CZ293144B6 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, léčiva a prostředky, které je obsahují - Google Patents
Ortho-substituované benzoylguanidiny, léčiva a prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293144B6 CZ293144B6 CZ1997654A CZ65497A CZ293144B6 CZ 293144 B6 CZ293144 B6 CZ 293144B6 CZ 1997654 A CZ1997654 A CZ 1997654A CZ 65497 A CZ65497 A CZ 65497A CZ 293144 B6 CZ293144 B6 CZ 293144B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- hydroxy
- atom
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 82
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 32
- -1 biphenylyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- AJVDLNUUCMVGCJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(O)C=C1Cl AJVDLNUUCMVGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YHVCIAJRNJWSEY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-5-iodobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(I)=C(O)C=C1Cl YHVCIAJRNJWSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- FGKLRYHLWMYTHD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1Cl FGKLRYHLWMYTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UNFXZTUFUAETRQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(O)=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC(N)=N UNFXZTUFUAETRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- BWVCOEGLJNJQSW-UHFFFAOYSA-N Cl.OC1=CC(=C(C(=O)NC(=N)N)C=C1C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound Cl.OC1=CC(=C(C(=O)NC(=N)N)C=C1C(F)(F)F)C(F)(F)F BWVCOEGLJNJQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- QXEBRCLTJSLHPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(O)C=C1Cl QXEBRCLTJSLHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WIPYZRZPNMUSER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1Cl WIPYZRZPNMUSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOCFFPPOVUEXRX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-3,5-diiodobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1Cl NOCFFPPOVUEXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XSYRXMCVUVABLL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 XSYRXMCVUVABLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNWXTKXVFUTFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-diiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1I QGNWXTKXVFUTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMMBCZOQHIBHME-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)NC(=N)N)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 GMMBCZOQHIBHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VAGRPNPPKYENIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxy-3,5-diiodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1Cl VAGRPNPPKYENIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZFMXJQJZUATE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1Cl BJZFMXJQJZUATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUOPJMBTBPUHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-iodo-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(I)=C1OCC1=CC=CC=C1 AKUOPJMBTBPUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOJJXIIFZPMOM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 HVOJJXIIFZPMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- JQNAATUEAWWCFM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F JQNAATUEAWWCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I, kde významy symbolů jsou uvedeny v popisné části, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a léčiva a prostředky, které je obsahují. Tyto sloučeniny jsou jako antiarytmika s kardioprotektivní složkou vhodné k profylaxi a léčení infarktu a léčení anginy pektoris. Inhibují rovněž preventivně patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, zvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií.ŕ
Description
Vynález se týká ortho-substituovaných benzoylguanidinů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického činidla, jakož i léčiv, která je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I jsou známé z evropské přihlášky zveřejněné pod číslem EP612 723A1. Tyto sloučeniny obsahují sice hydroxylové skupiny jako substituenty na fenylovém jádře, neobsahují však žádné substituenty v orthopoloze.
Podobné sloučeniny popisují také dokumenty WO 9426709 a EP 640588. Dokument EP 640 588 však následuje sloučeniny, v nichž R2 a R3 nemohou nabývat významu hydroxyskupiny. V rámci předkládaného vynálezu však jedním z těchto substituentů je vždy hydroxyskupina. Dále je pro vysokou účinnost nezbytná skutečnost, že sloučeniny podle vynálezu jsou substituovány v orthopoloze (R4), a symbolem R4 v dokumentu WO 942709 může být atom vodíku. Tyto odlišnosti jsou velmi důležité s ohledem na účinnost sloučenin podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nezoylguanidinů obecného vzorce I
R1
ve kterém
R1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5,6,7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3,
X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR5, a má hodnotu 0 nebo 1, b má hodnotu 0, 1 nebo 2, c má hodnotu 0,1,2 nebo 3,
R5 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CdH2dR6, d má hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4,
R6 znamená cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny
- 1 CZ 293144 B6 fenylová, bifenylylová nebo naftylová jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR7R8, a symboly R7 a R8 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R1 znamená skupinu -SR10, -OR10 nebo -CR10R’ ’R12,
R10 představuje skupinu -CfH2f-cykIoalkyl se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesustituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu 0,1 nebo 2, a symboly R11 a R12 nezávisle na sobě mají význam definovaný pro R10 nebo představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R1 znamená fenylovou skupinu, nafitylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5,6,7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ve které jsou jedna až tři skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu, přičemž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, mohou být rovněž atomy dusíku, přičemž je tato heteroarylová skupina navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a všechny uvedené skupiny jsou buď nesubstituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 představuje skupinu -SR13, -OR13, -NHR13, -NR13R14, -CHR13R15, -C[R15R16OH], -C=CR18, -C[RI9]=CHR18 nebo -C[R20R21]k-(CO)-[CR22R23]iR24, k má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, má hodnotu 0,1, 2, 3 nebo 4, symboly R3 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy skupinu -(CH2)g-(CHOH)h(CHzHCHOHjj-R17 nebo -(CH2)g-O-(CHH2H2O)h-R24,
R17 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly g, h a i jsou stejné nebo rozdílné a mají vždy hodnotu 0, 1,2, 3 nebo 4, j má hodnotu 1,2,3 nebo 4, symboly R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, který je nese, znamenají cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,
R18 představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR25R26, symboly R25 a R26 znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R18 představuje heteroarylovou skupinu s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ve které jsou jedna až tři skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu, přičemž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, mohou být rovněž atomy dusíku, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše v případě fenylové skupiny,
- 2 CZ 293144 B6 nebo R18 znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami, nebo R18 představuje cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5,6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, symboly R19, R20, R21, R22 a R23jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1,2,3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -CmH2m-R18, kde m má hodnotu 1,2, 3 nebo 4, a
R18 nabývá významů uvedených výše, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R2 a R3 má význam definovaný v případě symbolu R1, a
R4 představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo skupinu-(CH2)n-(CF2)0-CF3, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu Xa-ÍCF2)c-CF3,
X znamená atom kyslíku, a má hodnotu 0 nebo 1, a c má hodnotu 0,1, 2 nebo 3, nebo R1 znamená skupinu -SR10 nebo -OR10,
R10 představuje skupinu -CfH2f-cykloalkyl se 3, 4, 5,6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a f má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená fenylovou skupinu, nafiylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ve které jsou jedna až tři skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu, přičemž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, mohou být rovněž atomy dusíku, přičemž je tato heteroarylová skupina navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a všechny uvedené skupiny jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 představuje skupinu -SR13, -OR13, -NHR13, -NR13R14, -C=CR18 nebo -C[R19]=CHR18,
- 3 CZ 293144 B6 symboly R13 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy skupinu -(CH2)g-(CHOH)h(CH2)j-(CHOH)j-R17 nebo 4CH2)g-Q-(CH2-CH2O)h-R24,
R17 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly g, h a i jsou stejné nebo rozdílné a mají vždy hodnotu 0, 1 nebo 2, j má hodnotu 1 nebo 2,
R18 představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR25R26, symboly R25 a R26 znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R18 představuje heteroarylovou skupinu s 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ve které jsou jedna až tři skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu, přičemž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, mohou být rovněž atomy dusíku, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše v případě fenylové skupiny, nebo R18 znamená skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami, nebo R18 představuje cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, a
R19 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R2 a R3 má význam definovaný v případě symbolu R1, a
R4 představuje alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo skupinu -(CH2)n-(CF2)o-CF3, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu -Xa-(CF2)c-CF3,
X znamená atom kyslíku, a má hodnotu 0 nebo 1, a c má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená skupinu -SR10 nebo OR10, a
R10 představuje cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesusbtituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 znamená chinolylovou, izochinolylovou nebo pyridylovou skupinu, která je navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná
- 4 CZ 293144 B6 jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 znamená skupinu -C=CR18, a
R18 představuje fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R2 a R3 má význam definovaný v případě symbolu R1, a
R4 představuje methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R2 a R3 má význam definovaný v případě symbolu R1, a
R4 představuje methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Speciálně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, které jsou vybrané ze skupiny zahrnující 2-chlor-4-hydroxy-benzoylguanidin-hydrochlorid, 2-chlor-4-hydroxy-5-jod-benzoylguanidin-hydrochlorid, 2-chlor-4—hydroxy-3,5-dijod-benzoylguanidin-hydrochlorid, 2-chlor-4hydroxy-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-hydrochlorid, 4-hydroxy-2,5-bistrifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid a 4-hydroxy-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguamdinhydrochlorid.
Pod pojmem „heteroarylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku“ se rozumí zbytky odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých jsou jedna až tři skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinopu NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu. Dále mohou být rovněž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, atomy dusíku (jako v případě indolizinylové skupiny). Mezi heteroarylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku patří zvláště furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, thiazolylová, izothiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, izochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a ciímolinylová skupina, zejména furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, thiazolylová, pyridylová, indolylová, chinolylová a izochinolylová skupina.
Pokud někteiý ze substituentů R1 až R4 obsahuje jedno nebo několik center asymetrie, mohou být tato centra jak v S- tak v R-konflguraci. Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diestereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
- 5 CZ 293144 B6
Uvedené alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, při kterém se sloučenina obecného vzorce Π
R1 (II) ve kterém mají symboly R1 až R4 významy uvedené výše a L znamená snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odstupující skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce Π, ve kterých L představuje alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatá heteroxyklický zbytek, zvláště 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z výchozích chloridů karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, kde L znamená atom chloru), které lze zase připravit o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, kde L znamená hydroxylovou skupinu), například reakcí s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce Π (ve kterém L znamená atom chloru) lze z výchozích derivátů benzoové kyseliny (sloučenin obecného vzorce Π, kde L představuje hydroxylovou skupinu) o sobě známým způsobem přímo připravit rovněž další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce Π, jako například methylester obecného vzorce Π, kde L znamená methoxyskupinu, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolid obecného vzorce Π reakcí s karbonyldiimidazolem (L představuje 1-imidazolylovou skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367, (1962)) či směsné anhydridy obecného vzorce Π reakcí s CI-COOC2H5 nebo tosylchloridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Aktivaci benzoových kyselin lze provádět rovněž dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo O-[(kyan)ethoxykarbonyl)methylen)amino]-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátem („TOTU“) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung98, 817(1974)). Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce Π je popsána v odborné literatuře, jejíž seznam je uveden v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem vprotickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru benzoové kyseliny (sloučeniny obecného vzorce Π, kde L představuje methoxyskupinu) s guanidinem se přitom účelně používá methanol, izopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Většina reakcí sloučenin obecného vzorce Π s guanidinem neobsahujícím soli se výhodně provádí v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Jako rozpouštědlo lze však při reakci sloučeniny obecného vzorce Π s guanidinem upotřebit rovněž vodu za použití báze, jako například hydroxidu sodného.
Pokud L představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, pro vázání halogenovodíkové kyseliny.
Část výchozích derivátů benzoové kyseliny obecného vzorce Π je známá a popsaná v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce Π lze připravit pomocí způsobů známých z literatury.
- 6 CZ 293144 B6
Získané deriváty benzoové kyseliny se přemění jednou zvýše popsaných variant způsobů na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavedení některých substituentů v poloze 2, 3, 4 nebo 5 se provádí způsoby známými z literatury pomocí palladiem zprostředkované křížové reakce (cross-coupling) arylhalogenidů, popřípadě aryltrifluormethansulfonátů, například s organostannáty, organickými kyselinami boru nebo organoborany nebo organickými sloučeninami mědi popřípadě zinku.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, obzvláště hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituovanými acylguanidiny.
Ve srovnání se známými sloučeninami se vyznačují sloučeniny podle vynálezu mimořádně vysokou účinností při inhibici výměny Na+/H+, jakož i zlepšenou rozpustností ve vodě.
Právě tak jako známé sloučeniny, nevykazují sloučeniny podle vynálezu žádné nežádoucí a nepříznivé salidiuretické vlastnosti, vykazují však velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou významné například při ošetření nemocí vyskytujících se při stavech kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou v důsledku jejich farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem kjejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na+/H+ použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním orgánů a v průběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému působení proti ischemicky indukovaným poruchám jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, obzvláště centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vhodné rovněž pro léčení různých forem šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním působením na buněčnou proliferaci, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a buněčnou proliferaci hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinou, a lze je tudíž použít jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fíbrotickým onemocněním jako je fíbróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, a proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofíi prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na+/H+, který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné jeho měření, jako jsou například erytrocyty, trombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné jako výborné a
- 7 CZ 293144 B6 jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostických činidel pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetes, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být přitom aplikována orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom použít samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak e veterinární tak v humánní 10 medicíně.
Pro odborníka je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxi15 danty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.
Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se zpracují do 20 vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého tak rovněž vlhkého granulátoru. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například 25 rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí 30 v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například 35 roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmotn.
40
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 10 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutím nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nutné ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, 50 například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 200 mg denně.
- 8 CZ 293144 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecný způsob přípravy benzoylguanidinů obecného vzorce I:
Varianta A: z benzoových kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu)
1,0 ekvivalent derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce Π se rozpustí popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol) a poté se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a poté se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentů guanidinu. Směs se míchá přes noc, poté se za sníženého tlaku na rotační odparce oddestiluje tetrahydrofuran, přidá se voda, pH se upraví na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje se odpovídající benzoylguanidin (sloučenina obecného vzorce I). Takto získané benzoylguanidiny lze převést na odpovídající soli působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny chlorovodíkové nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin.
Obecný způsob přípravy benzoylguanidinů obecného vzorce I:
Varianta B: zalkylesterů benzoových kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, ve kterém L znamená skupinu O-alkyl)
1,0 ekvivalent alkylesteru benzoové kyseliny obecného vzorce Π a 5,0 ekvivalentů guanidinu (volné báze) se rozpustí v izopropanolu nebo se suspenduje v tetrahydrofuranu a získaný roztok nebo suspenze se zahřívá k varu až do úplného proběhnutí reakce (kontrola průběhu reakce se provádí chromatografií na tenké vrstvě), přičemž typická reakční doba činí 2 až 5 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku na rotační odparce, zbytek se vyjme ethylacetátem a třikrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1 (Tvorba soli se provádí jako v případě varianty A).
Příklad 1
2-chlor-4-hydroxybenzoylguanidin-hydrochlorid se získá z 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny podle varianty A ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 247 °C.
Příklad 2
2-chlor-4-hydroxy-5-jodbenzoylguanidin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 246 až 247 °C následujícím způsobem syntézy:
a) Methylester 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny se získá z 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny esterifikací nadbytkem methanolu za přítomnosti 10 ekvivalentů acetylchloridu během 24 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování vodou se krystalizací ze směsi etheru a cyklohexanu získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 128 až 130 °C.
b) Methylester 2-chlor-4—hydroxy-5-jodbenzoové kyseliny se získá ze sloučeniny připravené ve stupni a) reakcí se směsí 1,1 ekvivalentu N-chlorsukcinimidu a 2,1 ekvivalentu jodidu draselného za přítomnosti 10 ekvivalentů octanu sodného v polovičně koncentrované kyselině octové při teplotě místnosti během 1,5 hodiny. Zpracováním vodou a sloupcovou chromatografií za použití
- 9 CZ 293144 B6 směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 191 až 192 °C, ale rovněž methylester 2-chlor-4-hydroxy-3,5-dijodbezoové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 131 až 132 °C.
c) 2-chlor-4-hydroxy-5-jodbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá z methylesteru 2-chlor-4hydroxy-5-jodbenzoové kyseliny (viz příklad 2b) podle varianty B.
Příklad 3
2-chIor-4-hydroxy-3,5-dijodbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá z methylesteru 2-chlor-4hydroxy-3,5-dijodbenzoové kyseliny (viz příklad 2b) podle varianty B ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 205 až 210 °C.
Příklad 4
2-chlor-4—hydroxy-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Hmotová spektrometrie: (M+H)+: 282
Syntéza se provádí následujícím způsobem:
a) Methylester 2-chlor-4-benzyloxy-5-jodbenzoové kyseliny se získá z methylesteru 2-chlor4-hydroxy-5-jodbenzoové kyseliny reakcí s 1,1 ekvivalentu benzylbromidu za přítomnosti uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 80 °C během 3 hodin. Po zpracování vodou se překrystalováním z izopropanolu získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 102 až 108 °C.
b) Methylester 2-chlor-4-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 4 a) zahříváním na teplotu 160 °C s 2 ekvivalenty kalium-trifluoracetátu v N-methylpyrrolid-2-onu za přítomnosti jodidu měďného po dobu 5 hodin. Zpracováním vodou a sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 126 až 127 °C.
c) 2-chlor-4-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoylguanidin se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 4 b) podle varianty B bez vytvoření soli, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180 °C.
d) 2-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 4 c) hydratací za použití palladia na uhlí a poté vytvořením hydrochloridu. Produktem je amorfní bezbarvá pevná látka.
Hmotová spektrometrie: M+H)+: 282
Příklad 5
4-hydroxy-2,5-trifluormethylbenzoylguamdin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 211 °C následujícím způsobem syntézy:
-10CZ 293144 B6
a) Methylester 4-benzyloxy-2,5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 4 b) analogickou trifluormethylací, avšak při teplotě zvýšené na 180 °C a s reakční dobou 5 hodin, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 116 °C.
b) 4-benzyloxy-2,5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se připraví ze sloučeniny připravené v příkladu 5 a) pomocí výše uvedeného obecného způsobu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 221 °C.
c) 4-hydroxy-2,5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 5 b) hydratací za použití 10% palladia na uhlí v methanolu při teplotě místnosti.
Příklad 6
4-hydroxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ve formě amorfních pevných částic následujícím způsobem syntézy:
a) Methylester 2-methyl-4-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z methylesteru 2-chlor-4-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny připraveného v příkladu 4 b) reakcí s 1,2 ekvivalentu methylzinkiumchloridu (získaného z methylmagneziumchloridu transmetalací komplexem chloridu zinečnatého a tetrahydrofuranu) mícháním při teplotě 80 °C v Ν,Ν-dimethylformamidu za přítomnosti katalytických množství octanu palladnatého a jodidu měďného, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 105 °C.
b) 4-benzyloxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 6 a) pomocí výše uvedeného obecného způsobu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 255 °C.
c) 4-hydroxy-2-methyl-5-trifluonnethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 6 b) analogickým postupem jako je popsán v příkladu 5 c).
Farmakologické údaje:
Inhibice výměnného systému NaVlT v eiytrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávají po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2 % cholesterolu za účelem aktivace výměny Na+/H+, a tím získání možnosti stanovení plamenovou fotometru přílivu Na+ do erytrocytů prostřednictvím výměny Na+/H+. Z ušní tepny se odebere krev a zabrání se jejímu srážení 25 IE kalium-heparinu. Část každého vzorku se použije pro zdvojené stanovení hematokritu odstředěním. Části o objemu vždy 100 μΐ slouží k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Za účelem stanovení přílivu sodíku citlivého na amilorid se vždy 100 μΐ každého vzorku krve inkubuje ve vždy 5 ml hyperosmolámího solného sacharózového média (140 mmol/1 chloridu sodného, 3 mmol/1 chloridu draselného, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 trishydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erytrocyty se poté třikrát promyjí ledově chladným roztokem chloridu hořečnatého a ouabainu (112 mmol/1 chloridu hořečnatého, 0,1 mmol/1 ouabainu) a hemolyzují ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulámí obsah sodíku se stanovení plamenovou fotometrií.
Čistý příliv Na+ se vypočítá z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný příliv sodíku se získá z rozdílu obsahů sodíku v erytrocytech po inkubaci za přítomnosti a za nepřítomnosti amiloridu v množství 3 x1ο-4 mol/1. Tímto způsobem se postupuje rovněž v případě sloučenin podle vynálezu.
Claims (16)
- ve kterémR1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu Xa-(CH2)b(CF2)c-CF3,X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR5, a má hodnotu 0 nebo 1, b má hodnotu 0,1 nebo 2, c má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,R5 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CdH2dR6, d má hodnotu 0, 1,2, 3 nebo 4,R6 znamená cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naffylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenylová, bifenylová nebo naftylová jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR7R8, a symboly R7 a R8 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R1 znamená skupinu -SR10, -OR10 nebo -CR10RnR12,R10 představuje skupinu -CfH2f-cykloalkyl se 3, 4, 5,6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná-12CZ 293144 B6 nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu 0,1 nebo 2, a symboly Rna R12 nezávisle na sobě mají význam definovaný pro R10 nebo představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R1 znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ve které jsou jedna až tři skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu, přičemž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, mohou být rovněž atomy dusíku, přičemž je tato heteroarylová skupina navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a všechny uvedené skupiny jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 představuje skupinu -SR13, -OR13, -NHR13, -NR13R14, -CHR13R15, -C[R15R16OH], -C=CR18, -C[R19]=CHR18 nebo -C[R20R21]k-(CO)-[CR22R23]iR24, k má hodnotu 0,1, 2, 3 nebo 4,1 má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, symboly R13 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy skupinu -(CH2)g-{CHOH)h(CH2)r-(CHOH)j-R17 nebo JCH2)g-O-(CH2-CH20)h-R24,R17 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly g, h a i jsou stejné nebo rozdílné a mají vždy hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4, j má hodnotu 1,2, 3 nebo 4, symboly R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, který je nese, znamenají cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,R18 představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR25R26, symboly R25 a R26 znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R18 představuje heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ve které jsou jedna až tri skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu, přičemž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, mohou být rovněž atomy dusíku, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše v případě fenylové skupiny, nebo R18 znamená alkylovou skupinu s 1,2,3,4,5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami, nebo R18 představuje cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5,6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, symboly R19, R20, R21, R22 a R23 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,-13CZ 293144 B6R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -CmH2m-R18, kde m má hodnotu 1,2, 3 nebo 4, aR18 nabývá významů uvedených výše, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R2 a R3 má význam definovaný v případě symbolu R1, aR4 představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo skupinu -(CH2)n-(CF2)0-CF3, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Ortho-substituované benzoylguanidiny podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterémR1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu Xa-(CF2)cCF3,X znamená atom kyslíku, a má hodnotu 0 nebo 1, a c má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, nebo R1 znamená skupinu -SR10 nebo -ÓR10,R10 představuje skupinu -CfH2r-cykloalkyl se 3,4, 5,6,7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a f má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ve které jsou jedna až tři skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu, přičemž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, mohou být rovněž atomy dusíku, přičemž je tato heteroarylová skupina navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a všechny uvedené skupiny jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 představuje skupinu -SR13, -OR13, -NHR13, -NR13R14, -C=CR18 nebo -C[R19]=CHR18, symboly R13 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy skupinu -(C^jg-fCHOH)],(CH2)HCHOH)j-R17 nebo -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R24,R17 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly g, h a i jsou stejné nebo rozdílné a mají vždy hodnotu 0,1 nebo 2, j má hodnotu 1 nebo 2,-14CZ 293144 B6IR18 představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR25R26, symboly R25 a R26 znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R18 představuje heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ve které jsou jedna až tři skupiny CH nahrazeny dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu, přičemž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, mohou být rovněž atomy dusíku, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše v případě fenylové skupiny, nebo R18 znamená alkylovou skupinu s 1,2,3, 4,5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami, nebo R18 představuje cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, aR19 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R2 a R3má význam definovaný v případě symbolu R1, aR4 představuje alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo skupinu -(CH2)n-(CF2)o-CF3, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0 nebo 1.
- 3. Ortho-substituované benzoylguanidiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu -Xa-(CF2)c-CF3,X znamená atom kyslíku, a má hodnotu 0 nebo 1, a c má hodnotu 0 nebo 1, nebo R1 znamená skupinu -SR10 nebo -OR10, aR10 představuje cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 znamená chinolylovou, izochinolylovou nebo pyridylovou skupinu, která je navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R1 představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,1 IR nebo R znamená skupinu -C=CR , a-15CZ 293144 B6R18 představuje fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R2 a R3 má význam definovaný v případě symbolu R1, a R4 představuje methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Ortho-substituované benzoylguanídiny podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterémR1 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R2 a R3 má význam definovaný v případě symbolu R1, aR4 představuje methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu.
- 5. Ortho-substituovaný benzoylguanidin podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující 2chlor-4-hydroxy-benzoylguanidin-hydrochlorid, 2-chlor-4-hydroxy-5-jod-benzoylguanidinhydrochlorid, 2-chlor—4-hydroxy-3,5-dij od-benzoylguanidin-hydrochlorid, 2-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-hydrochlorid, 4-hydroxy-2,5-bistrifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid a4-hydroxy-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-hydrochlorid.
- 6. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených ischemickými stavy.
- 7. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
- 8. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi angíny pektoris.
- 9. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
- 10. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
- 11. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
- 12. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení šokových stavů.
- 13. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
- 14. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu prostředku ke konzervování a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.-16CZ 293144 B6
- 15. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a tedy jeho použití pro výrobu antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním5 diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fíbróza plic, fíbróza jater nebo fíbróza ledvin, a proti hyperplazii prostaty.
- 16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608161A DE19608161A1 (de) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ65497A3 CZ65497A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ293144B6 true CZ293144B6 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=7787087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997654A CZ293144B6 (cs) | 1996-03-04 | 1997-03-03 | Ortho-substituované benzoylguanidiny, léčiva a prostředky, které je obsahují |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6262123B1 (cs) |
| EP (1) | EP0794172B1 (cs) |
| JP (1) | JP4039586B2 (cs) |
| KR (1) | KR970065511A (cs) |
| CN (1) | CN1071318C (cs) |
| AR (1) | AR006051A1 (cs) |
| AT (1) | ATE207462T1 (cs) |
| AU (1) | AU707619B2 (cs) |
| BR (1) | BR9701159A (cs) |
| CA (1) | CA2198980A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293144B6 (cs) |
| DE (2) | DE19608161A1 (cs) |
| DK (1) | DK0794172T3 (cs) |
| ES (1) | ES2166481T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970125B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9700542A3 (cs) |
| ID (1) | ID16106A (cs) |
| IL (1) | IL120358A (cs) |
| MX (1) | MX9701619A (cs) |
| MY (1) | MY116861A (cs) |
| NO (1) | NO308793B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ314325A (cs) |
| PL (1) | PL185751B1 (cs) |
| PT (1) | PT794172E (cs) |
| RU (1) | RU2212400C2 (cs) |
| SI (1) | SI0794172T1 (cs) |
| SK (1) | SK283934B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700131A2 (cs) |
| TW (1) | TW440558B (cs) |
| ZA (1) | ZA971815B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CN100371328C (zh) * | 2006-01-19 | 2008-02-27 | 中国药科大学 | 取代苯甲酰基胍衍生物、其制备方法及其医药用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| TW250477B (cs) | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| EP0612723B1 (de) | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4404183A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
| DE4417004A1 (de) | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| DE19531138A1 (de) * | 1995-08-24 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-03-04 DE DE19608161A patent/DE19608161A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-11 PL PL97318415A patent/PL185751B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 AT AT97102607T patent/ATE207462T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 DE DE59705019T patent/DE59705019D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 EP EP97102607A patent/EP0794172B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 ES ES97102607T patent/ES2166481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 SI SI9730252T patent/SI0794172T1/xx unknown
- 1997-02-19 DK DK97102607T patent/DK0794172T3/da active
- 1997-02-19 PT PT97102607T patent/PT794172E/pt unknown
- 1997-02-27 TW TW086102369A patent/TW440558B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 SK SK276-97A patent/SK283934B6/sk unknown
- 1997-02-28 NZ NZ314325A patent/NZ314325A/en unknown
- 1997-02-28 AU AU14997/97A patent/AU707619B2/en not_active Ceased
- 1997-02-28 AR ARP970100820A patent/AR006051A1/es unknown
- 1997-02-28 CN CN97102833A patent/CN1071318C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-03 MY MYPI97000835A patent/MY116861A/en unknown
- 1997-03-03 NO NO970963A patent/NO308793B1/no unknown
- 1997-03-03 HR HR970125A patent/HRP970125B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 JP JP04747997A patent/JP4039586B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-03 CA CA002198980A patent/CA2198980A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-03 ID IDP970641A patent/ID16106A/id unknown
- 1997-03-03 CZ CZ1997654A patent/CZ293144B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 KR KR1019970006865A patent/KR970065511A/ko not_active Ceased
- 1997-03-03 ZA ZA9701815A patent/ZA971815B/xx unknown
- 1997-03-03 RU RU97103361/04A patent/RU2212400C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 TR TR97/00131A patent/TR199700131A2/xx unknown
- 1997-03-03 BR BR9701159A patent/BR9701159A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 IL IL12035897A patent/IL120358A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 MX MX9701619A patent/MX9701619A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-04 HU HU9700542A patent/HUP9700542A3/hu unknown
-
1999
- 1999-09-17 US US09/398,196 patent/US6262123B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CZ290811B6 (cs) | Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ287263B6 (en) | Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof | |
| CZ290268B6 (cs) | Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| CZ280896A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines | |
| SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| JP4101904B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH0931045A (ja) | ４−フルオロアルキル−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CZ293144B6 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, léčiva a prostředky, které je obsahují | |
| US6617344B2 (en) | Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them | |
| SK282351B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| JP3974677B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| CZ332596A3 (cs) | Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ97698A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| US6153651A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| CZ338296A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| MXPA97001619A (es) | Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene | |
| CZ338396A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060303 |