JPH07291927A - 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents
置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤Info
- Publication number
- JPH07291927A JPH07291927A JP7107811A JP10781195A JPH07291927A JP H07291927 A JPH07291927 A JP H07291927A JP 7107811 A JP7107811 A JP 7107811A JP 10781195 A JP10781195 A JP 10781195A JP H07291927 A JPH07291927 A JP H07291927A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- methyl
- unsubstituted
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉのヘテロアロイルグアニジンおよびその
医薬上許容される塩、それらの製造方法ならびに当該化
合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。 〔式中、ＨＡはＳ，Ｏ，ＮＲ(５)〔Ｒ(５)はＨ，(Ｃ１
〜Ｃ８)−アルキル等〕などであり；Ｒ(１)，Ｒ(２)の
うちの一方は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ２)２で他方はＨ，
Ｆ，Ｃｌ，(Ｃ１〜Ｃ３)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ３)−アル
コキシ等であり；Ｒ(３)，Ｒ(４)はＨ，Ｆ，Ｃｌ，−Ｃ
≡Ｎ，−ＳＯ２ＣＨ３，−Ｎ(ＣＨ３)２，(置換)フェニ
ル，ペルフルオロアルキル等である〕 【効果】 これらの化合物は、非常に良好な抗不整脈特
性を示す。また細胞のＮａ＋／Ｈ＋交換機構の阻害の結
果として、虚血により誘引されるすべての急性または慢
性の損傷を治療するための薬剤として使用することがで
きる。
医薬上許容される塩、それらの製造方法ならびに当該化
合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。 〔式中、ＨＡはＳ，Ｏ，ＮＲ(５)〔Ｒ(５)はＨ，(Ｃ１
〜Ｃ８)−アルキル等〕などであり；Ｒ(１)，Ｒ(２)の
うちの一方は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ２)２で他方はＨ，
Ｆ，Ｃｌ，(Ｃ１〜Ｃ３)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ３)−アル
コキシ等であり；Ｒ(３)，Ｒ(４)はＨ，Ｆ，Ｃｌ，−Ｃ
≡Ｎ，−ＳＯ２ＣＨ３，−Ｎ(ＣＨ３)２，(置換)フェニ
ル，ペルフルオロアルキル等である〕 【効果】 これらの化合物は、非常に良好な抗不整脈特
性を示す。また細胞のＮａ＋／Ｈ＋交換機構の阻害の結
果として、虚血により誘引されるすべての急性または慢
性の損傷を治療するための薬剤として使用することがで
きる。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化９】 〔式中、ＨＡはＳＯm、ＯまたはＮＲ(５)であり、ｍは
０、１または２であり、Ｒ(５)は水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−ア
ルキルまたは−ＣamＨ2amＲ(８１)であり、ａｍは０、
１または２であり、Ｒ(８１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアル
キル、または未置換の、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(８２)Ｒ(８３)から選択される
１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、そ
してＲ(８２)およびＲ(８３)はＨまたはＣＨ3であり、
またはＲ(８１)はＣまたはＮを介して結合され、そして
未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒ
ドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミ
ノから選択される１〜３個の置換基により置換される
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、２つの置換基Ｒ
(１)およびＲ(２)の一方は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であ
り、他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−ア
ルキル、−ＯＲ(６)、ＣrＦ2r+1、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ
2)2または−ＮＲ(６)Ｒ(７)であり、Ｒ(６)およびＲ
(７)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
り、ｒは１、２、３または４であり、
０、１または２であり、Ｒ(５)は水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−ア
ルキルまたは−ＣamＨ2amＲ(８１)であり、ａｍは０、
１または２であり、Ｒ(８１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアル
キル、または未置換の、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(８２)Ｒ(８３)から選択される
１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、そ
してＲ(８２)およびＲ(８３)はＨまたはＣＨ3であり、
またはＲ(８１)はＣまたはＮを介して結合され、そして
未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒ
ドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミ
ノから選択される１〜３個の置換基により置換される
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、２つの置換基Ｒ
(１)およびＲ(２)の一方は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であ
り、他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−ア
ルキル、−ＯＲ(６)、ＣrＦ2r+1、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ
2)2または−ＮＲ(６)Ｒ(７)であり、Ｒ(６)およびＲ
(７)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
り、ｒは１、２、３または４であり、
【０００２】Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−
(Ｃq−Ｆ2q+1)、Ｒ(８)−ＳＯbm、Ｒ(９)Ｒ(１０)Ｎ−
ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−Ｓ
Ｏ2−であり、ここでペルフルオロアルキル基は直鎖状
または分枝状であり、Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(１４)で
あり、Ｒ(１４)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
り、ｂｍは０、１または２であり、ｐは０、１または２
であり、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立して
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１５)またはＣＦ3であり、ｎは０、１、２、
３または４であり、
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−
(Ｃq−Ｆ2q+1)、Ｒ(８)−ＳＯbm、Ｒ(９)Ｒ(１０)Ｎ−
ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−Ｓ
Ｏ2−であり、ここでペルフルオロアルキル基は直鎖状
または分枝状であり、Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(１４)で
あり、Ｒ(１４)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
り、ｂｍは０、１または２であり、ｐは０、１または２
であり、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立して
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１５)またはＣＦ3であり、ｎは０、１、２、
３または４であり、
【０００３】Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、
または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜３個
の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ
(１６)およびＲ(１７)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
であり、ここでＲ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)もまた
Ｈであり、Ｒ(１０)およびＲ(１３)は独立してＨまたは
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ(９)およびＲ(１０)、
さらにＲ(１２)およびＲ(１３)は一緒になって４または
５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
れうる）となることができ、またはＲ(３)およびＲ(４)
は互いに独立して(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは−ＣalＨ
2alＲ(１８)であり、ａｌは０、１または２であり、Ｒ
(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換の
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ
(１９)Ｒ(２０)から選択される１〜３個の置換基により
置換されるフェニルであり、そしてＲ(１９)およびＲ
(２０)はＨまたはＣＨ3であり、またはＲ(３)およびＲ
(４)は互いに独立してＣまたはＮを介して結合され、そ
して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチ
ルアミノから選択される１〜３個の置換基により置換さ
れる(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、または
または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜３個
の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ
(１６)およびＲ(１７)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
であり、ここでＲ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)もまた
Ｈであり、Ｒ(１０)およびＲ(１３)は独立してＨまたは
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ(９)およびＲ(１０)、
さらにＲ(１２)およびＲ(１３)は一緒になって４または
５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
れうる）となることができ、またはＲ(３)およびＲ(４)
は互いに独立して(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは−ＣalＨ
2alＲ(１８)であり、ａｌは０、１または２であり、Ｒ
(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換の
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ
(１９)Ｒ(２０)から選択される１〜３個の置換基により
置換されるフェニルであり、そしてＲ(１９)およびＲ
(２０)はＨまたはＣＨ3であり、またはＲ(３)およびＲ
(４)は互いに独立してＣまたはＮを介して結合され、そ
して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチ
ルアミノから選択される１〜３個の置換基により置換さ
れる(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、または
【０００４】Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して
【化１０】 であり、Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であ
り、ｈ、ａｄおよびａｈは独立して０または１であり、
ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよびａｋ
は独立して０、１、２、３または４であるが、それぞれ
ｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなく、ａｄ、ａｅおよび
ａｇは同時に０ではなく、ａｈ、ａｏおよびａｋは同時
に０ではなく、そして
り、ｈ、ａｄおよびａｈは独立して０または１であり、
ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよびａｋ
は独立して０、１、２、３または４であるが、それぞれ
ｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなく、ａｄ、ａｅおよび
ａｇは同時に０ではなく、ａｈ、ａｏおよびａｋは同時
に０ではなく、そして
【０００５】Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ
(２２)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
り、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立して水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、
(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アル
ケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(２６)であり、ｇは０、１、
２、３または４であり、Ｒ(２６)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロ
アルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであ
り、ここで芳香族基は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(２７)Ｒ(２８)から
選択される１〜３個の置換基により置換され、そしてＲ
(２７)およびＲ(２８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまた
は(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、またはＲ
(３)およびＲ(４)は互いに独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ
(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ
(３４)Ｒ(３５)であり、Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)
およびＲ(３３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノまたはジメチルアミノから選択される１〜３個の
置換基により置換される−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリールであり、ａは０、１または２であり、Ｒ(３
２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は互いに独立してＲ(２
９)と同様に定義されるか、または水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであ
り、または
(２２)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
り、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立して水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、
(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アル
ケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(２６)であり、ｇは０、１、
２、３または４であり、Ｒ(２６)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロ
アルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであ
り、ここで芳香族基は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(２７)Ｒ(２８)から
選択される１〜３個の置換基により置換され、そしてＲ
(２７)およびＲ(２８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまた
は(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、またはＲ
(３)およびＲ(４)は互いに独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ
(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ
(３４)Ｒ(３５)であり、Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)
およびＲ(３３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノまたはジメチルアミノから選択される１〜３個の
置換基により置換される−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリールであり、ａは０、１または２であり、Ｒ(３
２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は互いに独立してＲ(２
９)と同様に定義されるか、または水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであ
り、または
【０００６】Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して
【化１１】 であり、Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は独立して
ＣまたはＮを介して結合され、そして未置換のまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルか
ら選択される１〜３個の置換基により置換される(Ｃ1〜
Ｃ9)−ヘテロアリールであり、Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ
(３６)−であり、Ｒ(３６)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キルであり、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立し
てＲ(３７)−ＳＯcmまたはＲ(３８)Ｒ(３９)Ｎ−ＳＯ2
−であり、ｃｍは１または２であり、Ｒ(３７)は(Ｃ1〜
Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、
(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−ＣsＨ2s−Ｒ(４０)で
あり、ｓは０、１、２、３または４であり、Ｒ(４０)は
(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル
またはナフチルであり、ここで芳香族基は未置換のまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(４
１)Ｒ(４２)から選択される１〜３個の置換基により置
換され、そしてＲ(４１)およびＲ(４２)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキル
であり、Ｒ(３８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜
Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル
または−ＣwＨ2w−Ｒ(４３)であり、ｗは０、１、２、
３または４であり、Ｒ(４３)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアル
キル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、
ここで芳香族基は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシまたはＮＲ(４４)Ｒ(４５)から選択され
る１〜３個の置換基により置換され、そしてＲ(４４)お
よびＲ(４５)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜
Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ(３９)はＨ、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロ
アルキルであり、Ｒ(３８)およびＲ(３９)は一緒になっ
て４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基
は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
り置換されうる）となることができ、または
ＣまたはＮを介して結合され、そして未置換のまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルか
ら選択される１〜３個の置換基により置換される(Ｃ1〜
Ｃ9)−ヘテロアリールであり、Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ
(３６)−であり、Ｒ(３６)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キルであり、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立し
てＲ(３７)−ＳＯcmまたはＲ(３８)Ｒ(３９)Ｎ−ＳＯ2
−であり、ｃｍは１または２であり、Ｒ(３７)は(Ｃ1〜
Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、
(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−ＣsＨ2s−Ｒ(４０)で
あり、ｓは０、１、２、３または４であり、Ｒ(４０)は
(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル
またはナフチルであり、ここで芳香族基は未置換のまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(４
１)Ｒ(４２)から選択される１〜３個の置換基により置
換され、そしてＲ(４１)およびＲ(４２)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキル
であり、Ｒ(３８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜
Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル
または−ＣwＨ2w−Ｒ(４３)であり、ｗは０、１、２、
３または４であり、Ｒ(４３)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアル
キル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、
ここで芳香族基は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシまたはＮＲ(４４)Ｒ(４５)から選択され
る１〜３個の置換基により置換され、そしてＲ(４４)お
よびＲ(４５)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜
Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ(３９)はＨ、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロ
アルキルであり、Ｒ(３８)およびＲ(３９)は一緒になっ
て４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基
は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
り置換されうる）となることができ、または
【０００７】Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＲ
(４６)Ｘ(１)−であり、Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４
７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４
９)−であり、Ｍは酸素またはＳであり、Ａは酸素また
はＮＲ(５０)であり、ＤはＣまたはＳＯであり、Ｒ(４
６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニ
ル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であ
り、ｂは０または１であり、ｄは１、２、３、４、５、
６または７であり、ｘは０、１、２、３または４であ
り、Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニ
ル、ビフェニリル、ナフチルであり、ここで芳香族基は
未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシま
たはＮＲ(５２)Ｒ(５３)から選択される１〜３個の置換
基により置換され、そしてＲ(５２)およびＲ(５３)は
Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフル
オロアルキルであり、Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５
０)は独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1
〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ(４９)はＲ
(４６)と同様に定義され、Ｒ(４６)およびＲ(４７)、さ
らにＲ(４６)およびＲ(４８)は一緒になって４または５
個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されう
る）となることができ、ＡおよびＮ(*)はベンゾイルグ
アニジン親物質のフェニル核に結合され；または
(４６)Ｘ(１)−であり、Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４
７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４
９)−であり、Ｍは酸素またはＳであり、Ａは酸素また
はＮＲ(５０)であり、ＤはＣまたはＳＯであり、Ｒ(４
６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニ
ル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であ
り、ｂは０または１であり、ｄは１、２、３、４、５、
６または７であり、ｘは０、１、２、３または４であ
り、Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニ
ル、ビフェニリル、ナフチルであり、ここで芳香族基は
未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシま
たはＮＲ(５２)Ｒ(５３)から選択される１〜３個の置換
基により置換され、そしてＲ(５２)およびＲ(５３)は
Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフル
オロアルキルであり、Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５
０)は独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1
〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ(４９)はＲ
(４６)と同様に定義され、Ｒ(４６)およびＲ(４７)、さ
らにＲ(４６)およびＲ(４８)は一緒になって４または５
個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されう
る）となることができ、ＡおよびＮ(*)はベンゾイルグ
アニジン親物質のフェニル核に結合され；または
【０００８】Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して−Ｓ
Ｒ(６４)、−ＯＲ(６５)、−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６
７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)Ｒ(７０)、
Ｒ(６４)、−ＯＲ(６５)、−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６
７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)Ｒ(７０)、
【化１２】 であり、Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６７)およ
びＲ(６９)は同一または異なって−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯ
Ｈ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(Ｃ
Ｈ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり、Ｒ
(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり、ｕは
１、２、３または４であり、ｖは０、１、２、３または
４であり、ｙ、ｚおよびａａは同一または異なって０、
１、２、３または４であり、ｔは１、２、３または４で
あり、Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は
同一または異なって水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで
あり、またはＲ(６９)およびＲ(７０)はそれぞれ、そし
てＲ(５４)およびＲ(５５)はそれらを有する炭素原子と
一緒になって(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり、Ｒ
(６３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シク
ロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)（ここでｅは
０、１、２、３または４である）であり、Ｒ(５６)、Ｒ
(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(７４)Ｒ(７
５)から選択される１〜３個の置換基により置換される
フェニルであり、そしてＲ(７４)およびＲ(７５)はＨま
たは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、またはＲ(５６)、Ｒ
(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはフェニ
ルと同様に置換される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであ
り、Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ
(６２)は水素またはメチルであり、またはＲ(３)および
Ｒ(４)は互いに独立してＲ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−であ
り、Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であ
り、Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり、
びＲ(６９)は同一または異なって−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯ
Ｈ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(Ｃ
Ｈ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり、Ｒ
(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり、ｕは
１、２、３または４であり、ｖは０、１、２、３または
４であり、ｙ、ｚおよびａａは同一または異なって０、
１、２、３または４であり、ｔは１、２、３または４で
あり、Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は
同一または異なって水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで
あり、またはＲ(６９)およびＲ(７０)はそれぞれ、そし
てＲ(５４)およびＲ(５５)はそれらを有する炭素原子と
一緒になって(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり、Ｒ
(６３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シク
ロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)（ここでｅは
０、１、２、３または４である）であり、Ｒ(５６)、Ｒ
(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(７４)Ｒ(７
５)から選択される１〜３個の置換基により置換される
フェニルであり、そしてＲ(７４)およびＲ(７５)はＨま
たは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、またはＲ(５６)、Ｒ
(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはフェニ
ルと同様に置換される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであ
り、Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ
(６２)は水素またはメチルであり、またはＲ(３)および
Ｒ(４)は互いに独立してＲ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−であ
り、Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であ
り、Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり、
【０００９】Ｒ(７７)およびＲ(７８)は同一または異な
ってＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニ
ルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)（ここでｆは０、１、
２、３または４である）であり、Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)
−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メトキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルから選択さ
れる１〜３個の置換基により置換されるフェニルであ
り、またはＲ(７７)およびＲ(７８)は一緒になって４ま
たは５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置
換されうる）を形成することができ、Ｒ(７９)はＲ(７
７)と同様に定義されるか、またはアミジンであり、ま
たはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＮＲ(８４)Ｒ
(８５)であり、Ｒ(８４)およびＲ(８５)は互いに独立し
てＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、または一緒に
なって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ
2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルに
より置換することができ、あるいは１個または２個のＣ
Ｈ2基はＣＨ−ＣdmＨ2dm+1により置換することができ
る）となることができる〕のヘテロアロイルグアニジン
およびその医薬上許容される塩〔但し、Ｒ(１)〜Ｒ(４)
基およびＨＡが Ｒ(１) Ｒ(２) Ｒ(３) Ｒ(４) ＨＡ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｏ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ の様に組合される化合物を除く〕に関する。
ってＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニ
ルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)（ここでｆは０、１、
２、３または４である）であり、Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)
−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メトキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルから選択さ
れる１〜３個の置換基により置換されるフェニルであ
り、またはＲ(７７)およびＲ(７８)は一緒になって４ま
たは５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置
換されうる）を形成することができ、Ｒ(７９)はＲ(７
７)と同様に定義されるか、またはアミジンであり、ま
たはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＮＲ(８４)Ｒ
(８５)であり、Ｒ(８４)およびＲ(８５)は互いに独立し
てＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、または一緒に
なって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ
2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルに
より置換することができ、あるいは１個または２個のＣ
Ｈ2基はＣＨ−ＣdmＨ2dm+1により置換することができ
る）となることができる〕のヘテロアロイルグアニジン
およびその医薬上許容される塩〔但し、Ｒ(１)〜Ｒ(４)
基およびＨＡが Ｒ(１) Ｒ(２) Ｒ(３) Ｒ(４) ＨＡ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｏ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ の様に組合される化合物を除く〕に関する。
【００１０】ＨＡはＳＯm、ＯまたはＮＲ(５)であり、
ｍは０、１または２であり、Ｒ(５)は水素またはメチル
であり、２つの置換基Ｒ(１)およびＲ(２)の一方は−Ｃ
Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｈ3、−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、Ｒ
(３)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃq−Ｆ
2q+1、Ｒ(８)−ＳＯ2、Ｒ(９)Ｒ(１０)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１
１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であ
り、ここでペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝
状であり、ｑは０、１、２、３、４、５または６であ
り、Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立し
て(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、−
ＣnＨ2n−Ｒ(１５)またはＣＦ3であり、ｎは０、１、
２、３または４であり、Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロ
アルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択され
る１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、
そしてＲ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはメチルであ
り、ここでＲ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)もまたＨで
あり、Ｒ(１０)およびＲ(１３)は独立してＨまたはメチ
ルであり、またはＲ(３)は(Ｃ1〜Ｃ8)-アルキルまたは
−ＣalＨ2alＲ(１８)であり、ａｌは０、１または２で
あり、
ｍは０、１または２であり、Ｒ(５)は水素またはメチル
であり、２つの置換基Ｒ(１)およびＲ(２)の一方は−Ｃ
Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｈ3、−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、Ｒ
(３)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃq−Ｆ
2q+1、Ｒ(８)−ＳＯ2、Ｒ(９)Ｒ(１０)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１
１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であ
り、ここでペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝
状であり、ｑは０、１、２、３、４、５または６であ
り、Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立し
て(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、−
ＣnＨ2n−Ｒ(１５)またはＣＦ3であり、ｎは０、１、
２、３または４であり、Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロ
アルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択され
る１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、
そしてＲ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはメチルであ
り、ここでＲ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)もまたＨで
あり、Ｒ(１０)およびＲ(１３)は独立してＨまたはメチ
ルであり、またはＲ(３)は(Ｃ1〜Ｃ8)-アルキルまたは
−ＣalＨ2alＲ(１８)であり、ａｌは０、１または２で
あり、
【００１１】Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、
または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシまたはＮＲ(１９)Ｒ(２０)から選択される１〜２個
の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ
(１９)およびＲ(２０)はＨまたはＣＨ3であり、または
Ｒ(３)はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選
択される１〜２個の置換基により置換されるキノリル、
イソキノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリル
であり、またはＲ(３)は−Ｃ≡ＣＲ(５６)であり、Ｒ
(５６)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜２
個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ
(１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣＨ3であり、
または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシまたはＮＲ(１９)Ｒ(２０)から選択される１〜２個
の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ
(１９)およびＲ(２０)はＨまたはＣＨ3であり、または
Ｒ(３)はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選
択される１〜２個の置換基により置換されるキノリル、
イソキノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリル
であり、またはＲ(３)は−Ｃ≡ＣＲ(５６)であり、Ｒ
(５６)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜２
個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ
(１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣＨ3であり、
【００１２】Ｒ(４)は
【化１３】 であり、Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であ
り、ｈ、ａｄおよびａｈは独立して０または１であり、
ｉ、ｋ、ａｇ、ａｏおよびａｋは独立して０、１、２ま
たは３であり、ｊ、ａｆおよびａｐは独立して０または
１であるが、それぞれｈ、ｉおよびｋは同時に０ではな
く、ａｄ、ａｅおよびａｇは同時に０ではなく、ａｈ、
ａｏおよびａｋは同時に０ではなく、そして
り、ｈ、ａｄおよびａｈは独立して０または１であり、
ｉ、ｋ、ａｇ、ａｏおよびａｋは独立して０、１、２ま
たは３であり、ｊ、ａｆおよびａｐは独立して０または
１であるが、それぞれｈ、ｉおよびｋは同時に０ではな
く、ａｄ、ａｅおよびａｇは同時に０ではなく、ａｈ、
ａｏおよびａｋは同時に０ではなく、そして
【００１３】Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ
(２２)は独立して水素またはメチルであり、またはＲ
(４)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
キル、Ｃq−Ｆ2q+1、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−
ＣgＨ2gＲ(２６)であり、ペルフルオロアルキル基は直
鎖状または分枝状であり、ｑは０、１、２、３または４
であり、ｇは０、１または２であり、Ｒ(２６)は(Ｃ3〜
Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(２７)Ｒ(２
８)から選択される１〜２個の置換基により置換される
フェニルであり、そしてＲ(２７)およびＲ(２８)はＨま
たはＣＨ3であり、またはＲ(４)はＳＲ(２９)、−ＯＲ
(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ
(３４)Ｒ(３５)であり、Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)
およびＲ(３３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノまたはジメチルアミノから選択される１〜３個の
置換基により置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリルおよびピリジルからなる群より選択される−Ｃa
Ｈ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、ａは０また
は１であり、Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は互い
に独立して水素またはＣＨ3であり、または
(２２)は独立して水素またはメチルであり、またはＲ
(４)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
キル、Ｃq−Ｆ2q+1、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−
ＣgＨ2gＲ(２６)であり、ペルフルオロアルキル基は直
鎖状または分枝状であり、ｑは０、１、２、３または４
であり、ｇは０、１または２であり、Ｒ(２６)は(Ｃ3〜
Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(２７)Ｒ(２
８)から選択される１〜２個の置換基により置換される
フェニルであり、そしてＲ(２７)およびＲ(２８)はＨま
たはＣＨ3であり、またはＲ(４)はＳＲ(２９)、−ＯＲ
(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ
(３４)Ｒ(３５)であり、Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)
およびＲ(３３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノまたはジメチルアミノから選択される１〜３個の
置換基により置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリルおよびピリジルからなる群より選択される−Ｃa
Ｈ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、ａは０また
は１であり、Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は互い
に独立して水素またはＣＨ3であり、または
【００１４】Ｒ(４)は
【化１４】 であり、Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は独立して
未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ジ
メチルアミノまたはベンジルからなる群から選択される
１〜２個の基により置換されるピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリルまたはピリジルであり、Ｗは酸素、Ｓま
たはＮＲ(３６)−であり、Ｒ(３６)はＨまたはメチルで
あり、またはＲ(４)はＲ(３７)−ＳＯcmまたはＲ(３８)
Ｒ(３９)Ｎ−ＳＯ2−であり、Ｒ(３７)は(Ｃ1〜Ｃ6)−
アルキル、ＣＦ3、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニルまたは−Ｃs
Ｈ2s−Ｒ(４０)であり、ｓは０または１であり、Ｒ(４
０)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または未置換のま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(４
１)Ｒ(４２)から選択される１〜２個の置換基により置
換されるフェニルであり、そしてＲ(４１)およびＲ(４
２)はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ(３８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニルまたは−
ＣwＨ2w−Ｒ(４３)であり、ｗは０または１であり、
未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ジ
メチルアミノまたはベンジルからなる群から選択される
１〜２個の基により置換されるピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリルまたはピリジルであり、Ｗは酸素、Ｓま
たはＮＲ(３６)−であり、Ｒ(３６)はＨまたはメチルで
あり、またはＲ(４)はＲ(３７)−ＳＯcmまたはＲ(３８)
Ｒ(３９)Ｎ−ＳＯ2−であり、Ｒ(３７)は(Ｃ1〜Ｃ6)−
アルキル、ＣＦ3、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニルまたは−Ｃs
Ｈ2s−Ｒ(４０)であり、ｓは０または１であり、Ｒ(４
０)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または未置換のま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(４
１)Ｒ(４２)から選択される１〜２個の置換基により置
換されるフェニルであり、そしてＲ(４１)およびＲ(４
２)はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ(３８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニルまたは−
ＣwＨ2w−Ｒ(４３)であり、ｗは０または１であり、
【００１５】Ｒ(４３)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、
または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシまたはＮＲ(４４)Ｒ(４５)から選択される１〜２個
の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ
(４４)およびＲ(４５)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまた
はＣＨ3であり、Ｒ(３９)はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ
(３８)およびＲ(３９)は一緒になって４または５個のメ
チレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、
Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）と
なることができ、またはＲ(４)はＲ(４６)Ｘ(１)−であ
り、Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｃ＝Ｏ)Ａ−また
はＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり、Ｍは酸素
であり、Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり、Ｒ(４６)は
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ
Ｈ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり、ｂ
は０または１であり、ｄは１、２、３、４、５、６また
は７であり、ｘは０または１であり、Ｒ(５１)は(Ｃ3〜
Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(５２)Ｒ(５
３)から選択される１〜２個の置換基により置換される
フェニルであり、そしてＲ(５２)およびＲ(５３)はＨま
たはＣＨ3であり、Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)
は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ(４９)は
Ｒ(４６)と同様に定義され、Ｒ(４６)およびＲ(４７)は
それぞれ、そしてＲ(４６)およびＲ(４８)は一緒になっ
て４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基
は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
り置換されうる）となることができ、ＡおよびＮ(*)は
ベンゾイルグアニジン親物質のフェニル核に結合され、
または
または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシまたはＮＲ(４４)Ｒ(４５)から選択される１〜２個
の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ
(４４)およびＲ(４５)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまた
はＣＨ3であり、Ｒ(３９)はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ
(３８)およびＲ(３９)は一緒になって４または５個のメ
チレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、
Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）と
なることができ、またはＲ(４)はＲ(４６)Ｘ(１)−であ
り、Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｃ＝Ｏ)Ａ−また
はＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり、Ｍは酸素
であり、Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり、Ｒ(４６)は
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、(Ｃ
Ｈ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり、ｂ
は０または１であり、ｄは１、２、３、４、５、６また
は７であり、ｘは０または１であり、Ｒ(５１)は(Ｃ3〜
Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(５２)Ｒ(５
３)から選択される１〜２個の置換基により置換される
フェニルであり、そしてＲ(５２)およびＲ(５３)はＨま
たはＣＨ3であり、Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)
は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ(４９)は
Ｒ(４６)と同様に定義され、Ｒ(４６)およびＲ(４７)は
それぞれ、そしてＲ(４６)およびＲ(４８)は一緒になっ
て４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基
は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
り置換されうる）となることができ、ＡおよびＮ(*)は
ベンゾイルグアニジン親物質のフェニル核に結合され、
または
【００１６】Ｒ(４)は−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、−
ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)
Ｒ(７０)、
ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)
Ｒ(７０)、
【化１５】 であり、Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６７)およ
びＲ(６９)は同一または異なって−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯ
Ｈ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(Ｃ
Ｈ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり、Ｒ
(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり、ｕは
１または２であり、ｖは０、１または２であり、ｙ、ｚ
およびａａは同一または異なって０、１または２であ
り、ｔは１、２または３であり、Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、
Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同一または異なって水素また
はＣＨ3であり、またはＲ(６９)およびＲ(７０)はそれ
ぞれ、そしてＲ(５４)およびＲ(５５)はそれらを有する
炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルで
あり、Ｒ(６３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ
6)−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)（ここ
でｅは０、１または２である）であり、Ｒ(５６)、Ｒ
(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(７４)Ｒ(７
５)から選択される１〜２個の置換基により置換される
フェニルであり、そしてＲ(７４)およびＲ(７５)はＨま
たはＣＨ3であり、またはＲ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ
(７３)は独立して未置換のまたはフェニルと同様に置換
されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリ
ジルからなる群より選択される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリ
ールであり、
びＲ(６９)は同一または異なって−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯ
Ｈ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(Ｃ
Ｈ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり、Ｒ
(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり、ｕは
１または２であり、ｖは０、１または２であり、ｙ、ｚ
およびａａは同一または異なって０、１または２であ
り、ｔは１、２または３であり、Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、
Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同一または異なって水素また
はＣＨ3であり、またはＲ(６９)およびＲ(７０)はそれ
ぞれ、そしてＲ(５４)およびＲ(５５)はそれらを有する
炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルで
あり、Ｒ(６３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ
6)−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)（ここ
でｅは０、１または２である）であり、Ｒ(５６)、Ｒ
(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(７４)Ｒ(７
５)から選択される１〜２個の置換基により置換される
フェニルであり、そしてＲ(７４)およびＲ(７５)はＨま
たはＣＨ3であり、またはＲ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ
(７３)は独立して未置換のまたはフェニルと同様に置換
されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリ
ジルからなる群より選択される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリ
ールであり、
【００１７】Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)
およびＲ(６２)は水素またはメチルであり、またはＲ
(４)はＲ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ(７６)はＲ
(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であり、Ｙ′は酸素、
ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり、Ｒ(７７)およびＲ(７８)
は同一または異なってＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3
〜Ｃ4)−アルケニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)（ここ
でｆは０または１である）であり、Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ
7)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メトキシまたはＣＦ3から選択される１〜２個の
置換基により置換されるフェニルであり、またはＲ(７
７)およびＲ(７８)は一緒になって４または５個のメチ
レン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）を形
成することができ、Ｒ(７９)はＲ(７７)と同様に定義さ
れ、またはＲ(４)はＮＲ(８４)Ｒ(８５)であり、Ｒ(８
４)およびＲ(８５)は互いに独立してＨまたは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルであり、または一緒になって４または５
個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換するこ
とができ、または１個または２個のＣＨ2基はＣＨ−Ｃ
Ｈ3により置換することができる）を形成する式Ｉの化
合物が好ましい。
およびＲ(６２)は水素またはメチルであり、またはＲ
(４)はＲ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ(７６)はＲ
(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であり、Ｙ′は酸素、
ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり、Ｒ(７７)およびＲ(７８)
は同一または異なってＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3
〜Ｃ4)−アルケニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)（ここ
でｆは０または１である）であり、Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ
7)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メトキシまたはＣＦ3から選択される１〜２個の
置換基により置換されるフェニルであり、またはＲ(７
７)およびＲ(７８)は一緒になって４または５個のメチ
レン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）を形
成することができ、Ｒ(７９)はＲ(７７)と同様に定義さ
れ、またはＲ(４)はＮＲ(８４)Ｒ(８５)であり、Ｒ(８
４)およびＲ(８５)は互いに独立してＨまたは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルであり、または一緒になって４または５
個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換するこ
とができ、または１個または２個のＣＨ2基はＣＨ−Ｃ
Ｈ3により置換することができる）を形成する式Ｉの化
合物が好ましい。
【００１８】Ｒ(１)は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、
ＨＡはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ3であり、そしてＲ
(２)〜Ｒ(４)基は次の様に組合される式Ｉの化合物が特
に好ましい：
ＨＡはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ3であり、そしてＲ
(２)〜Ｒ(４)基は次の様に組合される式Ｉの化合物が特
に好ましい：
【００１９】
【表１１】
【００２０】
【表１２】
【００２１】
【表１３】
【００２２】
【表１４】
【００２３】
【表１５】
【００２４】
【表１６】
【００２５】
【表１７】
【００２６】
【表１８】
【００２７】
【表１９】
【００２８】
【表２０】
【００２９】(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールは特に、フェ
ニルまたはナフチルから誘導され、１個以上のＣＨ基が
Ｎにより置換され、そして／または少なくとも２個の隣
接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換される（５
員の芳香環の形成を伴なう）基を意味するものと解され
る。さらに、二環式基の縮合部位の片方または両方の原
子は（インドリジニルのように）Ｎ原子であってもよ
い。ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、
キナゾリニルおよびシンノリニルである。置換基Ｒ(１)
〜Ｒ(５)の何れか一つが１個以上の不斉中心を含有する
場合、これらはＳまたはＲ配置である。本化合物は光学
異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれら
の混合物として存在することができる。表示されたアル
キル基は直鎖状または分枝状である。
ニルまたはナフチルから誘導され、１個以上のＣＨ基が
Ｎにより置換され、そして／または少なくとも２個の隣
接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換される（５
員の芳香環の形成を伴なう）基を意味するものと解され
る。さらに、二環式基の縮合部位の片方または両方の原
子は（インドリジニルのように）Ｎ原子であってもよ
い。ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、
キナゾリニルおよびシンノリニルである。置換基Ｒ(１)
〜Ｒ(５)の何れか一つが１個以上の不斉中心を含有する
場合、これらはＳまたはＲ配置である。本化合物は光学
異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれら
の混合物として存在することができる。表示されたアル
キル基は直鎖状または分枝状である。
【００３０】本発明はさらに、式II
【化１６】 （式中、Ｌは容易に求核的に置換されうる脱離基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることを特徴とす
る化合物Ｉの製造法に関する。Ｌがアルコキシ、好まし
くはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチル
チオまたは２−ピリジルチオ基、あるいは窒素複素環、
好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体
はそれ自体知られている方法で基本的な塩化カルボニル
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られ、そして塩化カル
ボニルもまたそれ自体知られている方法で基本的なカル
ボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）から、例えば塩化チオニルを
使用して製造することができる。式II（Ｌ＝Ｃｌ）の塩
化カルボニルに加えて、他の式IIの活性酸誘導体もま
た、それ自体知られている方法で基本的なヘテロアリー
ルカルボン酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から直接製造す
ることができ、例えばメタノール中ＨＣｌ気体で処理す
ることにより式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステル；
カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIの
イミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl.1, 351〜367 (1962年)〕；不活性
溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5
または塩化トシルを用いて混合無水物IIが得られる。そ
の他に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ま
たはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）
アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）を用いたヘテロア
リールカルボン酸の活性化〔第２１回ヨーロッパ ペプ
チド シンポジウムの会報，Peptides 1990, E. Giralt
およびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991〕もまたあ
る。式IIの活性カルボン酸誘導体の適当な製造法はJ. M
archのAdvanced Organic Chemistry, 第3版（John Wile
y & Sons, 1985）、第３５０頁に引用文献と共に記載さ
れている。
る）の化合物をグアニジンと反応させることを特徴とす
る化合物Ｉの製造法に関する。Ｌがアルコキシ、好まし
くはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチル
チオまたは２−ピリジルチオ基、あるいは窒素複素環、
好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体
はそれ自体知られている方法で基本的な塩化カルボニル
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られ、そして塩化カル
ボニルもまたそれ自体知られている方法で基本的なカル
ボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）から、例えば塩化チオニルを
使用して製造することができる。式II（Ｌ＝Ｃｌ）の塩
化カルボニルに加えて、他の式IIの活性酸誘導体もま
た、それ自体知られている方法で基本的なヘテロアリー
ルカルボン酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から直接製造す
ることができ、例えばメタノール中ＨＣｌ気体で処理す
ることにより式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステル；
カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIの
イミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl.1, 351〜367 (1962年)〕；不活性
溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5
または塩化トシルを用いて混合無水物IIが得られる。そ
の他に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ま
たはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）
アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）を用いたヘテロア
リールカルボン酸の活性化〔第２１回ヨーロッパ ペプ
チド シンポジウムの会報，Peptides 1990, E. Giralt
およびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991〕もまたあ
る。式IIの活性カルボン酸誘導体の適当な製造法はJ. M
archのAdvanced Organic Chemistry, 第3版（John Wile
y & Sons, 1985）、第３５０頁に引用文献と共に記載さ
れている。
【００３１】式Ｉの活性カルボン酸誘導体はグアニジン
と、それ自体知られている方法でプロトン性または非プ
ロトン性の、不活性の有機溶媒中反応させる。これに関
して、メチルヘテロアリールカルボキシレート（II，Ｌ
＝ＯＭｅ）をグアニジンと反応させる場合、２０℃から
これらの溶媒の沸点までの温度におけるメタノール、イ
ソプロパノールまたはＴＨＦが有利であることがわかっ
た。化合物IIと塩を含まないグアニジンの反応の殆んど
はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはイソプ
ロパノールのような不活性溶媒中で有利に行なわれた。
しかしながら、水もまた溶媒として使用することができ
る。ＬがＣｌである場合、反応はハロゲン化水素酸を結
合させるため、例えば過剰のグアニジンの形態で酸捕獲
剤を添加して有利に行なわれる。
と、それ自体知られている方法でプロトン性または非プ
ロトン性の、不活性の有機溶媒中反応させる。これに関
して、メチルヘテロアリールカルボキシレート（II，Ｌ
＝ＯＭｅ）をグアニジンと反応させる場合、２０℃から
これらの溶媒の沸点までの温度におけるメタノール、イ
ソプロパノールまたはＴＨＦが有利であることがわかっ
た。化合物IIと塩を含まないグアニジンの反応の殆んど
はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはイソプ
ロパノールのような不活性溶媒中で有利に行なわれた。
しかしながら、水もまた溶媒として使用することができ
る。ＬがＣｌである場合、反応はハロゲン化水素酸を結
合させるため、例えば過剰のグアニジンの形態で酸捕獲
剤を添加して有利に行なわれる。
【００３２】基本的な式IIのヘテロアリールカルボン酸
誘導体の幾つかは知られており、また文献に記載されて
いる。式IIの未知化合物は文献から知られている方法に
より製造することができ、例えば５−ハロ−４−クロロ
スルホニル安息香酸をアンモニアまたはアミンで４−ア
ミノスルホニル−５−ハロ−ヘテロアリールカルボン酸
に変換し、または亜硫酸水素ナトリウムのような弱い還
元剤で処理し、その後アルキル化して４−アルキルスル
ホニル−５−ハロ−ヘテロアリールカルボン酸に変換
し、そしてこれらを上記の変形法の何れかにより本発明
の化合物Ｉに変換することができる。
誘導体の幾つかは知られており、また文献に記載されて
いる。式IIの未知化合物は文献から知られている方法に
より製造することができ、例えば５−ハロ−４−クロロ
スルホニル安息香酸をアンモニアまたはアミンで４−ア
ミノスルホニル−５−ハロ−ヘテロアリールカルボン酸
に変換し、または亜硫酸水素ナトリウムのような弱い還
元剤で処理し、その後アルキル化して４−アルキルスル
ホニル−５−ハロ−ヘテロアリールカルボン酸に変換
し、そしてこれらを上記の変形法の何れかにより本発明
の化合物Ｉに変換することができる。
【００３３】芳香族化合物の求核置換における置換され
た硫黄求核試薬、酸素求核試薬または窒素求核試薬の導
入は文献から知られている方法を使用して達成される。
この置換において、ハロゲン化物およびトリフルオロメ
タンスルホネートは脱離基として有用であることがわか
った。反応は有利には０℃〜溶媒の沸点、好ましくは８
０℃〜溶媒の沸点の範囲内の温度において、例えばＤＭ
ＦまたはＴＭＵのような二極性の非プロトン性溶媒中で
行なわれる。高い塩基性および低い求核性のアニオンを
有するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例え
ばＫ2ＣＯ3は有利に酸捕獲剤として使用される。
た硫黄求核試薬、酸素求核試薬または窒素求核試薬の導
入は文献から知られている方法を使用して達成される。
この置換において、ハロゲン化物およびトリフルオロメ
タンスルホネートは脱離基として有用であることがわか
った。反応は有利には０℃〜溶媒の沸点、好ましくは８
０℃〜溶媒の沸点の範囲内の温度において、例えばＤＭ
ＦまたはＴＭＵのような二極性の非プロトン性溶媒中で
行なわれる。高い塩基性および低い求核性のアニオンを
有するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例え
ばＫ2ＣＯ3は有利に酸捕獲剤として使用される。
【００３４】アルキルまたはアリール置換基の導入は文
献から知られている、例えば有機亜鉛化合物、有機スズ
化合物、有機ボロン酸または有機ボランを用いたハロゲ
ン化アリールの、パラジウムが介在する交差カップリン
グの方法により達成される。一般に、ヘテロアロイルグ
アニジンＩは弱塩基であり、そして塩の生成を伴なって
酸と結合することができる。適当な酸付加塩はすべての
薬理学的に許容される酸の塩、例えばハロゲン化物、特
に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢
酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエ
ンスルホン酸塩である。
献から知られている、例えば有機亜鉛化合物、有機スズ
化合物、有機ボロン酸または有機ボランを用いたハロゲ
ン化アリールの、パラジウムが介在する交差カップリン
グの方法により達成される。一般に、ヘテロアロイルグ
アニジンＩは弱塩基であり、そして塩の生成を伴なって
酸と結合することができる。適当な酸付加塩はすべての
薬理学的に許容される酸の塩、例えばハロゲン化物、特
に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢
酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエ
ンスルホン酸塩である。
【００３５】驚ろくべきことに、本発明の化合物は望ま
しくない不利益な塩類利尿性（salidiuretic propertie
s）をまったく示さずに、例えば酸素欠乏の症状を伴な
って生じる疾患の治療に重要である非常に良好な抗不整
脈特性を示す。それらの薬理学的特性により、本化合物
は梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療のための心
臓保護成分を有する抗不整脈剤として使用するのに著し
く適しており、またこれらの疾患に関して、虚血により
誘発される損傷の発生を伴なう、特に虚血により誘発さ
れる心臓不整脈の誘引を伴なう病態生理学的過程を、そ
れらは予防的に阻止または強力に低減する。病的な低酸
素および虚血症状に対するそれらの保護作用のため、本
発明の式Ｉの化合物は細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害
するので、虚血により誘引されるすべての急性または慢
性の損傷、あるいはそれにより一次的にまたは二次的に
誘発される疾患を治療するための薬剤として使用するこ
とができる。これは例えば臓器移植における外科的処置
のための薬剤として使用する場合であり、本化合物はド
ナーの臓器を切除前および切除中に保護するため、さら
に切除された臓器を例えば生理的な浴液で処理したり、
またはその中に保存したりする場合、またその臓器とレ
シピエントに移植する場合、これらを保護するため使用
することができる。本化合物はまた、例えば心臓または
末梢血管において血管形成の外科的処置を行なう場合に
使用されうる有用な保護剤である。虚血により誘発され
る損傷に対して保護能力を有するため、本化合物はまた
神経系、特にＣＮＳの虚血の治療のための薬剤としての
使用例えば発作または大脳浮腫の治療に適している。そ
の上、本発明の式Ｉの化合物は例えばアレルギー性、心
臓性、循環血液量減少性および細菌性ショックのような
ショック症状の治療において使用するのにも適してい
る。
しくない不利益な塩類利尿性（salidiuretic propertie
s）をまったく示さずに、例えば酸素欠乏の症状を伴な
って生じる疾患の治療に重要である非常に良好な抗不整
脈特性を示す。それらの薬理学的特性により、本化合物
は梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療のための心
臓保護成分を有する抗不整脈剤として使用するのに著し
く適しており、またこれらの疾患に関して、虚血により
誘発される損傷の発生を伴なう、特に虚血により誘発さ
れる心臓不整脈の誘引を伴なう病態生理学的過程を、そ
れらは予防的に阻止または強力に低減する。病的な低酸
素および虚血症状に対するそれらの保護作用のため、本
発明の式Ｉの化合物は細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害
するので、虚血により誘引されるすべての急性または慢
性の損傷、あるいはそれにより一次的にまたは二次的に
誘発される疾患を治療するための薬剤として使用するこ
とができる。これは例えば臓器移植における外科的処置
のための薬剤として使用する場合であり、本化合物はド
ナーの臓器を切除前および切除中に保護するため、さら
に切除された臓器を例えば生理的な浴液で処理したり、
またはその中に保存したりする場合、またその臓器とレ
シピエントに移植する場合、これらを保護するため使用
することができる。本化合物はまた、例えば心臓または
末梢血管において血管形成の外科的処置を行なう場合に
使用されうる有用な保護剤である。虚血により誘発され
る損傷に対して保護能力を有するため、本化合物はまた
神経系、特にＣＮＳの虚血の治療のための薬剤としての
使用例えば発作または大脳浮腫の治療に適している。そ
の上、本発明の式Ｉの化合物は例えばアレルギー性、心
臓性、循環血液量減少性および細菌性ショックのような
ショック症状の治療において使用するのにも適してい
る。
【００３６】この他、本発明の式Ｉの化合物は細胞増
殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の
増殖において強力な阻害作用を示す。このため、式Ｉの
化合物は細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患
に使用される有用な治療剤であり、したがって抗アテロ
ーム性動脈硬化症剤として、また糖尿病性後期合併症、
ガン性疾患、線維症例えば肺線維症、肝線維症また腎線
維症、および臓器肥大または過形成、特に前立腺の過形
成または肥大に対する薬剤として使用することができ
る。
殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の
増殖において強力な阻害作用を示す。このため、式Ｉの
化合物は細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患
に使用される有用な治療剤であり、したがって抗アテロ
ーム性動脈硬化症剤として、また糖尿病性後期合併症、
ガン性疾患、線維症例えば肺線維症、肝線維症また腎線
維症、および臓器肥大または過形成、特に前立腺の過形
成または肥大に対する薬剤として使用することができ
る。
【００３７】本発明の化合物は細胞のナトリウム／プロ
トン対向輸送体(Ｎａ+／Ｈ+交換体)の有効な阻害剤であ
り、多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬
化症、糖尿病など）において、それは例えば赤血球、血
小板または白血球のような容易に測定可能な細胞中で高
められる。したがって、本発明の化合物は例えば特定の
形態の高血圧症、さらにアテローム性動脈硬化症、糖尿
病、増殖性疾患などを明らかにし、区別する診断剤とし
ての使用において、簡単ですぐれた科学的手段（試薬）
である。この他、式Ｉの化合物は例えば本態性高血圧症
のような高血圧の発生を予防するための予防的治療にお
いて好適に使用することができる。
トン対向輸送体(Ｎａ+／Ｈ+交換体)の有効な阻害剤であ
り、多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬
化症、糖尿病など）において、それは例えば赤血球、血
小板または白血球のような容易に測定可能な細胞中で高
められる。したがって、本発明の化合物は例えば特定の
形態の高血圧症、さらにアテローム性動脈硬化症、糖尿
病、増殖性疾患などを明らかにし、区別する診断剤とし
ての使用において、簡単ですぐれた科学的手段（試薬）
である。この他、式Ｉの化合物は例えば本態性高血圧症
のような高血圧の発生を予防するための予防的治療にお
いて好適に使用することができる。
【００３８】本発明の化合物は知られている化合物より
有意にすぐれた水溶性を示す。このため、これらは静脈
内投与にかなり適している。これに関して、化合物Ｉを
含有する薬剤は経口的、非経口的、静脈内的または直腸
的に、あるいは吸入により投与することができ、好まし
い投与経路は疾患の所定の特徴に依存する。これに関し
て、化合物Ｉは獣医薬として、およびヒト用医薬として
単独でまたは薬用補助物質と一緒に使用することができ
る。当業者はその専門的知識に基づいて、所望の製剤に
好適な補助物質を選択することができるが、溶媒、ゲル
生成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦
形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、脱泡
剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または色素を使用す
ることができる。
有意にすぐれた水溶性を示す。このため、これらは静脈
内投与にかなり適している。これに関して、化合物Ｉを
含有する薬剤は経口的、非経口的、静脈内的または直腸
的に、あるいは吸入により投与することができ、好まし
い投与経路は疾患の所定の特徴に依存する。これに関し
て、化合物Ｉは獣医薬として、およびヒト用医薬として
単独でまたは薬用補助物質と一緒に使用することができ
る。当業者はその専門的知識に基づいて、所望の製剤に
好適な補助物質を選択することができるが、溶媒、ゲル
生成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦
形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、脱泡
剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または色素を使用す
ることができる。
【００３９】経口使用のための形態において、活性化合
物はその目的に適した基剤物質、安定剤または不活性希
釈剤のような添加剤と混合され、そして慣用の方法によ
り投与に適した錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプ
セル剤、あるいは水性、アルコール性または油性溶液の
ような形態にされる。例えば、アラビアゴム、酸化マグ
ネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクト
ース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチ
を不活性賦形剤として使用することができる。これに関
して、その製造は乾式顆粒化または湿式顆粒化により行
なうことができる。例えばひまわり油またはタラ肝油の
ような植物油または動物油は油状賦形剤または溶媒とし
て使用するのに適している。
物はその目的に適した基剤物質、安定剤または不活性希
釈剤のような添加剤と混合され、そして慣用の方法によ
り投与に適した錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプ
セル剤、あるいは水性、アルコール性または油性溶液の
ような形態にされる。例えば、アラビアゴム、酸化マグ
ネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクト
ース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチ
を不活性賦形剤として使用することができる。これに関
して、その製造は乾式顆粒化または湿式顆粒化により行
なうことができる。例えばひまわり油またはタラ肝油の
ような植物油または動物油は油状賦形剤または溶媒とし
て使用するのに適している。
【００４０】皮下または静脈内投与において、活性化合
物は所望により慣用の可溶化剤、乳化剤または他の補助
物質のような物質を使用して溶液、懸濁液または乳濁液
にされる。適当な溶媒の例は水、生理的塩化ナトリウム
溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノー
ルまたはグリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒
の混合物である。
物は所望により慣用の可溶化剤、乳化剤または他の補助
物質のような物質を使用して溶液、懸濁液または乳濁液
にされる。適当な溶媒の例は水、生理的塩化ナトリウム
溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノー
ルまたはグリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒
の混合物である。
【００４１】特にエタノールまたは水のような医薬上無
害な溶媒、あるいはこのような溶媒の混合物中における
式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液はエアゾ
ールまたはスプレーの形態での投与に適した製剤の例で
ある。必要に応じて、製剤はまた界面活性剤、乳化剤お
よび安定剤のような追加的な薬用補助物質、並びに噴射
気体を含有することができる。このような製剤は通常、
活性化合物を約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の
濃度で含有する。
害な溶媒、あるいはこのような溶媒の混合物中における
式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液はエアゾ
ールまたはスプレーの形態での投与に適した製剤の例で
ある。必要に応じて、製剤はまた界面活性剤、乳化剤お
よび安定剤のような追加的な薬用補助物質、並びに噴射
気体を含有することができる。このような製剤は通常、
活性化合物を約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の
濃度で含有する。
【００４２】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与頻度は使用する化合物の作用の強度および持続時
間、さらに治療対象の疾患の性質および程度、並びに治
療対象の哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応
性に依存する。平均して、式Ｉの化合物の１日当りの投
与量は体重約７５kgの患者で少なくとも０.００１mg、
好ましくは０.０１mg〜１０mg、より好ましくは１mgで
ある。疾患の急性発現において、例えば心筋梗塞にかか
った直後、より多量の、特により頻繁な投与もまた必要
であり、例えば１日当り４回まで各個の投与量を投与し
てもよい。特に静脈内使用の場合、例えば集中治療中の
梗塞患者では１日当り１００mgまで必要である。
び投与頻度は使用する化合物の作用の強度および持続時
間、さらに治療対象の疾患の性質および程度、並びに治
療対象の哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応
性に依存する。平均して、式Ｉの化合物の１日当りの投
与量は体重約７５kgの患者で少なくとも０.００１mg、
好ましくは０.０１mg〜１０mg、より好ましくは１mgで
ある。疾患の急性発現において、例えば心筋梗塞にかか
った直後、より多量の、特により頻繁な投与もまた必要
であり、例えば１日当り４回まで各個の投与量を投与し
てもよい。特に静脈内使用の場合、例えば集中治療中の
梗塞患者では１日当り１００mgまで必要である。
【００４３】下記に列挙される式Ｉの新規化合物および
それらの生理学的に許容される塩は典型的な態様に与え
られた方法と同様にして製造することができる。 略語の一覧 ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＭＵ Ｎ,Ｎ，Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビス（イソブチロニトリル） ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチルｔ−ブチルエーテル ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 等量 ＥＳ 静電噴霧イオン化 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｂｎ ベンジル ＣＮＳ 中枢神経系 ブライン ＮａＣｌ飽和水溶液
それらの生理学的に許容される塩は典型的な態様に与え
られた方法と同様にして製造することができる。 略語の一覧 ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＭＵ Ｎ,Ｎ，Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビス（イソブチロニトリル） ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチルｔ−ブチルエーテル ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 等量 ＥＳ 静電噴霧イオン化 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｂｎ ベンジル ＣＮＳ 中枢神経系 ブライン ＮａＣｌ飽和水溶液
【００４４】
実施例１ ５−ヘプタフルオロイソプロピル−1−メチルピロール
−２−カルボグアニジド ａ）メチル５−ヘプタフルオロイソプロピル−１−メチ
ルピロール−２−カルボキシレート １.１ｇのメチル１−メチルピロール−２−カルボキシ
レート、１.７mlの沃化ペルフルオロイソプロピルおよ
び１.３ｇのＦｅＳＯ4×７Ｈ2Ｏを最初に８０mlのＤＭ
ＳＯ中に入れ、そして４.１mlのＨ2Ｏ2（３５％）をＲ
Ｔでゆっくり滴加した。混合物をＲＴで１.５時間撹拌
し、それぞれ２００mlのＭＴＢで３回抽出し、そして有
機相を１００mlの水で１回、１００mlのブラインで２回
洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去
した。ＥＡ／ＨＥＰ（1/4）を使用するクロマトグラフ
ィーにより３１０mgの無色の油状物を得た。Ｒf（ＥＡ
／ＨＥＰ＝１／４）＝０.６２ ＭＳ(ＤＣＩ)：３０８
(Ｍ＋Ｈ)+
−２−カルボグアニジド ａ）メチル５−ヘプタフルオロイソプロピル−１−メチ
ルピロール−２−カルボキシレート １.１ｇのメチル１−メチルピロール−２−カルボキシ
レート、１.７mlの沃化ペルフルオロイソプロピルおよ
び１.３ｇのＦｅＳＯ4×７Ｈ2Ｏを最初に８０mlのＤＭ
ＳＯ中に入れ、そして４.１mlのＨ2Ｏ2（３５％）をＲ
Ｔでゆっくり滴加した。混合物をＲＴで１.５時間撹拌
し、それぞれ２００mlのＭＴＢで３回抽出し、そして有
機相を１００mlの水で１回、１００mlのブラインで２回
洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去
した。ＥＡ／ＨＥＰ（1/4）を使用するクロマトグラフ
ィーにより３１０mgの無色の油状物を得た。Ｒf（ＥＡ
／ＨＥＰ＝１／４）＝０.６２ ＭＳ(ＤＣＩ)：３０８
(Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】ｂ） ５−ヘプタフルオロイソプロピル−
１−メチルピロール−２−カルボグアニジド ３１０mgのメチル５−ヘプタフルオロイソプロピル−１
−メチルピロール−２−カルボキシレートおよび２９５
mgのグアニジンを５mlの無水イソプロパノール中におい
て４時間還流下沸騰させた。溶媒を真空下で除去し、残
留物をＥＡを使用してクロマトグラフィー処理した。１
２３mgの無色の油状物を得た。Ｒf(ＥＡ)＝０.２６ Ｍ
Ｓ(ＥＳ)：３３５(Ｍ＋Ｈ)+ 塩酸塩に変換して白色の結晶を得た。mp１６５℃
１−メチルピロール−２−カルボグアニジド ３１０mgのメチル５−ヘプタフルオロイソプロピル−１
−メチルピロール−２−カルボキシレートおよび２９５
mgのグアニジンを５mlの無水イソプロパノール中におい
て４時間還流下沸騰させた。溶媒を真空下で除去し、残
留物をＥＡを使用してクロマトグラフィー処理した。１
２３mgの無色の油状物を得た。Ｒf(ＥＡ)＝０.２６ Ｍ
Ｓ(ＥＳ)：３３５(Ｍ＋Ｈ)+ 塩酸塩に変換して白色の結晶を得た。mp１６５℃
【００４６】実施例２〜５の表題化合物を実施例１と同
様にして合成した。 実施例２ ５−ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル−１−メチルピロー
ル−２−カルボグアニジド Ｒf(ＥＡ)＝０.２０ ＭＳ(ＥＳ)：３３５(Ｍ＋Ｈ)+ m
p(塩酸塩):２０７℃ 実施例３ ５−ヘプタフルオロエチル−１−メチルピロール−２−
カルボグアニジド Ｒf(ＥＡ)＝０.１６ ＭＳ(ＤＣＩ)：２８５(Ｍ＋Ｈ)+
mp(塩酸塩)：２１０℃ 実施例４ ５−トリフルオロメチル−１−メチルピロール−２−カ
ルボグアニジド Ｒf(ＥＡ)＝０.１６ ＭＳ(ＤＣＩ)：２３５(Ｍ＋Ｈ)+
mp(塩酸塩)：２３０℃ 実施例５ １−メチルピロール−２−カルボグアニジド Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１)＝０.１３ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：１６７(Ｍ＋Ｈ)+ mp(塩酸塩)：２５５℃
様にして合成した。 実施例２ ５−ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル−１−メチルピロー
ル−２−カルボグアニジド Ｒf(ＥＡ)＝０.２０ ＭＳ(ＥＳ)：３３５(Ｍ＋Ｈ)+ m
p(塩酸塩):２０７℃ 実施例３ ５−ヘプタフルオロエチル−１−メチルピロール−２−
カルボグアニジド Ｒf(ＥＡ)＝０.１６ ＭＳ(ＤＣＩ)：２８５(Ｍ＋Ｈ)+
mp(塩酸塩)：２１０℃ 実施例４ ５−トリフルオロメチル−１−メチルピロール−２−カ
ルボグアニジド Ｒf(ＥＡ)＝０.１６ ＭＳ(ＤＣＩ)：２３５(Ｍ＋Ｈ)+
mp(塩酸塩)：２３０℃ 実施例５ １−メチルピロール−２−カルボグアニジド Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１)＝０.１３ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：１６７(Ｍ＋Ｈ)+ mp(塩酸塩)：２５５℃
【００４７】実施例６ ５−イソプロピル−４−メチルスルホニルチオフェン−
２−カルボグアニジド ａ） ５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸 １０ｇのチオフェン−２−カルボン酸を１００mlの酢酸
および１００mlの水に溶解し、そして５０mlの酢酸およ
び５０mlの水中における４mlの臭素の溶液を０℃で１時
間にわたって滴加した。次に、混合物を０℃で１０時間
撹拌し、その生成物を吸引濾過し、水から再結晶した。
４.８ｇの無色の結晶を得た。mp１４０℃ Ｒf(ＭＴＢ
２％ ＨＯＡｃ)＝０.５４ ＭＳ(ＤＣＩ)：２０７(Ｍ＋
Ｈ)+ ｂ） ５−ブロモ−４−クロロスルホニルチオフェン−
２−カルボン酸 ３７ｇの５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸を１３
３mlのクロロスルホン酸にＲＴで溶解し、この混合物を
１００℃で４５分間撹拌した。次に、混合物を１kgの氷
に注ぎ込み、その生成物を吸引濾過した。５３ｇの無色
の固体を得た。 mp９６℃ Ｒf(ＭＴＢ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.３ ＭＳ(ＤＣＩ)：３
０５(Ｍ＋Ｈ)+
２−カルボグアニジド ａ） ５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸 １０ｇのチオフェン−２−カルボン酸を１００mlの酢酸
および１００mlの水に溶解し、そして５０mlの酢酸およ
び５０mlの水中における４mlの臭素の溶液を０℃で１時
間にわたって滴加した。次に、混合物を０℃で１０時間
撹拌し、その生成物を吸引濾過し、水から再結晶した。
４.８ｇの無色の結晶を得た。mp１４０℃ Ｒf(ＭＴＢ
２％ ＨＯＡｃ)＝０.５４ ＭＳ(ＤＣＩ)：２０７(Ｍ＋
Ｈ)+ ｂ） ５−ブロモ−４−クロロスルホニルチオフェン−
２−カルボン酸 ３７ｇの５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸を１３
３mlのクロロスルホン酸にＲＴで溶解し、この混合物を
１００℃で４５分間撹拌した。次に、混合物を１kgの氷
に注ぎ込み、その生成物を吸引濾過した。５３ｇの無色
の固体を得た。 mp９６℃ Ｒf(ＭＴＢ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.３ ＭＳ(ＤＣＩ)：３
０５(Ｍ＋Ｈ)+
【００４８】ｃ) ５−ブロモ−４−ヒドロキシスルフ
ィニルチオフェン−２−カルボン酸 ２７.５ｇの亜硫酸ナトリウムを３００mlの水に溶解
し、全部で３５ｇの５−ブロモ−４−クロロスルホニル
チオフェン−２−カルボン酸を７０℃で少しずつ加え、
その間１０ＮのＮａＯＨを使用してpHを９〜１１に維持
した。次に、混合物を７０℃で２時間撹拌し、ＨＣｌで
pHを１に調整し、その後生成物を吸引濾過した。４１ｇ
の無色の結晶を得た。mp１９５℃（分解） ｄ） ５−ブロモ−４−ヒドロキシスルフィニルチオフ
ェン−２−カルボン酸二ナトリウム塩 ４１ｇの５−ブロモ−４−ヒドロキシスルフィニルチオ
フェン−２−カルボン酸を１５０mlの水中で懸濁し、９
０mlの２Ｎ ＮａＯＨを加えた（pH＝１０）。水を真空
下で除去し、残留物を１リットルのアセトン中で撹拌
し、そして生成物を吸引濾過した。４６ｇの無色の非晶
質固体を得、それをすぐに次の反応に付した。
ィニルチオフェン−２−カルボン酸 ２７.５ｇの亜硫酸ナトリウムを３００mlの水に溶解
し、全部で３５ｇの５−ブロモ−４−クロロスルホニル
チオフェン−２−カルボン酸を７０℃で少しずつ加え、
その間１０ＮのＮａＯＨを使用してpHを９〜１１に維持
した。次に、混合物を７０℃で２時間撹拌し、ＨＣｌで
pHを１に調整し、その後生成物を吸引濾過した。４１ｇ
の無色の結晶を得た。mp１９５℃（分解） ｄ） ５−ブロモ−４−ヒドロキシスルフィニルチオフ
ェン−２−カルボン酸二ナトリウム塩 ４１ｇの５−ブロモ−４−ヒドロキシスルフィニルチオ
フェン−２−カルボン酸を１５０mlの水中で懸濁し、９
０mlの２Ｎ ＮａＯＨを加えた（pH＝１０）。水を真空
下で除去し、残留物を１リットルのアセトン中で撹拌
し、そして生成物を吸引濾過した。４６ｇの無色の非晶
質固体を得、それをすぐに次の反応に付した。
【００４９】ｅ） メチル５−ブロモ−４−メチルスル
ホニルチオフェン−２−カルボキシレート ４６ｇの表題化合物６ｄ）を１５０mlのＤＭＦ中で懸濁
し、３２mlの沃化メチルを加えた。混合物を５０℃で５
時間撹拌し、次に１リットルの水に注ぎ込み、生成物を
吸引濾過した。３５ｇの無色の固体を得た。mp１３５℃
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２０ ＭＳ(ＤＣＩ)：２９９(Ｍ＋
Ｈ)+
ホニルチオフェン−２−カルボキシレート ４６ｇの表題化合物６ｄ）を１５０mlのＤＭＦ中で懸濁
し、３２mlの沃化メチルを加えた。混合物を５０℃で５
時間撹拌し、次に１リットルの水に注ぎ込み、生成物を
吸引濾過した。３５ｇの無色の固体を得た。mp１３５℃
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２０ ＭＳ(ＤＣＩ)：２９９(Ｍ＋
Ｈ)+
【００５０】ｆ） メチル５−イソプロピル−４−メチ
ルスルホニルチオフェン−２−カルボキシレート ＴＨＦ中における塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ
溶液３０mlをＴＨＦ中における塩化亜鉛の０.５Ｍ溶液
１４０mlに加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、得
られるイソプロピル亜鉛誘導体を次の工程で溶液Ａとし
て使用した。６ｇのメチル５−ブロモ−４−メチルスル
ホニルチオフェン−２−カルボキシレート、０.６ｇの
〔１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン〕Pd(II)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2および１８０mgのＣｕＩ
を１００mlの無水ＴＨＦ中、ＲＴで１０分間撹拌し、次
に溶液Ａを滴加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、
溶媒を真空下で除去した。残留物を２００mlのＮａＨＳ
Ｏ4飽和水溶液中で懸濁し、この懸濁液をそれぞれ２０
０mlのＥＡで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶
媒を真空下で除去し、そして残留物をＤＩＰおよびＥＡ
／ＨＥＰ（１：３）をそれぞれ１回使用してクロマトグ
ラフィー処理した。１.７ｇの無色の油状物を得た。Ｒf
(ＤＩＰ)＝０.２９ Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ＝１：３)＝０.
３２ ＭＳ(ＤＣＩ)：２６３(Ｍ＋Ｈ)+
ルスルホニルチオフェン−２−カルボキシレート ＴＨＦ中における塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ
溶液３０mlをＴＨＦ中における塩化亜鉛の０.５Ｍ溶液
１４０mlに加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、得
られるイソプロピル亜鉛誘導体を次の工程で溶液Ａとし
て使用した。６ｇのメチル５−ブロモ−４−メチルスル
ホニルチオフェン−２−カルボキシレート、０.６ｇの
〔１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン〕Pd(II)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2および１８０mgのＣｕＩ
を１００mlの無水ＴＨＦ中、ＲＴで１０分間撹拌し、次
に溶液Ａを滴加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、
溶媒を真空下で除去した。残留物を２００mlのＮａＨＳ
Ｏ4飽和水溶液中で懸濁し、この懸濁液をそれぞれ２０
０mlのＥＡで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶
媒を真空下で除去し、そして残留物をＤＩＰおよびＥＡ
／ＨＥＰ（１：３）をそれぞれ１回使用してクロマトグ
ラフィー処理した。１.７ｇの無色の油状物を得た。Ｒf
(ＤＩＰ)＝０.２９ Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ＝１：３)＝０.
３２ ＭＳ(ＤＣＩ)：２６３(Ｍ＋Ｈ)+
【００５１】ｇ） ５−イソプロピル−４−メチルスル
ホニルチオフェン−２−カルボグアニジド ７００mgのメチル５−イソプロピル−４−メチルスルホ
ニルチオフェン−２−カルボキシレートおよび７９０mg
のグアニジンを５mlの無水イソプロパノールに溶解し、
この混合物を還流下で１時間沸騰させた。溶媒を真空下
で除去し、８０mlの水を加え、混合物を水性ＨＣｌでpH
＝２に調整し、そして生成物を濾過した。沈殿物を５０
mlのＮａ2ＣＯ3飽和水溶液に溶解し、この溶液をそれぞ
れ５０mlのＥＡで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。８５０mgの非晶質
固体を得た。Ｒf(ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１：１０)＝０.４１ ＭＳ(ＥＳ)：２９０(Ｍ＋Ｈ)+ mp（塩酸塩）：２６７
℃ mp（メタンスルホン酸塩）：１２８℃
ホニルチオフェン−２−カルボグアニジド ７００mgのメチル５−イソプロピル−４−メチルスルホ
ニルチオフェン−２−カルボキシレートおよび７９０mg
のグアニジンを５mlの無水イソプロパノールに溶解し、
この混合物を還流下で１時間沸騰させた。溶媒を真空下
で除去し、８０mlの水を加え、混合物を水性ＨＣｌでpH
＝２に調整し、そして生成物を濾過した。沈殿物を５０
mlのＮａ2ＣＯ3飽和水溶液に溶解し、この溶液をそれぞ
れ５０mlのＥＡで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。８５０mgの非晶質
固体を得た。Ｒf(ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１：１０)＝０.４１ ＭＳ(ＥＳ)：２９０(Ｍ＋Ｈ)+ mp（塩酸塩）：２６７
℃ mp（メタンスルホン酸塩）：１２８℃
【００５２】実施例７、８および１０の表題化合物を実
施例６ｇ）と同様にして合成した。 実施例７ ５−メチルチオフェン−２−カルボグアニジド mp(塩酸塩)：２３６℃ ＭＳ(ＤＣＩ)：１８４(Ｍ＋Ｈ)
+ 実施例８ ４,５−ジブロモチオフェン−２−カルボグアニジド mp(塩酸塩)２６８℃ ＭＳ(ＤＣＩ)：３２６(Ｍ＋Ｈ)+
施例６ｇ）と同様にして合成した。 実施例７ ５−メチルチオフェン−２−カルボグアニジド mp(塩酸塩)：２３６℃ ＭＳ(ＤＣＩ)：１８４(Ｍ＋Ｈ)
+ 実施例８ ４,５−ジブロモチオフェン−２−カルボグアニジド mp(塩酸塩)２６８℃ ＭＳ(ＤＣＩ)：３２６(Ｍ＋Ｈ)+
【００５３】実施例９ ４−イソプロピル−５−メチルスルホニルチオフェン−
２−カルボグアニジドａ） ４−ブロモ−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸 ２５ｇの４,５−ジブロモチオフェンカルボン酸、１２.
２ｇのＮａＳＣＨ3および６０ｇのＫ2ＣＯ3を１リット
ルのＤＭＦ中、１２０℃で５時間撹拌した。この混合物
を３リットルの水に注ぎ込み、得られる混合物のpHをＨ
Ｃｌで１に調整し、その生成物を吸引濾過し、そして精
製することなく次の反応に使用した。１４ｇの非晶質粉
末を得た。Ｒf(ＤＩＰ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.４６ ｂ） ４−ブロモ−５−メチルスルホニルチオフェン−
２−カルボン酸 １４ｇのメチルチオ化合物９ａ）を５００mlのＣＨ2Ｃ
ｌ2に溶解し、次に４１ｇのｍ−クロロ過安息香酸を少
しずつ加えた。混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、溶媒
を真空下で除去し、そして生成物を精製することなくエ
ステル化した。Ｒf(ＤＩＰ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.１０
２−カルボグアニジドａ） ４−ブロモ−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸 ２５ｇの４,５−ジブロモチオフェンカルボン酸、１２.
２ｇのＮａＳＣＨ3および６０ｇのＫ2ＣＯ3を１リット
ルのＤＭＦ中、１２０℃で５時間撹拌した。この混合物
を３リットルの水に注ぎ込み、得られる混合物のpHをＨ
Ｃｌで１に調整し、その生成物を吸引濾過し、そして精
製することなく次の反応に使用した。１４ｇの非晶質粉
末を得た。Ｒf(ＤＩＰ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.４６ ｂ） ４−ブロモ−５−メチルスルホニルチオフェン−
２−カルボン酸 １４ｇのメチルチオ化合物９ａ）を５００mlのＣＨ2Ｃ
ｌ2に溶解し、次に４１ｇのｍ−クロロ過安息香酸を少
しずつ加えた。混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、溶媒
を真空下で除去し、そして生成物を精製することなくエ
ステル化した。Ｒf(ＤＩＰ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.１０
【００５４】ｃ） メチル４−ブロモ−５−メチルスル
ホニルチオフェン−２−カルボキシレート ５０mlのＳＯＣｌ2を２００mlのＭｅＯＨ中における実
施例９ｂ）からの全粗生成物に加え、この混合物を還流
下で５時間沸騰させた。過剰のＳＯＣｌ2および溶媒を
真空下で除去し、残留物をＤＩＰを使用してクロマトグ
ラフィー処理した。１１ｇの無色の油状物を得た。Ｒ
f(ＤＩＰ)＝０.２８ ＭＳ(ＤＣＩ)：２９９(Ｍ＋Ｈ)+ ｄ） メチル４−イソプロピル−５−メチルスルホニル
チオフェン−２−カルボキシレート ジエチルエーテル中における塩化イソプロピルマグネシ
ウムの２Ｍ溶液３０mlをジエチルエーテル中におけるＺ
ｎＣｌ2の１Ｍ溶液に滴加し、この混合物を還流下で６
時間沸騰させた（溶液Ａ）。６ｇの臭化物９ｃ）、５８
８mgの〔１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン〕Pd(II)Ｃｌ2および１８３mgのＣｕＩを１００ml
のＴＨＦ中においてＲＴで１０分間撹拌し、次に溶液Ａ
をこの混合物に加えた。得られる混合物をＲＴで１９時
間撹拌し、２００mlのＥＡを加え、そして得られる混合
物を２００mlの水で１回、２００mlのブラインで１回洗
浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ／ＨＥＰ
（１：２）を使用してクロマトグラフィー処理した。２
ｇの無色の油状物を得た。Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ＝１：２)
＝０.２５ ＭＳ(ＤＣＩ)：２６３(Ｍ＋Ｈ)+
ホニルチオフェン−２−カルボキシレート ５０mlのＳＯＣｌ2を２００mlのＭｅＯＨ中における実
施例９ｂ）からの全粗生成物に加え、この混合物を還流
下で５時間沸騰させた。過剰のＳＯＣｌ2および溶媒を
真空下で除去し、残留物をＤＩＰを使用してクロマトグ
ラフィー処理した。１１ｇの無色の油状物を得た。Ｒ
f(ＤＩＰ)＝０.２８ ＭＳ(ＤＣＩ)：２９９(Ｍ＋Ｈ)+ ｄ） メチル４−イソプロピル−５−メチルスルホニル
チオフェン−２−カルボキシレート ジエチルエーテル中における塩化イソプロピルマグネシ
ウムの２Ｍ溶液３０mlをジエチルエーテル中におけるＺ
ｎＣｌ2の１Ｍ溶液に滴加し、この混合物を還流下で６
時間沸騰させた（溶液Ａ）。６ｇの臭化物９ｃ）、５８
８mgの〔１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン〕Pd(II)Ｃｌ2および１８３mgのＣｕＩを１００ml
のＴＨＦ中においてＲＴで１０分間撹拌し、次に溶液Ａ
をこの混合物に加えた。得られる混合物をＲＴで１９時
間撹拌し、２００mlのＥＡを加え、そして得られる混合
物を２００mlの水で１回、２００mlのブラインで１回洗
浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ／ＨＥＰ
（１：２）を使用してクロマトグラフィー処理した。２
ｇの無色の油状物を得た。Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ＝１：２)
＝０.２５ ＭＳ(ＤＣＩ)：２６３(Ｍ＋Ｈ)+
【００５５】ｅ） ４−イソプロピル−５−メチルスル
ホニルチオフェン−２−カルボグアニジド 実施例６ｇ）と同様にして、１ｇのメチルエステル９
ｄ）を１.１ｇのグアニジンと反応させた。９００mgの
非晶質粉末を得た。Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１)＝
０.４１ ＭＳ(ＥＳ)：２９０(Ｍ＋Ｈ)+ この化合物をメタンスルホン酸塩に変換した。mp２１０
℃ 実施例１０ ３−メチルチオフェン−２−カルボグアニジド mp(塩酸塩)：２３２℃ ＭＳ(ＤＣＩ)：１８４(Ｍ＋Ｈ)
+
ホニルチオフェン−２−カルボグアニジド 実施例６ｇ）と同様にして、１ｇのメチルエステル９
ｄ）を１.１ｇのグアニジンと反応させた。９００mgの
非晶質粉末を得た。Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１)＝
０.４１ ＭＳ(ＥＳ)：２９０(Ｍ＋Ｈ)+ この化合物をメタンスルホン酸塩に変換した。mp２１０
℃ 実施例１０ ３−メチルチオフェン−２−カルボグアニジド mp(塩酸塩)：２３２℃ ＭＳ(ＤＣＩ)：１８４(Ｍ＋Ｈ)
+
【００５６】〔薬理データ〕 ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、それによりＮａ+／Ｈ+交換
を経て赤血球に流入するＮａ+を測定するための炎光分
析を利用できるようにするため、２％のコレステロール
を含有する標準食をニュージーランド産シロウサギ（Iv
anovas）に６週間与えた。血液を耳の動脈から採取し、
２５ＩＵのカリウムヘパリンを添加して非凝固性にし
た。各試料の一部を遠心分離によるヘマトクリットの二
重測定に使用した。それぞれ１００μｌのアリコートを
赤血球中の最初のＮａ+含量を測定するために使用し
た。
を経て赤血球に流入するＮａ+を測定するための炎光分
析を利用できるようにするため、２％のコレステロール
を含有する標準食をニュージーランド産シロウサギ（Iv
anovas）に６週間与えた。血液を耳の動脈から採取し、
２５ＩＵのカリウムヘパリンを添加して非凝固性にし
た。各試料の一部を遠心分離によるヘマトクリットの二
重測定に使用した。それぞれ１００μｌのアリコートを
赤血球中の最初のＮａ+含量を測定するために使用し
た。
【００５７】アミロリド感受性ナトリウム流入物を測定
するために、１００μｌの各血液試料をそれぞれ５mlの
高張性塩／スクロース培地（１４０ミリモル／リットル
のＮａＣｌ，３ミリモル／リットルのＫＣｌ，１５０ミ
リモル／リットルのスクロース，０.１ミリモル／リッ
トルのウアバイン，２０ミリモル／リットルのトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン）においてpH７.４
および３７℃でインキュベートした。次に、赤血球を氷
冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（１１２ミリモル／リッ
トルのＭｇＣｌ2，０.１ミリモル／リットルのウアバイ
ン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留水中で溶血させた。
細胞内のＮａ含量を炎光分析により測定した。
するために、１００μｌの各血液試料をそれぞれ５mlの
高張性塩／スクロース培地（１４０ミリモル／リットル
のＮａＣｌ，３ミリモル／リットルのＫＣｌ，１５０ミ
リモル／リットルのスクロース，０.１ミリモル／リッ
トルのウアバイン，２０ミリモル／リットルのトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン）においてpH７.４
および３７℃でインキュベートした。次に、赤血球を氷
冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（１１２ミリモル／リッ
トルのＭｇＣｌ2，０.１ミリモル／リットルのウアバイ
ン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留水中で溶血させた。
細胞内のＮａ含量を炎光分析により測定した。
【００５８】正味のＮａ+流入物を最初のナトリウム値
とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との
差から計算した。アミロリド阻害性ナトリウム流入物は
３×１０-4モル／リットルのアミロリドを含んだ場合と
含まない場合とのインキュベーション後の赤血球のナト
リウム含量の差により得た。本発明の化合物についても
同じ手順を用いた。
とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との
差から計算した。アミロリド阻害性ナトリウム流入物は
３×１０-4モル／リットルのアミロリドを含んだ場合と
含まない場合とのインキュベーション後の赤血球のナト
リウム含量の差により得た。本発明の化合物についても
同じ手順を用いた。
【００５９】結果： Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害(ＩＣ50〔μモル／リットル〕) 実施例１ ０.３ 実施例２ １.０ 実施例３ ０.３ 実施例４ ０.２ 実施例５ ５.０ 実施例６ ０.５ 実施例７ ３ 実施例８ ０.５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ ＡＢＮ 31/415 ＡＣＶ 31/44 ＡＢＱ 31/445 ＡＢＸ 31/47 ＡＢＳ 49/00 Ｚ Ｃ０７Ｄ 307/68 333/38 333/48 401/12 ２０７ 403/04 ２０７ 403/12 ２０７ 405/04 ２０７ ２３３ 405/12 ２１３ ２１５ ２１７ ２３３ 409/04 ２０７ ２３３ 409/12 ２１３ ２１５ ２１７ ２３３ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９
Claims (17)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、ＨＡはＳＯm、ＯまたはＮＲ(５)であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ(５)は水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは−ＣamＨ
2amＲ(８１)であり、 ａｍは０、１または２であり、 Ｒ(８１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換
の、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたは
ＮＲ(８２)Ｒ(８３)から選択される１〜３個の置換基に
より置換されるフェニルであり、そしてＲ(８２)および
Ｒ(８３)はＨまたはＣＨ3であり、またはＲ(８１)はＣ
またはＮを介して結合され、そして未置換のまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される
１〜３個の置換基により置換される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロ
アリールであり、 ２つの置換基Ｒ(１)およびＲ(２)の一方は−ＣＯ−Ｎ＝
Ｃ(ＮＨ2)2であり、 他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキ
ル、−ＯＲ(６)、ＣrＦ2r+1、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2
または−ＮＲ(６)Ｒ(７)であり、 Ｒ(６)およびＲ(７)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−
アルキルであり、 ｒは１、２、３または４であり、 Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−(Ｃq−Ｆ2q+1)、
Ｒ(８)−ＳＯbm、Ｒ(９)Ｒ(１０)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１１)−
ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、こ
こでペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であ
り、Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(１４)であり、 Ｒ(１４)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり、 ｂｍは０、１または２であり、 ｐは０、１または２であり、 ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立して
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１５)またはＣＦ3であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜３個の置換基によ
り置換されるフェニルであり、そしてＲ(１６)およびＲ
(１７)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここで
Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)もまたＨであり、 Ｒ(１０)およびＲ(１３)は独立してＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルであり、 Ｒ(９)およびＲ(１０)、さらにＲ(１２)およびＲ(１３)
は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１
個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベ
ンジルにより置換されうる）となることができ、または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
キルまたは−ＣalＨ2alＲ(１８)であり、 ａｌは０、１または２であり、 Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(１９)Ｒ(２０)から選択される１〜３個の置換基によ
り置換されるフェニルであり、そしてＲ(１９)およびＲ
(２０)はＨまたはＣＨ3であり、またはＲ(３)およびＲ
(４)は互いに独立してＣまたはＮを介して結合され、そ
して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチ
ルアミノから選択される１〜３個の置換基により置換さ
れる(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、またはＲ(３)
およびＲ(４)は互いに独立して 【化２】 であり、 Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であり、 ｈ、ａｄおよびａｈは独立して０または１であり、 ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよびａｋ
は独立して０、１、２、３または４であるが、 それぞれｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなく、ａｄ、ａ
ｅおよびａｇは同時に０ではなく、ａｈ、ａｏおよびａ
ｋは同時に０ではなく、そしてＲ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ
(２５)およびＲ(２２)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)
−アルキルであり、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに
独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)
−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3
〜Ｃ8)−アルケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(２６)であり、 ｇは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(２６)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビ
フェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族基は未
置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまた
はＮＲ(２７)Ｒ(２８)から選択される１〜３個の置換基
により置換され、そしてＲ(２７)およびＲ(２８)はＨ、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロ
アルキルであり、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独
立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３
２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり、 Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は独立し
て未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルア
ミノから選択される１〜３個の置換基により置換される
−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、 ａは０、１または２であり、 Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は互いに独立してＲ
(２９)と同様に定義されるか、または水素、(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルで
あり、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立して 【化３】 であり、 Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は独立してＣまたは
Ｎを介して結合され、そして未置換のまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルから選択され
る１〜３個の置換基により置換される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリールであり、 Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−であり、 Ｒ(３６)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、また
はＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＲ(３７)−ＳＯ
cmまたはＲ(３８)Ｒ(３９)Ｎ−ＳＯ2−であり、 ｃｍは１または２であり、 Ｒ(３７)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフ
ルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−Ｃs
Ｈ2s−Ｒ(４０)であり、 ｓは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(４０)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビ
フェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族基は未
置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまた
はＮＲ(４１)Ｒ(４２)から選択される１〜３個の置換基
により置換され、そしてＲ(４１)およびＲ(４２)はＨ、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロ
アルキルであり、 Ｒ(３８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ペ
ルフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−
ＣwＨ2w−Ｒ(４３)であり、 ｗは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(４３)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビ
フェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族基は未
置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまた
はＮＲ(４４)Ｒ(４５)から選択される１〜３個の置換基
により置換され、そしてＲ(４４)およびＲ(４５)はＨ、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロ
アルキルであり、 Ｒ(３９)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)
−ペルフルオロアルキルであり、 Ｒ(３８)およびＲ(３９)は一緒になって４または５個の
メチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されう
る）となることができ、またはＲ(３)およびＲ(４)は互
いに独立してＲ(４６)Ｘ(１)−であり、 Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮ
Ｒ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり、 Ｍは酸素またはＳであり、 Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり、 ＤはＣまたはＳＯであり、 Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケ
ニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)で
あり、 ｂは０または１であり、 ｄは１、２、３、４、５、６または７であり、 ｘは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビ
フェニリル、ナフチルであり、ここで芳香族基は未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(５２)Ｒ(５３)から選択される１〜３個の置換基によ
り置換され、そしてＲ(５２)およびＲ(５３)はＨ、(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアル
キルであり、 Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は独立して水素、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロ
アルキルであり、 Ｒ(４９)はＲ(４６)と同様に定義され、 Ｒ(４６)およびＲ(４７)、さらにＲ(４６)およびＲ(４
８)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのう
ち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置換されうる）となることができ、 ＡおよびＮ(*)はベンゾイルグアニジン親物質のフェニ
ル核に結合され、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独
立して−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、−ＮＨＲ(６６)、
−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)Ｒ(７０)、 【化４】 であり、 Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６７)およびＲ(６
９)は同一または異なって−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯＨ)z−
(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(ＣＨ2)ab
−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり、 Ｒ(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり、 ｕは１、２、３または４であり、 ｖは０、１、２、３または４であり、 ｙ、ｚおよびａａは同一または異なって０、１、２、３
または４であり、 ｔは１、２、３または４であり、 Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同一ま
たは異なって水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、
またはＲ(６９)およびＲ(７０)、さらにＲ(５４)および
Ｒ(５５)はそれらを有する炭素原子と一緒になって(Ｃ3
〜Ｃ8)−シクロアルキルであり、 Ｒ(６３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シ
クロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)（ここでｅは
０、１、２、３または４である）であり、 Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換の
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ
(７４)Ｒ(７５)から選択される１〜３個の置換基により
置換されるフェニルであり、 そしてＲ(７４)およびＲ(７５)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキルであり、またはＲ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ
(７３)は独立して未置換のまたはフェニルと同様に置換
される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、 Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６
２)は水素またはメチルであり、またはＲ(３)およびＲ
(４)は互いに独立してＲ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−であ
り、 Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であり、 Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり、 Ｒ(７７)およびＲ(７８)は同一または異なってＨ、(Ｃ1
〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニルまたは−Ｃ
fＨ2f−Ｒ(８０)（ここでｆは０、１、２、３または４
である）であり、 Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換
されるフェニルであり、またはＲ(７７)およびＲ(７８)
は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１
個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベ
ンジルにより置換されうる）を形成することができ、 Ｒ(７９)はＲ(７７)と同様に定義されるか、またはアミ
ジンであり、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立し
てＮＲ(８４)Ｒ(８５)であり、 Ｒ(８４)およびＲ(８５)は互いに独立してＨまたは(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルであり、または一緒になって４または
５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換す
ることができ、または１個または２個のＣＨ2基はＣＨ
−ＣdmＨ2dm+1により置換することができる）となるこ
とができる〕のヘテロアロイルグアニジンおよびその医
薬上許容される塩〔但し、Ｒ(１)〜Ｒ(４)基およびＨＡ
が Ｒ(１) Ｒ(２) Ｒ(３) Ｒ(４) ＨＡ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｏ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＣＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2) Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ の様に組合される化合物を除く〕。 - 【請求項２】 ＨＡはＳＯm、ＯまたはＮＲ(５)であ
り、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ(５)は水素またはメチルであり、 ２つの置換基Ｒ(１)およびＲ(２)の一方は−ＣＯ−Ｎ＝
Ｃ(ＮＨ2)2であり、 他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、−ＯＨまたは−ＣＯ−
Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、 Ｒ(３)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃq−
Ｆ2q+1、Ｒ(８)−ＳＯ2、Ｒ(９)Ｒ(１０)Ｎ−ＣＯ、Ｒ
(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−で
あり、ここでペルフルオロアルキル基は直鎖状または分
枝状であり、 ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立して
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１５)またはＣＦ3であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜２個の置換基によ
り置換されるフェニルであり、そしてＲ(１６)およびＲ
(１７)はＨまたはメチルであり、ここでＲ(９)、Ｒ(１
１)およびＲ(１２)もまたＨであり、 Ｒ(１０)およびＲ(１３)は独立してＨまたはメチルであ
り、またはＲ(３)は(Ｃ1〜Ｃ8)-アルキルまたは−Ｃal
Ｈ2alＲ(１８)であり、 ａｌは０、１または２であり、 Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(１９)Ｒ(２０)から選択される１〜２個の置換基によ
り置換されるフェニルであり、そしてＲ(１９)およびＲ
(２０)はＨまたはＣＨ3であり、またはＲ(３)はＣまた
はＮを介して結合され、そして未置換のまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１〜
２個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリ
ル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリルであり、ま
たはＲ(３)は−Ｃ≡ＣＲ(５６)であり、Ｒ(５６)は未置
換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたは
ＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜２個の置換基に
より置換されるフェニルであり、そしてＲ(１６)および
Ｒ(１７)はＨまたはＣＨ3であり、 Ｒ(４)は 【化５】 であり、 Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であり、 ｈ、ａｄおよびａｈは独立して０または１であり、 ｉ、ｋ、ａｇ、ａｏおよびａｋは独立して０、１、２ま
たは３であり、 ｊ、ａｆおよびａｐは独立して０または１であるが、 それぞれｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなく、ａｄ、ａ
ｅおよびａｇは同時に０ではなく、ａｈ、ａｏおよびａ
ｋは同時に０ではなく、そしてＲ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ
(２５)およびＲ(２２)は独立して水素またはメチルであ
り、またはＲ(４)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、(Ｃ1
〜Ｃ8)−アルキル、Ｃq−Ｆ2q+1、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケ
ニルまたは−ＣgＨ2gＲ(２６)であり、 ペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｇは０、１または２であり、 Ｒ(２６)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(２７)Ｒ(２８)から選択される１〜２個の置換基によ
り置換されるフェニルであり、そしてＲ(２７)およびＲ
(２８)はＨまたはＣＨ3であり、またはＲ(４)はＳＲ(２
９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−Ｃ
Ｒ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり、 Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は独立し
て未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルア
ミノから選択される１〜３個の置換基により置換される
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリジルか
らなる群より選択される−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリールであり、 ａは０または１であり、 Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は互いに独立して水
素またはＣＨ3であり、またはＲ(４)は 【化６】 であり、 Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は独立して未置換の
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ジメチルア
ミノまたはベンジルからなる群から選択される１〜２個
の基により置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リルまたはピリジルであり、 Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−であり、 Ｒ(３６)はＨまたはメチルであり、またはＲ(４)はＲ
(３７)−ＳＯcmまたはＲ(３８)Ｒ(３９)Ｎ−ＳＯ2−で
あり、 Ｒ(３７)は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ3〜Ｃ4)
−アルケニルまたは−ＣsＨ2s−Ｒ(４０)であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ(４０)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(４１)Ｒ(４２)から選択される１〜２個の置換基によ
り置換されるフェニルであり、そしてＲ(４１)およびＲ
(４２)はＨまたはＣＨ3であり、 Ｒ(３８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ3〜
Ｃ4)−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(４３)であり、 ｗは０または１であり、 Ｒ(４３)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(４４)Ｒ(４５)から選択される１〜２個の置換基によ
り置換されるフェニルであり、そしてＲ(４４)およびＲ
(４５)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣＨ3であ
り、 Ｒ(３９)はＨまたはＣＨ3であり、 Ｒ(３８)およびＲ(３９)は一緒になって４または５個の
メチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されう
る）となることができ、またはＲ(４)はＲ(４６)Ｘ(１)
−であり、 Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｃ＝Ｏ)Ａ−またはＮ
Ｒ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり、 Ｍは酸素であり、 Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり、 Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケ
ニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)で
あり、 ｂは０または１であり、 ｄは１、２、３、４、５、６または７であり、 ｘは０または１であり、 Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ
Ｒ(５２)Ｒ(５３)から選択される１〜２個の置換基によ
り置換されるフェニルであり、そしてＲ(５２)およびＲ
(５３)はＨまたはＣＨ3であり、 Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は水素または(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルであり、 Ｒ(４９)はＲ(４６)と同様に定義され、 Ｒ(４６)およびＲ(４７)、さらにＲ(４６)およびＲ(４
８)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのう
ち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置換されうる）となることができ、 ＡおよびＮ(*)はベンゾイルグアニジン親物質のフェニ
ル核に結合され、またはＲ(４)は−ＳＲ(６４)、−ＯＲ
(６５)、−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−Ｃ
ＨＲ(６９)Ｒ(７０)、 【化７】 であり、 Ｒ（６４）、Ｒ（６５）、Ｒ（６６）、Ｒ（６７）およ
びＲ（６９）は同一または異なって−（ＣＨ2)ｙ−（Ｃ
ＨＯＨ)ｚ−（ＣＨ2)aa−（ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ（７１）ま
たは−（ＣＨ2)ab−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ（７
２）であり、 Ｒ(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり、 ｕは１または２であり、 ｖは０、１または２であり、 ｙ、ｚおよびａａは同一または異なって０、１または２
であり、 ｔは１、２または３であり、 Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同一ま
たは異なって水素またはＣＨ3であり、またはＲ(６９)
およびＲ(７０)、さらにＲ(５４)およびＲ(５５)はそれ
らを有する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロ
アルキルであり、 Ｒ(６３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
クロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)（ここでｅは
０、１または２である）であり、 Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換の
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ
(７４)Ｒ(７５)から選択される１〜２個の置換基により
置換されるフェニルであり、そしてＲ(７４)およびＲ
(７５)はＨまたはＣＨ3であり、またはＲ(５６)、Ｒ(５
７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはフェニル
と同様に置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ルおよびピリジルからなる群より選択される(Ｃ1〜Ｃ9)
−ヘテロアリールであり、 Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６
２)は水素またはメチルであり、またはＲ(４)はＲ(７
６)−ＮＨ−ＳＯ2−であり、 Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であり、 Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり、 Ｒ(７７)およびＲ(７８)は同一または異なってＨ、(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニルまたは−Ｃ
fＨ2f−Ｒ(８０)（ここでｆは０または１である）であ
り、 Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルキル、または未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシまたはＣＦ3から選
択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルで
あり、またはＲ(７７)およびＲ(７８)は一緒になって４
または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置
換されうる）を形成することができ、 Ｒ(７９)はＲ(７７)と同様に定義され、またはＲ(４)は
ＮＲ(８４)Ｒ(８５)であり、 Ｒ(８４)およびＲ(８５)は互いに独立してＨまたは(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルであり、または一緒になって４または
５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換す
ることができ、または１個または２個のＣＨ2基はＣＨ
−ＣＨ3により置換することができる）である請求項１
記載のヘテロアロイルグアニジンＩ。 - 【請求項３】 Ｒ(１)は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であ
り、ＨＡはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ3であり、そして
Ｒ(２)〜Ｒ(４)基は次の様に組合される請求項１記載の
ヘテロアロイルグアニジンＩ： 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 - 【請求項４】 式II 【化８】 （式中、Ｌは容易に求核置換される脱離基である）の化
合物をグアニジンと反応させる請求項１記載の化合物Ｉ
の製造法。 - 【請求項５】 不整脈の治療剤の製造のための請求項１
記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項６】 有効量の請求項１記載の化合物Ｉを慣用
の添加剤で処理し、そして投与に適した形態で投与する
ことからなる不整脈の治療法。 - 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防のための薬剤
の製造への請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項８】 狭心症の治療または予防のための薬剤の
製造への請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 心臓の虚血症状の治療または予防のため
の薬剤の製造への請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血症状並び
に発作の治療または予防のための薬剤の製造への請求項
１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 末梢器官および四肢の虚血症状の治療
または予防剤の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの
使用。 - 【請求項１２】 ショック症状の治療剤の製造のための
請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 外科手術および臓器移植において使用
される薬剤の製造への請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 外科的処置用移植組織の保存および貯
蔵のための薬剤の製造への請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１５】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療剤の製造のための請求項１記載の化合物
Ｉの使用、すなわち抗アテローム性動脈硬化症剤として
の使用、または糖尿病性後期合併症、ガン性疾患、線維
症例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および前
立腺肥大症に対する薬剤としてのその使用。 - 【請求項１６】 Ｎａ+／Ｈ+交換体を阻害し、高血圧症
および増殖性疾患を診断するための試薬の製造への請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１７】 有効量の請求項１記載の化合物Ｉを含
有する医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4412334A DE4412334A1 (de) | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4412334:5 | 1994-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291927A true JPH07291927A (ja) | 1995-11-07 |
| JP4171078B2 JP4171078B2 (ja) | 2008-10-22 |
Family
ID=6515052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10781195A Expired - Fee Related JP4171078B2 (ja) | 1994-04-11 | 1995-04-10 | 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698581A (ja) |
| EP (1) | EP0676395B1 (ja) |
| JP (1) | JP4171078B2 (ja) |
| CN (1) | CN1073988C (ja) |
| AT (1) | ATE248817T1 (ja) |
| AU (1) | AU683722B2 (ja) |
| CA (1) | CA2146707C (ja) |
| DE (2) | DE4412334A1 (ja) |
| ES (1) | ES2206471T3 (ja) |
| FI (1) | FI951681A (ja) |
| HU (1) | HUT71616A (ja) |
| IL (1) | IL113310A (ja) |
| NO (1) | NO304426B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ270894A (ja) |
| TW (1) | TW349941B (ja) |
| ZA (1) | ZA952930B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005535668A (ja) * | 2002-07-16 | 2005-11-24 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ３−グアニジノカルボニル−１−ヘテロアリール−ピロールの誘導体、製造方法および該方法の中間体、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物 |
| JP2006509014A (ja) * | 2002-12-04 | 2006-03-16 | ジーン ロジック インコーポレイテッド | メラノコルチンレセプターの調節因子 |
| JP2007537272A (ja) * | 2004-05-12 | 2007-12-20 | シェーリング コーポレイション | Ｃｘｃｒ１およびｃｘｃｒ２ケモカインアンタゴニスト |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
| CA2195697A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
| DE19605610A1 (de) * | 1996-02-15 | 1997-08-21 | Hoechst Ag | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6136984A (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-24 | Novo Nordisk A/S | Solid phase and combinatorial synthesis of substituted thiophenes and of arrays of substituted thiophenes |
| JPH09291076A (ja) * | 1996-04-24 | 1997-11-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 置換グアニジン誘導体およびその製法 |
| US6187799B1 (en) | 1997-05-23 | 2001-02-13 | Onyx Pharmaceuticals | Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas |
| US6344476B1 (en) | 1997-05-23 | 2002-02-05 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas |
| US5994396A (en) * | 1997-08-18 | 1999-11-30 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
| US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
| IL136588A0 (en) | 1998-02-27 | 2001-06-14 | Pfizer Prod Inc | N-[(substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia |
| JP2002534468A (ja) | 1999-01-13 | 2002-10-15 | バイエル コーポレイション | ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素 |
| US7928239B2 (en) | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US7351834B1 (en) | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| DE10061876A1 (de) | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US7235576B1 (en) | 2001-01-12 | 2007-06-26 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US7371763B2 (en) | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| EP2324825A1 (en) | 2002-02-11 | 2011-05-25 | Bayer Healthcare LLC | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| PT1580188E (pt) | 2002-02-11 | 2012-01-25 | Bayer Healthcare Llc | Aril-ureias como inibidores de cinases |
| WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| US6803379B2 (en) * | 2002-06-04 | 2004-10-12 | Jose A. Fernandez-Pol | Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets |
| JP4528120B2 (ja) * | 2002-07-24 | 2010-08-18 | 三井化学アグロ株式会社 | ２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造法 |
| US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| ATE366108T1 (de) | 2003-05-20 | 2007-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten |
| NZ580384A (en) | 2003-07-23 | 2011-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| DE102006027229A1 (de) * | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Grünenthal GmbH | 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP2076492A4 (en) * | 2006-10-06 | 2010-12-22 | Merck Sharp & Dohme | NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
| MX2012000435A (es) | 2009-07-08 | 2012-06-01 | Dermira Canada Inc | Analogos de acido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxilico (tofa) utiles en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatologicas. |
| EP2602248A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | University Of Leicester | Novel pyrrole compounds |
| RU2631011C1 (ru) * | 2016-07-12 | 2017-09-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный технический университет" | Устройство для получения направленной силы инерции |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1053674B (it) * | 1968-01-31 | 1981-10-10 | Istituto Farmacobiologico Sero | N amidino carbossiamidi ossazoliche ad azione natriuretica |
| CA973883A (en) * | 1968-12-29 | 1975-09-02 | Dainippon Pharmaceutical Co. | 4-nitropyrrole-2-carboxylic acid amide derivatives |
| BE758762A (fr) * | 1969-11-12 | 1971-04-16 | Shionogi & Cy Ltd | Derives de l'isoxazole et leur preparation |
| FR2073284B1 (ja) * | 1969-12-23 | 1973-07-13 | Ferlux | |
| SU380651A1 (ru) * | 1971-05-11 | 1973-05-15 | вители Саратовский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского , Саратовский государственный медицинский институт | Способ получения гуанидидов фуранкарбоновых или тетрагидрофуранкарбоновых кислот |
| US4894376A (en) * | 1988-02-26 | 1990-01-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons |
| US5002965A (en) * | 1989-05-09 | 1991-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Use of ginkgolides to prevent reperfusion injury in organ transplantation |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| TW213903B (ja) * | 1991-08-16 | 1993-10-01 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| EP0556673B1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-09-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| ATE144248T1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-15 | Hoechst Ag | 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
| PT590455E (pt) * | 1992-09-28 | 2001-04-30 | Hoechst Ag | 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas |
| US5260091A (en) * | 1992-10-21 | 1993-11-09 | Interneuron Pharmaceuticals Inc. | Salt taste enhancers |
| EP0603650B1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CA2121391A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
| EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-04-11 DE DE4412334A patent/DE4412334A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-03-03 TW TW084102001A patent/TW349941B/zh active
- 1995-04-05 AT AT95105088T patent/ATE248817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-05 ES ES95105088T patent/ES2206471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-05 DE DE59510782T patent/DE59510782D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-05 EP EP95105088A patent/EP0676395B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-07 NZ NZ270894A patent/NZ270894A/en unknown
- 1995-04-07 FI FI951681A patent/FI951681A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-04-07 AU AU16354/95A patent/AU683722B2/en not_active Ceased
- 1995-04-07 US US08/418,434 patent/US5698581A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 CN CN95104391A patent/CN1073988C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-10 CA CA002146707A patent/CA2146707C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-10 IL IL11331095A patent/IL113310A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 NO NO951405A patent/NO304426B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 ZA ZA952930A patent/ZA952930B/xx unknown
- 1995-04-10 JP JP10781195A patent/JP4171078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-10 HU HU9501035A patent/HUT71616A/hu unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005535668A (ja) * | 2002-07-16 | 2005-11-24 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ３−グアニジノカルボニル−１−ヘテロアリール−ピロールの誘導体、製造方法および該方法の中間体、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物 |
| JP4778229B2 (ja) * | 2002-07-16 | 2011-09-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ３−グアニジノカルボニル−１−ヘテロアリール−ピロールの誘導体、製造方法および該方法の中間体、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物 |
| JP2006509014A (ja) * | 2002-12-04 | 2006-03-16 | ジーン ロジック インコーポレイテッド | メラノコルチンレセプターの調節因子 |
| JP2007537272A (ja) * | 2004-05-12 | 2007-12-20 | シェーリング コーポレイション | Ｃｘｃｒ１およびｃｘｃｒ２ケモカインアンタゴニスト |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9501035D0 (en) | 1995-06-28 |
| DE4412334A1 (de) | 1995-10-19 |
| FI951681A (fi) | 1995-10-12 |
| US5698581A (en) | 1997-12-16 |
| CA2146707A1 (en) | 1995-10-12 |
| AU1635495A (en) | 1995-10-19 |
| CN1073988C (zh) | 2001-10-31 |
| ES2206471T3 (es) | 2004-05-16 |
| EP0676395B1 (de) | 2003-09-03 |
| NO951405L (no) | 1995-10-12 |
| NO304426B1 (no) | 1998-12-14 |
| ATE248817T1 (de) | 2003-09-15 |
| DE59510782D1 (de) | 2003-10-09 |
| TW349941B (en) | 1999-01-11 |
| EP0676395A2 (de) | 1995-10-11 |
| ZA952930B (en) | 1996-01-26 |
| NO951405D0 (no) | 1995-04-10 |
| IL113310A0 (en) | 1995-07-31 |
| IL113310A (en) | 2000-06-29 |
| NZ270894A (en) | 1997-09-22 |
| AU683722B2 (en) | 1997-11-20 |
| FI951681A0 (fi) | 1995-04-07 |
| EP0676395A3 (de) | 1996-03-06 |
| JP4171078B2 (ja) | 2008-10-22 |
| HUT71616A (en) | 1996-01-29 |
| CN1117044A (zh) | 1996-02-21 |
| CA2146707C (en) | 2008-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4171078B2 (ja) | 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| JP3563106B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造法およびそれを含有する製剤 | |
| RU2180658C2 (ru) | Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JP3780004B2 (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH07304729A (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JP3828597B2 (ja) | アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JP3774771B2 (ja) | 置換２環ヘテロアロイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JP3962110B2 (ja) | 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH06345643A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| JPH0782234A (ja) | ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH09124584A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| US5856344A (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH0899950A (ja) | フルオロアルキル／アルケニル置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それらを含有する医薬 | |
| JP4160650B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬 | |
| US5731350A (en) | Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| JPH09221465A (ja) | 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| JPH107644A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH09328462A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050913 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050927 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051216 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060307 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060606 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060609 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060906 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060906 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080115 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080501 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080619 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080715 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080808 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110815 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110815 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120815 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |