CN1062859C - 取代的1－萘甲酰胍、其制备方法、用途及含有它们的药物 - Google Patents
取代的1－萘甲酰胍、其制备方法、用途及含有它们的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1062859C CN1062859C CN97113186A CN97113186A CN1062859C CN 1062859 C CN1062859 C CN 1062859C CN 97113186 A CN97113186 A CN 97113186A CN 97113186 A CN97113186 A CN 97113186A CN 1062859 C CN1062859 C CN 1062859C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbon atoms
- contain
- alkyl
- base
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
式I的取代的1-萘甲酰胍
其中R2至R8具有权利要求所示含义，它们适于作为抗心率不齐药物，具有心脏保护作用，用于梗死的预防和治疗，并用于治疗心绞痛。它们还预防性地抑制局部缺血诱发损伤形成的病生理学进程，尤其是局部缺血诱发的心率不齐的产生。
Description
本发明涉及式Ⅰ所示取代的1-萘甲酰胍及其可药用盐其中：R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8
各自独立地是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或XaYbZ；
X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C=O，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO，
SO2，SO2NR(10)，OC=O，NR(10)C=O或NR(10)SO2，其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)，R(11)和R(12)
各自独立地是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基；
a是0或1；
Y是含1，2，3，4，5，6，7或8个CH2基的链烯基，其中这些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者邻、对或间亚苯基置换；
R(13)是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6个碳原子的环烷基；
b是0或1；
Z是H，含1，2，3，4，5，6或7个碳原子的烷基，含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，C(=O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；所述基团是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)
各自独立地是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基或含1，
2，3或4个碳原子的全氟烷基；R(15)是N=C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；
c是2或3；
R(18)和R(19)
各自独立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8个碳原子的烷基或含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基；
或者
R(18)和R(19)
一起是4或5个CH2基，其中的一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-苄基或N-(对氯苯基)置换；
R(20)是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基；R(16)和R(17)
各自独立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8个碳原子的烷基或含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基；或者R(16)和R(17)
一起是4或5个CH2基，其中一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-苄基或N-(对氯苯基)置换；或者Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的含N杂环，其中含N杂环通过N或C连接，并是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧 基和NR(21)R(22)；但其中当R(4)是烷氧基时，取代基R(2)，R(3)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)中的至少一个不是氢。
优选的式Ⅰ化合物及其可药用盐中，所有的取代基都如上所定义，但取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个不是氢。
特别优选的式Ⅰ化合物及其可药用盐中的R2，R3，R5，R6，R7和R8都如开头所定义，并且R4是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或Z，
其中Z如开头所定义。
优选的式Ⅰ化合物及其可药用盐还是那些化合物和它们的可药用盐，其中：取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个是XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO，
SO2，SO2NR(10)，OC=O，NR(10)C=O或NR(10)SO2，其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)，R(11)和R(12)
各自独立地是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基，含1或2个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6个碳原子的环烷基；a是0或1；Y是含1，2，3，4或5个CH2基的亚烷基，其中这些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者邻、对或间亚苯基置换；
R(13)是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基或者含3，4，5或6个碳原子的环烷基；b是0或1；Z是含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，C(=O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；
所述基团是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基选 自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；
R(21)和R(22)
各自独立地是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基或含1或2个碳原子的全氟烷基；
R(15)是N=C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；R(18)和R(19)
各自独立地是H，含1，2，3，4或5个碳原子的烷基；
或者
R(18)和R(19)
一起是4或5个亚甲基，其中的一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3或N-苄基置换；
c是2或3；
R(20)是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；
R(16)和R(17)
各自独立地是11，含1，2，3，4或5个碳原子的烷基或含1或2个碳原子的全氟烷基；
或者
R(16)和R(17)
一起是4或5个CH2基，其中一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-苄基或N-(对氯苯基)置换；或者Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的含N杂环，其中含N杂环通过N或C连接，并是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；
并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各种情况下，不受所给出的定义的限定，
各自独立地是H，F，Cl，Br，I，CN，CF3，C2F5，或XaYbZ；
X是O，S，NR(10)，C=O，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC=O，NR(10)C=O或NR(10)SO2，
其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基；
a是0或1；
b是0；
Z是H，含1，2，3，4或5个碳原子的烷基。
特别优选的式Ⅰ化合物是那些化合物和它们的可药用盐，其中：取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个是XaYbZ；
X是O，NR(10)，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO2NR(10)，其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)是H或甲基；a是1；Y是含1，2，3，4或5个CH2基的亚烷基，其中这些CH2基之一可
被邻、对或间亚苯基置换；b是1；Z是C(=O)R(15)，NR(16)R(17)或含1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的含氮杂环，
所述含氮杂环通过N或C连接并且是未取代的；
R(15)是N=C(NH2)2，NR(18)R(19)或OR(20)；
R(18)和R(19)
各自独立地是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基；
或者
R(18)和R(19)
一起是4或5个亚甲基，其中的一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3或N-苄基置换；
R(20)是H，含1，2或3个碳原子的烷基；
R(16)和R(17)
各自独立地是H或者含1，2，3，4或5个碳原子的烷基；
或者
R(16)和R(17)
一起是4或5个CH2基，其中一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-苄基或N-(对氯苯基)置换；并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各种情况下，不受所给出的定义的限定，
各自独立地是H，F，Cl，Br，I，CF3或XaYbZ；
X是O，NR(10)，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO2，SO2NR(10)，OC=O或NR(10)C=O，
其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)是H，含1，2或3个碳原子的烷基；a是0或1；b是0；Z是H或者含1，2，3或4个碳原子的烷基。
如果式Ⅰ化合物含有一个或者多个不对称中心，则其可以是S或R构型的。式Ⅰ化合物可以旋光异构体、非对映体、外消旋体或它们的混合物形式存在。
所指定的烷基或全氟烷基可以是直连或支链的。
含有1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的含N杂环具体包括，吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基。
含N杂环尤其优选吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包括，将式Ⅱ化合物与胍反应，
式Ⅱ中，L是易被亲核取代的离去基团，其它取代基具有上述含义。
其中L是烷氧基的式Ⅱ的活泼酸衍生物可采用先前已知的方法，由相应的酰氯(式Ⅱ，L=Cl)方便地获得，该酰氯的部分又可以先前已知的方法由相应的羧酸(式Ⅱ，L=OH)，例如使用硫酰氯制备，所述L烷氧基优选是甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-吡啶硫基，或者氮杂环，优选1-咪唑基。
除式Ⅱ的酰氯外，其它式Ⅱ的活泼酸衍生物也可采用已知方法，直接用甲醇中的HCl气处理相应的萘甲酸衍生物(式Ⅱ，L=OH)，例如其中L=OCH，的式Ⅱ的甲酯；用羰基二咪唑处理式Ⅱ的咪唑[L=1-咪唑基，staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]；在惰性溶剂中、存在三乙胺的条件下，将混合酸酐Ⅱ与Cl-COOC3H5或甲苯磺酰氯反应制备；萘甲酸的活化也可使用二环己基碳化二亚胺(DCC)或使用四氟硼酸O-[(氰基(乙氧羰基)-亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基
(TOTU)[2l世纪欧洲肽进展研讨会，肽，1990，E.Giralt和D.Andreu，Escom，Leiden，1991]。多种制备式Ⅱ的活泼羧酸衍生物的方法详述于文献J.March，高等有机化学，第三版(John wiley & Sons，1985)，第350页。
式Ⅱ的活泼羧酸衍生物与胍的反应以先前已知的方式，在质子或非质子传递的极性并且惰性的有机溶剂中进行。据证明，2O℃至沸点温度的甲醇、异丙醇或THF是萘甲酸甲酯(L=OCH3)与胍反应的适宜溶剂。式Ⅱ化合物与非盐胍的绝大多数反应在非质子传递的惰性溶剂，如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或DMF中进行是有益的。但在式Ⅱ与胍的反应中如果使用碱如NaOH时，则可用水作为溶剂。
如果L=Cl，该反应中加入酸清除剂是有益的，例如以过量胍用于结合氢卤酸。
式Ⅱ的某些相应的萘甲酸衍生物是已知的并有文献记载。式Ⅱ的未知化合物可采用文献已知方法制备。
一般来说，甲酰胍Ⅰ是弱碱性的，可与酸结合形成盐。酸加成盐可以是所有可药用盐，例如氢卤化物，尤其是盐酸盐，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐，马来酸盐或富马酸盐。
式Ⅰ化合物是取代的酰基胍类。
最具代表性的酰基胍是吡嗪衍生物胺氯吡脒，在治疗中它被用作保留钾的利尿剂。文献还记载有许多其它胺氯吡脒类化合物，如二甲基胺氯吡脒或乙基异丙基胺氯吡脒。
胺氯吡脒R′，R″=H二甲基胺氯吡脒：R′，R″=CH3乙基异丙基胺氯吡脒：R′=C2H5，R″=CH(CH3)2
研究还发现，胺氯吡脒具有抗心率不齐特性(循环，79，1257-63(1989))。该化合物作为抗心率不齐药物的广泛应用因其作用不太显著并同时伴生高血压和盐尿作用而受到阻碍，因为这些副作用不利于心脏心率不齐的治疗。
对离体动物心脏的实验也证明胺氯吡脒具有抗心率不齐特性[欧洲心脏杂志，9(增刊1)：167(1988)，摘要卷)]。例如，在大鼠心脏中还发现胺氯吡脒可完全抑制人工诱导的心室纤维化。上述胺氯吡脒衍生物乙基异丙基胺氯吡脒在该模型中的作用甚至比胺氯吡脒更强。
美国专利4251545公开了4位被长链烷氧基取代的1-萘甲酰胍。该专利中还记载了这些化合物作为杀真菌剂的用途。
专利申请WO 94/26709和EP-OS 682 017具体公开了2-萘甲酰胍，而不是1-萘甲酰胍。在这些申请中，所提及的唯一实施例是未取代的2-萘甲酰胍。
上述出版物中已知的化合物并不满足由药理活性物质开发为药物所需的所有要求。例如所需的较好的吸收性、有益的半衰期、较好的水溶性、较低的毒性或较高的选择性。
本发明化合物不具有令人不如意的和不利的盐尿(salidiuretic)特性，但具有很好的抗心率不齐特性，对于例如治疗例如由氧缺乏引起的疾病具有重要意义。考虑到它们的药理学特性，本发明的化合物特别适于作为抗心率不齐药物成分，特别用于梗死的预防和治疗，并用于治疗心绞痛，它们还可以预防的方式抑制或微微减轻局部缺血诱发损伤形成的病生理学进程，特别是局部缺血诱发的心率不齐的发生。由于它们对病理性低氧或局部缺血症状的预防作用，使用本发明的式Ⅰ化合物可抑制细胞Na+/H+交换机制，作为治疗因局部缺血或疾病诱发的原发性或继发性急性或慢性损伤的药物。这与它们作为外科手术用药物的用途有关，例如在器官移植中，本发明化合物可保护移取前和移取期间的供体器官，以保护移植的器官，例如使用其治疗期间或将其贮存于生理浴液中，或者在移植到受体期间保护器官。当施行例如心脏或外周血管血管成形外科手术时，本发明化合物也作为保护性药物。相应于它们对局部缺血诱发的损伤的预防作用，本发明化合物适于作为治疗神经系统，尤其是CNS的局部缺血，它们适于治疗中风或大脑水肿。此外，本发明化合物还适于治疗各种休克，例如过敏性休克、心原性休克、血容量减少性休克和细菌性休克。
另外，本发明式Ⅰ化合物对细胞增殖，例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖有很强抑制作用。因此，式Ⅰ化合物适于作为其中细胞增殖是原发性或继发型病因的疾病治疗剂，可作为抗动脉粥样硬化药，治疗糖尿病后期综合症，癌症，纤维化疾病，如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，器官肥大或增生，尤其是前列腺增生或前列腺肥大的药物。
本发明的化合物是细胞钠-质子反向转运子(Na+/H+交换子)的有效抑制剂，该转运子在多种疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，在那些易于检测的细胞，如红细胞、血小板或白细胞中也是升高的。因此本发明的化合物适于作为出色的简便科学工具，例如它们作为诊断剂用于确定和鉴别某些类型的高血压、动脉粥样硬化、糖尿病和增殖性疾病等。并且，式Ⅰ化合物适于预防高血压，如原发性高血压发生的预防性治疗。
另外还发现式Ⅰ化合物对血浆脂蛋白具有有益影响。一般认为动脉粥样性血管变化的形成，尤其是冠心病的形成，特别是高血脂值的出现，即所谓高脂血症的形成是十分危险的因素。为预防和消退动脉粥样硬化性变化，降低升高的血浆脂蛋白水平显得尤为重要。除降低总血浆胆固醇外，降低该总胆固醇中的特种致动脉粥样硬化的脂质的比率，尤其是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)具有特别重要的意义，因为是致动脉粥样硬化的危险因素。相反，据述高密度脂蛋白对冠心病有预防作用。因此，低脂血症不仅能降低总胆固醇，更可降低VLDL和LDL的血浆胆固醇比率。现已发现式Ⅰ化合物由于其对血脂的影响，具有有益的治疗价值。它们可明显降低升高的LDL和VLDL血浆浓度，据观察，这是由于升高的LDL和VLDL血浆浓度是由于富胆固醇和富脂质膳食增加或是由于病理性代谢变化，例如与遗传有关的高脂血症的结果。因此，它们可用于预防和消退动脉粥样性硬化的变化，由此消除危险因素。这不仅包括原发性各自脂血症，还包括某些继发型，如发生于糖尿病的脂血症。此外，式Ⅰ化合物可明显降低由代谢异常诱发的梗死，尤其是可明显减少诱发性梗死的规模并降低其严重程度。再有，式Ⅰ化合物可有效地预防由代谢异常诱发的内皮损伤。由于对内皮异常综合症的血管的保护作用，式Ⅰ化合物是一种有价值的药物，用于预防和治疗动脉粥样硬化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张性心肌病的冠状动脉痉挛。
因此，所述化合物可有益地用于生产治疗高脂血症的药物；用于生产预防动脉粥样硬化形成的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化的药物；用于生产预防和治疗因升高的胆固醇水平诱发的疾病的药物；用于生产预防和治疗内皮细胞异常诱发的疾病的药物；用于生产预防和治疗高血压诱发的动脉粥样硬化的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化诱发的血栓的药物；用于生产预防和治疗高脂血症和内皮异常诱发的局部缺血性损伤和局部缺血后回灌所致损伤的药物；用于生产预防和治疗高脂血症和内皮异常诱发的心脏肥大和心肌病的药物；用于生产预防和治疗高脂血症和内皮异常诱发的冠状动脉痉挛和心肌梗死的药物；用于生产与高血压药物合用的治疗所述病症的药物，所述高血压药物优选血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，据证明式Ⅰ的NHE抑制剂与降低血脂水平的活性化合物合用可有益地增强和减弱活性化合物的作用，后者具有低脂血作用并因此增强式Ⅰ的NHE抑制剂的低脂血作用，所述活性化合物优选HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他汀或普伐它汀)。
本发明请求保护式Ⅰ钠-质子交换抑制剂作为新的降低升高的血脂水平的药物给药以及钠-质子交换抑制剂与高血压和/或低脂血症药物联合给药。
含式Ⅰ化合物的药物可口服、经非胃肠道、静脉、直肠或吸入给药，优选的反应方式可取决于病症的特殊性质。在兽医和人类医学中，可单独使用式Ⅰ化合物本身或将其与药物辅剂一起使用。
本领域普通技术人员根据其专业知识可获知适于目的药物配方的辅剂。除溶剂外，可使用胶凝剂，栓剂基质，片剂辅剂和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服给药形式，化物化合物可与适合该目的的添加剂，如与赋形剂、增溶剂或惰性溶剂混合，采用常规方法制成适宜的给药形式，如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可使用的惰性赋形剂是例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。可采用干粉或湿颗粒形式制备。适宜的油性赋形剂或溶剂是例如植物或动物油，如葵花子油或鱼肝油。
对于皮下或静脉给药，如果需要，可将活性化合物与常用于此目的的物质制成溶液、混悬液或乳液，所述物质例如增溶剂、乳化剂或其它辅剂。可使用的溶剂是例如：水，生理盐水溶液或醇类，如乙醇、丙醇、甘油，此外还有其它糖溶液，如葡萄糖会甘露醇溶液，或者可使用上述各种溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物制剂是例如式Ⅰ活性成分的可药用溶剂，具体如乙醇或水或者此类溶剂的混合物的溶液、混悬液或乳液。
如果需要，制剂也可含有其它药物助剂，如表面活性剂、乳化剂和增溶剂，以及抛射剂。这种制剂通常含有的活性化合物浓度为0.1-10，尤其是0.3-3％(重量)。
式Ⅰ化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的作用强度和时间；还有所治疗疾病的性质和严重程度及所医治哺乳动物的性别、年龄和个体反应。对体重为约75公斤的患者而言，式Ⅰ化合物的平均每日剂量是至少0.001mg/kg，优选0.01mg/kg，至最多10mg/kg，优选1mg/kg体重。在急性病情时，如患心肌梗死的即刻，也可能需更高剂量和特别是更快频率的剂量，如多至每日4次剂量。尤其是例如对监护病房的梗死患者，静脉给药所需的每日剂量可高达200mg。
实施例部分缩略语：CDI 羰基二咪唑DMF N，N-二甲基甲酰胺RT 室温M.P. 熔点FC 闪蒸式色谱THF 四氢呋喃eq. 当量EA 乙酸乙酯(EtOAc)制备萘甲酰胍的通用方法(Ⅰ)途径A：由萘甲酸(Ⅱ，L=OH)制备
将1.0当量式Ⅱ的萘甲酸衍生物溶于或悬浮于无水THF(5ml/mmol)，然后用1.2当量羰基二咪唑处理。在室温下搅拌2小时，将5.0当量胍加到反应溶液中。搅拌过夜后，减压(用旋转蒸发器)蒸出THF，用水处理残余物并滤出相应的萘甲酰胍(式Ⅰ)。再用盐酸或其它可药用酸的水、醇或醚溶液将所得甲酰胍处理转化为相应的盐。途径B：由萘甲酸烷基酯(Ⅱ，L=O-烷基)制备
将1.0当量式Ⅱ的萘甲酸烷基酯和5.0当量胍(游离破)溶于异丙醇或悬浮于THF中，加热至沸腾(典型反应时间为2-5小时)直至转化完全(薄层检测)。减压(旋转蒸发器)蒸除溶剂，将残余物加到乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液洗3次。经Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，残余物用适宜的洗脱剂，如乙酸乙酯/MeOH 5∶1进行硅胶色谱。(比较方法A的盐形成)
羟基萘甲酸酯烷基化的通用方法
将1.5当量甲醇钠加到1当量羟基萘甲酸酯(如6-羟基萘甲酸甲酯或2-羟基萘甲酸甲酯)的DMF溶液(3ml/mmol)中，在40℃搅拌该混合物30分钟。然后加入1.7当量烷基化试剂(如N-(2-氯乙基吗啉))，并根据所使用的烷基化试剂的反应性，将该混合物在40-120℃下搅拌至反应完全(TLC检测：典型反应时间为1-15小时)。实施例1：4-氟-1-萘甲酰胍盐酸盐
参照通用方法1A，由1g 4-氟-1-萘甲酸得到0.75g 4-氟-1-萘甲酰胍。M.P.：245℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=7.5(1H)，7.75(2H)，8.1(2H)，8.45(1H)，8.7(4H)，12.4(1H)。实施例2：5-溴-6-甲氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐
将3.2g CDI加到4.2g 5-溴-6-甲氧基-1-萘甲酸(按照DE 4318069所述，由甲酯通过碱水解获得)的90ml THF溶液中，在室温搅拌该混合物过夜。用4.4g胍处理并在室温搅拌4小时，经旋转蒸发器蒸发蒸除THF，用100ml水与残留物搅拌。将沉出的沉淀吸滤，干燥并悬浮于60ml甲醇。加入3ml饱和异丙醇盐酸溶液后，搅拌30分钟，吸滤出盐酸盐。得到4.8g5-溴-6-甲氧基-1-萘甲酰胍；m.p.：＞260℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=4.0(3H)，7.6(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)，8.2-8.4(6H)，12.1(1H)。实施例3：6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘甲酰胍盐酸盐
类似于实施例2，由4.0g 6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘甲酸获得4.7g6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘甲酰胍(参见EP0 059596，US 4590010)；m.p.：＞260℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=4.0(3H)，7.7(2H)，7.9(1H)，8.3(1H)，8.5(3H)，8.7(2H)，12.3(1H)。实施例4：6-甲氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐
类似于实施例2，由2.0g 6-甲氧基-1-萘甲酸获得1.2g 6-甲氧基-1-萘甲酰胍；m.p.：235-236℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=3.9(3H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)，7.85(1H)，8.1(1H)，8.25(1H)，8.6(4H)，12.0(1H)。实施例5：6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酰胍a)将200g 6-羟基-1-萘甲酸在用HCl气饱和的无水甲醇中加热回流2小时。将该混合物浓缩，残余物用甲醇重结晶，获得50g6-羟基-1-萘甲酸甲酯。b)在N2下，将5g6-羟磐-1-萘甲酸甲酯和2.0g甲醇钠在50ml DMF中在40℃搅拌20分钟。然后加入5.7g二乙氨基乙基氯(游离碱)并将该混合物在40℃再搅拌1小时。经旋转蒸发器蒸除DMF，将残留物加到蒸馏过的盐酸中，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠溶液使水相碱化并再用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取液后，得6.2g 6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酸甲酯。c)将6g 6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酸甲酯和6.8g KOH溶于150 ml甲醇并加热回流6小时。调至PH5.0后，真空蒸除甲醇，残留物用500ml二氯甲烷搅拌。过滤后浓缩滤液，得2.2g6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酸。d)将1.5g CDI加到2.0g 6-(2-二乙氢基乙氧基)-1-萘甲酸的50 ml THF悬浮液中，将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后用2.0g胍处理，再搅拌过夜并浓缩，将残留物用100ml水搅拌。将所生成的沉淀滤出并用二氯甲烷/甲醇1∶1经FC纯化。得0.66g 6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酰胍；m.p.：168-169℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=1.0(6H)，2.6(4H)，2.85(2H)，4.15(1H)，7.15(1H)，7.3(1H)，7.4(1H)，7.75(2H)，8.7(1H)。实施例6：1-萘甲酰胍盐酸盐；m.p.160-162℃。实施例7：2-羟基-1-萘甲酰胍盐酸盐一水合物；m.p.：310℃。实施例8：2-甲氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m.p.：263-264℃。
参照前述方法，按通用方法、方案1b，通过1-羟基萘甲酸甲酯的烷基化，然后与胍反应，或随后皂化成相应的萘甲酸、并随后按方案1a进行胍化，可得到下列化合物：实施例9：2-(4-溴苄氧基）萘甲酰胍盐酸盐半水合物；m.p.198-202℃。
实施例10：2-[4-(1-哌啶子基甲基）苄氧基]-1-萘甲酰弧；m．p.205-210℃。
实施例11：2-[4-(N，N-二甲氨基甲基)苄氧基]-1-萘甲酰胍盐酸盐一水合物；m.p.240℃。实施例12：2-[3-(N，N-二甲氨基甲基)苄氧基]-1-萘甲酰胍盐酸盐倍半水合物；m.p.209℃.实施例l3：2-丙氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m.p.235-237℃。实施例14：2-丁氧工基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m．p.215-216℃。实施例l5：2-异戊氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m.p.237-235℃。实施例16：2-仲丁氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m．p.189-190℃。实施例17：2-乙氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐半水合物；m.p.247-248℃。实施例18：2-异丙氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m.p.219-223℃。实施例19：2-苄氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m．p.210-215℃。实施例20：2-庚氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m.p.180-185℃。实施例21：2-环戊氧基-1-萘甲酰胍盐酸盐；m.p.263-264℃。实施例22：4-二甲氨基-1-萘甲酰胍盐酸盐
参照通用方法1A，由1．0g 4-二甲氨基-1-萘甲酸得到1.0g4-二甲氨基-1-萘甲酰胍盐酸盐；1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=3.0(s，6H)，7.2(d，1H)，7.6(m，2H)，8.1(d，1H)，8.3(m，1H)，8.5(m，1H)，8.7(s，br.，4H)，12.1(s，1H)。实施例23：萘-1，4-二甲酸二胍
a)将5g萘-1，4-二甲酸溶于50ml甲醇，用10ml SOCl2处理该溶液，然后加热回流6小时。真空除去挥发性成分并真空干燥产物。得5g无色油状萘-1，4-二甲酸二甲酯；MS(DCI)：245(M+H)+。b)将1.2g萘-1，4-二甲酸二甲酯和3g胍溶于10ml无水异丙醇中，将该溶液加热回流4小时。真空除去溶剂，残余物用水搅成糊状并滤出产物。得450g萘-1，4-二甲酸二胍；m.p.：270℃(分解)；Rf(丙酮/水10∶1)=0.14；MS(FAB)：299(M+H)+。药理数据：对兔红细胞Na+/H+交换子的抑制
使白色新西兰兔(Ivanovas)接受6周含2％胆固醇的饲料以激活Na+/H+交换，如此可采用火焰光度法测定经Na+/H+交换迁入红细胞的Na+。由耳静脉采血并用25 IU/ml肝素钠防凝。使用每份血样的一部分通过离心重复测定血细胞容量。每次使用等份的100微升测定红细胞的Na+交换量。
为测定胺氯吡脒敏感的钠迁入，将100微升血样每份在37℃、pH7.4的5ml高摩尔糖-盐培养基(mmol/l；140 NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1乌本苷，20三羟甲基氨基甲烷)中培养。然后用冰冷的MgCl2-乌本苷溶液(mmol/l：112MgCl2，0.1乌本苷)洗三次，并在2.0ml蒸馏水中溶血。采用火焰光度法测定细胞内的钠含量。
由钠起始值和培养后红细胞的钠含量之差计算Na+的净迁入。由加或不加3×10-1mol/l胺氯吡脒培养后红细胞的钠含量之差得到胺氯吡脒抑制的钠迁入。对本发明的化合物，也采用相同方法测定钠迁入。对Na+/H+交换的抑制的结果：实施例 IC50[μmol/l]1 1-25 1.56 108 0.514 118 219 0.322 0.2
Claims (18)
1．式Ⅰ所示取代的1-萘甲酰胍或其可药用盐
其中：
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8
各自独立地是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或XaYbZ；
X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C=O，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC=O，NR(10)C=O或NR(10)SO2，其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)，R(11)和R(12)
各自独立地是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基；
a是0或1；
Y是含1，2或3个CH2基的亚烷基，其中这些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者邻-、对-或间-亚苯基置换；
R(13)是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6个碳原子的环烷基；
b是0或1；
Z是H，含1个碳原子的烷基，含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，C(=O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；
所述基团是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)； R(21)和R(22)
各自独立地是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基或含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基；
R(15)是N=C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；
c是2或3；
R(18)和R(19)
各自独立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8个碳原子的烷基或含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基；
或者
R(18)和R(19)一起是4或5个CH2基，其中的一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-苄基或N-(对氯苯基)置换；
R(20)是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基；
R(16)和R(17)各自独立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8个碳原子的烷基或含1，2，3或4个碳原子的全氟烷基；
或者
R(16)和R(17)一起是4或5个CH2基，其中一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-苄基或N-(对氯苯基)置换；
或者
Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的含N杂环，其中含N杂环通过N或C连接，并是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；
但其中，(R，4是烷氧基时，取代基R2，R3，R5，R6，R7和R8中的至少一个不是氢。
2．如权利要求1的式Ⅰ化合物，其中所有的取代基和符号都如权利要求1中所定义，但取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个不是氢。
3．如权利要求2的式Ⅰ化合物，其中R2，R3，R5，R6，R7和R8
如权利要求1所定义；
R4是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或Z，
其中Z如权利要求1所定义。
4．如权利要求1的式Ⅰ化合物，其中：
取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个是
XaYbZ；
X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C=O，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO，O2，SO2NR(10)，OC=O，NR(10)C=O或NR(10)SO2，其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)，R(11)和R(12)
各自独立地是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基，含1或2个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6个碳原子的环烷基；
a0或1；
Y1，2或3个CH2基的亚烷基，其中这些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者邻-、对-或间-亚苯基置换；
R(13)是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基或者含3，4，5或6个碳原子的环烷基；
b是0或1；
Z是含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，C(=O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；
所述基团是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)
各自独立地是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基或含1 或2个碳原子的全氟烷基；
R(15)是N=C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；
R(18)和R(19)
各自独立地是H，含1，2，3，4或5个碳原子的烷基；
或者
R(18)和R(19)一起是4或5个亚甲基，其中的一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3或N-苄基置换；
c是2或3；
R(20)是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；
R(16)和R(17)各自独立地是H，含1，2，3，4或5个碳原子的烷基或含1或2个碳原子的全氟烷基；
或者
R(16)和R(17)一起是4或5个CH2基，其中一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-苄基或N-(对氯苯基)置换；
或者
Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的含N杂环，其中含N杂环通过N或C连接，并是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；
并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各种情况下-它们不受所给出的定义限定，
各自独立地是H，F，Cl，Br，I，CN，CF3，C2F5，或XaYbZ；
X是O，S，NR(10)，C=O，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO，SO2，
SO2NR(10)，OC=O，NR(10)C=O或NR(10)SO2，
其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)是H，含1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，含1，2，3 或4个碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基；
a是0或1；
b是0；
Z是H，含1个碳原子的烷基。
5．如权利要求1或4的式Ⅰ化合物，其中：取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个是XaYbZ；
X是O，NR(10)，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO2NR(10)，其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)是H或甲基；
a是1；
Y是含1，2或3个CH2基的亚烷基，其中这些CH2基之一可被邻-、对-或间-亚苯基置换；
b是1；
Z是C(=O)R(15)，NR(16)R(17)或含1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的含氮杂环，
所述含氮杂环通过N或C连接并且是未取代的；
R(15)是N=C(NH2)2，NR(18)R(19)或OR(20)；
R(18)和R(19)各自独立地是H，含1，2，3或4个碳原子的烷基；
或者
R(18)和R(19)一起是4或5个亚甲基，其中的一个CH2基可被氧，
S，NH，N-CH3或N-苄基置换；
R(20)是H，含1，2或3个碳原子的烷基；
R(16)和R(17)各自独立地是H或者含1，2，3，4或5个碳原子的烷基；
或者
R(16)和R(17)一起是4或5个CH2基，其中一个CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-苄基或N-(对氯苯基)置换；并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各种情况下-它们不受所给出的定义的限定，
各自独立地是H，F，Cl，Br，I，CF3或XaYbZ；
X是O，NR(10)，C(=O)NR(10)，C(=O)O，SO2，SO2NR(10)，OC=O
或NR(10)C=O，
其中在各种情况下通过左侧原子与萘环连接；
R(10)是H，含1，2或3个碳原子的烷基；
a是0或1；
b是0；
Z是H或者含1个碳原子的烷基。
6．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗或预防由局部缺血症状引起的疾病的药物。
7．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗心率不齐的药物。
8．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗或预防心肌梗死的药物。
9．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗或预防心绞痛的药物。
10．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗或预防心脏局部缺血症状的药物。
11．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗或预防外周和中枢神经系统及中风的局部缺血症状的药物。
12．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗或预防外周器官或膜的局部缺血症状的药物。
13．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗休克的药物。
14．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产用于外科手术和器官移植的药物。
15．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产手术移植物的防腐和贮存药物。
16．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗其中细胞增殖是原发性-或继发型病因的药物，它们是抗动脉粥样硬化，治疗糖尿病后期综合症，癌症，纤维化疾病及前列腺肥大的药物。
17．如权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于生产治疗或预防脂质代谢疾病的药物。
18．一种药物组合物，它含有有效量如权利要求1-5中任一项的式Ⅰ化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19621482A DE19621482A1 (de) | 1996-05-29 | 1996-05-29 | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19621482.3 | 1996-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1167758A CN1167758A (zh) | 1997-12-17 |
| CN1062859C true CN1062859C (zh) | 2001-03-07 |
Family
ID=7795548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97113186A Expired - Fee Related CN1062859C (zh) | 1996-05-29 | 1997-05-27 | 取代的1－萘甲酰胍、其制备方法、用途及含有它们的药物 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6600072B2 (zh) |
| EP (1) | EP0810205B1 (zh) |
| JP (1) | JP4039587B2 (zh) |
| KR (1) | KR970074753A (zh) |
| CN (1) | CN1062859C (zh) |
| AR (1) | AR007299A1 (zh) |
| AT (1) | ATE200076T1 (zh) |
| AU (1) | AU710258B2 (zh) |
| BR (1) | BR9703342A (zh) |
| CA (1) | CA2206362C (zh) |
| CZ (1) | CZ292441B6 (zh) |
| DE (2) | DE19621482A1 (zh) |
| DK (1) | DK0810205T3 (zh) |
| ES (1) | ES2155223T3 (zh) |
| GR (1) | GR3035811T3 (zh) |
| HR (1) | HRP970294B1 (zh) |
| HU (1) | HUP9700954A3 (zh) |
| ID (1) | ID17348A (zh) |
| IL (1) | IL120925A0 (zh) |
| NO (1) | NO308528B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ314914A (zh) |
| PL (1) | PL185755B1 (zh) |
| PT (1) | PT810205E (zh) |
| RU (1) | RU2182901C2 (zh) |
| SI (1) | SI0810205T1 (zh) |
| SK (1) | SK282356B6 (zh) |
| TR (1) | TR199700427A2 (zh) |
| TW (1) | TW372955B (zh) |
| ZA (1) | ZA974664B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19621483A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| PE20040167A1 (es) * | 2002-03-28 | 2004-05-26 | Novartis Ag | Amidas del acido sulfamico |
| WO2004050610A2 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Gene Logic Inc. | Modulators of melanocortin receptor |
| JP5030587B2 (ja) * | 2003-06-26 | 2012-09-19 | バイオトロン・リミテッド | 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法 |
| WO2010005783A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251545A (en) * | 1979-09-19 | 1981-02-17 | Gaf Corporation | Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JPH08225513A (ja) * | 1994-12-21 | 1996-09-03 | Kanebo Ltd | ナフトイルグアニジン誘導体 |
| JPH08225135A (ja) | 1995-02-21 | 1996-09-03 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | スクリユ−式土砂搬送機 |
| DE19621483A1 (de) | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-05-29 DE DE19621482A patent/DE19621482A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-28 PL PL97318724A patent/PL185755B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 DE DE59703220T patent/DE59703220D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 SI SI9730125T patent/SI0810205T1/xx unknown
- 1997-05-16 DK DK97108012T patent/DK0810205T3/da active
- 1997-05-16 PT PT97108012T patent/PT810205E/pt unknown
- 1997-05-16 ES ES97108012T patent/ES2155223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 EP EP97108012A patent/EP0810205B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 AT AT97108012T patent/ATE200076T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 CN CN97113186A patent/CN1062859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-27 TR TR97/00427A patent/TR199700427A2/xx unknown
- 1997-05-27 NZ NZ314914A patent/NZ314914A/en unknown
- 1997-05-27 CZ CZ19971631A patent/CZ292441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 HR HR970294A patent/HRP970294B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 AU AU23713/97A patent/AU710258B2/en not_active Ceased
- 1997-05-27 AR ARP970102252A patent/AR007299A1/es unknown
- 1997-05-27 HU HU9700954A patent/HUP9700954A3/hu unknown
- 1997-05-27 IL IL12092597A patent/IL120925A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 TW TW086107121A patent/TW372955B/zh active
- 1997-05-27 SK SK669-97A patent/SK282356B6/sk unknown
- 1997-05-28 JP JP13822697A patent/JP4039587B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 ZA ZA9704664A patent/ZA974664B/xx unknown
- 1997-05-28 ID IDP971813A patent/ID17348A/id unknown
- 1997-05-28 KR KR1019970021106A patent/KR970074753A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 CA CA002206362A patent/CA2206362C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 NO NO972434A patent/NO308528B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 RU RU97109002/04A patent/RU2182901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-30 BR BR9703342A patent/BR9703342A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-30 GR GR20010400659T patent/GR3035811T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-14 US US10/217,457 patent/US6600072B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251545A (en) * | 1979-09-19 | 1981-02-17 | Gaf Corporation | Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1064954C (zh) | 邻位取代的苯甲酰胍、制法、含有它们的药品及用途 | |
| CA2559036C (en) | 9-substituted 8-oxoadenine compound | |
| JPH069545A (ja) | ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| SK3542003A3 (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, method for the production thereof, their use as a medicament, and to a medicament containing these compounds | |
| US6964960B2 (en) | Indoloquinazolinones | |
| CN1062858C (zh) | 含氟的苯基取代链烯羧酰胍、制法、药用及其药品 | |
| TW415936B (en) | Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| JPH06239828A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CN1057760C (zh) | 氨基酸取代的苯甲酰胍，其制备方法，用途及含有它们的药物 | |
| CN1062859C (zh) | 取代的1－萘甲酰胍、其制备方法、用途及含有它们的药物 | |
| TW416944B (en) | Substituted 2-naphthoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| CN1119643A (zh) | 杂环-n-氧化物取代的苯甲酰胍、制法、用途及药物 | |
| US6376495B1 (en) | Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them | |
| JPH1067731A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| CN1064676C (zh) | 邻位－取代的苯甲酰基胍、它的制法、应用及含它的药物 | |
| CN1170716A (zh) | 双－邻位取代的苯甲酰胍、其制备方法、用途及含有它们的药物 | |
| CN1184196C (zh) | 取代的苯甲酰胍、它们的制备方法、它们制备药物或诊断剂的用途以及含有它们的药物 | |
| TW574192B (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| CN1036267C (zh) | 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法 | |
| JPH09136873A (ja) | アルキルチオブタン酸誘導体及び腎臓疾患用剤 | |
| JPH09255665A (ja) | フェノール誘導体及びその合成中間体 | |
| CN1153773A (zh) | 取代的苯甲酰基胍，其制备方法，作为药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物 | |
| CN1153170A (zh) | 取代的苯二羧酸缩二胍，其制备方法和作为药物或诊断剂的用途及含有它们的药物 | |
| JPH07233151A (ja) | インダン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |