細胞増殖が一次的または二次的な原因
    となるような疾患の治療のための医薬の調製のための請
    求項１記載の化合物Ｉの使用、更に、抗アテローム性動
    脈硬化症剤、または、後期の糖尿病合併症、ガン、繊維
    性疾患、例えば肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症、お
    よび前立腺肥大に対する治療薬としての、その使用。
  17. 【請求項１７】 Ｎａ+／Ｈ+交換物質の抑制のため、お
    よび、高血圧および増殖性疾患の診断のための、科学的
    ツールの作成のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜３以上に記載の化合物Ｉの
    活性量を含有する医薬。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007501288A (ja) * 2003-01-17 2007-01-25 ベクセル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノ酸フェノキシエーテル
JP2007503378A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬又は診断薬としてのそれらの使用及び該化合物を含有する医薬品

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3502629A1 (de) * 1985-01-26 1986-07-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Phenoxybenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE139526T1 (de) 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
DE59304166D1 (de) * 1992-07-01 1996-11-21 Hoechst Ag 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007501288A (ja) * 2003-01-17 2007-01-25 ベクセル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノ酸フェノキシエーテル
JP4833072B2 (ja) * 2003-01-17 2011-12-07 ベクセル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノ酸フェノキシエーテル
JP2007503378A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬又は診断薬としてのそれらの使用及び該化合物を含有する医薬品

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