SK282356B6 - Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents

Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282356B6
SK282356B6 SK669-97A SK66997A SK282356B6 SK 282356 B6 SK282356 B6 SK 282356B6 SK 66997 A SK66997 A SK 66997A SK 282356 B6 SK282356 B6 SK 282356B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
atom
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
SK669-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK66997A3 (en
Inventor
Joachim Brendel
Heinz-Werner Kleemann
Heinrich Christian Englert
Hans Jochen Lang
Udo Albus
Bansi Lal
Anil Vasantrao Ghate
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK66997A3 publication Critical patent/SK66997A3/sk
Publication of SK282356B6 publication Critical patent/SK282356B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Opísané substituované 1-naftoylguanidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 až R8 majú význam uvedený v nárokoch, sú ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnym komponentom vhodné na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu, na liečenie anginy pectoris. Zabraňujú preventívne patofyziologickým procesom pri vzniku poškodení vyvolaných ischémiou, najmä pri vzniku srdcových arytmií vyvolaných ischémiou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných acylguanidínov, spôsobu ich prípravy a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Najvýznamnejším zástupcom acylguanidínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa využíva v lekárstve ako diuretikum šetriace kálium. V literatúre je opísaný rad ďalších zlúčenín typu amiloridu, ako napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
amilorid: R', R, = H dimetylamilorid: R', R = CH3 etylizopropylamilorid: R' = C2H5, R= CH(CH3)2
Okrem toho sú známe pokusy, ktoré ukazujú na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263 (1989)). Proti širokému uplatneniu ako antiarytmikum však hovorí skutočnosť, že tento účinok je len málo výrazný a je sprevádzaný účinkom znižujúcim krvný tlak a saluretickým účinkom a tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdcového rytmu nežiaduce.
Na antiarytmické vlastnosti amiloridu bolo poukázané tiež pri pokusoch na izolovaných zvieracích srdciach. Napríklad bolo na krysích srdciach nájdené, že je možné amiloridom celkom potlačiť umelo vyvolanú fibriláciu komôr. Ešte účinnejší ako amilorid bol v tomto modeli uvedený derivát amiloridu etylizopropylamilorid.
Z US patentu 4 251 545 sú známe 1-naftoylguanidíny, ktoré sú substituované v polohe 4 alkoxyskupinami s dlhým reťazcom. Pre tieto zlúčeniny je známe použitie ako fungicídov na ochranu rastlín.
Z patentových prihlášok WO 94/26709 a EP-OS 682 017 sú známe výhradne 2-naftoylguanidíny, avšak žiadne 1-naftoylguanidíny. Ako jediný príklad je v týchto prihláškach uvedený nesubstituovaný 2-naftoylguanidin.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka substituovaných 1-naftoylguanidínov všeobecného vzorca (I)
v ktorom znamenajú
R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo skupinu XaYbZ,
X atóm kyslíka, alebo síry, skupinu NR10, skupinu CR“R12, C=O, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, so2nr10, OC=O, NR10C=O alebo NR10SO2, pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy prostredníctvom vľavo umiestneného atómu,
R10, R1'a R12 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, a nulu alebo číslo 1,
Y alkylénovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR13 alebo o-, p- alebo m-fenylénovou skupinou.
R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3,
4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, b nulu alebo číslo 1,
Z atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,
5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, skupinu C(=O)R15, SO2R15, NR16R17 alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu NR2IR22,
R21a R22 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka,
R15 N=C(NH2)2, NR'8R”, N(CH2)cNRI8R19 alebo OR20, c číslo 2 alebo 3,
R18 a R19 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo atómy uhlíka, alebo
R18 a R19 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenylovou) skupinou
R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5,6 alebo 7 atómov uhlíka,
R16a R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo
R16a R17 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenylovou)skupinou, alebo
Z heterocyklus obsahujúci dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, pričom heterocyklus obsahujúci dusík je pripojený cez atóm dusíka alebo cez atóm uhlíka a nie je substituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentami zvolenými zo
SK 282356 Β6 skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupinu NR2IR22, pričom však v prípade, že R4 znamená alkoxyskupinu, najmenej jeden zo substituentov R2, R3, R5, R6, R7 a R8 má iný význam ako atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú všetky substituenty a indexy uvedený význam, avšak najmenej jeden zo substituentov R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má iný význam ako atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú
R2, R3, R5, R6, R7 a R8 uvedený význam a
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo Z, pričom Z má uvedený význam, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená najmenej jeden zo substituentov R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 X»YbZ,
X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR10, CRR12, C=O, C(=O)NR‘°, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR‘°, OC=O, NR10C=O alebo NR10SO2 pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy prostredníctvom vľavo stojaceho atómu,
R10, R11 a R12 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, a nulu alebo číslo jedna,
Y alkylénovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4 alebo 5 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR13 alebo o-, p- alebo m-fenylovou skupinou,
R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 , 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, b nulu alebo číslo jedna,
Z cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, C(=O)R , SO2R15, NR16R17 alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu NR2IR22,
R21 a R22 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
R15 N=C(NH2)2, NR18R19, N(CH2)cNR18R19 alebo OR20,
R18 a R” nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3,4 alebo 5 atómov uhlíka, alebo
R18 a R19 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénovú skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 alebo N-benzylovou skupinou, c číslo 2 alebo 3,
R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka
R16 a R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3,4 alebo 5 atómov uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo
R16 a R17 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénovú skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenylovou) skupinou, alebo
Z heterocyklus obsahujúci dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorý je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a NR21R22, a zostávajúce substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú pokryté uvedenou definíciou, nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo XaYbZ,
X atóm kyslíka, atóm síry, NR10, C=O, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR10, OC=O, NR'°C=O alebo NR10SO2, pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy cez vľavo stojaci atóm,
R10 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, a nulu alebo čislo jedna, b nulu,
Z atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená aspoň jeden zo substituentov R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 XaYbZ,
X atóm kyslíka, NR10, C(=O)NR10, C(=O)O alebo SO2NR'°, pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy cez vľavo stojaci atóm,
R10 atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a číslo jedna,
Y alkylénovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4 alebo 5 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín môže byť nahradená o-, p- alebo m-fenylénovou skupinou, b číslo jedna,
Z C(=O)R15, NR16R17 alebo heterocyklus obsahujúci dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, pričom heterocyklus obsahujúci dusík je pripojený cez dusík alebo uhlík a je nesubstituovaný,
R15 N=C(NH2)2, NRI8R19 alebo OR20,
R18 a R19 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo
R18 a R19 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 alebo N-benzylovou skupinou,
R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,
R16 a R17 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3,4 alebo 5 atómov uhlíka alebo
R16a R17 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenylovou) skupinou, a zostávajúce substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú pokryté uvedenou definíciou, nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo XaYbZ,
X atóm kyslíka, NR10, C(=O)NR10, C(=O)O, SO2, SO2NR'°, OC=O alebo NR10C=O, pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy cez vľavo stojaci atóm,
R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, alebo 3 atómy uhlíka, a nulu alebo číslo jedna, b nulu,
Z atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jeden alebo viac stredov asymetrie, môžu mať ako konfiguráciu S tak konfiguráciu R. Tieto zlúčeniny môžu existovať ako optické izoméry, diastereoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.
Uvedené alkylové skupiny a perfluóralkylové skupiny môžu mať ako priamy reťazec, tak aj rozvetvený reťazec.
Ako heterocykly s obsahom dusíka, obsahujúce 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, prichádzajú do úvahy najmä pyroryl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl.
Najmä výhodné heterocykly s obsahom dusíka sú pyrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom L znamená ľahko nukleofilne substituovateľnú odstupujúcu skupinu a zostávajúce substituenty majú uvedený význam, nechá reagovať s quanidínom.
Aktivované deriváty kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená alkoxyskupinu, výhodne metoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu, heterocyklus s obsahom dusíka, výhodne 1-imidazolyl, sa výhodne získajú známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená atóm chlóru, ktoré je možné pripraviť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená hydroxylovú skupinu, napríklad s tionylchloridom.
Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená atóm chlóru, je možné pripraviť známym spôsobom ďalšie aktivované deriváty kyseliny všeobecného vzorca (II) priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny naftoovej všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená hydroxylovú skupinu, ako napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená OCH3, pôsobením plynného chlorovodíka v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (II) pôsobením karbonyldiimidazolu (L=l-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (II) s C1-COOC2H5 alebo s tozylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle. Alebo môže byť aktivácia karboxylových kyselín uskutočnená dicyklohexylkarbodiimidom alebo O-((kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátom (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vydavatelia E.Giralt a D.Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J.March, Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie (John Wiley a synovia, 1985), str. 350 je uvedený s citáciou odkazovej literatúry rad vhodných metód na výrobu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II).
Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidínom prebieha známym spôsobom v protickom alebo aprotickom, polárnom ale inertnom organickom rozpúšťadle. Pri tom sa pri reakcii metylesteru kyseliny naftoovej všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená OMe, s guanidínom osvedčil metanol, izopropanol alebo tetrahydrofurán pri 20 °C až pri teplote varu týchto rozpúšťadiel. Vo väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom bez obsahu soli sa pracovalo výhodne v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako v tetrahydrofuráne, dimetoxyetáne, dioxáne alebo N,N-dimetylformamide. Pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s guanidínom môže ale byť tiež použitá voda pri súčasnom použití zásady, napríklad hydroxidu sodného.
Keď L znamená atóm chlóru, pracuje sa výhodne s prídavkom zlúčeniny viažúcej kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu na viazanie kyseliny halogénvodíkovej.
Časť východiskových derivátov kyseliny naftoovej je známa a je opísaná v literatúre. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) môžu byť vyrobené metódami známymi z literatúry.
Guanidíny karboxylových kyselín všeobecného vzorca (1) sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny za tvorby solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty, p-toluénsulfonáty, maleináty, fumaráty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú substituované acylguanidíny.
Zlúčeniny známe z uvedených publikácií však nespĺňajú požiadavky, ktoré sú potrebné na vývoj liečiva z farmakologicky účinnej zlúčeniny. Napríklad by bola žiadúca lepšia resorpcia, priaznivejšie polčasy, lepšia rozpustnosť vo vode, nižšia toxicita alebo vyššia selektivita.
Podarilo sa to zlúčeninami podľa vynálezu, ktoré okrem toho nemajú žiadne nežiadúce a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, ale majú veľmi dobré antiarytmické vlastnosti, ktoré sú napríklad dôležité na liečenie ochorení, ktoré sú spôsobené nedostatkom kyslíka. Tieto zlúčeniny sú v dôsledku svojich farmakologických vlastností neobyčajne vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou komponentou na profylaxiu a na liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris, pričom tiež potláčajú alebo silno preventívne obmedzujú patofyziologické pochody pri vzniku ischemický vyvolaných srdcových arytmií. Pre svoje ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu použité v dôsledku inhibície bunkového výmenného mechanizmu Na+/H+ ako liečivo na liečenie všetkých akútnych alebo chronických, ischémiou vyvolaných poškodení alebo tým primáme alebo sekundárne vyvolaných ochorení. Týka sa to ich použitia ako liečiva pri operačných výkonoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom tieto zlúčeniny môžu byť použité ako na ochranu orgánov darcu pred a v priebehu odberu, na ochranu odobraných orgánov, napríklad pri ich príprave alebo uložení vo fyziologických roztokoch ako aj pri prenose do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú rovnako cenné, ochranne pôsobiace liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operačných výkonov, napríklad na srdci, ako aj na periférnych cievach. Vzhľadom na svoje ochranné pôsobenie proti ischemický vyvolaným poškodeniam sú tieto zlúčeniny vhodné ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom sú napríklad vhodné na liečenie náhlej mozgovej príhody alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné tiež na liečenie rôznych foriem šoku, napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického alebo bakteriálneho.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silne inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na proliferáciu fibroblastových buniek a proliferáciu buniek hladkých svalov ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné liečivá na ochorenia, pri ktorých predstavuje proliferácía buniek primárnu alebo sekundárnu príčinu a môžu preto byť použité ako antiaterosklerotiká, prostriedky proti neskorším komplikáciám diabetes, ochoreniam na rakovinu, fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza ľadvín, proti hypertrofii orgánov a hyperplázii orgánov, najmä hyperplázii prostaty, prípadne hypertrofii prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkového antiporteru nátrium-protóny (Na+/H+-exchanger), ktorý je pri celom rade ochorení (esenciálna hypertónia, ateroskleróza, diabetes atď.) zvýšený aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo v leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké nástroje, napríklad pri svojom použití ako diagnostický prostriedok na stanovenie a rozlíšenie foriem hypertónie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď.. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na preventívne liečenie na zamedzenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertónie.
Okrem toho bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) priaznivo ovplyvňujú lipoproteíny v sére. Všeobecne je známe, že pre vznik arteriosklerotických zmien ciev, najmä koronárneho ochorenia srdca, predstavujú veľmi vysoké hodnoty krvného tuku, nazývané hyperlipoproteinémie, závažný rizikový faktor. Pre profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien má preto mimoriadny význam zníženie zvýšených lipoproteínov v sére. Vedľa zníženia celkového cholesterolu v sére sa prisudzuje zvláštny význam zníženiu podielu špecifických aterogénnych lipidových frakcií tohto celkového cholesterolu, najmä lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoproteines - LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoproteines - VLDL), pretože tieto lipidové frakcie predstavujú aterogénny rizikový faktor. Naproti tomu sa lipoproteínom s vysokou densitou (high density) pripisuje ochranná funkcia proti koronárnemu ochoreniu srdca. Vzhľadom k tomu by mali byť hypolipidemiká schopné znižovať nielen celkový cholesterol, ale najmä frakcie
VLDL a LDL cholesterolu v sére. Bolo nájdené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (1) majú cenné, terapeuticky využiteľné vlastnosti, pokiaľ sa týka ovplyvnenia hladiny lipidov v sére. Napríklad znižujú významne zvýšené koncentrácie LDL a VLDL, aké je možné pozorovať napríklad v dôsledku zvýšeného dietetického príjmu potravy bohatej na cholesterol a lipidy alebo pri patologických zmenách látkovej výmeny, napríklad pri geneticky podmienených hyperlipidémiách. Môžu sa preto použiť na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien, pričom vylučujú kauzálny rizikový faktor. K tomu sa počítajú nielen primáme hyperlipidémie, ale tiež niektoré sekundárne hyperlipidémie, aké sa vyskytujú napr. pri diabetes. Okrem toho vedú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k viditeľnej redukcii infarktov vyvolaných anomáliami v látkovej výmene a najmä k významnému zmenšeniu rozsahu vyvolaného infarktu a jeho stupňa závažnosti. Ďalej vedú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k účinnej ochrane proti poškodeniam v dôsledku poškodenia endotelu vyvolaného anomáliami látkovej výmeny. Vzhľadom k tejto ochrane ciev proti syndrómu endoteliálnej dysfúnkcie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cennými liečivami na prevenciu a liečenie koronárnych cievnych spazmov, aterogenézy a aterosklerózy, hypertrofie ľavej komory a dilačnej kardiomyopatie, ako aj trombotických ochorení.
Uvedené zlúčeniny sa preto výhodne používajú na výrobu liečiva na liečenie hypercholesterolémie, na výrobu liečiva na prevenciu aterogenézy, na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózy, na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení, ktoré sú vyvolané zvýšenou hladinou cholesterolu, na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení vyvolaných endoteliálnou disfúnkciou, na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie hypertónie vyvolanej aterosklerózou, na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózou vyvolaných trombóz, na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie ischemických poškodení vyvolaných hypercholesterolémiou a endoteliálnou disfunkciou, ako aj postischemických reperfúznych poškodení, na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie kardiálnych hypertrofií a kardiomyopatií vyvolaných hypercholesterolémiou a endoteliálnou disfunkciou, na výrobu liečiva na prevenciu a liečenie koronárnych cievnych spazmov a infarktu myokardu vyvolaných hypercholesterolémiou a endoteliálnou disfunkciou, na výrobu liečiva na liečenie uvedených ochorení v kombinácii s látkami znižujúcimi krvný tlak, výhodne s inhibítormi ACE (Angiotensin Converting Enzýme) a antagonistami receptora angiotenzínu, pričom kombinácia inhibítora NHE všeobecného vzorca (I) s účinnou látkou znižujúcou hladinu tuku v krvi, výhodne s inhibítorom reduktázy HMG-CoA (napríklad s lovastatínom alebo pravastatínom), pričom tento má hypolipidemický účinok a tým zvyšuje hypolipidemické vlastnosti inhibítora NHE všeobecného vzorca (I), je zvlášť priaznivá kombinácia so zosilneným účinkom a nižším použitím účinnej látky.
Do rozsahu vynálezu spadá tiež použitie inhibítorov výmeny nátria a protónov všeobecného vzorca (I) ako liečiva na zníženie zvýšenej hladiny krvného tuku, ako aj kombinácia inhibítorov výmeny nátria a protónov s liečivami znižujúcimi krvný tlak alebo s liečivami pôsobiacimi hypolipidemicky.
Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa pritom môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom najvýhodnejšia forma aplikácie je závislá na klinickom obraze ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pritom môžu používať samotné alebo spoločne s pomocnými galcnickými látkami a síce ako vo veterinárnej, tak aj v humánnej medicíne.
Aké pomocné látky sú vhodné na žiadané formy liečiv, je odborníkovi na základe jeho odborných znalostí bežne známe. Vedľa rozpúšťadiel, gélotvomých látok, základov na čapíky, pomocné látky na tablety a iných nosičov účinných látok môžu byť použité napríklad antioxidačné látky, dispergátory, emulgátory, odpeňovače, chuťové korigencie, konzervačné prostriedky, látky sprostredkujúce rozpúšťanie alebo farbivá.
Na orálnu aplikačnú formu sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prídavnými látkami vhodnými na tento účel, ako napríklad s nosičmi, stabilizátormi alebo inertnými riedidlami a obvyklými metódami sa spracujú na vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu používať napríklad arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Pritom prípravok môže byť vo forme suchého alebo tiež vlhkého granulátu. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny privedú prípadne spoločne s látkami k tomuto účelu obvyklými ako sú látky sprostredkujúce rozpúšťanie, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerín, okrem toho tiež roztoky cukru, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmes rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické prípravky na aplikáciu vo forme aerosólov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický nezávadnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.
Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory alebo stabilizátory, ako aj nosný plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi 0,1 až 10, najmä asi 0,3 až 3 hmotnostné %.
Dávkovanie účinnej látky všeobecného vzorca (I), ktorá má byť aplikovaná, a početnosť aplikácie závisí od účinnosti a dĺžky účinku použitých zlúčenín, ako aj od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré je liečené a od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej vnímavosti liečeného cicavca.
V priemere predstavuje denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca u pacienta s hmotnosťou približne 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, najviac 10 mg/kg, výhodne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. V prípade akútneho vypuknutia ochorenia, napríklad bezprostredne po vzniku infarktu myokardu, môže byť potrebné aj vyššie a predovšetkým častejšie dávkovanie, napríklad až do 4 jednotlivých dávok za deň. Najmä pri intravenóznom použití, napríklad u pacienta s infarktom myokardu na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebné až 200 mg za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné predpisy na výrobu naftoylguanidínov všeobecného vzorca (I)
Variant 1 A z naftoových kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená hydroxylovú skupinu
1,0 ekvivalentu derivátu naftoovej kyseliny všeobecného vzorca (II) sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofiiráne (5 ml/mmol), pridá sa 1,2 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivalentu guanidínu. Mieša sa cez noc, potom sa za zníženého tlaku v rotačnej odparke oddestiluje tetrahydrofurán, pridá sa voda a odfiltruje sa príslušný guanidin všeobecného vzorca (I). Takto získané guanidíny karboxylovej kyseliny sa môžu previesť pôsobením vodnej, metanolickej alebo éterickej kyseliny soľnej alebo iných farmakologicky prijateľných kyselín na zodpovedajúce soli.
Variant 1 B z alkylesterov naftoovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená O-alkyl
1,0 ekvivalentu alkylesteru karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) a 5,0 ekvivalentu guanidínu vo forme voľnej zásady sa rozpustí alebo suspenduje v izopropanole alebo v tetrahydrofiiráne a až do úplného dokončenia reakcie za kontroly chromatografiou na tenkej vrstve sa zohrieva pod spätným chladičom (typický čas reakcie je 2 až 5 hodín). Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku v rotačnej odparke, vyjme sa do etylacetátu a premyje sa trikrát roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetátu s metylalkoholom v pomere 5:1.
(Tvorba soli, pozri variant A)
Všeobecný predpis na alkyláciu esterov hydroxynaftoovej kyseliny
K roztoku 1 ekvivalentu esteru hydroxynaftoovej kyseliny, napríklad metylesteru 6-hydroxynaftoovej kyseliny alebo metylesteru 2-hydroxynaftoovej kyseliny, v N,N-dimetylformamide (3 ml/mmol) sa pridá 1,5 ekvivalentu metylátu sodného a zmes sa mieša 30 minút pri 40 °C. Potom sa pridá 1,7 ekvivalentu alkylačného prostriedku, napríklad N-(2-chIóretylmorfolínu) a mieša sa podľa reaktivity použitého alkylačného prostriedku pri teplotách medzi 40 °C a 120 °C až do dokončenia reakcie (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve, typický reakčný čas : 1 až 15 hodín).
Príklad 1
4-fluór-1 -naftyloylguanidínhydrochlorid
Z 1 g 4-fluór-1-naftoovej kyseliny sa podľa všeobecného predpisu 1 A získalo 0,75 g 4-fluór-1-naftoylguanidínhydrochloridu s teplotou varu 245 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7,5 (IH), 7,75 (2H), 8,1 (2H), 8,45 (IH), 8,7 (4H), 12,4 (IH).
Príklad 2
5-bróm-6-metoxy-1 -naftoylguanidínhydrochlorid
K suspenzii 4,2 g 5-bróm-6-metoxy-l-naftoovej kyseliny, získanej zmydelnením metylesteru opísaného v DE 4318069, v 90 ml tetrahydrofuránu sa pridá 3,2 karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmieša sa so 4,4 g guanidlnu, mieša sa 4 hodiny pri teplote miestnosti, tetrahydrofiirán sa oddestiluje v rotačnej odparke a zvyšok sa rozmieša so 100 ml vody. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, vysuší sa a suspenduje sa v 60 ml etanolu. Po pridaní 3 ml nasýtenej kyseliny soľnej v izopropanole a 30 minútovom miešaní sa odsaje hydrochlorid. Získa sa 4,8 g 5-bróm-6-metoxy-l-naftoylguanidínhydrochloridu s teplotou topenia > 260 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 4,0 (3H), 7,60 (IH), 7,7 (IH), 7,9 (IH), 8,2 - 8,4 (6H), 12,1 (IH).
Príklad 3
6-metoxy-5-trifluórmetyl-l-naftoylguanidínhydrochlorid
Zo 4,0 g 6-metoxy-5-trifluórmetyl-l-naftoovej kyseliny (pozri EP 0059596, US 4590010) sa získalo analogicky s príkladom 2 4,7 g 6-metoxy-5-fluórmetyl-l-naftoylguanidínhydrochloridu s teplotou topenia > 260 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 4,0 (3H), 7,70 (2H), 7,9 (IH), 8,3 (IH), 8,5 (3H), 8,7 (2H), 12,3 (IH).
Príklad 4
6-metoxy-1 -naftoy Iguanidínhydrochlorid
Z 2,0 g 6-metoxy-1-naftoovej kyseliny sa získalo 1,2 g 6-metoxy-1-naftoylguanidínhydrochloridu s teplotou topenia 235 až 236 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,9 (3H), 7,3 (IH), 7,5 (IH), 7,6 (IH), 7,85 (IH), 8,1 (IH), 8,25 (IH), 8,6 (4H), 12,0 (IH).
Príklad 5
6-(2-dietylaminoetoxy)-1-naftoylguanidín dusíkom v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, pridá sa 5,7 g dietylaminoetylchloridu vo forme voľnej zásady a mieša sa ďalšiu 1 hodinu pri 40 °C. Ν,Ν-dimetylformamid sa odtiahne v rotačnej odparke, zvyšok sa vyberie do zriedenej kyseliny soľnej a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje lúhom sodným a znova sa extrahuje etylacetátom. Po skoncentrovaní tohto extraktu sa získa 6,2 g metylesteru 6-(2-dietylaminoetoxy)-l-naftoovej kyseliny.
c) 6 g metylesteru 6-(2-dietylaminoetoxy)-l -naftoovej kyseliny a 6,8 g hydroxidu draselného sa rozpustí v 150 ml metanolu a zohrieva sa 6 hodín pod spätným chladičom. Po úprave pH na hodnotu 5,0 sa oddestiluje metanol vo vákuu a zvyšok sa rozmieša v 500 ml metylénchloridu. Po prefiltrovaní a skoncentrovaní filtrátu sa získa 2,2 g 6-(2-dietylaminoetoxy)-l -naftoovej kyseliny.
d) K suspenzii 2,0 g 6-(2-dietylaminoetoxy)-l-naftoovej kyseliny v 50 ml tetrahydrofúránu sa pridá 1,5 g karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 2,0 g guanidínu, mieša sa znova cez noc, skoncentruje sa a zvyšok sa rozmieša so 100 ml vody. Vytvorená zrazenina sa odsaje a vyčistí ultra rýchlou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 1:1. Získa sa 0,66 g 6-(2-dietylaminoetoxy)-l-naftoylguanidínu s teplotou topenia 168 až
169 °C.
’H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 1,0 (6H), 2,6 (4H), 2,85 (2H), 4,15 (2H), 7,15 (IH), 7,3 (IH), 7,4 (IH), 7,75 (2H), 8,7 (IH).
Príklad 6
1- naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 160 až 162 °C.
Príklad 7
2- hydroxy-1 -nafioylguanidínhydrochlorid-monohydrát, teplota topenia 310 °C.
Príklad 8
2-metoxy-l-naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 263 až 264 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli získané analogicky so skôr opísanými metódami alkyláciou metylesteru 1-hydroxynaftoovej kyseliny a nasledujúcou reakciou s guanidínom podľa všeobecného predpisu, variant 1 b, alebo nasledujúcim zmydelnením na zodpovedajúcu naftoovú kyselinu s nasledujúcou guanidáciou podľa variantu 1 a.
Príklad 9 2-(4-brómbenzyloxy)-naftoylguanidínhydrochlorid-hemihydrát, teplota topenia 198 až 202 °C.
a) 200 g 6-hydroxy-l-naftoovej kyseliny sa zohrieva 2 hodiny pod spätným chladičom v bezvodom metanole, ktorý bol nasýtený plynným chlorovodíkom. Skoncentruje sa a zvyšok sa nechá vykryštalizovať v metanole. Získa sa tak 50 g metylesteru 6-hydroxy-l-naftoovej kyseliny.
b) 5 g metylesteru 6-hydroxy-l-naftoovej kyseliny a 2 g nátriumetylátu sa mieša 20 minút pri teplote 40 °C pod
Príklad 10
2-(4-(1 -piperidinometyl)benzy loxy)-1 -naftoylguanidín, teplota topenia 205 až 210 °C.
Η,Ν NH, ‘H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,0 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,7 (s, š,4H), 12,1 (s, 1H).
Príklad 23
Diguanidid naftalén-l,4-dikarboxylovej kyseliny
Príklad 11 2-(4-(N,N-dimetylaminometyl)benzyloxy)-1 -naftoylguanidínhydrochloríd-monohydrát, teplota topenia 240 °C.
Príklad 12
2-(3-(N,N-dimetylaminometyl)benzyloxy)-1 -naftoylguanidínhydrochlorid-sesquihydrát, teplota topenia 209 °C.
Príklad 13
2-propyloxy-l-naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 235 až 237 °C.
Príklad 14
2-butyloxy-l-naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 215 až 216 °C.
Príklad 15
2-izopentyloxy-l-naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 235 až 237 °C.
Príklad 16
2-sek.butyloxy-l-naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 189 až 190 °C.
Príklad 17
2-etoxy-1 -naftoylguanidínhydrochlorid-hemihydrát, teplota topenia 247 až 248 °C.
Príklad 18
2-izopropyloxy-l-naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 219 až 223 °C.
Príklad 19
2-benzyloxy-l-naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 210 až 215 °C.
Príklad 20
2-heptyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota topenia 180 až 185 °C.
Príklad 21
2-cyklopentoxy-l-naftoylguanidínhydrochlorid, teplota topenia 263 až 264 °C.
Príklad 22
4-dimetylamino-1 -naftoylguanidín-hydrochlorid
Z 1,0 g 4-dimetylamino- 1-naftoovej kyseliny sa získa podľa všeobecného predpisu 1 A 1,0 g 4-dimetylamino-1-naftoylguanidín-hydrochloridu.
JL NH,
a) 5 g naftalén-l,4-dikarboxylovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml metanolu, zmieša sa s 10 ml SOC12 a zohrieva sa 6 hodín pod spätným chladičom. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a produkt sa vysuší vo vákuu. Získa sa 5 g dimctylesteru naftalén-l,4-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného oleja.
Hmotnostné spektrum (desorbčná chemická ionizácia): :245 (M+H)+
b) 1,2 g dimetylesteru 1,4-dikarboxylovej kyseliny a 3 g guanidínu sa rozpustí v 10 ml bezvodého izopropanolu a zohrieva sa 4 hodiny pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu, suspenduje sa vo vode a produkt sa odfiltruje. Získa sa 450 mg diguanididu naftalén-1,4-dikarboxylovej kyseliny s teplotou topenia 270 °C za rozkladu.
Rf (acetón/voda 10:1) = 0,14.
Hmotnostné spektrum (bombardovanie rýchlymi atómami): : 299 (M+H)+.
Farmakologické údaje:
Inhibítory exchangera Na+/H+ králičích erytrocytov:
Bieli novozélandskí králičí (Inova) dostali počas šiestich týždňov štandardnú potravu s 2 % cholesterolu, aby sa aktivovala výmena Na+/H+ a tak sa mohol stanoviť plamenným fotometrom influx Na+ do erytrocytov cestou výmeny Na+/H+. Z ušných tepien bola odobratá krv, ktorej bolo dodané 25 IU/ml káliumheparínu, aby sa stala nezrážanlivou. Časť každej vzorky sa použila na dvojnásobné stanovenie hematokritu odstredením. Alikvótne podiely vždy po 100 μΐ slúžili na meranie východiskového obsahu Na+ v erytrocytoch.
Aby bol stanovený influx nátria citlivý na amilorid, bolo inkubované pri pH 7,4 a 37 °C 100 μΐ každej vzorky krvi vždy v 5 ml hypcrosmolámeho média na báze soli a sacharózy, obsahujúceho 140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabaínu, 20 mmol/1 tris-hydroxymetylaminometánu. Erytrocyty sa premyli trikrát ľadovým roztokom 112 mmol/1 chloridu horečnatého a 0,1 mmol/1 oubaínu a hemolyzovali sa v 2,0 ml destilovanej vody. Vnútrobunkový obsah sodíka bol stanovený plamenným fotometrom.
Netto influx Na+ bol vypočítaný z rozdielu medzi východiskovými hodnotami nátria a obsahom nátria v erytrocytoch po inkubácii. Influx nátria, ktorý môže inhibovať amilorid, vyšiel z rozdielu obsahu nátria v erytrocytoch po inkubácii s alebo bez 3 x 1(Ú mol/1 amiloridu. Týmto spôsobom bolo postupované tiež so zlúčeninami podľa vynálezu.
Výsledky k inhibícii exchangera Na+/H+: Príklad IC50 (pmol/l)
l 1 až 2
5 1,5
6 10
8 0,5
14 1
18 2
19 0,3
22 0,2
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované 1-naftoylguanidíny všeobecného vzorca (I) (i).
    v ktorom znamenajú
    R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo skupinu XaYbZ>
    X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR10, skupinu CR11R12, C=O, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR10, OC=O, NR‘°C=O alebo NR'°SO2, pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy prostredníctvom vľavo umiestneného atómu,
    R10, R1‘a R12 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo Ί atómov uhlíka, a nulu alebo číslo 1,
    Y alkylénovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR13 alebo o-, p- alebo m-fenylénovou skupinou.
    R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3,
    4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, b nulu alebo číslo 1,
    Z atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,
    5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, skupinu C(=0)R15, SO2R15, NRI6R17 alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu NR21R22,
    R21 a R22 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka,
    R13 N=C(NH2)2, NR18R19, N(CH2)cNR18R19 alebo OR20, c číslo 2 alebo 3,
    R18 a R19 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka a lebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo
    4 atómy uhlíka, alebo
    R18 a R19 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzyiovou skupinou alebo N-(p-chlórfenylovou) skupinou
    R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlika, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5,6 alebo 7 atómov uhlíka,
    R16a R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo
    R1Ďa R17 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenylovoujskupinou, alebo
    Z heterocyklus obsahujúci dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, pričom heterocyklus obsahujúci dusík je pripojený cez atóm dusíka alebo cez atóm uhlíka a nie je substituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupinu NR21R22, pričom však v prípade, že R4 znamená alkoxyskupinu, najmenej jeden zo substituentov R2, R3, R5, R6, R7 a R8 má iný význam ako atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorej všetky substituenty a indexy majú význam uvedený v nároku 1, avšak najmenej jeden zo substituentov R2, R3, R4, R3, R6, R7 a R8 má iný význam ako atóm vodíka.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, v ktorej znamenajú R2, R3, R5, R6, R7a R8 to isté, ako je definované v nároku 1,
    R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo Z, Z ako je definované v nároku 1.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorej znamenajú najmenej jeden zo substituentov R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8
    XaYbZ,
    X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR10, CR R12, C=0, C(=O)NR10, C(=0)0, SO, S02, SO2NR10, 0C=0, NR'°C=0 alebo NR10SO2 pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy prostredníctvom vľavo stojaceho atómu,
    R10, R11 a R12 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, a nulu alebo číslo jedna,
    Y alkylénovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4 alebo
  5. 5 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom
    SK 282356 Β6 síry, skupinou NR13 alebo o-, p- alebo m-fenylovou skupinou,
    R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, b nulu alebo číslo jedna,
    Z cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, C(=O)R15, SO2R15, NR16R17 alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu NR21R22,
    R21 a R22 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, R15 N=C(NH2)2, NR18R19, N(CH2)cNR18R19 alebo OR20,
    R18 a R19 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3,4 alebo 5 atómov uhlíka, alebo
    R18 a R19 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 alebo N-benzylovou skupinou, c číslo 2 alebo 3,
    R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka
    R16 a R17 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3,4 alebo 5 atómov uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo
    R16 a R17 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3> N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenylovou) skupinou, alebo
    Z heterocyklus obsahujúci dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorý je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a NR21R22, a zostávajúce substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú pokryté uvedenou definíciou, nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo XaYbZ,
    X atóm kyslíka, atóm síry, NR10, C=O, C(=O)NR10, C(-O)O, SO, SO2, SO2NR10, OC=O, NR10O0 alebo NR10SO2, pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy cez vľavo stojaci atóm,
    R10 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, a nulu alebo číslo jedna, b nulu,
    Z atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
    5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1 alebo 4, v ktorej znamenajú aspoň jeden zo substituentov R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8
    XaYbZ,
    X atóm kyslíka, NR10, C(=O)NR10, C(=O)O alebo SO2NR10, pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy cez vľavo stojaci atóm,
    R10 atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a číslo jedna,
    Y alkylénovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4 alebo 5 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín môže byť nahradená o-, p- alebo m-fenylénovou skupinou, b číslo jedna,
    Z C(=O)R15, NR16R17 alebo heterocyklus obsahujúci dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, pričom heterocyklus obsahujúci dusík je pripojený cez dusík alebo uhlík aje nesubstituovaný,
    R15 N=C(NH2)2, NR18R19 alebo OR20,
    R18 a R19 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3 alebo 4 atómy uhlíka alebo
    R18 a R19 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 alebo N-benzylovou skupinou,
    R20 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,
    R16 a R17 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3,4 alebo 5 atómov uhlíka alebo
    R16a R17 spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CHj, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenylovou) skupinou, a zostávajúce substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú pokryté uvedenou definíciou, nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo XaYfeZ,
    X atóm kyslíka, NR10, C(=O)NR10, C(=0)O, SO2, SO2NR’°, OC=O alebo NRWC=O, pričom k spojeniu s naftalénovým kruhom dochádza vždy cez vľavo stojaci atóm,
    R10 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1,
    2 alebo 3 atómy uhlíka, a nulu alebo číslo jedna, b nulu,
    Z atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2,
    3 alebo 4 atómy uhlíka,
  6. 6. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým ,žesa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom L znamená ľahko nukleofllne substituovateľnú odstupujúcu skupinu a ostatné substituenty majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s guanidínom.
  7. 7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemickými stavmi ovplyvnených ochorení.
    SK 282356 Β6
  8. 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie arytmií.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na použitie v účinnom množstve v zmesi s obvyklými pomocnými látkami vo vhodnej aplikačnej forme ako liečivo na liečenie arytmií.
  10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu infarktu myokardu.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
  13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a náhlej mozgovej príhody.
  14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
  15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie stavov šoku.
  16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
  17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na konzervovanie a ukladanie transplantátov na chirurgické výkony.
  18. 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie ochorení, pri ktorých tvorí proliferácia buniek primárnu alebo sekundárnu príčinu, a tým jej použitie ako antiaterosklerotika, prostriedku proti neskorým diabetickým komplikáciám, ochoreniam rakovinou, fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza ľadvín, hyperplázia prostaty.
  19. 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch výmeny tukov.
  20. 20. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5.
SK669-97A 1996-05-29 1997-05-27 Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje SK282356B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19621482A DE19621482A1 (de) 1996-05-29 1996-05-29 Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK66997A3 SK66997A3 (en) 1997-12-10
SK282356B6 true SK282356B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=7795548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK669-97A SK282356B6 (sk) 1996-05-29 1997-05-27 Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6600072B2 (sk)
EP (1) EP0810205B1 (sk)
JP (1) JP4039587B2 (sk)
KR (1) KR970074753A (sk)
CN (1) CN1062859C (sk)
AR (1) AR007299A1 (sk)
AT (1) ATE200076T1 (sk)
AU (1) AU710258B2 (sk)
BR (1) BR9703342A (sk)
CA (1) CA2206362C (sk)
CZ (1) CZ292441B6 (sk)
DE (2) DE19621482A1 (sk)
DK (1) DK0810205T3 (sk)
ES (1) ES2155223T3 (sk)
GR (1) GR3035811T3 (sk)
HR (1) HRP970294B1 (sk)
HU (1) HUP9700954A3 (sk)
ID (1) ID17348A (sk)
IL (1) IL120925A0 (sk)
NO (1) NO308528B1 (sk)
NZ (1) NZ314914A (sk)
PL (1) PL185755B1 (sk)
PT (1) PT810205E (sk)
RU (1) RU2182901C2 (sk)
SI (1) SI0810205T1 (sk)
SK (1) SK282356B6 (sk)
TR (1) TR199700427A2 (sk)
TW (1) TW372955B (sk)
ZA (1) ZA974664B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19621483A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
PE20040167A1 (es) * 2002-03-28 2004-05-26 Novartis Ag Amidas del acido sulfamico
WO2004050610A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Gene Logic Inc. Modulators of melanocortin receptor
JP5030587B2 (ja) * 2003-06-26 2012-09-19 バイオトロン・リミテッド 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法
WO2010005783A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH08225513A (ja) * 1994-12-21 1996-09-03 Kanebo Ltd ナフトイルグアニジン誘導体
JPH08225135A (ja) 1995-02-21 1996-09-03 Mitsubishi Heavy Ind Ltd スクリユ−式土砂搬送機
DE19621483A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
EP0810205A1 (de) 1997-12-03
TR199700427A2 (xx) 1997-12-21
BR9703342A (pt) 1998-08-18
SK66997A3 (en) 1997-12-10
NO972434L (no) 1997-12-01
DE19621482A1 (de) 1997-12-04
MX9703921A (es) 1997-11-29
JP4039587B2 (ja) 2008-01-30
NZ314914A (en) 1998-02-26
HU9700954D0 (en) 1997-07-28
AU2371397A (en) 1997-12-04
CZ163197A3 (cs) 1998-06-17
DK0810205T3 (da) 2001-07-16
AU710258B2 (en) 1999-09-16
SI0810205T1 (sk) 2001-06-30
US20030013760A1 (en) 2003-01-16
KR970074753A (ko) 1997-12-10
EP0810205B1 (de) 2001-03-28
CA2206362C (en) 2007-11-20
NO308528B1 (no) 2000-09-25
CA2206362A1 (en) 1997-11-29
IL120925A0 (en) 1997-09-30
PL185755B1 (pl) 2003-07-31
ES2155223T3 (es) 2001-05-01
PL318724A1 (en) 1997-12-08
CN1062859C (zh) 2001-03-07
GR3035811T3 (en) 2001-07-31
US6600072B2 (en) 2003-07-29
ID17348A (id) 1997-12-24
AR007299A1 (es) 1999-10-27
NO972434D0 (no) 1997-05-28
CN1167758A (zh) 1997-12-17
RU2182901C2 (ru) 2002-05-27
HUP9700954A2 (hu) 1998-03-02
ATE200076T1 (de) 2001-04-15
DE59703220D1 (de) 2001-05-03
HRP970294B1 (en) 2002-02-28
TW372955B (en) 1999-11-01
HUP9700954A3 (en) 1998-04-28
PT810205E (pt) 2001-08-30
JPH1081663A (ja) 1998-03-31
HRP970294A2 (en) 1998-04-30
ZA974664B (en) 1997-12-01
CZ292441B6 (cs) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK80395A3 (en) Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them
SK281527B6 (sk) Guanididy alkenylkarboxylových kyselín substituovaných fluórfenylovými skupinami, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
US6632840B1 (en) Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
CZ290268B6 (cs) Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny
PL185754B1 (pl) Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ169697A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as the medicament containing thereof
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
SK146596A3 (en) Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK41698A3 (en) Orthosubstituted benzoylguanidines, preparation method thereof, a medicament containing them, and their use
SK23797A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same
SK148796A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
MXPA97003921A (en) 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the