JPH107644A - オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬Info
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- JPH107644A JPH107644A JP9047479A JP4747997A JPH107644A JP H107644 A JPH107644 A JP H107644A JP 9047479 A JP9047479 A JP 9047479A JP 4747997 A JP4747997 A JP 4747997A JP H107644 A JPH107644 A JP H107644A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規なオルト置換ベンゾイルグアニジン化合
物と、この化合物を有効成分とする医薬の提供。 【解決手段】 この化合物は次の式 具体的には、例えば２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾ
イルグアニジン塩酸塩で示される。このオルト−置換ベ
ンゾイルグアニジンは、心臓保護成分を有する抗不整脈
薬剤として、梗塞を予防および治療するのにおよび狭心
症を治療するのに適している。これらの化合物は、また
虚血的に誘発される損傷の発生に関連する、特に虚血的
に誘発される心不整脈の引き金に関連する病理生理学的
プロセスを予防的な方法で阻害する。
物と、この化合物を有効成分とする医薬の提供。 【解決手段】 この化合物は次の式 具体的には、例えば２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾ
イルグアニジン塩酸塩で示される。このオルト−置換ベ
ンゾイルグアニジンは、心臓保護成分を有する抗不整脈
薬剤として、梗塞を予防および治療するのにおよび狭心
症を治療するのに適している。これらの化合物は、また
虚血的に誘発される損傷の発生に関連する、特に虚血的
に誘発される心不整脈の引き金に関連する病理生理学的
プロセスを予防的な方法で阻害する。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化２】 のベンゾイルグアニジンおよびその医薬的に許容し得る
塩に関するものである。
塩に関するものである。
【０００２】上記式において、Ｒ(１)は、Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
アルコキシ、３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有するシクロアルキル、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(Ｃ
Ｈ2)b−(ＣＦ2)c−ＣＦ3〔式中、Ｘは、酸素、Ｓまたは
ＮＲ(５)であり、ａは、０または１であり、ｂは、０、
１または２であり、ｃは、０、１、２または３であり、
Ｒ(５)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るアルキルまたは−ＣdＨ2dＲ(６)であり、ｄは、０、
１、２、３または４であり、Ｒ(６)は、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香族基フェ
ニル、ビフェニリルまたはナフチルは、置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(７)Ｒ(８)からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されている）であり、Ｒ(７)およびＲ
(８)は、独立して、Ｈまたは１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルである〕であるか；またはＲ
(１)は、−ＳＲ(10)、−ＯＲ(10)または−ＣＲ(10)Ｒ(1
1)Ｒ(12)〔式中、Ｒ(10)は、シクロアルキル環において
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する−Ｃ
fＨ2f−シクロアルキルまたはフェニル(フェニルは、置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メト
キシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメ
チルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されている）であり、そしてｆは、０、１ま
たは２）であり、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立し
て、Ｒ(10)として定義された通りであるかまたは水素ま
たは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
である〕であるか；またはＲ(１)は、フェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたは環のＣ原子またはＮ原子を経て
結合している１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有するヘテロアリール（これらの基は、
それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から
選択された１〜３個の置換分により置換されている）で
あるか；または
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
アルコキシ、３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有するシクロアルキル、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(Ｃ
Ｈ2)b−(ＣＦ2)c−ＣＦ3〔式中、Ｘは、酸素、Ｓまたは
ＮＲ(５)であり、ａは、０または１であり、ｂは、０、
１または２であり、ｃは、０、１、２または３であり、
Ｒ(５)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るアルキルまたは−ＣdＨ2dＲ(６)であり、ｄは、０、
１、２、３または４であり、Ｒ(６)は、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香族基フェ
ニル、ビフェニリルまたはナフチルは、置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(７)Ｒ(８)からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されている）であり、Ｒ(７)およびＲ
(８)は、独立して、Ｈまたは１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルである〕であるか；またはＲ
(１)は、−ＳＲ(10)、−ＯＲ(10)または−ＣＲ(10)Ｒ(1
1)Ｒ(12)〔式中、Ｒ(10)は、シクロアルキル環において
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する−Ｃ
fＨ2f−シクロアルキルまたはフェニル(フェニルは、置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メト
キシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメ
チルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されている）であり、そしてｆは、０、１ま
たは２）であり、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立し
て、Ｒ(10)として定義された通りであるかまたは水素ま
たは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
である〕であるか；またはＲ(１)は、フェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたは環のＣ原子またはＮ原子を経て
結合している１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有するヘテロアリール（これらの基は、
それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から
選択された１〜３個の置換分により置換されている）で
あるか；または
【０００３】Ｒ(１)は、−ＳＲ(13)、−ＯＲ(13)、−Ｎ
ＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＨＲ(13)Ｒ(15)、−
Ｃ〔Ｒ(15)Ｒ(16)ＯＨ〕、−Ｃ≡ＣＲ(18)、−Ｃ〔Ｒ(1
9)〕＝ＣＨＲ(18)、または−Ｃ〔Ｒ(20)Ｒ(21)〕k−
（ＣＯ）−〔ＣＲ(22)Ｒ(23)〕l−Ｒ(24)〔式中、ｋ
は、０、１、２、３または４であり、ｌは、０、１、
２、３または４であり、Ｒ(13)およびＲ(14)は、同一ま
たは異なりて、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−
(ＣＨＯＨ)j−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−
ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)であり、Ｒ(17)は、水素またはメチ
ルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なりて、
０、１、２、３または４であり、ｊは、１、２、３また
は４であり、Ｒ(15)およびＲ(16)は、同一または異なり
て、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を
有するアルキルであるかまたはこれらが結合している炭
素原子と一緒になって、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(18)は、
フェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)Ｒ(26)からな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
おりそしてＲ(25)およびＲ(26)はＨまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルである）である
か、Ｒ(18)は、フェニルのように置換されていないかま
たは置換されている１、２、３、４、５、６、７、８ま
たは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであるか、
Ｒ(18)は、置換されていないかまたは１〜３個のＯＨに
より置換されている１、２、３、４、５または６個の炭
素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)は、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであり、Ｒ(19)、Ｒ(20)、Ｒ(21)、Ｒ(22)お
よびＲ(23)は、同一または異なりて、水素またはメチル
であり、Ｒ(24)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７また
は８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−Ｃm
Ｈ2m−Ｒ(18)であり、ｍは、１、２、３または４であ
る〕であり；２個の置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方は
ヒドロキシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の
他方は、それぞれの場合において、Ｒ(１)として定義さ
れた通りであり；Ｒ(４)は、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または
−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（式中、ｎは０または１
でありそしてｏは０または１である）である。
ＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＨＲ(13)Ｒ(15)、−
Ｃ〔Ｒ(15)Ｒ(16)ＯＨ〕、−Ｃ≡ＣＲ(18)、−Ｃ〔Ｒ(1
9)〕＝ＣＨＲ(18)、または−Ｃ〔Ｒ(20)Ｒ(21)〕k−
（ＣＯ）−〔ＣＲ(22)Ｒ(23)〕l−Ｒ(24)〔式中、ｋ
は、０、１、２、３または４であり、ｌは、０、１、
２、３または４であり、Ｒ(13)およびＲ(14)は、同一ま
たは異なりて、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−
(ＣＨＯＨ)j−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−
ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)であり、Ｒ(17)は、水素またはメチ
ルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なりて、
０、１、２、３または４であり、ｊは、１、２、３また
は４であり、Ｒ(15)およびＲ(16)は、同一または異なり
て、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を
有するアルキルであるかまたはこれらが結合している炭
素原子と一緒になって、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(18)は、
フェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)Ｒ(26)からな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
おりそしてＲ(25)およびＲ(26)はＨまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルである）である
か、Ｒ(18)は、フェニルのように置換されていないかま
たは置換されている１、２、３、４、５、６、７、８ま
たは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであるか、
Ｒ(18)は、置換されていないかまたは１〜３個のＯＨに
より置換されている１、２、３、４、５または６個の炭
素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)は、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであり、Ｒ(19)、Ｒ(20)、Ｒ(21)、Ｒ(22)お
よびＲ(23)は、同一または異なりて、水素またはメチル
であり、Ｒ(24)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７また
は８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−Ｃm
Ｈ2m−Ｒ(18)であり、ｍは、１、２、３または４であ
る〕であり；２個の置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方は
ヒドロキシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の
他方は、それぞれの場合において、Ｒ(１)として定義さ
れた通りであり；Ｒ(４)は、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または
−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（式中、ｎは０または１
でありそしてｏは０または１である）である。
【０００４】Ｒ(１)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、６、７または８個の
炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、
７または８個の炭素原子を有するアルコキシ、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
シクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−ＣＦ3（式中、
Ｘは酸素であり、ａは０または１であり、ｃは、０、
１、２または３である）であるか、またはＲ(１)が−Ｓ
Ｒ(10)または−ＯＲ(10)〔式中、Ｒ(10)はシクロアルキ
ル環において３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有する−ＣfＨ2f−シクロアルキルまたはフェニル
（フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルア
ミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１
〜３個の置換分により置換されている）であり、ｆは０
または１である〕であるか；またはＲ(１)が、フェニ
ル、ナフチル、ビフェニリルまたは環のＣ原子またはＮ
原子を経て結合しているヘテロアリール（これらの基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
およびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３
個の置換分により置換されている）であるか；または
Ｎ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、６、７または８個の
炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、
７または８個の炭素原子を有するアルコキシ、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
シクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−ＣＦ3（式中、
Ｘは酸素であり、ａは０または１であり、ｃは、０、
１、２または３である）であるか、またはＲ(１)が−Ｓ
Ｒ(10)または−ＯＲ(10)〔式中、Ｒ(10)はシクロアルキ
ル環において３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有する−ＣfＨ2f−シクロアルキルまたはフェニル
（フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルア
ミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１
〜３個の置換分により置換されている）であり、ｆは０
または１である〕であるか；またはＲ(１)が、フェニ
ル、ナフチル、ビフェニリルまたは環のＣ原子またはＮ
原子を経て結合しているヘテロアリール（これらの基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
およびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３
個の置換分により置換されている）であるか；または
【０００５】Ｒ(１)が、−ＳＲ(13)、−ＯＲ(13)、−Ｎ
ＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(14)、−Ｃ≡ＣＲ(18)または−
Ｃ〔Ｒ(19)〕＝ＣＨＲ(18)〔式中、Ｒ(13)およびＲ(14)
は、同一または異なりて、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−
(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)j−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ
−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)であり、Ｒ(17)は、水素
またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異
なりて、０、１または２であり、ｊは、１または２であ
り、Ｒ(18)は、フェニル（これは置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(2
5)Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置換分に
より置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)は、Ｈま
たは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
である）であるか、Ｒ(18)は、フェニルのように置換さ
れていないかまたは置換されている１、２、３、４、
５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロア
リールであるか、Ｒ(18)は、置換されていないかまたは
１〜３個のＯＨにより置換されている１、２、３、４、
５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、ま
たはＲ(18)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原
子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(19)は、水素また
はメチルである〕であり；置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の
一方がヒドロキシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ
(３)の他方が、それぞれの場合において、Ｒ(１)として
定義された通りであり；Ｒ(４)が１または２個の炭素原
子を有するアルキル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ
または−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（式中、ｎは０ま
たは１でありそしてｏは０または１である）である式Ｉ
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が好ましい。
ＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(14)、−Ｃ≡ＣＲ(18)または−
Ｃ〔Ｒ(19)〕＝ＣＨＲ(18)〔式中、Ｒ(13)およびＲ(14)
は、同一または異なりて、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−
(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)j−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ
−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)であり、Ｒ(17)は、水素
またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異
なりて、０、１または２であり、ｊは、１または２であ
り、Ｒ(18)は、フェニル（これは置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(2
5)Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置換分に
より置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)は、Ｈま
たは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
である）であるか、Ｒ(18)は、フェニルのように置換さ
れていないかまたは置換されている１、２、３、４、
５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロア
リールであるか、Ｒ(18)は、置換されていないかまたは
１〜３個のＯＨにより置換されている１、２、３、４、
５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、ま
たはＲ(18)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原
子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(19)は、水素また
はメチルである〕であり；置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の
一方がヒドロキシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ
(３)の他方が、それぞれの場合において、Ｒ(１)として
定義された通りであり；Ｒ(４)が１または２個の炭素原
子を有するアルキル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ
または−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（式中、ｎは０ま
たは１でありそしてｏは０または１である）である式Ｉ
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が好ましい。
【０００６】Ｒ(１)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素原
子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−Ｃ
Ｆ3（Ｘは酸素であり、ａは０または１であり、ｃは０
または１である）であるか；またはＲ(１)が−ＳＲ(10)
または−ＯＲ(10)〔式中、Ｒ(10)は、４、５または６個
の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（フ
ェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜３個の置換分により置換されている）である〕であ
るか；またはＲ(１)がキノリル、イソキノリルまたはピ
リジル〔これらの基は、環のＣ原子またはＮ原子を経て
結合しておりそしてこれらの基は、置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
る群から選択された１〜３個の置換により置換されてい
る〕であるか；またはＲ(１)が、フェニル（これは置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチ
ルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分に
より置換されている）であるか；またはＲ(１)が−Ｃ≡
ＣＲ(18)（式中、Ｒ(18)は、フェニルまたは５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
２個の置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシル
でありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方がそれぞ
れの場合においてＲ(１)として定義された通りであり；
Ｒ(４)がメチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であ
る式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が非常
に特に好ましい。Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素
原子を有するシクロアルコキシまたはＣＦ3であり；置
換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシルでありそ
して置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方がそれぞれの場合
においてＲ(１)として定義された通りであり；そしてＲ
(４)がメチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3である
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が特に好
ましい。２,６−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸
塩、３−クロロ−２,６−ジメトキシベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩、４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフ
ルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−ヒドロキシ−
２,５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩および４−ヒドロキシ−２−メチル−５−トリフルオ
ロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群から選
択された式Ｉの化合物が、特に好ましい。
は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素原
子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−Ｃ
Ｆ3（Ｘは酸素であり、ａは０または１であり、ｃは０
または１である）であるか；またはＲ(１)が−ＳＲ(10)
または−ＯＲ(10)〔式中、Ｒ(10)は、４、５または６個
の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（フ
ェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜３個の置換分により置換されている）である〕であ
るか；またはＲ(１)がキノリル、イソキノリルまたはピ
リジル〔これらの基は、環のＣ原子またはＮ原子を経て
結合しておりそしてこれらの基は、置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
る群から選択された１〜３個の置換により置換されてい
る〕であるか；またはＲ(１)が、フェニル（これは置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチ
ルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分に
より置換されている）であるか；またはＲ(１)が−Ｃ≡
ＣＲ(18)（式中、Ｒ(18)は、フェニルまたは５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
２個の置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシル
でありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方がそれぞ
れの場合においてＲ(１)として定義された通りであり；
Ｒ(４)がメチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であ
る式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が非常
に特に好ましい。Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素
原子を有するシクロアルコキシまたはＣＦ3であり；置
換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシルでありそ
して置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方がそれぞれの場合
においてＲ(１)として定義された通りであり；そしてＲ
(４)がメチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3である
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が特に好
ましい。２,６−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸
塩、３−クロロ−２,６−ジメトキシベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩、４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフ
ルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−ヒドロキシ−
２,５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩および４−ヒドロキシ−２−メチル−５−トリフルオ
ロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群から選
択された式Ｉの化合物が、特に好ましい。
【０００７】１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有するヘテロアリールは、１個または２
個以上のＣＨ基がＮによって置換されているおよび(ま
たは)少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯ
によって置換されている（５−員の芳香族環を形成す
る）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味す
るものと理解されるべきである。さらに、二環式基の縮
合部位の１個または２個の原子はＮ原子であることがで
きる（インドリジニルのように）。フラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、特に、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、キ
ノリルおよびイソキノリルが、特に１、２、３、４、
５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロア
リールであるとして考えられる。
個の炭素原子を有するヘテロアリールは、１個または２
個以上のＣＨ基がＮによって置換されているおよび(ま
たは)少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯ
によって置換されている（５−員の芳香族環を形成す
る）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味す
るものと理解されるべきである。さらに、二環式基の縮
合部位の１個または２個の原子はＮ原子であることがで
きる（インドリジニルのように）。フラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、特に、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、キ
ノリルおよびイソキノリルが、特に１、２、３、４、
５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロア
リールであるとして考えられる。
【０００８】置換分Ｒ(１)〜Ｒ(４)の１個が１個または
２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらの中心は
ＳまたはＲ配置にあることができる。化合物は、光学異
性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体として
またはこれらの混合物として存在することができる。ア
ルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができ
る。
２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらの中心は
ＳまたはＲ配置にあることができる。化合物は、光学異
性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体として
またはこれらの混合物として存在することができる。ア
ルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができ
る。
【０００９】さらに、本発明は、式II
【化３】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(４)は、上記した通りでありそして
Ｌは、求核的に容易に置換することのできる脱離基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化
合物Ｉを製造する方法に関するものである。
Ｌは、求核的に容易に置換することのできる脱離基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化
合物Ｉを製造する方法に関するものである。
【００１０】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基また
は２−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは
１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ
自体既知の方法で、基礎をなすカルボニルクロライド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。このカルボニ
ルクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チ
オニルを使用して、基礎をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から得ることができる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基また
は２−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは
１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ
自体既知の方法で、基礎をなすカルボニルクロライド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。このカルボニ
ルクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チ
オニルを使用して、基礎をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から得ることができる。
【００１１】式II(Ｌ＝Ｃｌ)のカルボニルクロライドの
ほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自体
既知の方法で、基礎をなす安息香酸誘導体(式II、Ｌ＝
ＯＨ)から製造することもできる。例えば、Ｌ＝ＯＣＨ3
である式IIのメチルエステルは、メタノール中のガス状
ＨＣｌで処理することによって得ることができ、Ｌ＝１
−イミダゾリルである式IIのイミダゾリドは、カルボニ
ルジイミダゾールで処理することによって得ることがで
き〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl．1，351-367
(1962)〕、混成無水物IIは、不活性溶剤中トリエチルア
ミンの存在下においてＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化ト
シルを使用して得ることができる。これらに加うるに、
また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）また
はＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル)−メチレン）
アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”)〔Weiss and Kromm
er，Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)〕による安息香
酸の活性化がある。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製
造する一連の適当な方法は、出所文献を引用してJ. Mar
ch, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (Joh
n Wiley & Sons，1985）の３５０頁に記載されている。
ほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自体
既知の方法で、基礎をなす安息香酸誘導体(式II、Ｌ＝
ＯＨ)から製造することもできる。例えば、Ｌ＝ＯＣＨ3
である式IIのメチルエステルは、メタノール中のガス状
ＨＣｌで処理することによって得ることができ、Ｌ＝１
−イミダゾリルである式IIのイミダゾリドは、カルボニ
ルジイミダゾールで処理することによって得ることがで
き〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl．1，351-367
(1962)〕、混成無水物IIは、不活性溶剤中トリエチルア
ミンの存在下においてＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化ト
シルを使用して得ることができる。これらに加うるに、
また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）また
はＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル)−メチレン）
アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”)〔Weiss and Kromm
er，Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)〕による安息香
酸の活性化がある。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製
造する一連の適当な方法は、出所文献を引用してJ. Mar
ch, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (Joh
n Wiley & Sons，1985）の３５０頁に記載されている。
【００１２】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で行われる。
この点に関して、安息香酸メチル（式II、Ｌ＝ＯＭｅ）
をグアニジンと反応させる場合は、２０℃〜溶剤の沸騰
温度の温度におけるメタノール、イソプロパノールまた
はＴＨＦが有利であることが証明された。化合物IIと塩
でないグアニジンとの大部分の反応は、非プロトン性の
不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシメタンまたはジ
オキサン中で有利に実施される。しかしながら、ＮａＯ
Ｈのような塩基を使用する場合は、化合物IIをグアニジ
ンと反応させる場合に、水もまた溶剤として使用するこ
とができる。
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で行われる。
この点に関して、安息香酸メチル（式II、Ｌ＝ＯＭｅ）
をグアニジンと反応させる場合は、２０℃〜溶剤の沸騰
温度の温度におけるメタノール、イソプロパノールまた
はＴＨＦが有利であることが証明された。化合物IIと塩
でないグアニジンとの大部分の反応は、非プロトン性の
不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシメタンまたはジ
オキサン中で有利に実施される。しかしながら、ＮａＯ
Ｈのような塩基を使用する場合は、化合物IIをグアニジ
ンと反応させる場合に、水もまた溶剤として使用するこ
とができる。
【００１３】Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、ハロゲン
化水素酸を除去する目的のために、酸捕捉剤の存在下、
例えば過剰のグアニジンの形態において有利に実施され
る。式IIの基礎となる安息香酸誘導体の若干は、既知で
ありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物
は、文献から知られている方法を使用して製造すること
ができる。得られた安息香酸は、上述した種々な方法の
一つを使用して新規な化合物Ｉに変換する。
化水素酸を除去する目的のために、酸捕捉剤の存在下、
例えば過剰のグアニジンの形態において有利に実施され
る。式IIの基礎となる安息香酸誘導体の若干は、既知で
ありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物
は、文献から知られている方法を使用して製造すること
ができる。得られた安息香酸は、上述した種々な方法の
一つを使用して新規な化合物Ｉに変換する。
【００１４】２、３、４および５−位における若干の置
換分の導入は、文献から知られている例えば有機スタン
ナン、有機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅また
は有機亜鉛化合物とアリールハライドまたはアリールト
リフレートのパラジウム−媒介クロス−カップリングの
方法を使用して達成される。一般に、ベンゾイルグアニ
ジンＩは弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成する
ことができる。すべての薬理学的に許容し得る酸との
塩、例えばハライド特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルスルホン酸
塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩、が酸付加塩として
使用するのに適している。
換分の導入は、文献から知られている例えば有機スタン
ナン、有機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅また
は有機亜鉛化合物とアリールハライドまたはアリールト
リフレートのパラジウム−媒介クロス−カップリングの
方法を使用して達成される。一般に、ベンゾイルグアニ
ジンＩは弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成する
ことができる。すべての薬理学的に許容し得る酸との
塩、例えばハライド特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルスルホン酸
塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩、が酸付加塩として
使用するのに適している。
【００１５】化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジン
である。化合物Ｉと類似している化合物が、欧州公開明
細書６１２ ７２３ Ａ１（ＨＯＥ ９３／Ｆ ０５４）か
ら知られている。これらの開示された化合物は、すでに
フェニル核における置換分としてヒドロキシル基を含有
しているが、これらの化合物はオルト位に何れの置換分
も含有していない。新規な化合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換の
阻害において、並外れて高い活性度を示しそして水中の
改善された溶解性を示す点において、既知化合物とは異
なっている。
である。化合物Ｉと類似している化合物が、欧州公開明
細書６１２ ７２３ Ａ１（ＨＯＥ ９３／Ｆ ０５４）か
ら知られている。これらの開示された化合物は、すでに
フェニル核における置換分としてヒドロキシル基を含有
しているが、これらの化合物はオルト位に何れの置換分
も含有していない。新規な化合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換の
阻害において、並外れて高い活性度を示しそして水中の
改善された溶解性を示す点において、既知化合物とは異
なっている。
【００１６】既知の化合物と同様に、これらの新規な化
合物は、望ましくないそして不利な塩利尿性（salidiur
etic properties）を有しておらずそしてそれにもかか
わらず、例えば酸素欠乏症候に関連して起こる疾患の治
療に対して重要であるような非常に良好な抗不整脈性を
有している。化合物の薬理学的性質の結果として、本発
明の化合物は、心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤とし
て、梗塞の予防および治療に対しておよび狭心症の治療
に対して顕著に適している。そして一方において、化合
物は、また、虚血的に誘発される損傷の発生に関する、
特に虚血的に誘発される心臓不整脈の引き金に関する病
理生理学的プロセスを予防的な方法で阻止するかまたは
強力に減少する。病理学的低酸素および虚血情況に対す
る化合物の保護作用のために、式Ｉの新規な化合物は、
細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血に
より起きるすべての急性または慢性損傷またはこれによ
って一次的または二次的に誘発される疾患の治療に対す
る薬剤として使用することができる。これは、外科手術
介入に対する、例えば器官移植に関連する薬剤としての
化合物の使用に関係する。この場合、化合物は、除去前
および除去中の供与者の器官を保護するために、および
例えば生理学的溶液による処理または該溶液中の貯蔵の
場合そしてまた患者の体に移行する場合の除去された器
官を保護するために使用することが可能である。化合物
は、同様に、例えば心臓および末梢血管に対する血管形
成外科手術介入を実施する場合に使用される保護作用を
有する価値ある薬剤である。虚血的に誘発される損傷に
対する化合物の保護作用に応じて、化合物は、また、神
経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として使用す
るのに適している。これに関連して、化合物は、例えば
卒中および脳浮腫を治療するのに適している。これに加
うるに、式Ｉの新規な化合物は、同様に、ショックの形
態、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細
菌性ショックを治療するのに適している。
合物は、望ましくないそして不利な塩利尿性（salidiur
etic properties）を有しておらずそしてそれにもかか
わらず、例えば酸素欠乏症候に関連して起こる疾患の治
療に対して重要であるような非常に良好な抗不整脈性を
有している。化合物の薬理学的性質の結果として、本発
明の化合物は、心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤とし
て、梗塞の予防および治療に対しておよび狭心症の治療
に対して顕著に適している。そして一方において、化合
物は、また、虚血的に誘発される損傷の発生に関する、
特に虚血的に誘発される心臓不整脈の引き金に関する病
理生理学的プロセスを予防的な方法で阻止するかまたは
強力に減少する。病理学的低酸素および虚血情況に対す
る化合物の保護作用のために、式Ｉの新規な化合物は、
細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血に
より起きるすべての急性または慢性損傷またはこれによ
って一次的または二次的に誘発される疾患の治療に対す
る薬剤として使用することができる。これは、外科手術
介入に対する、例えば器官移植に関連する薬剤としての
化合物の使用に関係する。この場合、化合物は、除去前
および除去中の供与者の器官を保護するために、および
例えば生理学的溶液による処理または該溶液中の貯蔵の
場合そしてまた患者の体に移行する場合の除去された器
官を保護するために使用することが可能である。化合物
は、同様に、例えば心臓および末梢血管に対する血管形
成外科手術介入を実施する場合に使用される保護作用を
有する価値ある薬剤である。虚血的に誘発される損傷に
対する化合物の保護作用に応じて、化合物は、また、神
経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として使用す
るのに適している。これに関連して、化合物は、例えば
卒中および脳浮腫を治療するのに適している。これに加
うるに、式Ｉの新規な化合物は、同様に、ショックの形
態、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細
菌性ショックを治療するのに適している。
【００１７】式Ｉの新規な化合物は、また、特に、細胞
の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞
の増殖に対して強力な阻害作用を示す。このために、式
Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因を構
成する疾患に使用するための価値ある治療剤として適し
ており、そしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤
としておよび糖尿病後発合併症、癌疾患、線維症疾患、
例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および器官
の肥大および過形成、特に前立腺の過形成または肥大に
対する剤として使用することができる。
の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞
の増殖に対して強力な阻害作用を示す。このために、式
Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因を構
成する疾患に使用するための価値ある治療剤として適し
ており、そしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤
としておよび糖尿病後発合併症、癌疾患、線維症疾患、
例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および器官
の肥大および過形成、特に前立腺の過形成または肥大に
対する剤として使用することができる。
【００１８】新規な化合物は、多数の疾患（本態性高血
圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）におい
て、容易に測定することができる例えば赤血球、血小板
または白血球においても上昇する細胞のナトリウム／プ
ロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な阻害
剤である。それ故に、新規な化合物は、例えば特定の形
態の高血圧症そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿
病、増殖性疾患などを確認および鑑別する診断剤として
使用される簡単な且つ顕著に良好な科学的道具（tool）
として使用するのに適している。これに加うるに、式Ｉ
の化合物は、高血圧の発生、例えば本態性高血圧の発生
を予防する予防的治療に適している。
圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）におい
て、容易に測定することができる例えば赤血球、血小板
または白血球においても上昇する細胞のナトリウム／プ
ロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な阻害
剤である。それ故に、新規な化合物は、例えば特定の形
態の高血圧症そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿
病、増殖性疾患などを確認および鑑別する診断剤として
使用される簡単な且つ顕著に良好な科学的道具（tool）
として使用するのに適している。これに加うるに、式Ｉ
の化合物は、高血圧の発生、例えば本態性高血圧の発生
を予防する予防的治療に適している。
【００１９】これに関連して、化合物Ｉを含有する薬剤
は、経口的、非経口的、静脈内的、直腸的または吸入に
よって投与することができそして好ましい投与方法は、
疾患の特定の臨床像に依存する。これに関連して、化合
物Ｉは、家畜医薬およびヒト医薬の両方において、単独
でまたは医薬補助物質と一緒に使用することができる。
専門的知識を基にして、当業者は、望ましい医薬処方に
適している補助物質に精通している。例えば、溶剤、ゲ
ル化剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性化合物
賦形剤のほかに、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、
矯味剤、防腐剤、可溶化剤、または染料を使用すること
ができる。
は、経口的、非経口的、静脈内的、直腸的または吸入に
よって投与することができそして好ましい投与方法は、
疾患の特定の臨床像に依存する。これに関連して、化合
物Ｉは、家畜医薬およびヒト医薬の両方において、単独
でまたは医薬補助物質と一緒に使用することができる。
専門的知識を基にして、当業者は、望ましい医薬処方に
適している補助物質に精通している。例えば、溶剤、ゲ
ル化剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性化合物
賦形剤のほかに、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、
矯味剤、防腐剤、可溶化剤、または染料を使用すること
ができる。
【００２０】経口的使用、形態に対しては、活性化合物
を、添加剤、例えばこの目的に適した担体物質、安定剤
または不活性希釈剤と混合しそして慣用方法を使用し
て、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水
性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形
態にする。例えば、アラビアゴム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グ
ルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉を、不活性
賦形剤として使用することができる。これに関連して、
製造は、乾式顆粒としてまたは湿式顆粒として行うこと
ができる。適当な油状担体物質または溶剤の例は、植物
または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油であ
る。
を、添加剤、例えばこの目的に適した担体物質、安定剤
または不活性希釈剤と混合しそして慣用方法を使用し
て、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水
性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形
態にする。例えば、アラビアゴム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グ
ルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉を、不活性
賦形剤として使用することができる。これに関連して、
製造は、乾式顆粒としてまたは湿式顆粒として行うこと
ができる。適当な油状担体物質または溶剤の例は、植物
または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油であ
る。
【００２１】皮下または静脈内投与に対しては、活性化
合物を、必要に応じてこの目的に対して適当である物
質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質と一緒
に、溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。適当な溶
剤の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエ
タノール、プロパノールまたはグリセロール、およびさ
らにまた、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトー
ル溶液、または上述した種々の溶剤からなる混合物であ
る。
合物を、必要に応じてこの目的に対して適当である物
質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質と一緒
に、溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。適当な溶
剤の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエ
タノール、プロパノールまたはグリセロール、およびさ
らにまた、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトー
ル溶液、または上述した種々の溶剤からなる混合物であ
る。
【００２２】医薬的に無害の溶剤、例えば特にエタノー
ルまたは水または溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の
溶液、懸濁液またはエマルジョンは、例えばエーロゾル
またはスプレーの形態で投与される医薬処方として使用
するのに適している。必要である場合は、処方は、ま
た、他の医薬補助物質、例えば界面活性剤、乳化剤およ
び安定剤そしてまた発射ガスを含有することもできる。
このような製剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、
特に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有す
る。
ルまたは水または溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の
溶液、懸濁液またはエマルジョンは、例えばエーロゾル
またはスプレーの形態で投与される医薬処方として使用
するのに適している。必要である場合は、処方は、ま
た、他の医薬補助物質、例えば界面活性剤、乳化剤およ
び安定剤そしてまた発射ガスを含有することもできる。
このような製剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、
特に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有す
る。
【００２３】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の作用の強度および
作用期間に依存し、そしてまた、これらは、処理される
疾患の性質および重篤度および処理される哺乳動物の性
別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均し
て、体重約７５kgの患者の場合における式Ｉの化合物の
一日当たりの投与量は、体重１kg当たり少なくとも０.
００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜい１
０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性の発
生の場合においては、例えば心筋梗塞にかかった直後に
おいては、例えば一日当たり４回分までの用量のより高
いそして特により多い頻度の投与量が必要である。特
に、例えば集中治療の梗塞患者の場合においては、静脈
内使用の場合において一日当たり２００mgまでが必要で
ある。
び投与の頻度は、使用される化合物の作用の強度および
作用期間に依存し、そしてまた、これらは、処理される
疾患の性質および重篤度および処理される哺乳動物の性
別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均し
て、体重約７５kgの患者の場合における式Ｉの化合物の
一日当たりの投与量は、体重１kg当たり少なくとも０.
００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜい１
０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性の発
生の場合においては、例えば心筋梗塞にかかった直後に
おいては、例えば一日当たり４回分までの用量のより高
いそして特により多い頻度の投与量が必要である。特
に、例えば集中治療の梗塞患者の場合においては、静脈
内使用の場合において一日当たり２００mgまでが必要で
ある。
【００２４】略号のリスト ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ｍ.ｐ. 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ. 当量
【００２５】実験の部 ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的プロトコ
ール 変形方法Ａ：安息香酸（II、 Ｌ＝ＯＨ）から。 式IIの安息香酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５m
l／ミリモル）に溶解または懸濁しそしてそれから、カ
ルボニルジイミダゾール１.１当量を加える。ＲＴで２
時間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を、反応溶液
に導入する。この混合物を一夜撹拌した後に、ＴＨＦを
減圧下（回転蒸発器）で留去し、水を加え、混合物のpH
を２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調節しそして相当するベンゾ
イルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。この方法で得られ
たベンゾイルグアニジンは、水性、メタノール性または
エーテル性塩酸または他の医薬的に許容し得る酸で処理
することによって、相当する塩に変換することができ
る。
ール 変形方法Ａ：安息香酸（II、 Ｌ＝ＯＨ）から。 式IIの安息香酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５m
l／ミリモル）に溶解または懸濁しそしてそれから、カ
ルボニルジイミダゾール１.１当量を加える。ＲＴで２
時間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を、反応溶液
に導入する。この混合物を一夜撹拌した後に、ＴＨＦを
減圧下（回転蒸発器）で留去し、水を加え、混合物のpH
を２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調節しそして相当するベンゾ
イルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。この方法で得られ
たベンゾイルグアニジンは、水性、メタノール性または
エーテル性塩酸または他の医薬的に許容し得る酸で処理
することによって、相当する塩に変換することができ
る。
【００２６】ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一
般的プロトコール 変形方法Ｂ：安息香酸アルキル（II、 Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）から。 式IIの安息香酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量をＴＨＦに溶解または懸濁しそ
して変換が完了するまで（薄層クロマトグラフィーによ
り監視）（典型的反応時間２〜５時間）、加熱沸騰す
る。溶剤を減圧下（回転蒸発器）で留去しそして残留物
を、ＥＡにとりそしてこの溶液をＮａＨＣＯ3の溶液で
３回洗浄する。それから、それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し
そして溶剤を真空中で留去し、残留物を、適当な溶離
剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。 （塩形成：変形方法Ａ参照）。
般的プロトコール 変形方法Ｂ：安息香酸アルキル（II、 Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）から。 式IIの安息香酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量をＴＨＦに溶解または懸濁しそ
して変換が完了するまで（薄層クロマトグラフィーによ
り監視）（典型的反応時間２〜５時間）、加熱沸騰す
る。溶剤を減圧下（回転蒸発器）で留去しそして残留物
を、ＥＡにとりそしてこの溶液をＮａＨＣＯ3の溶液で
３回洗浄する。それから、それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し
そして溶剤を真空中で留去し、残留物を、適当な溶離
剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。 （塩形成：変形方法Ａ参照）。
【００２７】実施例１ ２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸
塩 無色の結晶。 融点２４７℃。 変形方法Ａによって、２−クロロ−４−ヒドロキシ安息
香酸から製造した。
塩 無色の結晶。 融点２４７℃。 変形方法Ａによって、２−クロロ−４−ヒドロキシ安息
香酸から製造した。
【００２８】実施例２ ２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイルグ
アニジン塩酸塩 無色の結晶。 融点２４６〜２４７℃。
アニジン塩酸塩 無色の結晶。 融点２４６〜２４７℃。
【００２９】合成方法： (ａ) ＲＴでそして２４時間の塩化アセチル１０当量の
存在下におけるメタノール（過剰）によるエステル化に
よって、２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸から２−
クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを製造した。水
性処理後、結晶化をエーテル／シクロヘキサンから行っ
た。 無色の結晶。 融点１２８〜１３０℃。 (ｂ) ＲＴで１.５時間の半濃厚氷酢酸中酢酸ナトリウ
ム１０当量の存在下におけるＮ−クロロスクシンイミド
１.１当量および沃化カリウム２.１当量の混合物との反
応によって、（ａ）から２−クロロ−４−ヒドロキシ−
５−ヨード安息香酸メチルを製造した。水性処理および
９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したカラム
クロマトグラフィー処理によって、無色の固体として所
望の生成物を得た。 融点１９１〜１９２℃。 そしてまた、融点１３１〜１３２℃の無色の固体として
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３,５−ジヨード安息香
酸メチルを得た。 (ｃ) 変形方法Ｂによって、２−クロロ−４−ヒドロキ
シ−５−ヨード安息香酸メチル（２ｂ参照）から、２−
クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩を得た。
存在下におけるメタノール（過剰）によるエステル化に
よって、２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸から２−
クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを製造した。水
性処理後、結晶化をエーテル／シクロヘキサンから行っ
た。 無色の結晶。 融点１２８〜１３０℃。 (ｂ) ＲＴで１.５時間の半濃厚氷酢酸中酢酸ナトリウ
ム１０当量の存在下におけるＮ−クロロスクシンイミド
１.１当量および沃化カリウム２.１当量の混合物との反
応によって、（ａ）から２−クロロ−４−ヒドロキシ−
５−ヨード安息香酸メチルを製造した。水性処理および
９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したカラム
クロマトグラフィー処理によって、無色の固体として所
望の生成物を得た。 融点１９１〜１９２℃。 そしてまた、融点１３１〜１３２℃の無色の固体として
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３,５−ジヨード安息香
酸メチルを得た。 (ｃ) 変形方法Ｂによって、２−クロロ−４−ヒドロキ
シ−５−ヨード安息香酸メチル（２ｂ参照）から、２−
クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩を得た。
【００３０】実施例３ ２−クロロ−４−ヒドロキシ−３,５−ジヨードベンゾ
イルグアニジン塩酸塩 無色の固体。 融点２０５〜２１０℃（分解）。 方法Ｂによって、２−クロロ−４−ヒドロキシ−３,５
−ジヨード安息香酸メチル（２ｂ参照）から製造した。
イルグアニジン塩酸塩 無色の固体。 融点２０５〜２１０℃（分解）。 方法Ｂによって、２−クロロ−４−ヒドロキシ−３,５
−ジヨード安息香酸メチル（２ｂ参照）から製造した。
【００３１】実施例４ ２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の固体。 無定形。(Ｍ＋Ｈ)+：２８２。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の固体。 無定形。(Ｍ＋Ｈ)+：２８２。
【００３２】合成方法： (ａ) ８０℃でそして３時間のＤＭＦ中における炭酸カ
リウムの存在下における臭化ベンジル１.１当量との反
応によって、２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード
安息香酸メチルから２−クロロ−４−ベンジルオキシ−
５−ヨード安息香酸メチルを製造した。水性処理後、再
結晶をイソプロパノールから行った。 無色の結晶。 融点１０２〜１０８℃。 (ｂ) 沃化銅（Ｉ）の存在下においてＮ−メチル−２−
ピロリジノン中でトリフルオロ酢酸カリウム２当量と一
緒に１６０℃で５時間加熱することによって、４(ａ)か
ら２−クロロ−４−ベンジルオキシ−５−トリフルオロ
メチル安息香酸メチルを製造した。水性処理および９：
１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロ
マトグラフィー処理によって、無色の結晶を得た。 融点１２６〜１２７℃。
リウムの存在下における臭化ベンジル１.１当量との反
応によって、２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード
安息香酸メチルから２−クロロ−４−ベンジルオキシ−
５−ヨード安息香酸メチルを製造した。水性処理後、再
結晶をイソプロパノールから行った。 無色の結晶。 融点１０２〜１０８℃。 (ｂ) 沃化銅（Ｉ）の存在下においてＮ−メチル−２−
ピロリジノン中でトリフルオロ酢酸カリウム２当量と一
緒に１６０℃で５時間加熱することによって、４(ａ)か
ら２−クロロ−４−ベンジルオキシ−５−トリフルオロ
メチル安息香酸メチルを製造した。水性処理および９：
１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロ
マトグラフィー処理によって、無色の結晶を得た。 融点１２６〜１２７℃。
【００３３】(ｃ) 塩形成なしに方法Ｂによって、４
(ｂ)から２−クロロ−４−ベンジルオキシ−５−トリフ
ルオロメチルベンゾイルグアニジンを製造した。 無色の結晶。 融点１８０℃。 (ｄ) パラジウム／炭素を使用した水素添加およびその
後の塩酸塩形成によって４(ｃ)から２−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を製造した。 無色の固体。 無定形。(Ｍ＋Ｈ)+：２８２℃。
(ｂ)から２−クロロ−４−ベンジルオキシ−５−トリフ
ルオロメチルベンゾイルグアニジンを製造した。 無色の結晶。 融点１８０℃。 (ｄ) パラジウム／炭素を使用した水素添加およびその
後の塩酸塩形成によって４(ｃ)から２−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を製造した。 無色の固体。 無定形。(Ｍ＋Ｈ)+：２８２℃。
【００３４】実施例５ ４−ヒドロキシ−２,５−トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。 融点２１１℃。
ルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。 融点２１１℃。
【００３５】合成方法： (ａ) 上昇した温度（１８０℃）でそして５時間の反応
時間を使用する以外は同様なトリフルオロメチル化によ
って、４(ｂ)から４−ベンジルオキシ−２,５−トリフ
ルオロメチル安息香酸メチルを製造した。 無色の結晶。 融点１１６℃。 (ｂ) 一般的プロトコールによって、５(ａ)から４−ベ
ンジルオキシ−２,５−トリフルオロメチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩を製造した。 無色の結晶。 融点２２１℃。 (ｃ) ＲＴでメタノール中における１０％パラジウム／
炭素上の水素添加によって、５(ｂ)から４−ヒドロキシ
−２,５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を製造した。
時間を使用する以外は同様なトリフルオロメチル化によ
って、４(ｂ)から４−ベンジルオキシ−２,５−トリフ
ルオロメチル安息香酸メチルを製造した。 無色の結晶。 融点１１６℃。 (ｂ) 一般的プロトコールによって、５(ａ)から４−ベ
ンジルオキシ−２,５−トリフルオロメチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩を製造した。 無色の結晶。 融点２２１℃。 (ｃ) ＲＴでメタノール中における１０％パラジウム／
炭素上の水素添加によって、５(ｂ)から４−ヒドロキシ
−２,５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を製造した。
【００３６】実施例６ ４−ヒドロキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の固体。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 無色の固体。
【００３７】合成方法： (ａ) 触媒量の酢酸パラジウム（II）および沃化銅
（Ｉ）の存在下においてＤＭＦ中で８０℃で撹拌するこ
とによるメチル亜鉛クロライド（塩化亜鉛（II）／ＴＨ
Ｆ複合体による金属交換反応によってメチルマグネシウ
ムクロライドから製造）１.２当量とのクロス−カップ
リングによって、２−クロロ−４−ベンジルオキシ−５
−トリフルオロメチル安息香酸メチル（４ｂ）から２−
メチル−４−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル
安息香酸メチルを製造した。 無色の結晶。 融点１０５℃。 (ｂ) 一般的プロトコールによって、６(ａ)から４−ベ
ンジルオキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。 無色の結晶。 融点２５５℃。 (ｃ) ５(ｃ)と同様にして、６(ｂ)から４−ヒドロキシ
−２−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩を製造した。
（Ｉ）の存在下においてＤＭＦ中で８０℃で撹拌するこ
とによるメチル亜鉛クロライド（塩化亜鉛（II）／ＴＨ
Ｆ複合体による金属交換反応によってメチルマグネシウ
ムクロライドから製造）１.２当量とのクロス−カップ
リングによって、２−クロロ−４−ベンジルオキシ−５
−トリフルオロメチル安息香酸メチル（４ｂ）から２−
メチル−４−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル
安息香酸メチルを製造した。 無色の結晶。 融点１０５℃。 (ｂ) 一般的プロトコールによって、６(ａ)から４−ベ
ンジルオキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。 無色の結晶。 融点２５５℃。 (ｃ) ５(ｃ)と同様にして、６(ｂ)から４−ヒドロキシ
−２−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩を製造した。
【００３８】薬理学的データ： ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそしてそれによって、Ｎａ+
／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入をフレーム測光法
を使用して測定することを可能にするために、ニュージ
ーランド白色ウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレス
テロールを含有する標準食飼を与えた。血液を、耳動脈
からとり出しそしてヘパリンカリウムの２５ＩＵを加え
ることによって非凝血性にした。それぞれの試料の一部
を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に対して
使用した。それぞれの場合において、１００μｌのアリ
コートを赤血球中の当初Ｎａ+含量を測定するために使
用した。
／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入をフレーム測光法
を使用して測定することを可能にするために、ニュージ
ーランド白色ウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレス
テロールを含有する標準食飼を与えた。血液を、耳動脈
からとり出しそしてヘパリンカリウムの２５ＩＵを加え
ることによって非凝血性にした。それぞれの試料の一部
を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に対して
使用した。それぞれの場合において、１００μｌのアリ
コートを赤血球中の当初Ｎａ+含量を測定するために使
用した。
【００３９】アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定
するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞ
れの場合において、高滲透圧塩／スクロース培地（ミリ
モル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロ
ース１５０、ウアバイン０.１、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン２０）の５ｍｌ中でpH７.４および
３７℃でインキュベートした。その後、赤血球を氷冷Ｍ
ｇＣｌ2／ウアバイン溶液（ミリモル／リットル：Ｍｇ
Ｃｌ2 １１２、ウアバイン０.１）で３回洗浄しそして
蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内のナトリウム含量
をフレーム測光法によって測定した。
するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞ
れの場合において、高滲透圧塩／スクロース培地（ミリ
モル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロ
ース１５０、ウアバイン０.１、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン２０）の５ｍｌ中でpH７.４および
３７℃でインキュベートした。その後、赤血球を氷冷Ｍ
ｇＣｌ2／ウアバイン溶液（ミリモル／リットル：Ｍｇ
Ｃｌ2 １１２、ウアバイン０.１）で３回洗浄しそして
蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内のナトリウム含量
をフレーム測光法によって測定した。
【００４０】Ｎａ+の正味の流入は、当初のナトリウム
値およびインキュベーション後の赤血球のナトリウム含
量の間の差から計算した。アミロリド−阻害ナトリウム
流入は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用し
ておよび使用しないでインキュベーションした後の赤血
球のナトリウム含量の差から得られた。同じ操作を、本
発明の新規な化合物の場合において使用した。
値およびインキュベーション後の赤血球のナトリウム含
量の間の差から計算した。アミロリド−阻害ナトリウム
流入は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用し
ておよび使用しないでインキュベーションした後の赤血
球のナトリウム含量の差から得られた。同じ操作を、本
発明の新規な化合物の場合において使用した。
【００４１】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害実施例 ＩＣ50（モル／リットル） １ ４.０×１０-6 ２ ０.２４×１０-6 ３ ０.１０×１０-6 ４ ０.１４×１０-6
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国65474ビシヨフスハイム. マインシユトラーセ29 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21
Claims (16)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のオルト−置換されたベンゾイルグアニジンおよびその
医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 Ｒ(１)は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するアルコキシ、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルコ
キシまたはＸa−(ＣＨ2)b−(ＣＦ2)c−ＣＦ3〔式中、Ｘ
は、酸素、ＳまたはＮＲ(５)であり、ａは、０または１
であり、ｂは、０、１または２であり、ｃは、０、１、
２または３であり、Ｒ(５)は、Ｈ、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣdＨ2dＲ(６)
であり、ｄは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(６)
は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチ
ル（芳香族基フェニル、ビフェニリルまたはナフチル
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(７)Ｒ(８)からなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている）であ
り、Ｒ(７)およびＲ(８)は、独立して、Ｈまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕
であるか；またはＲ(１)は、−ＳＲ(10)、−ＯＲ(10)ま
たは−ＣＲ(10)Ｒ(11)Ｒ(12)〔式中、Ｒ(10)は、シクロ
アルキル環において３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有する−ＣfＨ2f−シクロアルキルまたはフェ
ニル（フェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されている）であ
り、そしてｆは、０、１または２であり、Ｒ(11)および
Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｒ(10)として定義された通
りであるかまたは水素または１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルである〕であるか；またはＲ
(１)は、フェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは環の
Ｃ原子またはＮ原子を経て結合している１、２、３、
４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテ
ロアリール（これらの基は、それぞれの場合において置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メト
キシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメ
チルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されている）であるか；またはＲ(１)は、−
ＳＲ(13)、−ＯＲ(13)、−ＮＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(1
4)、−ＣＨＲ(13)Ｒ(15)、−Ｃ〔Ｒ(15)Ｒ(16)ＯＨ〕、
−Ｃ≡ＣＲ(18)、−Ｃ〔Ｒ(19)〕＝ＣＨＲ(18)、または
−Ｃ〔Ｒ(20)Ｒ(21)〕k−（ＣＯ）−〔ＣＲ(22)Ｒ(2
3)〕l−Ｒ(24)〔式中、ｋは、０、１、２、３または４
であり、ｌは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(13)
およびＲ(14)は、同一または異なりて、−(ＣＨ2)g−
(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)j−Ｒ(17)または−
(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)であり、Ｒ
(17)は、水素またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、
同一または異なりて、０、１、２、３または４であり、
ｊは、１、２、３または４であり、Ｒ(15)およびＲ(16)
は、同一または異なりて、水素、１、２、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するアルキルであるかまたはこ
れらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、Ｒ(18)は、フェニル（これは置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(25)Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)は
Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルである）であるか、Ｒ(18)は、フェニルのように置
換されていないかまたは置換されている１、２、３、
４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテ
ロアリールであるか、Ｒ(18)は、置換されていないかま
たは１〜３個のＯＨにより置換されている１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである
か、またはＲ(18)は、３、４、５、６、７または８個の
炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(19)、Ｒ(2
0)、Ｒ(21)、Ｒ(22)およびＲ(23)は、同一または異なり
て、水素またはメチルであり、Ｒ(24)は、Ｈ、１、２、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまたは−ＣmＨ2m−Ｒ(18)であり、ｍは、
１、２、３または４である〕であり；２個の置換分Ｒ
(２)およびＲ(３)の一方はヒドロキシルでありそして置
換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方はそれぞれの場合におい
てＲ(１)として定義した通りであり；Ｒ(４)は、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ
3（式中、ｎは０または１でありそしてｏは０または１
である）である。 - 【請求項２】 Ｒ(１)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、６、７または８個の
炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、
７または８個の炭素原子を有するアルコキシ、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
シクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−ＣＦ3（式中、
Ｘは酸素であり、ａは０または１であり、ｃは、０、
１、２または３である）であるか、またはＲ(１)が−Ｓ
Ｒ(10)または−ＯＲ(10)〔式中、Ｒ(10)はシクロアルキ
ル環において３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有する−ＣfＨ2f−シクロアルキルまたはフェニル
（フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルア
ミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１
〜３個の置換分により置換されている）であり、ｆは０
または１である〕であるか；またはＲ(１)が、フェニ
ル、ナフチル、ビフェニリルまたは環のＣ原子またはＮ
原子を経て結合しているヘテロアリール（これらの基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
およびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３
個の置換分により置換されている）であるか；またはＲ
(１)が、−ＳＲ(13)、−ＯＲ(13)、−ＮＨＲ(13)、−Ｎ
Ｒ(13)Ｒ(14)、−Ｃ≡ＣＲ(18)または−Ｃ〔Ｒ(19)〕＝
ＣＨＲ(18)〔式中、Ｒ(13)およびＲ(14)は、同一または
異なりて、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨ
ＯＨ)j−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ)h−Ｒ(24)であり、Ｒ(17)は、水素またはメチルであ
り、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なりて、０、１ま
たは２であり、ｊは、１または２であり、Ｒ(18)は、フ
ェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)Ｒ(26)からなる
群から選択された１〜３個の置換分により置換されてお
りそしてＲ(25)およびＲ(26)は、Ｈまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルである）である
か、Ｒ(18)は、フェニルのように置換されていないかま
たは置換されている１、２、３、４、５、６、７、８ま
たは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであるか、
Ｒ(18)は、置換されていないかまたは１〜３個のＯＨに
より置換されている１、２、３、４、５または６個の炭
素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)は、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであり、Ｒ(19)は、水素またはメチルであ
る〕であり；置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロ
キシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方が
それぞれの場合において、Ｒ(１)として定義された通り
であり；Ｒ(４)が１または２個の炭素原子を有するアル
キル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−(Ｃ
Ｈ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（式中、ｎは０または１であり
そしてｏは０または１である）である請求項１記載の式
Ｉの化合物。 - 【請求項３】 Ｒ(１)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素
原子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−
ＣＦ3（Ｘは酸素であり、ａは０または１であり、ｃは
０または１である）であるか；またはＲ(１)が−ＳＲ(1
0)または−ＯＲ(10)〔式中、Ｒ(10)は、４、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル
（フェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜３個の置換分により置換されている）である〕であ
るか；またはＲ(１)がキノリル、イソキノリルまたはピ
リジル〔これらの基は、環のＣ原子またはＮ原子を経て
結合しておりそしてこれらの基は、置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
る群から選択された１〜３個の置換により置換されてい
る〕であるか；またはＲ(１)が、フェニル（これは置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチ
ルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分に
より置換されている）であるか；またはＲ(１)が−Ｃ≡
ＣＲ(18)（式中、Ｒ(18)は、フェニルまたは５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
２個の置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシル
でありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方がそれぞ
れの場合において、Ｒ(１)として定義された通りであ
り；Ｒ(４)がメチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3
である請求項１または２記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素原
子を有するシクロアルコキシまたはＣＦ3であり；置換
分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシルでありそし
て置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方が、それぞれの場合
においてＲ(１)として定義された通りであり；そしてＲ
(４)がメチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3である
請求項１〜３の１項または２項以上に記載の式Ｉの化合
物。 - 【請求項５】 ２,６−ジクロロベンゾイルグアニジン
塩酸塩、３−クロロ−２,６−ジメトキシベンゾイルグ
アニジン塩酸塩、４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テト
ラフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−ヒドロキ
シ−２,５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩および４−ヒドロキシ−２−メチル−５−トリフ
ルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群か
ら選択された請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項６】 虚血状態によって起こる疾患の治療また
は予防のための医薬を製造するための請求項１記載の化
合物Ｉの使用。 - 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防のための医薬
を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項８】 狭心症の治療または予防のための医薬を
製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 心臓の虚血状態の治療または予防のため
の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
び卒中の治療または予防のための医薬を製造するための
請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 末梢器官および四肢の虚血状態の治療
または予防のための医薬を製造するための請求項１記載
の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 ショック状態の治療のための医薬を製
造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 外科手術および器官移植に使用する医
薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 外科操作のための移植片の防腐および
貯蔵のための医薬を製造するための請求項１記載の化合
物Ｉの使用。 - 【請求項１５】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
の化合物Ｉの使用、そして結果として、抗アテローム性
動脈硬化症剤または糖尿病後発合併症、癌疾患、線維症
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、また
は前立腺過形成に対する剤を製造するためのこれらの化
合物の使用。 - 【請求項１６】 請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物の
有効含量を含有する医薬。
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