CN1060763C - 脲取代的苯甲酰胍、制法和用途及含苯甲酰胍的药物 - Google Patents

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Abstract

说明了式Ⅰ所示的苯甲酰胍。
这些化合物由于其药理学特性而用作抗心律失常的药物，与保护心脏的成分一起特别适合于预防和治疗心肌梗塞以及治疗心绞痛，而且这些化合物也可用于预防抑制和大大减少在出现局部缺血诱发的损伤、尤其引起局部缺血诱发的心律失常的病理生理学过程。
这些化合物可通过式Ⅱ的一种化合物与胍反应获得。

Description

脲取代的苯甲酰胍、制法和用途及含苯甲酰胍的药物
本发明涉及式(Ⅰ)所示的苯甲酰胍及其药物学上可接受的盐
Figure 9410950300051
式中：R(1)、R(3)或R(4)为
-NR(6)C=XNR(7)R(8)，
X为氧、硫，
R(6)为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(9)，
n为零、1、2、3或4，
R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(10)R(11)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(10)和R(11)为氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
R(7)为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-C0H20-R(12)，
o为零、1、2、3或4，
R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，
其中芳基未被取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)这类基团中的1-3个取代基取代，R(13)和R(14)为氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
R(8)的定义和R(7)一样；
其中R(7)和R(8)也可共同是4或5个亚甲基基团，其中一个CH2-基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基置换；
其余的取代基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自独立为氢、氟、氯、溴、碘、-O1a(C1-C8)-烷基、-O1b(C3-C8)-链烯基、-Otc(CH2)bCdF2d+1、-OtdCpH2pR(18)，或至多2个基团为CN、NO2、NR(16)R(17)，
b为零或1
d为1、2、3、4、5、6或7，
ta为零或1，
tb为零或1，
tc为零或1，
td为零或1，
P为零、1、2、3或4，
R(18)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(19)和R(20)为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，
R(16)为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CqH2q-R(21)，q为零、1、2、3或4，
R(21)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳香基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(22)R(23)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(22)和R(23)为氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，
R(17)为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CrH2r-R(24)，r为零、1、2、3或4，
R(24)为(C1-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(25)和R(26)为氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
其中R(16)和R(17)也可共同是4或5个亚甲基团，这些亚甲基基团当中一个CH2-基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基置换。
优选的式Ⅰ化合物是这些，式中：R(1)、R(3)或R(4)为
-NR(6)C=XNR(7)R(8)，
X为氧、硫，
R(6)为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、CnH2n-R(9)，
n为零或1，
R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基，该苯基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(10)R(11)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(10)和R(11)为H、CH3，
R(7)为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-C0H20-R(12)，o为零0或1，
R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基，该苯基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)这类基中的1-3个取代基取代，
R(13)和R(14)为H、CH3，
R(8)的定义和R(7)一样，其中R(7)和R(8)也可共同是4或5个亚甲基基团，这些亚甲基基团中一个CH2-基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基置换；
其余的取代基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自独立为氢、氟、氯、溴、碘、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C1-C7)-全氟烷基、CpH2pR(18)，或至多2个基团为CN、NO2、NR(16)R(17)，
P为零或1，
R(18)为(C3-C8)-环烷基、苯基，该苯基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(19)和R(20)为氢、CH3、
R(16)为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CqH2q-R(21)，
q为零或1，
R(21)为(C3-C8)-环烷基、苯基，该苯基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(22)R(23)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(22)和R(23)为氢、CH3，
R(17)为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CrH2r-R(24)，
r为零或1，
R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基，该苯基是未被取代的或被选自F、Cl、CH3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)这类基中的1-3个取代基取代，
R(25)和R(26)为氢或CH3，其中R(16)和R(17)也可共同是4或5个亚甲基基团，这些亚甲基基团当中一个CH2-基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基置换。
特别优选的式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的盐中：R(1)、R(3)或R(4)为
-NR(6)C=XNR(7)R(8)，
X为氧、硫，
R(6)为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，R(7)为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-C0H20-R(12)，
o为零或1，
R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基，该苯基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(13)R(14)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(13)和R(14)为H、CH3，
R(8)定义和R(7)一样，其中R(7)和R(8)也可共同是4或5个亚甲基基团，这些亚甲基基团当中一个CH2-基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基置换；
其余的取代基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(4)、R(5)或R(1)、R(2)、R(3)、R(5)各自为氢、氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、CpHxR(18)，或至多2个基团为CN、NOx、NR(16)R(17)，
P为零或1，
R(18)为(C3-C8)-环烷基、苯基，该苯是未被取代的或被来自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(19)和R(20)为氢、CH3
R(16)为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基，
R(17)为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CrH2r-R(24)，
r为零或1，
R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基，该苯基是未被取代的或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(25)R(26)这类基团中的1-3个取代基取代，
R(25)和R(26)为氢或CH3，
其中R(16)和R(17)也可共同是4或5个亚甲基基团，这些亚甲基基团当中一个CH2-基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基置换。
如果取代基R(1)至R(5)之一含有一个或多个不对称中心，则这些取代基不仅可形成S构型而且可形成R构型。这些化合物可作为旋光异构体、非对映异构体、外消旋体或作为这些异构体的混合物而存在。
上述的烷基基团不仅可为直链的而且可为支化的。
本发明此外还涉及制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：使式Ⅱ的一种化合物与胍反应，
式中，R(1)至R(5)具有上述的意义，L代表一个容易亲核取代的离去基团。
有利的是用本来已知的方法从基本的羧酰氯(式Ⅱ，L=Cl)获得式Ⅱ所示的活性羧酸衍生物，在该式Ⅱ中L表示一种烷氧基，最好甲氧基基团、一个苯氧基基团、苯硫基基团、甲硫基基团、2一吡啶基硫代基团、一种含氮杂环，最好为1-咪唑基，而基本的羧酰氯(式Ⅱ，L=Cl)本身又可用本来已知的方法从基本的羧酸(式Ⅱ，L=OH)与亚硫酰(二)氯反应制备。
除了式Ⅱ(L=Cl)的羧酰氯之外，也可用本来已知的方法直接从基本的苯甲酸衍生物(式Ⅱ，L=OH)制得式Ⅱ的其它活性羧酸衍生物，例如通过在甲醇中用气态HCl处理可制得L=OCH3的式Ⅱ的甲酯，通过用羰基二咪唑处理可制得式Ⅱ的咪唑烷〔L=1一咪唑基，见Staab，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．(应用化学，国际版英文)1，351-367(1962)〕，在三乙胺存在下，在一种惰性溶剂中通过用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯处理，而且用二环己基碳二亚胺(DCC)或用O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基尿鎓-四氟硼酸盐(“TOTU”)活化苯甲酸，可制得混合的酐Ⅱ〔见Proceeding of the 21．European PeptideSymposium，Peptids 1990，Editors E．Giralt和D．Andreu，Escom，Leiden，1991〕。制备式Ⅱ的活性羧酸衍生物的一系列合适方法在J．March，Advanced Organic Chemistry第三版(JohnWiley ＆ Sons，1985)第350页的原始文献报告中已有说明。
用本来已知的方法使式Ⅱ的一种活性羧酸衍生物与胍的反应在一种质子传递的或非质子传递的极性但惰性的有机溶剂中进行。在此情况下，苯甲酸甲酯(式Ⅱ，L=OMe)与胍的反应已证明在甲醇、异丙醇或THF中、在20℃至这些溶剂的沸点进行是合适的。对化合物Ⅱ与不含盐的胍的大多数反应来说，有利的是在非质子传递的惰性溶剂如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷中进行反应。但在使用一种碱例如NaOH的条件下，甚至水也可被用作化合物Ⅱ与胍反应的溶剂。
如果L=Cl，有利的是添加一种缚酸剂，例如用过量的胍来结合氢卤酸。
式Ⅱ的一部分基本的苯甲酸衍生物是已知的，在文献中已有说明。式Ⅱ的一些未知化合物可按文献公布的方法制备。按上述处理方案中的一种方案可使获得的苯甲酸转化成本发明的化合物Ⅰ。
通过文献公布的方法，即钯促成的芳基卤或芳基三氟化物(Aryltriflaten)与例如有机锡烷、有机硼酸或有机甲硼烷或有机铜化合物或有机锌化合物的横向偶合方法(cross-couplings)导入了几个取代基到3-、4-和5位。
苯甲酰胍一般是弱碱并能与酸化合生成盐。作为酸加成盐可考虑所有在药理学上可接受的酸的盐例如卤化物、尤其盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对一甲苯磺酸盐。
化合物Ⅰ是被取代了的酰基胍。酰基胍的最重要代表是吡嗪衍生物阿米洛利，它在治疗中用作免钾的利尿药。阿米洛利型的很多其它化合物例如二甲基阿米洛利或乙基异丙基阿米洛利在文献中有说明。阿米洛利：R′，R″=H二甲基阿米洛利：R′，R″=CH3乙基异丙基阿米洛利：R′=C2H5，R″=CH(CH3)2
此外，关于指出阿米洛利的抗心律失常特性的研究已是大家知道的事(见Circulation 79，1257-63(1989))，但防碍它作为抗心律失常药广泛应用的原因是，它的效果弱，而且伴随出现降低血压和尿盐排泄作用，这些副作在治疗心律失常时是不希望见到的。
在对孤立的动物心脏作试验时，也获得了阿米洛利的抗心律失常特性的提示(见Eur．Heart J．9(Suppl．I)：167(1988)(book of abstracts)。因此例如在老鼠心脏上发现，阿米洛利可完全抑制人工引起的心室纤颤。在这种类型化合物中比阿米洛利更有效的是上面提到过的阿米洛利衍生物乙基异丙基阿米洛利。
美国专利说明书5091394(HOE 89／F 288)说明了一些苯甲酰胍，这些苯甲酰胍在与基团R(1)相应的位置带有一个氢原子。德国专利申请P4204575．4(HOE 92／F 034，与1993年8月19公开的加拿大专利申请公开号2098439相符)提出了一些苯甲酰胍，但这些苯甲酰胍中的这些取代基没有按本发明所要求的意义。
美国专利3780027对结构上类似于式Ⅰ化合物和从市售的丘系利尿药如丁苯氧酸衍生的酰基胍提出了权利要求。相应地报道了这些化合物的一种强利尿盐效应。
因此出人意外的是，本发明的这些化合物，正如它们例如在缺氧现象时显现那样，没有不希望的和不利的利尿盐特性，但具有很好的抗心律失常的特性。这些化合物由于其药理学性能而作为抗心律失常药物，与保护心脏的成分一起适合于预防梗塞和治疗梗塞以及适合于治疗心绞痛，而且这些化合物也可预防和大大减少在出现局部缺血诱发的损伤，尤其在引起局部缺血诱发的心律失常时的病理生理学过程。由于其对病理学缺氧和局部缺血处境的保护作用，由于阻止细胞的Na+／H+交换，可将本发明的式Ⅰ化合物用作治疗所有由局部缺血引起的急性和慢性损伤的药物，或因此用作治疗诱发的原发性或继发性的疾病的药物。还涉及这些化合物的应用，用作手术治疗例如器官移植术的药物，在此情况下不仅可用这些化合物在取出器官前和在取出器官的过程中保护捐赠者的器官，例如也在处理时或在生理浴液中贮存时保护这些器官，而且在移植到接受者机体上时保护这些器官。这些化合物也是例如在心脏上和外周血管上进行血管成形手术治疗时起保护作用的宝贵药物。根据其对局部缺血诱发的损伤的保护保护作用，这些化合物作为药物也适合于治疗神经系统、尤其中枢神经系统(ZNS)的局部缺血，而且这些化合物例如还适合于治疗中风和脑水肿。此外本发明的式Ⅰ化合物同样也适合于治疗各种形式的休克例如变态反应的、心原性的、循环血容量减少的和细菌毒素性的休克。
此外，本发明的式Ⅰ化合物的特点是对细胞增生例如对纤维化细胞-细胞增生和对光滑的血管肌肉细胞增生的抑制作用强。因此可考虑将式Ⅰ化合物作为治疗由于细胞增生引起的原发性的或继发的疾病的很有价值的治疗剂，因此也可将这些化合物用作抗动脉粥样硬化药，用作治疗以下这些疾病的药剂，这些疾病是：糖尿病的晚期并发症、癌症、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维变性、器官肥大、器官增生，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。
本发明的化合物是细胞的钠-质子对(Na+／H+-交换器)的极有效的抑制剂，这种钠-质子对在很多疾病(自发的高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中、也在容易测定的这样一些细胞例如红细胞、血栓细胞或白细胞中增多了。因此本发明的化合物适合于用作出色且简单的科学工具药，例如用它们作为确定和辨别某些高血压类型的诊断法，但也包括确定和辨别某些类型的动脉粥样硬化症、糖尿病、增生的疾病的诊断法。此外，式Ⅰ化合物也适合于防止发生高血压例如自发的高血压的预防治疗。
与已知的化合物相比，按本发明方法制成的这些化合物具有明显改进了的水溶性。因此它们更适合于静脉注射。
含有化合物Ⅰ的药物可口服、胃肠外用、静脉注射、直肠内用或吸入法，其中优选的服用法取决于疾病的各自类型。在此情况下可将化合物Ⅰ单独使用或与盖伦氏助剂一起使用，不仅在兽学中、而且在医药中使用。
专业人员根据其专业知识熟悉哪些助剂适合于所要求的药物配方。除溶剂、胶凝剂、栓剂基质、药片辅剂和其它有效物质载体之外，还可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味药、防腐剂、水溶增溶剂或色料。
为了口服的应用形式，将这些有效化合物和适合地这种应用形式的添加剂如载体材料、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且用普通方法制成合适的给药剂型如片剂、糖衣药丸、胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。作为惰性载体可使用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。这里不仅可配制成干粒剂而且可配制成湿粒剂。作为载体油材料或作为溶剂可考虑例如植物油或动物油，如葵花籽油或鱼肝油。
为了皮下或静脉注射用，把这些有效化合物、需要时和适合于这些化合物的一些通用物质如水溶增溶剂、乳化剂或其它辅助材料一起制成溶液、混悬液或乳剂。作为溶剂可以考虑例如：水、生理盐水或醇例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液，或者还有上述各种溶剂的混合物。
适合于以气雾剂或喷雾剂形式给药的配方是式Ⅰ的有效物质在一种制药上无害的溶剂中形成的例如溶液、混悬液或乳剂，这种无害的溶剂尤其如乙醇或水或这样一些溶剂的混合物。
配方中按需要也还可含有其它制药助剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。通常，有效物质在这样一种制剂中的浓度约为0．1-10重量％，最好约为0．3-3重量％。
要供给的式Ⅰ有效物质的剂量和给药频度取决于所使用的化合物的作用强度和作用时间；此外也取决于要治疗的疾病种类、严重程度以及取决于要治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体感受性。
对于一个约75公斤重的病人来说，式Ⅰ的化合物的日剂量平均至少为0．001毫克／公斤体重，最好0．01毫克／公斤体重，最多10毫克／公斤体重，最好为最多1毫克／公斤体重。在疾病急性发作、比方说遭受心肌梗塞时也还可需要较高剂量，而主要是较频繁的剂量，例如至多每日4个剂量单位，尤其在静脉注射用时，例如对在监护病房中的一个心肌梗塞病人来说，可需要至多每日200毫克药量。
缩写一览表MeOH   甲醇DMF     N，N-二甲基甲酰胺EI      电子轰击DCI     解吸-化学离子化(作用)RT      室温EE      醋酸乙酯MP      熔点HEP         正庚烷DME         二甲氧基乙烷ES          电子喷雾FAB         快原子撞击CH2Cl2  二氯甲烷THF         四氢呋喃eq．        当量i．Vak．在真空中
实验部分
由靛红酸酐制备在2-位被脲取代了苯甲酸的一般规程：方案1A：由靛红酸酐和一种甲硅烷基化的胺制备
把在CH2Cl2中的1．0当量靛红酸酐(2毫升／毫摩尔)和1．1当量的一种三甲基甲硅烷基化的胺混合，在适当的温度下(室温至回流温度)搅拌。在真空中除去溶剂之后与水混合(1．5毫升／毫摩尔)。过滤出这种析出的苯甲酸衍生物结晶，用水洗涤，然后在真空中进行干燥。方案1B：由N-甲硅烷基化的靛红酸酐和一种胺制备
在室温下，将1．05当量三甲基甲硅烷基氯加到在CH2Cl2或CHCl3中(2毫升／毫摩尔)的1．0当量靛红酸酐和1．0当量三乙胺中，适当地搅拌一段时间。紧接着加入1．0当量胺，在适当的温度下(室温至回流温度)进行搅拌。类似方案IA的方法进行分离。
制备苯甲酰胍(Ⅰ)的一般规程
方案2A：由苯甲酸(式Ⅱ，L=OH)制备
将式Ⅱ的1．0当量苯甲酸衍生物溶解或悬浮在无水的THF中(5毫升／毫摩尔)，然后加入1．1当量羰基二咪唑。在室温下搅拌两个小时之后，把5．0当量胍加到此反应溶液中。搅拌过夜之后，在旋转蒸发器中于减压下蒸去THF，加入水，用2N盐酸调节到PH值为6-7，滤出相应的苯甲酰胍(式Ⅰ)。通过用含水盐酸、盐酸甲醇溶液或盐酸乙醚溶液或药理学上可接受的其它酸处理，可将如此获得的苯甲酰胍转化成相应的盐。方案2B：由苯甲酸烷基酯(式Ⅱ，L=氧烷基)制备
将式Ⅱ的1．0当量苯甲酸烷基酯以及5．0当量胍(不含碱)溶解在异丙醇中，或悬浮在THF中，加热回流(典型的反应时间2-5小时)直到反应完全(薄层分析跟踪)。在旋转蒸发器中于减压下蒸去溶剂，将产品溶解在EE中，用NaHCO3溶液洗三次，用Na2SO4进行干燥，在真空下蒸去溶剂，用合适的洗脱剂例如EE／MeOH(5∶1)将产品进行硅胶色层分离。(成盐比照方案A)
由氨基苯甲酸酯和异氰酸酯或硫代异酸酯制备被脲和硫脲取代了的苯甲酸酯的一般规程方案3：
将1．0当量氨基苯甲酸酯在甲苯(2毫升／毫摩尔)和吡啶(4当量)中与异氰酸盐或硫代异氰酸盐混合，在80℃下进行搅拌。完全反应(1-6小时)之后，将此冷却了的溶液与水混合，并用2N盐酸调节成酸性。分离出有机相，用EE振摇萃取水相二次，将有机相进行干燥并在真空下浓缩。用乙醚洗涤剩下的固体物质，然后在真空中干燥。
实施例：
按照方案1A和2A，由5-氯-靛红酸酐和N-三甲基甲硅烷基哌啶制备5-氯-2-(哌啶子基-羰基氨基)-苯甲酰胍。(苯甲酸中间产品：无色晶体，熔点165℃)无色晶体，熔点151℃。
实施例2：
按照方案1A和2A由靛红酸酐和N-三甲基甲硅烷基哌啶制备2-(哌啶子基-羰基氨基)-苯甲酰胍。(苯甲酸中间产品：无色晶体，熔点136℃)无色晶体，熔点158℃。
实施例3：
按照方案1A和2A，由5-氯-靛红酸酐和N，N-二甲基-N-三甲基甲硅烷基-胺制备5-氯-2-(二甲胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸中间产品：无色晶体，熔点177℃)无色晶体，熔点174℃。
实施例4：
按照方案1A和2A，由5-氯-靛红酸酐和N-三甲基甲硅烷基-吗啉制备5-氯-2-(吗啉代-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸中间产品：无色晶体，熔点187℃)无色晶体，熔点162℃。
实施例5：
按照方案1B和2A，由5-氯-靛红酸酐和4-N-甲基哌嗪制备5-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基氨基)-苯甲酰胍二盐酸盐。(苯甲酸中间产品：无色晶体，熔点207℃)无色晶体，熔点163℃。
实施例6：
按照方案1A和2A，由5-氯-靛红酸酐和N-三甲基甲硅烷基-吡咯烷制备5-氯-2-(吡咯烷-1-基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸中间产品：无色晶体，熔点193℃)无色晶体，熔点164℃。
实施例7：
按照方案1A和2A，由5-氯靛红酸酐和N-三甲基甲硅烷基-叔丁胺制备5-氯-(叔-丁基氨基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸中间产物：无色晶体，熔点155℃)
无色晶体，熔点145℃。
实施例8：
按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和异氰酸正丙酯制备3-(正丙胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点140℃)无色晶体，熔点142℃。
实施例9：按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和异氰酸苯酯制备3-(苯基胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点159℃)无色晶体，熔点182℃。
实施例10：
按照方案3和2B，从3-氨基苯甲酸甲酯和异氰酸环己酯制备3-(环己胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点122℃)无定形固体物质。
实施例11：
按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和异硫氰酸乙酯制备3-(乙胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点130℃)无色晶体，熔点130℃。
实施例12：
按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和异硫氰酸苯酯制备3-(苯基氨基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点130℃)无色晶体，熔点145℃。
实施例13：
按照方案3和2B，由3-氨基苯甲酸甲酯和异硫氰酸环己酯制备3-(环己胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点115℃)无色晶体，熔点158℃。
实施例14：
按照方案3或2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和异氰酸正丙酯制备4-氯-3-(正丙胺基-羰基氮基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点140℃)无色晶体，熔点230℃。
实施例15：
按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和异氰酸苯酯制备4-氯-3-(苯胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产物：无色晶体，熔点186℃)无色结晶，熔点232℃。
实施例16：
按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和异氰酸环己酯制备4-氯-3-(环己胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点158℃)无色晶体，熔点223℃。
实施例17：
按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和异硫氰酸乙酯制备4-氯-3-(乙胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点152℃)无色晶体，熔点145℃。
实施例18：
按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和异硫氰酸苯酯制备4-氯-3-(苯胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点130℃)无色晶体，熔点145℃。
实施例19：
按照方案3和2B，由4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯和异硫氰酸环己酯制备4-氯-3-(环己胺基-硫羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。无色晶体，熔点190℃。
实施例20：
按照方案3和2B，由3，5-二氯-4-氨基苯甲酸甲酯和异氰酸正丙酯制备3，5-二氯-4-(正丙胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色油)无色晶体，熔点220℃。
实施例21：
按照方案3和2B，由3，5-二氯-4-氨基苯甲酸甲酯和异氰酸苯酯制备3，5-二氯-4-(苯胺基-羰基氨基)-苯甲酰胍盐酸盐。(苯甲酸酯中间产品：无色晶体，熔点82℃)无色晶体，熔点234℃。
药理学数据：
家兔红血球的Na+／H+交换器的抑制剂：
将一种含2％胆固醇的标准饮食喂新西兰白色家兔六周，以激活Na+／H+交换，这样就可用火焰光度法测定经过Na+／H+交换流入红血球的Na+-流。血是从家兔耳动脉取出的，通过25IE／毫升钾肝素使血不凝固。利用每个试样的一部分通过离心沉淀法重复测定血细胞比容。每次100μl的等分试样用来测定红血球的起始含量。
为了测定对阿米洛利敏感的钠流，将每100μl血样在各5毫升高渗压的盐-蔗糖培养基中(每升培养基含有：140毫摩尔NaCl、3毫摩尔KCl、150毫摩尔蔗糖、0．1毫摩尔乌苯苷、20毫摩尔三一羟甲基氨基甲烷)在PH值为7．4和37℃的条件下进行温育。然后将这些红血球用冰冷的MgCl2-乌苯苷溶液(每升溶液含有112毫摩尔MgCl2、0．1毫摩尔乌苯苷)洗三次并把它们溶解在2毫升蒸馏水中，用火焰光度法测定细胞内的钠含量。
从钠初始值和温育后红血球含钠量之间的差值算出Na+净流入量。从有阿米洛利的温育之后红血球含钠量之差得出阿米洛利抑制的钠流入量为3×10-4摩尔／升。本发明的化合物也可用这种方法处理。对Na+／H+交换器抑制的结果：
    实施例    IC50(μmol)
    1     1-2
    3     3
    7     3-8
    17     3-5
    20     2-5
    21     1

Claims (14)

1．式Ⅰ所示的苯甲酰胍或其药物学上可接受的盐式中：
R(1)、R(3)和R(4)之一为
-NR(6)C=XNR(7)R(8)
X为氧、硫，
R(6)为氢或C1-C8-烷基，
R(7)为氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，
或
R(7)和R(8)共同是4或5个亚甲基基团，这些亚甲基基团当中一个CH2-基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基置换；
R(1)、R(3)和R(4)中的另二个为氢或卤素；
R(2)为氢或卤素；
R(5)为氢或卤素。
2．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：使式Ⅱ的一种化合物与胍反应，式中：R(1)至R(5)具有上述意义，L代表一个容易亲核取代的离去基团。
3．按权利要求1所述的化合物的应用，用来制备一种治疗心律失常的药物。
4．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
5．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种治疗或预防心绞痛的药物。
6．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种治疗和预防心脏局部缺血状态的药物。
7．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种治疗和预防末梢神经和中枢神经及中风的局部缺血状态的药物。
8．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种治疗和预防外部器官和四肢局部缺血状态的药物。
9．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种治疗休克状态的药物。
10．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种用于外科手术和器官移植的药物。
11．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种适用于外科手术移植物的防腐和贮存的药物。
12．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备治疗由于细胞增生引起的原发性或继发性疾病和作为抗动脉粥样硬化的药物，还用于制备治疗糖尿病的晚期并发症、癌症、纤维化疾病的药物。
13．按权利要求1所述的化合物Ⅰ的应用，用来制备一种抑制Na+／H+交换、诊断高血压和病态增生疾病的科学工具药。
14．一种具有如权利要求3-13中任一项所说用途的药物组合物，其特征在于，它含有有效量的按权利要求1所述的化合物Ⅰ和一种适用的药用载体。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5847172A (en) * 1995-06-07 1998-12-08 Magainin Pharmaceuticals Inc. Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds
US5994336A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
JPH11502876A (ja) * 1996-01-26 1999-03-09 藤沢薬品工業株式会社 グアニジン誘導体
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6820824B1 (en) 1998-01-14 2004-11-23 3M Innovative Properties Company Apparatus for spraying liquids, disposable containers and liners suitable for use therewith

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091394A (en) * 1989-09-06 1992-02-25 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicaments and medicaments containing them

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
GB1311432A (en) * 1971-01-07 1973-03-28 Ici Ltd Guanidine derivatives their preparation and antiviral compositions containing them
US5276907A (en) * 1991-01-07 1994-01-04 Motorola Inc. Method and apparatus for dynamic distribution of a communication channel load in a cellular radio communication system
DE59302959D1 (de) * 1992-02-15 1996-07-25 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091394A (en) * 1989-09-06 1992-02-25 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicaments and medicaments containing them

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