CZ65497A3

CZ65497A3 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a léčiva, která je obsahují

Info

Publication number: CZ65497A3
Application number: CZ97654A
Authority: CZ
Inventors: Udo Dr. Albus; Joachim Dr. Brendel; Heinz Werner Dr. Kleemann; Hans Jochen Dr. Lang; Wolfgang Dr. Scholz; Jan Robert Dr. Schwark; Andreas Dr. Weichert
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1998-05-13
Also published as: MX9701619A; EP0794172B1; ATE207462T1; CN1071318C; JPH107644A; JP4039586B2; AU1499797A; NZ314325A; DE59705019D1; MY116861A; TR199700131A2; HUP9700542A1; BR9701159A; HRP970125A2; CZ293144B6; ZA971815B; IL120358A; RU2212400C2; SK283934B6; TW440558B

Description

Oblast techniky

L 6 j íl T 0

Vynález se týká ortho-substituovaných benzoylgilanidinů^ způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického činidla, jakož i léčiv, která je obsahuj^í? 9 9 J 0

Dosavadní stav techniky í'2

Sloučeniny podobné sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I jsou známé z evropské přihlášky zveřejněné pod číslem 612 723 Al. Tyto sloučeniny obsahují sice hydroxylové skupiny jako substituenty na fenylovém jádře, neobsahují však žádné substituenty v ortho-poloze.

Podstata vynálezu

Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I

R1

nh₂ (I) nh₂ ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo atomy uhlíku nebo skupinu X_a-(CH₂) _b-(CF₂) _c-CF₃,

X znamená atom.kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁵, má hodnotu 0 nebo 1, má hodnotu 0, 1 nebo 2, má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,

R^s představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -C_dH_2dR⁶, má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R^s znamená cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenylová, bifenylylová nebo naftylová jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR⁷R^a, a symboly R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R¹ znamená skupinu -SR¹⁰, -OR¹⁰ nebo -CR^1OR^X1R¹²,

R¹⁰ představuje skupinu -C_fH_2f-cykloalkyl se 3, 4, 5,

6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě mají význam definovaný pro R¹⁰ nebo představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R¹ znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž je tato heteroarylová skupina navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a všechny uvedené skupiny jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R¹ představuje skupinu -SR¹³, -OR¹³, -NHR¹³, -NR¹³R¹⁴,

-CHR¹³R¹⁵, -C [R¹⁵R¹⁶OH] , -C=CR¹⁸, -C [R¹⁹] =CHR¹⁸ nebo

-C [R²⁰R²¹] _k- (CO) - [CR²²R²³] íR²⁴, k má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, symboly R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy skupinu - (CH2) g- (CHOH) h- (CH2) χ- (CHOH) j-R¹⁷ nebo - (CH2)₉-0- (CH₂-CH₂O) _h-R²⁴,

R¹⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly g, h a i jsou stejné nebo rozdílné a mají vždy hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, j má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, symboly R¹⁵ a R¹⁶ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, který je nese, znamenají cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,

R¹⁸ představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR²⁵R²⁶, symboly R²⁵ a R²⁶ znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R^ia představuje heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše v případě fenylová skupiny, nebo R^ia znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami, nebo R¹⁸ představuje cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, symboly R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R“⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -C_mH_2m-R¹⁸, a m má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, jeden ze substituentů R² a R³ znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R² a R³ má význam definovaný v případě symbolu R¹, a

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo skupinu - (CH₂)_n-(CF₂)_O-CF₃, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo atomy uhlíku nebo skupinu X_a-(CF₂) _c-CF₃,

X znamená atom kyslíku, a má hodnotu 0 nebo 1, a c má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, nebo R¹ znamená skupinu -SR¹⁰ nebo -OR¹⁰,

R¹⁰ představuje skupinu -C_fH_2f-cykloalkyl se 3, 4, 5,

6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a f má hodnotu 0 nebo 1, nebo R¹ znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž je tato heteroarylová skupina navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a všechny uvedené skupiny jsou bud' nesubstituovanš nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R¹ představuje skupinu -SR¹³, -0R¹³, -NHR¹³, -NR¹³R¹⁴,

-C=CR¹⁸ nebo -C [R¹⁹] =CHR¹⁸, symboly R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy skupinu - (CH2) g- (CHOH) h- (CH2) L- (CHOH) s-R¹⁷ nebo - (CH2)₃-O- (CH₂-CH₂O) _h-R²⁴,

R¹⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

symboly g, h a i. jsou stejné	nebo rozdílné	a ma j í	vždy
	hodnotu 0, 1 nebo 2,
j	má hodnotu 1 nebo 2,
r18	představuje fenylovou	skupinu,	která	je
	nesubstituovaná nebo	substituovaná	jedním	až

třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR²⁵R^2S, symboly R²⁵ a R²⁶ znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁸ představuje heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše v případě fenylové skupiny, nebo R¹⁸ znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami, nebo R¹⁸ představuje cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, a

R¹⁹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze substituentů R² a R³ znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R² a R³ má význam definovaný v případě symbolu R¹, a

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu nebo skupinu - (CH₂) _n- (CF₂) ₀-CF₃, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláště výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

představuje atom	vodíku, atom fluoru,	atom	chloru,
alkylovou skupinu	s 1, 2,	3 nebo 4	atomy	uhlíku,
alkoxyskupinu s	1, 2, 3	nebo 4	atomy	uhlíku,
cykloalkylovou skupinu s 5	nebo 6	atomy	uhlíku,
cykloalkoxyskupinu	s 5 nebo 6	atomy uhlíku nebo	skupinu
-X_a- (CF₂)_c-CF₃,
X znamená atom	kyslíku,
a má hodnotu 0	nebo 1, a

c má hodnotu 0 nebo 1, nebo R¹ znamená skupinu -SR¹⁰ nebo -OR¹⁰, a

R¹⁰ představuje cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R¹ znamená chinolylovou, isochinolylovou nebo pyridylovou skupinu, která je navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R¹ představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R¹ znamená skupinu -C^CR¹⁸, a

R¹⁸ představuje fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R² a R³ znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R² a R³ má význam definovaný v případě symbolu R¹, a

R⁴ představuje methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R² a R³ znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R² a R³ má význam definovaný v případě symbolu R¹, a

Speciálně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, které jsou vybrané ze skupiny zahrnující 2,6-dichlorbenzoylguanidin-hydrochlorid, 3-chlor-2,6-dimethoxybenzoylguanidin-hydrochlorid, 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylguanidin-hydrochlorid, 4-hydroxy-2,5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid a 4-hydroxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid.

Pod pojmem heteroarylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 8 nebo 9 atomy uhlíku se rozumí zbytky odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo několik skupin CH nahrazeno dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem za vzniku pětičlenného aromatického kruhu. Dále mohou být rovněž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, atomy dusíku (jako v případě thiazolylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, indazolylová, indolizinylové skupiny). Mezi heteroarylové skupiny s 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku patří zvláště furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, isothiazolylová, pyridylová, pyridazinylová, indolylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a cinnolinylová skupina, zejména furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, thiazolylová, pyridylová, indolylová, chinolylová a isochinolylová skupina.

Pokud některý ze substituentů R¹ až R⁴ obsahuje jedno nebo několik center asymetrie, mohou být tato centra jak v Stak v R-konfiguraci. Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.

Uvedené alkylové rozvětvený řetězec.

skupiny mohou mít přímý nebo

Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, při kterém se sloučenina obecného vzorce II

R1

ve které mají symboly R¹ až R⁴ významy uvedené výše a L znamená snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odstupující skupinu, podrobí reakci s guanidinem.

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterých L představuje alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklický zbytek, zvláště 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z výchozích chloridů karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená atom chloru), které lze zase připravit o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená hydroxylovou skupinu), například reakcí s thionylchloridem.

Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (ve kterém L znamená atom chloru) lze z výchozích derivátů benzooové kyseliny (sloučenin obecného vzorce II, kde L představuje hydroxylovou skupinu) o sobě známým způsobem přímo připravit rovněž další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, jako například methylester obecného vzorce II, kde L znamená methoxyskupinu, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolid obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem (L představuje 1-imidazolylovou skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)) či směsné anhydridy obecného vzorce II reakcí s Cl-COOC₂H₅ nebo tosylchloridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Aktivaci benzoových kyselin lze provádět rovněž dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátem (TOTU) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)) . Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána v odborné literatuře, jejíž seznam je uveden v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru benzoové kyseliny (sloučeniny obecného vzorce II, kde L představuje methoxyskupinu) s guanidinem se přitom účelně používá methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran pří teplotě od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Většina reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem neobsahujícím soli se výhodně provádí v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Jako rozpouštědlo lze však při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem upotřebit rovněž vodu za použití báze, jako například hydroxidu sodného.

Pokud L představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, pro vázání halogenovodíkové kyseliny.

Část výchozích derivátů benzoové kyseliny obecného vzorce II je známá a popsaná v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravit pomocí způsobů známých z literatury. Získané deriváty benzoové kyseliny se přemění jednou z výše popsaných variant způsobů na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Zavedení některých substituentů v poloze 2, 3, 4 nebo 5 se provádí způsoby známými z literatury pomocí palladiem zprostředkované křížové reakce (cross-coupling) arylhalogenidů, popřípadě aryltrifluormethansulfonátů, například s organostannáty, organickými kyselinami boru nebo organoborany nebo organickými sloučeninami mědi popřípadě zinku.

Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, obzvláště hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituovanými acylguanidiny.

Ve srovnání se známými sloučeninami se vyznačují sloučeniny podle vynálezu mimořádně vysokou účinností při inhibici výměny Na* / H*, jakož i zlepšenou rozpustností ve vodě.

Právě tak jako známé sloučeniny nevykazují sloučeniny podle vynálezu žádné nežádoucí a nepříznivé salidiuretické vlastnosti, vykazují však velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou významné například při ošetření nemocí vyskytujících se při stavech kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou v důsledku jejich farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na⁺ / H⁺ použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním orgánů a v průběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému působení proti ischemicky indukovaným poruchám jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, obzvláště centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vhodné rovněž pro léčení různých forem šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.

Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním působením na buněčnou proliferaci, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a buněčnou proliferaci hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a lze je tudíž použít jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na⁺ / H⁺, který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes atd.) zvýšen rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné jeho měření, jako jsou například erythrocyty, thrombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné jako výborné a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostických činidel pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také atherosklerózy, diabetes, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.

Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být přitom aplikovány orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom použít samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak v humánní medicíně.

Pro odborníka je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čápkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chutí, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.

Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se zpracují do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelně kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého tak rovněž vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmot.

Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.

V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,01 mg / kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 10 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště 1 mg /kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nutné ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 200 mg denně.

Příklady provedení vynálezu

Obecný způsob přípravy benzoylguanidinů obecného vzorce I:

Varianta A: z benzoových kyselin (sloučenin obecného vzorce

II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu)

1,0 ekvivalentu derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml / mmol) a poté se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a poté se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentu guanidinu. Směs se míchá přes noc, poté se za sníženého tlaku na rotační odparce oddestiluje tetrahydrofuran, přidá se voda, pH se upraví na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje se odpovídající benzoylguanidin (sloučenina obecného vzorce I). Takto získané benzoylguanidiny lze převést na odpovídající soli působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny chlorovodíkové nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin.

Obecný způsob přípravy benzoylguanidinů obecného vzorce I:

Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, ve kterém L znamená skupinu

O-alkyl)

1,0 ekvivalentu alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu (volné báze) se rozpustí v isopropanolu nebo se suspenduje v tetrahydrofuranu a získaný roztok nebo suspenze se zahřívá k varu až do úplného proběhnutí reakce (kontrola průběhu reakce se provádí chromatografií na tenké vrstvě), přičemž typická reakční doba činí 2 až 5 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku na rotační odparce, zbytek se vyjme ethylacetátem a třikrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1. (Tvorba soli se provádí jako v případě varianty A).

Příklad 1

2-chlor-4-hydroxybenzoylguanidin-hydrochlorid se získá z 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny podle varianty A ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 247 °C.

Příklad 2

2-chlor-4-hydroxy-5-jodbenzoylguanidin-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 246 - 247 °C následujícím způsobem syntézy:

a) Methylester 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny se získá z 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny esterifikací nadbytkem methanolu za přítomnosti 10 ekvivalentů acetylchloridu během 24 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování vodou se krystalizací ze směsi etheru a cyklohexanu získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 128 - 130 °C.

b) Methylester 2-chlor-4-hydroxy-5-jodbenzoové kyseliny se získá ze sloučeniny připravené ve stupni a) reakcí se směsí 1,1 ekvivalentu N-chlorsukcinimidu a 2,1 ekvivalentu jodidu draselného za přítomnosti 10 ekvivalentů octanu sodného v polovičně koncentrované kyselině octové při teplotě místnosti během 1,5 hodiny. Zpracováním vodou a sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 191 - 192 °C, ale rovněž methylester 2-chlor-4-hydroxy-3,5-dijodbenzoové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 131 až 132 °C.

c) 2-chlor-4-hydroxy-5-jodbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá z methylesteru 2-chlor-4-hydroxy-5-jodbenzoové kyseliny (viz příklad 2b) podle varianty B.

Příklad 3

2-chlor-4-hydroxy-3,5-dij odbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá z methylesteru 2-chlor-4-hydroxy-3,5-dijodbenzoové kyseliny (viz příklad 2b) podle varianty B ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 205 až 210 °C.

Příklad 4

2-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Hmotová spektrometrie: (M+H)⁺: 282

Syntéza se provádí následujícím způsobem:

a) Methylester 2-chlor-4-benzyloxy-5-jodbenzoové kyseliny se získá z methylesteru 2-chlor-4-hydroxy-5-jodbenzoové kyseliny reakcí s 1,1 ekvivalentem benzylbromidu za přítomnosti uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě 80 °C během 3 hodin. Po zpracování vodou se překrystalováním z isopropanolu získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 102 - 108 °C.

b) Methylester 2-chlor-4-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 4 a) zahříváním na teplotu 160 °C s 2 ekvivalenty kalium-trifluoracetátu v N-methylpyrrolid-2-onu za přítomnosti jodidu mědného po dobu 5 hodin. Zpracováním vodou a sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 126 - 127 °C.

c) 2-chlor-4-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoylguanidin se získá ze sloučeniny připravené v přikladu 4 b) podle varianty B bez vytvoření soli, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180 °C.

d) 2-chlor-4-hydroxy-5 -trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 4 c) hydratací za použití palladia na uhlí a poté vytvořením hydrochloridu. Produktem je amorfní bezbarvá pevná látka. Hmotová spektrometrie: (M+H)⁺: 282

Příklad 5

4-hydroxy-2,5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 211 °C následujícím způsobem syntézy:

a) Methylester 4-benzyloxy-2,5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 4 b) analogickou trifluormethylací, avšak při teplotě zvýšené na 180 °C a s reakční dobou 5 hodin, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě táni 116 °C.

b) 4-benzyloxy-2,5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se připraví ze sloučeniny připravené v příkladu 5 a) pomocí výše uvedeného obecného způsobu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 221 °C.

c) 4-hydroxy-2,5 -trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 5 b) hydratací za použití 10% palladia na uhlí v methanolu při teplotě místnoti.

Příklad 6

4-hydroxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hyd21 rochlorid se získá ve formě amorfních pevných částic následujícím způsobem syntézy:

a) Methylester 2-methyl-4-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z methylesteru 2-chlor-4-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny připraveného v příkladu 4 b) reakcí s 1,2 ekvivalenty methylzinkiumchloridu (získaného z methylmagnesiumchloridu transmetalací komplexem chloridu zinečnatého a tetrahydrofuranu) mícháním při teplotě 80 °C v N,N-dimethylformamidu za přítomnosti katalytických množství octanu paladnatého a jodidu měďného, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 105 °C.

b) 4-benzyloxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 6 a) pomocí výše uvedeného obecného způsobu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 255 °C.

c) 4-hydroxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se získá ze sloučeniny připravené v příkladu 6 b) analogickým postupem jako je popsán v příkladu 5 c).

Farmakologické údaje:

Inhibice výměnného systému Na’ / H* v erythrocytech králíků

Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávají po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2 % cholesterolu za účelem aktivace výměny Na⁺ / H⁺ a tím získání možnosti stanovení plamenovou fotometrií přílivu Na’ do erythrocytů prostřednictvím výměny Na’ / H*. Z ušní tepny se odebere krev a zabrání se jejímu srážení 25 IE kalium-heparinu. Část každého vzorku se použije pro zdvojené stanovení hematokritu odstředěním. Části o objemu vždy 100 _zul slouží k měření výchozího obsahu Na⁺ v erythrocytech.

Za účelem stanovení přílivu sodíku citlivého na amilorid se vždy 100 _zul každého vzorku krve inkubuje ve vždy 5 ml hyperosmolárního solného sacharosového média (140 mmol / 1 chloridu sodného, 3 mmol / 1 chloridu draselného, 150 mmol / 1 sacharosy, 0,1 mmol / 1 ouabainu, 20 mmol / 1 trishydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erythrocyty se poté třikrát promyji ledově chladným roztokem chloridu horečnatého a ouabainu (112 mmol / 1 chloridu horečnatého, 0,1 mmol / 1 ouabainu) a hemolyzují ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulární obsah sodíku se stanoví plamenovou fotometrií.

Čistý přiliv Na⁺ se vypočítá z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erythrocytech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný příliv sodíku se získá z rozdílu obsahů sodíku v erythrocytech po inkubaci za přítomnosti a za nepřítomnosti amiloridu v množství 3 x 10⁴ mol / 1. Tímto způsobem se postupuje rovněž v případě sloučenin podle vynálezu.

Výsledky:

Inhibice výměnného systému Na⁺ / H⁺:

sloučenina z příkladu	IC₅₀ (mol/1)
1	4,0 x 1O'^S
2	0,24 x 10^s
3	0,10 x 10'^s
4	0,14 x 10'⁶

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I

R1 nh₂ (i) nh₂ ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxvskupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo atomy uhlíku nebo skupinu X_a- (CH₂) _b- (CF₂) _c-CF₃,

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR^S, a má hodnotu 0 nebo 1, b má hodnotu 0, 1 nebo 2, c má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,

R⁵ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -C_dH_2dR^s, d má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁶ znamená cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenylová, bifenylylová nebo naftylová jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR⁷R⁸, a symboly R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R¹ znamená skupinu -SR¹⁰, -OR¹⁰ nebo -CR¹⁰R¹¹R¹²,

R¹⁰ představuje skupinu -C_fH_2f-cykloalkyl se 3, 4, 5,

2. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce

I podle nároku 1, ve kterých

R¹⁰ představuje skupinu -C_£H_2f-cykloalkyl se 3, 4, 5,

3. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce

I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X_a- (CF₂)_c-CF₃,

X znamená atom kyslíku, a má hodnotu 0 nebo 1, a c má hodnotu 0 nebo 1, nebo R¹ znamená skupinu -SR¹⁰ nebo -OR¹⁰, a

R¹³ představuje fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R² a R³ znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R² a R³ má význam definovaný v případě symbolu R¹, a

4. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku,

cykloalkoxyskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R² a R³ znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R² a R³ má význam definox^aný v případě symbolu R¹, a

R⁴ představuje methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu.

4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše v případě fenylové skupiny, nebo R¹⁸ znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami, nebo R¹⁸ představuje cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5,

4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je uvedeno výše v případě fenylové skupiny, nebo R¹⁸ znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami, nebo R¹⁸ představuje cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, symboly R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R²⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -C_mH_2m-R¹⁸, a m má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, jeden ze substituentů R² a R³ znamená hydroxyskupinu, a druhý ze substituentů R² a R³ má význam definovaný v případě symbolu R¹, a

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo skupinu - (CH₂) _n-(CF₂) ₀-CF₃, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

5. Ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující 2,6-dichlorbenzoylguanidin-hydrochlorid, 3-chlor-2,6-dimethoxybenzoylguanidin-hydrochlorid, 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylguanidin-hydrochlorid, 4-hydroxy-2,5 -trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid a 4-hydroxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid.

6. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených ischemickými stavy.

6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, a

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu nebo skupinu - (CH₂) _n-(CF₂) ₀-CF₃, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0 nebo 1.

6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a f má hodnotu 0 nebo 1, nebo R¹ znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, S, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž je tato heteroarylová skupina navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a všechny uvedené skupiny jsou bud' nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R¹ představuje skupinu -SR¹³, -OR¹³, -NHR¹³, -NR¹³R¹⁴,

-C=CR¹⁸ nebo -C [R¹⁹] =CHR¹⁸, symboly R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy skupinu - (CH₂) _g-(CHOH) _h-(CH₂) (CHOH) j-R¹⁷ nebo

- (CH₂)_g-O- (CH₂-CH₂O) _h-R²⁴,

R¹⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly g, h a i. jsou stejné nebo rozdílné a mají vždy hodnotu 0, 1 nebo 2,

ZJ má hodnotu 1 nebo 2, která je jedním až představuje fenylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, skupiny NR²⁵R^2S, methoxyskupinu a symboly R²⁵ a R²⁶ znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁸ představuje heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3,

6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě mají význam definovaný pro R¹⁰ nebo představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R¹ znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž je tato heteroarylová skupina navázána přes uhlíkový nebo dusíkový atom v kruhu, a všechny uvedené skupiny jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R¹ představuje skupinu -SRⁱ³, -OR¹³, -NHR¹³, -NR¹³R¹⁴,

-CHR¹³R¹⁵, -C [R¹⁵R^1SOH] , -C=CR¹⁸, -C [R¹⁹] =CHR¹⁸ nebo

-C [R²⁰R²¹] k- (CO) - [CR²²R²³] lR²⁴,

k má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, 1 má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, symboly R¹³ a R¹⁴ j sou stejně nebo rozdílné a znamenají

vždy skupinu - (CH₂) _g- (CHOH) _h- (CH₂) (CHOH) ₃-R¹⁷ nebo - (CH₂)_g-O- (CH₂-CH₂O) _h-R²⁴,

R¹³ představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny NR²⁵R²⁶, symboly R²⁵ a R²⁶ znamenají alkylovou skupinu s 1, 2 vždy atom vodíku nebo 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁸ představuje heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3,

7. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.

8. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro, léčení nebo profylaxi anginy pektoris.

9. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.

10. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.

11. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.

12. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení šokových stavů.

13. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.

14. Použití ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.

15. Použiti ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčeni onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a tedy jeho použiti pro výrobu antiatherosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotíckým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fíbrosa ledvin, a proti hyperplazii prostaty.

16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5.