CN1153773A - 取代的苯甲酰基胍，其制备方法，作为药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物 - Google Patents

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J·比兰德尔
H-W·克莱曼
H·J·朗
J-R·施瓦克
U·阿勒布斯
W·施奥勒茨
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Abstract

化学式I的化合物以及其制药学上适合的盐其中取代基具有在说明书中已说明的意义，是通过化学式II与胍反应得到，其中R(1)至R(5)具有已说明的意义和L是一个容易亲核取代的离去基团，化合物I是一种卓越的心脏—血液循环一治疗剂。

Description

取代的苯甲酰基胍，其制备方法， 作为药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物
本发明涉及化学式I的苯甲酰基胍及其药理学上可接受的盐，
其中：
取代基R(1)，R(2)和R(3)中至少有一个是R(6)-C(OH)2-；R(6)为具有1，2或3个C-原子的全氟烷基，是直链的或分枝的；
和其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为氢，OH，F，Cl，Br，I，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，具有3，4，5或6个C-原子的环烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者是被由F，Cl，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为烷基-SOx，-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；x为零，1或2；R(7)为氢或甲基；R(8)和R(9)相互独立为氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基或咪唑基，其中喹啉基，异喹啉基或咪唑基通过C或N被结合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为-SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)为-CfH2f-(C3-C8)-环烷基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f为零，1或2；R(11)和R(12)相互独立的如R(10)所定义的，氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
R(4)和R(5)相互独立为氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，Br，I，CN，OR(13)，NR(14)R(1 5)，-(CH2)n-(CF2)o-CF3；R(13)，R(14)和R(15)相互独立为氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；n为零或1；o为零，1或2。
优选的是化学式I化合物及其药理学上可接受的盐，其中：
取代基R(1)，R(2)，和R(3)中至少有一个是CF3-C(OH)2 -；
和其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为氢，F，Cl，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，具有3，4，5或6个C-原子的环烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为烷基-SOx，-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；x为零，1或2；R(7)为氢或甲基；R(8)和R(9)相互独立为氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为苯基，C6H5-(C1-C2)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基和咪唑基，其中喹啉基，异喹啉基或咪唑基通过C或N被结合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为-SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)为-CfH2f-(C3-C8)-环烷基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f为零或1；R(11)和R(12)相互独立的如R(10)所定义的，氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
R(4)和R(5)相互独立为氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，OH，甲氧基，NH2，-(CF2)o-CF3；o为零或1。
以完全特别优选的化学式I化合物及其药理学上可接受的盐，其中：
R(1)为CF3-C(OH)2 -；R(2)和R(3)相互独立为氢，F，Cl，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5或6个C-原子的环烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(2)和R(3)相互独立为-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；R(7)为氢或甲基；R(8)和R(9)相互独立为氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(2)和R(3)相互独立为苯基，C6H5-(C1-C2)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基和咪唑基，其中喹啉基，异喹啉基或咪唑基通过C或N被结合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(2)和R(3)相互独立为-SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)为-CfH2f-(C3-C8)-环烷基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f为零或1；R(11)和R(12)相互独立的如R(10)所定义的，氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
R(4)和R(5)相互独立为氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，OCH3，-CF3。
所描述的烷残基可以是直链的也可以是分枝的。
此外本发明涉及化合物I的一个制备方法，其特征在于，
将化学式II的一个化合物与胍反应，
Figure A9612281100101
其中R(1)至R(5)具有已说明的意义，和L是一个容易亲核取代的离去基团，并且必要时将其转化为药理学上可以耐受的盐。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，优选是一个甲氧基，一个苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，一个氮杂环，优选是1-咪唑基，是适合用已熟知的方法由基础的羧酰氯(化学式II，L＝Cl)得到，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(化学式II，L＝OH)比如与亚硫酰(二)氯制出。
除了化学式II(L＝Cl)的羧酰氯外化学式II的其它活化了的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸衍生物(化学式II，L＝OH)制出，例如具有L＝OCH3的化学式II的甲酯用气态的HCl在甲醇中处理，化学式II的咪唑化物用碳酰二咪唑处理[L＝1-咪唑基，Staab，Angew Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]，混合的酐II用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯化物在三乙胺存在下在一个惰性溶剂中。也可以用二环己基碳二亚胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓2-四氟硼酸盐(“TOTU”)激活苯甲酸[Weiss and Krommer，Chemiker Zeitury98，817(1974)]。一系列制备活化了的化学式II羧酸衍生物的适合方法是在引用文献J.Manch，Advanced Organic Chemistry，ThirdEdition(John Wiley&Sons，1985)，350页中有说明。
化学式II的活化了的羧酸衍生物与胍转化是用已知的方法在一种质子或非质子的极化的但是惰性的有机溶剂中来完成。对此在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍转化时甲醇、异丙醇或者THF(四氢呋喃)从20℃至这些溶剂的沸点证明是适用的。化合物II与无盐的胍的大多数转化作用是适合在非质子惰性的溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二氧杂环己烷中进行。并且在II与胍的转化中水也可以在一种碱例如NaOH的应用下作为溶剂被利用。
当L＝Cl时，适合加入一种酸中和剂(Surefnger)，例如以过量的胍的形式来结合氢卤酸。
一部分化学式II的基础的苯甲酸衍生物是已知的并且在文献上已有说明，化学式II的不熟悉的化合物可以根据文献上已知的方法制备。所得到的苯甲酸衍生物首先用氢氧化钠水溶液转化为相应的双-羟基化合物然后根据上述程序变形的一种转化为按本发明的化合物I。
一些取代基的导入是通过文献上已知的方法来完成即芳基卤化物或者芳基triflaten与例如有机锡烷，有机硼酸或有机硼烷或者有机铜化合物或有机锌化合物的钯-传递的交叉偶合作用。
一些取代基导入到芳香物质上是通过文献上已知的亲核取代的方法来完成。
苯甲酰基胍I一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
化合物I是被取代的酰基胍。酰基胍的最重要的代表是吡嗪衍生物氨氯(氯吡胺咪)，它作为节省钾的利尿药在治疗上得到应用。许多其它氨氯类化合物在文献中作了描述，如二甲基氨氯或乙基异丙基氨氯。
Figure A9612281100121
氨氯：R′，R”＝H
二甲基氨氯：R′，R”＝CH3
乙基异丙基氨氯：R′＝C2H5，R”＝CH(CH3)2
此外一些研究表明，氨氯具有抗心律失常的特性(Circulation79，1257-63(1989))。但是并不主张将它广泛的作为抗心律失常药来应用，因为这种效果不是很显著并且伴有降低血压和促进尿食盐排泄的作用而这些副作用在心律失常的治疗中是不希望的。
氨氯的抗心律失常作用在分离的动物心脏的实验中也得到证实(Eur.Heart J.9(Suppl.1)：167(1988)(book of abstracts)。例如在大鼠心脏发现，由人工诱发的心室纤颤通过氨氯能够完全被抑制。在这种模型中较氨氯更有效的是上面已经提到的氨氯衍生物乙基异丙基氨氯。
在US-专利文献5091394(HOE 89/F288)中叙述了苯甲酰基胍，其中在相当于残基R(1)的部位携带一个氢原子，在EP-A-O566674(HOE92/F034)中苯甲酰基胍是已知的，但是其中的取代基不具有本发明所要求的意义。
在US-专利3780027中酰基胍被要求专利，它在结构上与化学式I化合物相似并且是从在商业上现有的丘系(Schleifen)利尿药，如布美他尼，衍生出来的，相应的对于这种化合物报道了一个强的利尿盐作用。
本发明的化合物与已知的例如在US-PS5091394(HOE89/F288)或欧洲的公开文献602522(HOE92/F404)中的苯甲酰基胍相比较显得突出的是，这种新式的取代基R(6)-C(OH)2-基于其偕取代的双-羟基作用促使化合物I有一个很高的水溶性。
使人感到意外的是，按本发明的化合物没有表明有不希望有的和不利的利尿盐作用，而是显示出有很好的抗心律失常作用，例如它们对于一些疾病的治疗很重要，这些疾病在氧缺乏现象时出现。化合物I由于它们的药理学特性作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于硬塞预防和硬塞治疗以及心绞痛的治疗是特别适合的，并且它们还可以预防性的抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成，特别是在由局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状况的防护作用按本发明的化学式I化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用。例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理水浴中的处理与贮藏，并且也应用在将器官向受体移植的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时例如在心脏和在周围血管同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按照本发明的化学式I化合物同样的也适合用于休克状态的治疗，例如变态反应的，心原性的，(循环)血容量减少的和细菌性的休克。
此外按照本发明的化学式I的化合物通过它们对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞-细胞增殖和对于平滑血管肌细胞增殖的强大抑制作用，使它们显得突出。因此考虑将化学式I化合物作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病由于原发或继发原因引起细胞增生，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转运体(Na+/H+交换剂)的有效抑制剂，这种Na+/H+交换剂在许多疾病(特发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等。)并且在这些细胞中也是升高的，测量很容易作到，例如在红细胞，血小板或白细胞中。因此按照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，如它作为诊断剂用于确定和区别高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外化学式I的化合物适合用于阻止高血压的发生，例如特发性高血压的预防性治疗。
含有化合物I的药物可以经口，不经胃肠的，静脉内的，直肠的或者通过吸入法来使用，优先选用的方法取决于当时疾病的表现型。对此化合物I可以单独的或者是与盖伦氏制药学的辅助材料一起使用，这不仅是在兽医学而且也是在人类医学。
哪些辅助材料对于所要求的药物配方是适合的，这对于专家来说根据他们的专业知识是很熟悉的，除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂-基础，片剂辅助材料，和其它的活性物质载体外还可以应用如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，溶液媒介质或者染色剂。
对于一种经口使用形式则可将活性的化合物与对此适合的附加物质，如载体物质，稳定剂或惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的，酒精的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，淀粉，特别是玉蜀黍淀粉。在此药物的配制可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑为植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药是将活性化合物在所要求的情况下与对此常用的物质如溶液介质，乳化剂或者其它辅助物质制成溶液，混悬液或者乳剂。作为溶剂可以考虑如：水，生理盐水，或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或者甘露糖醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾的给药形式的制药配方是适合用化学式I的有效物质的溶液，混悬液或者乳剂在一种制药上无疑虑的溶剂中，如特别是乙醇或者水，或者是这些溶剂的混合物。
配方根据需要还可以含有其它的制药学的辅助材料如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种配制一般含有有效物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％。
化学式I的有效物质的给药剂量和给药次数是与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间有关；此外还与要治疗的疾病种类和程度以及与所治疗的哺乳类的性别，年龄，体重和个体敏感有关，在一个约75公斤重的病人化学式I化合物的平均每天总剂量至少为0.001mg/kg体重，更可取的是0.01mg/kg体重，至最高为10mg/kg体重，更可取的是1mg/kg体重。在疾病的急性发作，比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以给更高的剂量，并且首先是多次的给药是必需的，例如每天给四次药。特别是在静脉用药时，比如在一个梗塞病人在监护病房可以至每天200mg是必需的。
缩写字表：
MeOH    甲醇
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
NBS     N-溴琥珀酰亚胺
AIBN    α，α-偶氮-二异丁腈
EI      电子脉冲
OCI     解吸-化学电离
RT      室温
EE      乙酸乙酯
DIP     二异丙醚
MTB     甲基叔丁醚
mp      熔点
HEP     正庚烷
DME     二甲氧基乙烷
FAB     快原子轰击(照射)
CH2Cl2二氯甲烷
THF     四氢呋喃
eq      当量
ES      电子流-电离作用
实验部分
制备苯甲酰基-胍(I)的一般规范
变体A：由苯甲酸(II，L＝OH)
将0.01M的化学式II的苯甲酸衍生物溶解或悬浮在60ml无水THF中然后加入1.78g(0.011M)碳酰二咪唑，在室温下搅拌超过2小时后将2.95g(0.05M)胍加入反应溶液中，搅拌过夜后在减压下(旋转蒸汽)蒸去THF，加入水，用2N的HCl将PH调至6至7并滤出相应的苯甲酰基胍(化学式I)。这样得到的苯甲酰基胍可以通过含水的，含甲醇的或含乙醚的盐酸或者其它的药理学上适合的酸处理转化为相应的盐。
制备苯甲酰基-胍(I)的一般规范
变体B：由苯甲酸-烷酯(II，L＝O-烷基)
将5mmol的化学式II的苯甲酸-烷酯以及25mmol的胍(游离碱)溶解在15ml的异丙醇中或者悬浮在15ml的THF中，在回流下蒸煮(典型反应时间2至5小时)直到完全转化(薄层控制)。溶剂在减压下(旋转蒸汽)蒸去，吸收在300mlEE中并各用50ml NaHCO3溶液洗涤3次，通过Na2SO4使之干燥，溶剂在真空中蒸去，然后在硅胶上用一种适合的洗脱液，例如EE/MeOH5：1进行色谱分析。
(成盐作用对照变体A)
实施例1：4-(1’，1’-双羟基-2’，2’，2’-三氟)-乙基-苯甲酰基胍-盐酸化物
Figure A9612281100171
无色结晶
MS(ESI)M++H：278
合成途径：
由4-三氟乙酰基苯甲酸根据一般规范，变体A。
实施例2：4-氟-3-(1’，1’-双羟基-2’，2’，2’-三氟)乙基-苯甲酰基胍-盐酸化物
无色结晶
MS(ESI)M++H：296
合成途径：
a)4-氟-3-三氟乙酰基-苯甲酸由3-溴-4氟-苯甲酸通过与正丁基锂于-70℃在THF中进行金属-卤素交换和随即借助N-三氟乙酰基-哌啶进行三氟乙酰化，含水加工。
无色油，
M++H＝255
b)4-氟-3-三氟乙酰基-苯甲酸氯化物由a)通过与亚硫酰(二)氯在甲苯中加热。
带棕色的油，
M++H＝273
c)4-氟-3-(1’，1’-双-羟基-2’，2’，2’-三氟)-乙基-苯甲酰基胍-盐酸化物通过与胍于室温下在THF中搅拌4小时和随后与醚的氯化氢形成盐酸化物。
实施例3：4-异丙基-3-(1’，1’-双羟基-2’，2’，2’-三氟)-乙基-苯甲酰基胍-盐酸化物。
无色结晶
MS(ESI)M++H＝320
合成途径：
a)3-溴-4-异丙基-苯甲酸由3-氨基-4-异丙基-苯甲酸通过与亚硝酸钠在冰醋酸中在0℃进行重氮化作用和随后与溴化铜(I)在含水的HBr中在室温下的Sandmeyer-反应。
无色结晶
熔点148℃
b)4-异丙基-3-三氟乙酰基-苯甲酸由a)通过与正-丁基锂于-70℃在THF中进行金属-卤素交换和随即借助N-三氟乙酰基-哌啶进行三氟乙酰化，含水加工。
无色油M++H＝261 。
c)4-(异丙基-3-三氟乙酰基-苯甲酸甲酯由b)借助与乙酰氯在甲醇中在室温下反应，含水加工。
用环已烷/乙酸乙酯9∶5进行柱色谱分析，
无色油，
M++H＝275
d)4-异丙基-3-(1′，1′-双-羟基-2′，2′，2′-三氟)-乙基-苯甲酰基胍-盐酸化物由c)根据一般规范，程序B。
药理学数据：
对于家兔红细胞的Na+/H+交换剂的抑制作用
白色新西兰家兔(Ivanovas)得到一种含有2％胆固醇的标准饮食6周时间，以激活Na+/H+-交换并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+/H+交换Na+进入红细胞的流入量。血液由耳动脉采取并且通过25IE钾-肝素来抗凝。每一个样品的一部分用来通过离心测定2次血细胞比容。每次为100μl的等份试样用于测量红细胞的Na+起始含量。
为了测定氨氯-敏感的钠-流入量，将每个血样100μl在每个为5ml的一种高渗透压的盐-蔗糖-介质中(mmol/l：140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羟甲基氨基甲烷)在pH为7.4和37℃孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l：112MgCl，0.1硅巴因)洗涤三次和在2.0ml的蒸馏水中使之溶血，用火焰光谱分析来测量细胞内的钠含量。
Na+-净流入量由红细胞的钠-起始含量和孵育后的红细胞钠含量之差来计算。氨氯可以抑制的钠-流入量是由红细胞在加入和不加入氨氯3×10-4mol/l孵育后的红细胞钠含量之差得出。对于按本发明的化合物也可以用这种方法处理。
Na+/H+交换剂的抑制作用：
实施例     IC50(μmol/l)
    1     1.5
    2     1.0
    3     0.3

Claims (16)

1.化学式I的苯甲酰基胍及其药理学上可接受的盐：
Figure A9612281100021
其中：
取代基R(1)，R(2)和R(3)中至少有一个是R(6)-C(OH)2-；R(6)为具有1，2或3个C-原子的全氟烷基，是直链的或分枝的；
和其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为氢，OH，F，Cl，Br，I，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，具有3，4，5或6个C-原子的环烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
基余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为烷基-SOx，-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；x为零，1或2；R(7)为氢或甲基；R(8)和R(9)相互独立为氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基或咪唑基，其中喹啉基，异喹啉基或咪唑基通过C或N被结合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基和咪唑基，不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)为-CfH2f-(C3-C8)-环烷基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f为零，1或2；R(11)和R(12)相互独立的如R(10)所定义的，氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
R(4)和R(5)相互独立为氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，Br，I，CN，OR(13)，NR(14)R(15)，-(CH2)n-(CF2)o-CF3；R(13)，R(14)和R(15)相互独立为氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；n为零或1；o为零，1或2。
2.按权利要求1化学式I的化合物，其特征在于，其中
取代基R(1)，R(2)和R(3)中至少有一个是CF3-C(OH)2-；
和其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为氢.F，Cl，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，具有3，4，5或6个C-原子的环烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
基余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为烷基-SOx，-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；x为零，1或2；R(7)为氢或甲基；R(8)和R(9)相互独立为氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为苯基，C6H5-(C1-C2)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基或咪唑基，其中喹啉基，异喹啉基或咪唑基通过C或N被结合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互独立为-SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)为-CfH2f-(C3-C8)-环烷基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f为零，1或2；R(11)和R(12)相互独立的如R(10)所定义的，氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
R(4)和R(5)相互独立为氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，OH，甲氧基，NH2，-(CF2)O-CF3；o为零或1。
3.按权利要求1的化学式I的化合物及其药理学上可接受的盐，其中：
R(1)为CF3-C(OH)2-；
R(2)和R(3)相互独立为氢，F，Cl，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5或6个C-原子的环烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(2)和R(3)相互独立为-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；
R(7)为氢或甲基；R(8)和R(9)相互独立为氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(2)和R(3)相互独立为苯基，C6H5-(C1-C2)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基或咪唑基，其中喹啉基，异喹啉基或咪唑基通过C或N被结合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，联苯基，喹啉基，异喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(2)和R(3)相互独立为SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)为-CfH2f-(C3-C8)-环烷基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，异喹啉基吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f为零，或1；R(11)和R(12)相互独立的如R(10)所定义的，氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
R(4)和R(5)相互独立为氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，F，Cl，OCH3，-CF3。
4.按权利要求1的化合物I的制备方法，其特征在于，
将化学式II的化合物与胍反应，
其中R(1)至R(5)具有已说明的意义，和L是一个容易亲核取代的离去基团。
5.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种治疗心律失常的药物。
6.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
7.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种治疗或预防心绞痛的药物。
8.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
9.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
10.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种治疗或预防周围器官和四肢局部缺血状态的药物。
11.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种治疗休克状态的药物。
12.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种在外科手术和器官移植时使用的药物。
13.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种保存和储藏外科措施移植物的药物。
14.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制造一种治疗一些疾病的药物，这些疾病中由一种原发或继发的原因产生细胞增生，因此这种药物可以用来作为抗粥样动脉硬化，抗糖尿病的晚期并发症，抗癌症，抗纤维化疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，前列腺增生的药物。
15.按权利要求1至3的一项或多项的化合物I用于制成一种抑制Na+/H+-交换剂的科学工具，应用在高血压和增生性疾病的诊断。
16.药物，含有按权利要求1-3的一项或多项的化合物I的一个有效剂量。
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