CN1322193A - 用作parp抑制剂的不饱和羟肟酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于新的不饱和羟肟酸衍生物、其制备方法、和含有所述化合物作为活性组分的药物组合物。本发明的新化合物具有有价值的药物作用,因此可用于治疗与由PARP抑制引起的细胞能量不足有关的病症、糖尿病并发症、心脏和脑的缺氧状态、神经变性疾病、以及用于治疗自身免疫性和/或病毒性疾病。见式(Ⅰ)。

Description

用作PARP抑制剂的不饱和羟肟酸衍生物
本发明涉及新的不饱和羟肟酸衍生物、其制备方法、和含有所述化合物的药物组合物。本发明的新化合物具有有价值的药物活性，因此由于其聚(二磷酸腺苷核糖)聚合酶抑制作用而可用于治疗和细胞能量不足有关的病症、糖尿病并发症、心脏和脑的缺氧状态、神经变性疾病以及用于治疗自身免疫性和/或病毒性疾病。
具体来说，本发明涉及新的式Ⅰ羟肟酸衍生物及其可药用酸加成盐：
Figure A9981173500111
其中R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，X是卤原子、羟基或氨基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地为氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代。
第177578号HU专利及其等同的US专利4,308,399中公开了适于治疗糖尿病性血管病的0-/3-(取代氨基)-2-羟基-1-丙基/-(取代的偕胺肟)，其中偕胺肟上的取代基不是链烯基。
这些已知化合物及其相关羟肟酸衍生物也具有其它生物活性。因此，它们适于预防和治疗起源于线粒体的疾病(PCT申请WO97/13504)；提高细胞分子应激蛋白的水平(第P9503141号HU-P申请)等。
PCT申请WO 90/08131中描述了一种制备式A偕胺肟衍生物的新方法，其中R1代表具有2-15个碳原子的基团，它们可以是不饱和和/或环状烷基。在该引用文献中，式A化合物是作为已知化合物对待的，但是其中R1代表链烯基或亚环烷基的式A化合物是尚未制备和通过鉴别数据确定出特征的新化合物。在该引用文献的实施例中，仅描述了其中R1是吡啶基、氯苯基、苄基或二甲氧基苄基的式A化合物。
本发明的目的是提供能用于有效地治疗下述病症的新化合物：与细胞能量不足有关的病症、糖尿病并发症、心脏和脑的缺氧状态、神经变性疾病以及自身免疫性和/或病毒性疾病。
结果发现新的式Ⅰ不饱和羟肟酸衍生物及其可药用酸加成盐使得本发明的上述目的得以实现。
在本申请说明书和权利要求书中，C1-20烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正癸基、十二烷基、十六烷基或十八烷基等。
C1-2烷基是甲基或乙基，而C1-2烷氧基是甲氧基或乙氧基。
卤原子主要是氟、氯或溴原子，优选为氯原子或溴原子。
C1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。
C1-5烷基可以包括例如正戊基和C1-4烷基下面列出的基团。
C1-4链烷酰基优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
C1-5链烷酰基可包括例如正戊酰基和C1-4链烷酰基下面列出的基团。
包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基是例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基等。
C3-7环烷基是例如环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
任选与苯环稠合的C5-7环烷基是例如环戊基、环己基、环庚基、2,3-二氢化茚基、或1,2,3,4-四氢化萘基。
C1-30链烷酰氧基是例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、棕榈酰氧基或硬脂酰氧基等。
C3-22链烯酰氧基可包含1-6个双键，并且可优选为亚麻酰氧基、亚油酰氧基、二十二碳六烯酰氧基、二十碳五烯酰氧基或花生四烯酰氧基。
包含氮原子或者氮原子和氧原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基是例如吡咯基、吡啶基、哌啶基、或吗啉代基。
式Ⅰ不饱和羟肟酸衍生物的可药用酸加成盐是与可药用无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等，或者与可药用有机酸如乙酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的酸加成盐。
由于式Ⅰ中存在双键，因此本发明的新的不饱和羟肟酸衍生物可以以几何异构体形式、即顺式或反式异构体或它们的任意混合物的形式存在。本发明包括纯的几何异构体及其混合物。
此外，一些式Ⅰ化合物包含一个或多个手性碳原子，因此这些化合物也可以以旋光异构体形式存在。本发明还包括旋光异构体及其混合物。
优选的一亚组本发明的不饱和羟肟酸衍生物是定义如下的式Ⅰ化合物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐，其中X代表氨基，Y代表羟基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表C1-5链烷酰基，但是它们当中的一个也可以是氢原子，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基与苯环稠合并且还可包含氧原子，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代，并且R1代表C14-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，并且R2代表氢原子，或者X代表卤原子或羟基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并且可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代，R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，并且R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基。
适宜的本发明羟肟酸衍生物是定义如下的式Ⅰ化合物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐，其中R1代表苯基，所述苯基可任选被1-3个选自甲基、甲氧基或氯原子的取代基取代，R1还代表包含1个或2个氮原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，X是氨基，Y是氢原子或羟基，R3代表式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基。
特别优选的不饱和羟肟酸衍生物是定义如下的式Ⅰ化合物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐，其中R1代表吡啶基或苯基，所述苯基可任选被1-3个甲氧基取代，R2代表氢原子，X是氨基，Y是氢原子或羟基，R3代表吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基。
依据本发明另一方面，式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物是如下所述制得的：a)为了制备其中X代表氨基，R1 R2、R3和Y的定义同上文式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将式Ⅱ偕胺肟其中R1和R2定义同上，与式Ⅲ反应物反应，
Figure A9981173500161
其中Z代表离去基团、优选为卤原子，Y定义同上；或者b)为了制备其中X是氨基，Y是羟基，R1、R2和R2的定义同上文式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将其中Z代表离去基团、优选为氯原子，Y定义同上的式Ⅲ反应物与碱反应，然后将所得式Ⅴ环氧乙烷衍生物
Figure A9981173500162
其中R3定义同上，与其中R1和R2定义同上的式Ⅱ偕胺肟反应；或者c)为了制备其中X是氨基，R1、R2、R3和Y的定义同上文式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ腈
Figure A9981173500163
其中R1和R2定义同上，与式Ⅵ羟基胺衍生物反应，
Figure A9981173500164
其中R3和Y定义同上；或者d)为了制备其中X是氨基，R1、R2、R3和Y的定义同上文式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将式Ⅶ反应性羧酸衍生物其中V是离去基团，R1和R2定义同上，与其中R3和Y定义同上的式Ⅵ羟基胺衍生物反应；或者e)为了制备其中X是氨基，Y是羟基，R3是式-NR4R5所示基团，且R1、R2、R4和R5的定义同上文式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，在碱存在下将其中R1和R2定义同上的式Ⅱ偕胺肟与表氯醇反应，并将所得式Ⅷ环氧化物
Figure A9981173500171
其中R1和R2定义同上，与其中R4和R5定义同上的式HNR4R5胺反应；或者f)为了制备其中X代表卤素，R1、R2、R3和Y的定义同上文式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将式Ⅸ所示O-取代肟其中R1、R2和R3定义同上，与卤化剂反应；
并且，如果需要的话，通过重氮化并将所得重氮盐在卤化氢存在下分解来将其中X代表氨基，R1、R2、R3和Y的定义同上文式Ⅰ中所述的所得式Ⅰ化合物转化成其中X是卤原子的相应式Ⅰ化合物，或者通过重氮化并将所得重氮盐在磷酸存在下分解来将其中X是氨基，R1、R2、R3和Y的定义同上文式Ⅰ中所述的所得式Ⅰ化合物转化成其中X是羟基的式Ⅰ化合物，和/或将其中Y代表羟基，R1、R2、R3和X的定义同上文式Ⅰ中所述的所得式Ⅰ化合物与酰化剂反应，以获得其中Y代表C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基的式Ⅰ化合物，和/或将所得式Ⅰ碱与无机酸或有机酸反应，以获得可药用酸加成盐，或者用碱将式Ⅰ碱从其酸加成盐中释放出来。
在本发明方法a)中，式Ⅱ偕胺肟与式Ⅲ反应物的反应是在酸结合剂存在下在从反应角度来看是惰性的溶剂中进行的。该溶剂可以是无机溶剂如水或有机质子溶剂如醇例如甲醇或乙醇或偶极非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。优选使用醇或含水醇的混合物，因为这样的混合物能充分地溶解强极性原料化合物。
可使用无机碱或有机碱作为酸结合剂。就无机碱而言，通常可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、氨基化物或氢化物，但是应当考虑所用溶剂的性质。在非质子传递介质中，还可使用金属有机化合物例如丁基锂、苯基锂。对于有机碱，可优选使用叔胺如三乙胺或其它开链或环状叔胺。
式Ⅱ偕胺肟与式Ⅲ反应物的反应通常在-20℃-+150℃于大气压或更高压力下进行。事实上，实际反应温度取决于所用溶剂的沸点。在该反应后还可以进行薄层色谱法纯化。
有一部分式Ⅱ偕胺肟原料是已知的。新化合物可以以自身已知的方式通过将式Ⅳ腈与羟基胺反应而制得。新的式Ⅳ偕胺肟还可以通过在已知偕胺肟的制备中/Chem.Reviews,62,155(1962)/描述的其它方法制得。
如果使用其中Z代表氯或溴原子的式Ⅲ反应物作为原料化合物，则可将催化剂如碘化钾或碘化钠加到反应混合物中。
如果使用其中Z代表卤原子、Y代表羟基、R3代表式-NR4R5所示基团的式Ⅲ反应物，则可以通过下述方式将式Ⅲ反应物与式Ⅱ偕胺肟反应：将相应的式HNR4R5胺与表卤代醇如表氯醇反应以形成式Ⅲ反应物，不将其从该反应混合物中分离出而直接与式Ⅱ偕胺肟反应。式HNR4R5胺与表卤代醇的反应优选在醇溶液中在冷却下进行，以获得式Ⅲ反应物的溶液。可将式Ⅱ偕胺肟直接加到该溶液中。
将反应混合物以其自身已知的方式进行后处理。在大多数情况下，是将反应混合物蒸发，并从含水碱性介质中，用水不混溶的有机溶剂提取产物。从有机溶液中结晶出产物或通过蒸发分离出产物，然后通过重结晶或形成酸加成盐来纯化。可通过柱色谱法纯化不能形成任何结晶盐的油状产物。
在本发明方法b)中，原料化合物是其中Y是羟基的式Ⅲ反应物。然后将式Ⅲ反应物与其中一种上文方法a)中所列出的碱反应，以获得其中R3定义同上的式Ⅴ环氧乙烷衍生物，将所得环氧乙烷衍生物与式Ⅱ偕胺肟反应。后一反应也可在制备环氧乙烷衍生物的反应混合物中进行，或者分离出后一衍生物/J.Am.Chem.Soc.,80,1257(1958)/并在单独步骤中与式Ⅱ偕胺肟反应。如方法a)中所述将反应混合物进行后处理并分离产物。
在本发明方法c)中，反应是在惰性有机溶剂、优选醇中、适当地在所用溶剂的沸点温度下进行。可使用偶极非质子传递有机溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜作为溶剂。式Ⅵ羟基胺衍生物是已知化合物(公开在第2651083号德国专利申请中)。如方法a)中所述将反应混合物进行后处理并分离产物。
在本发明方法d)中，就式Ⅶ反应性羧酸衍生物而言，离去基团V优选为卤原子或式-NH2、-SH、-SR6或-OR6所示基团，其中R6代表C1-4烷基。反应在惰性有机溶剂、优选醇中进行。如方法a)中所述将反应混合物进行后处理并分离产物。式Ⅶ反应性羧酸衍生物及其制备在文献中是众所周知的。
在本发明方法e)中，式Ⅱ偕胺肟与表氯醇的反应是在方法a)中所列出的碱存在下在惰性有机溶剂中进行的。在反应期间，进行冷却以防止所形成的式Ⅶ环氧化物发生分子内环化，其中该分子内环化会导致形成1,2,4-氧杂二嗪。通常不分离式Ⅶ环氧化物，而是在形成它的反应混合物中直接与式HNR4R5胺反应。如方法a)中所述将反应混合物进行后处理并分离式Ⅰ产物。
在本发明方法f)中，用元素卤、次卤酸盐、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺等作为卤化剂将式Ⅸ O-取代肟在溶液中卤化。适当地，使用卤代烃作为溶剂，并且该反应通常在室温进行。如方法a)中所述将反应混合物进行后处理并分离式Ⅰ产物。
其中X代表氨基的式Ⅰ化合物可在过量卤化氢存在下通过重氮化转化成其中X是卤原子的相应式Ⅰ化合物。依据该方法，优选在-5--15℃将亚硝酸钠水溶液加到偕胺肟的卤化氢溶液中。在反应中逐渐形成氮气，重氮盐自发转化成相应的卤代化合物。在重氮化反应中也可使用有机亚硝酸酯如亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。如果式Ⅱ偕胺肟原料在卤化氢水溶液中的溶解性差，则可通过加入与水混溶的有机溶剂如二噁烷来提高其溶解度。将反应混合物搅拌，并且如果需要的话进行加热来获得完全转化，直至转化成重氮盐。然后，将反应混合物碱化，用不与水混溶的有机溶剂提取产物，将溶液蒸发或结晶出产物。通过柱色谱法纯化油状产物。对于其中侧链包含碱性基团的式Ⅰ化合物，可适当地分离出酸加成盐。
如果其中X代表氨基的式Ⅰ化合物的重氮化是在磷酸水溶液存在下进行的，则获得其中X代表羟基的式Ⅰ化合物。
其中Y代表羟基的式Ⅰ化合物可与合适的酰化剂反应，以生成其中Y代表C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基的式Ⅰ化合物。可使用相应的酰卤、酸酐、叠氮化物等作为酰化剂。该酰化反应在无水条件下在不与反应物反应的惰性有机溶剂中进行。就酸性结合剂而言，可使用无机碱或有机碱，优选使用三乙胺或吡啶。如方法a)中所述将反应混合物进行后处理。
如果需要的话，可将式Ⅰ化合物转化成可药用酸加成盐或从其盐中释放出来。如果在成盐过程中使用旋光有机酸如樟脑酸、樟脑磺酸、酒石酸或酒石酸衍生物，则可分离到包含手性碳原子的化合物的立体异构体。拆分是以其自身已知的方式通过将与旋光酸形成的酸加成盐结晶来进行的。
式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物通过下述两种不同的途径影响由低氧、细胞内低血糖、糖尿病并发症、活性氧物质(ROS)和异生素引起的对生物系统的应激反应：1．抑制聚(二磷酸腺苷核糖)聚合酶(PARP)和肉碱棕榈酰转移酶。2．改善原先由bHLH(碱性螺旋-环-螺旋转录因子)调控的氧敏感基因的表达。PARP抑制的生物效应
已知活性氧物质(ROS)(例如羟基、超氧化物、过亚硝酸盐、过氧化氢)持续在活生物体中形成/Richter,C.,FEBS Lett.,241,1-5(1988)/并且以低的量在控制重要生理过程中起作用/Beck,K.F.等人，J.Exp.Biol.202,645-53(1999)；McDonald,L.J.和Murad,F.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,211,1-6(1996)/(例如血管扩张、血小板聚集、白细胞粘着)。活性氧物质与氧化氮的浓度在急性和慢性炎症、例如大多数自身免疫性疾病中显著增高/Taraza,C.等人,Rom J.Intern.Med.,35,89-98(1997)/在局部缺血后心力衰竭、脑缺血(中风)时也显著增高/BrainPathology,9,119-131(1999)/。ROS的来源包括，由于炎性细胞因子(例如肿瘤坏死因子α)的诱导作用部分正常组织细胞(内皮细胞)释放ROS。
活性氧物质损害DNA。在细胞中，由于DNA的损伤可诱发复杂的防御和修复过程。该过程的重要要素是聚(二磷酸腺苷核糖)聚合酶(PARP)的激活。PARP是以很大的量几乎存在于每一细胞中的核排列酶，它催化二磷酸腺苷核糖单位从烟酸腺嘌呤二核苷酸(NAD)转运到蛋白质上并构建聚(二磷酸腺苷核糖)链。该酶的主要底物包括其自身/Gonzalez,R.等人，Mol.Cell.Biochem.,138,33-37(1994)/核蛋白、组蛋白、拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ、转录因子。当DNA链断裂时PARP酶的活性大约增强500倍/Mennisier de Murcia,J.等人，J.Mol.Biol.,210,229-233(1989)/。NAD浓度的关键性降低是由于非常严重的DNA损伤导致PARP酶激活所引起的。
结果，使得细胞中三磷酸腺苷(ATP)的合成下降，同时ATP的利用变得更高了，这是因为细胞试图通过利用ATP从二磷酸腺苷核糖和烟酰胺恢复NAD水平。这些生化过程严重地破坏了细胞的能态，并可能导致细胞毁灭。抑制PARP酶在几种疾病例如自身免疫性疾病/Szabo,C.and Co.,Trends Pharmacol.Sci.,19,287-98(1998)/、缺血性心脏病和神经变性疾病的治疗中非常重要。通过抑制PARP酶，可消除NAD分解代谢，降低细胞中烟酰胺和二磷酸腺苷核糖水平，并抑制NAD合成对三磷酸腺苷的消耗，也就是说，通过抑制该酶，可消除上述细胞损害及其死亡。实验部分在体外对分离酶的PARP抑制
我们已经依据Shah.G.M.,Anal Biochem,227,1-13(1995)中的方法从大鼠肝脏中分离出了聚-ADP-核糖聚合酶。
我们已经在130μl反应混合物中确定了PARP激活，所述混合物包含：100mM Tris-HCl缓冲剂，pH8.O,10mM MgCl2,10％甘油，1.5mM DTT,100μg(32P)或(3H),NAD+,10μg组蛋白。10分钟后，用8％高氯酸中止反应，并通过离心(10分钟，10000×g)分离蛋白质。用8％高氯酸洗涤沉淀，用闪烁计数器测定结合在蛋白质上的放射活性。结果如表1所示。
       表1化合物         PARP I0.5mg/l实施例1        4.0±2实施例2        5.2±3实施例3        2.4±2实施例4        8.2±3实施例5        17.7实施例6        8±4实施例7        7±3实施例8        10±5实施例9        13±5实施例10       17±4实施例11       18±6实施例12       8±4实施例13       12±5实施例14       13±4实施例15       19±7实施例16       18±6实施例17       15±5实施例18       34.1实施例19       180±40实施例31       6±3实施例33       7±4上述结果是以4个平行测定的SEM(平均标准误差)给出的。结论
从表1中可以看出，大部分化合物是非常好的PARP抑制剂(Ⅰ0.5)＜10mg/l。除实施例19化合物是非常差的PARP抑制剂以外，其余化合物可归为良好的PARP抑制剂，它们落在Ⅰ0.5=10-34mg/l范围内。式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物对缺血性心力衰减和再灌注心律失常的作用
在大多数由于摄取障碍造成的病例中发生心肌损伤和心肌细胞死亡。最常见的摄取障碍是缺氧。所发展成的心肌损伤是心肌缺血，心肌缺血可能是由于急性低氧/缺氧症、冠状动脉闭塞、痉挛、或慢性冠心病造成的。急性心肌梗塞缺血部分之后是过量血流期，即所谓的再灌注期。再灌注、特别是在区域性局部缺血心肌中发生的再灌注的一个不利和潜在致死方面是发生再灌注诱导的心律失常(涉及心室性心博过速和纤维性颤动)。这些是再灌注损伤的最初表现。再灌注心肌病症的挡开是指早期梗塞后致死性危险的预防。材料和方法
在雄性SPRD大鼠(可接受的体重范围是300-500g)中进行实验。用戊巴比妥钠(NembutalR:60mg/kg腹膜内给药)将大鼠麻醉，并维持其自发呼吸的能力。通过使用气管切开术后插入的气管插管来用呼吸器(MTA Kutesz)给大鼠换气。监测ECGⅡ的标准导程。在右股动脉中插入导管，并连接到分别测定动脉血压和心搏率的压力传感器(BPR-01,Experimetria,Hungary)和前置放大器与脉搏转速计(HG-M,Experimetria,Hungary)上。给外颈静脉插套管以进行给药。胸廓切开术后，将丝线(编织的，包衣有4-0)置于左前冠状(LAD)动脉下面。稳定几分钟后，将LAD动脉闭塞5分钟，然后再灌注10分钟。估算存活率。所得结果如表2所示。
                            表2
              不同化合物对再灌注诱导的心律失常的影响
   化合物     剂量    存活比   ％存活
   实施例1     1mg/kg     7∶10     70
   实施例1     5mg/kg     6∶13     46
   实施例3     5mg/kg     4∶10     40
   实施例4     1mg/kg     1∶06     16.7
   实施例4     5mg/kg     9∶11     81.8
   实施例2     1mg/kg     5∶12     41.67
   实施例2     5mg/kg     9∶09     100
   实施例5     5mg/kg     6∶12     50
   实施例7     5mg/kg     5∶12     42
   实施例8     5mg/kg     3∶08     37.5
   实施例11     5mg/kg     2∶10     20
   实施例14     5mg/kg     3∶07     43
   实施例32     5mg/kg     5∶07     71.43
   实施例18     5mg/kg     4∶06     67
   对照     -     8∶52     15.38
结论：
从表2中可以看出，式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物阻止了由再灌注引起的心律失常。在该心律失常再灌注实验中，对于未治疗对照组的52只大鼠，仅存活了8只，这意味着存活率为15％。对于实验化合物，实施例2的化合物是引人注目的，因为它引起了100％存活(在再灌注引起的心律失常实验中，9只大鼠全部存活)。实施例1、4、32和18的化合物具有同样突出的效果。可从该实验中得出的结论是，式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物对基于缺血性心力衰减的疾病例如心肌梗塞具有有益作用。研究式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物抗自身免疫性疾病的作用
自身免疫性疾病是一种由生物体针对其正常组分引发免疫反应的疾病/Ring,G.H.等人，Semin.Nephrol.,19,25-33(1999)/；Theofilopoulos,A.N.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,841,225-35(1998)/。各种自身免疫性疾病在引发免疫反应的抗原方面彼此不同，然而可在破坏自身免疫过程机制的细胞组织中建立很大相似性/Szabo,C.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95,3867-3872(1998)/。
自身免疫性疾病首先包括下述疾病：-激素性疾病：胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)；-肝脏疾病：肝炎；-皮肤病：大疱性类天疱疮样狼疮、寻常性天疱疮、牛皮癣、硬皮病、白癜风；-造血器官疾病：肉样瘤病；-关节病：类风湿性关节炎；-血管疾病：结节性脉管炎、锁骨下颈动脉闭塞性血栓动脉炎、结节性多动脉炎、僵硬性脊椎炎；-肠病：溃疡性结肠炎；-肌肉和神经系统疾病：多发性硬化、重症肌无力、慢性炎性脱髓鞘性多神经病。用小鼠研究预防链脲霉素(SZ)诱导的自身免疫性Ⅰ型糖尿病
胰岛素是体内碳水化合物代谢的主要调节剂，它是由胰腺朗格罕氏岛的细胞产生并转运到血液中。该β细胞被损害或破坏会引起胰岛素的生成下降或停止，从而导致发展成Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病=IDDM)。β细胞尤其对ROS和NO的毒性作用敏感。对NO引起的DNA损害进行的研究得到了下述假说：PARP酶的过度激活和NAD水平的下降是导致β细胞死亡的原因/Heller,B.and Co.,J.Biol。Chem.,270,176-180(1995)/。链脲霉素/2-去氧-2-(3-甲基-3-亚硝基脲基)-D-吡喃葡萄糖/(SZ)以类似机制破坏胰岛素生成β细胞，当其在动物实验中使用时提供了Ⅰ型糖尿病模型/Yamamoto,H.and Co.,Nature,294,284-286(1981)/。链脲霉素通过烷基化和形成能如上所述导致PARP激活的NO来损害DNA。
进行实验，以确定具有PARP抑制剂作用的式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物是否能阻止在小鼠中诱导出Ⅰ型糖尿病。
用体重为17-19g的CD-1雌性小鼠(Charles River,Hungary)进行实验。将小鼠分成3组。每组由10只小鼠组成。第一组腹膜内接受160mg/kg链脲霉素(Sigma)，第二组接受160mg/kg链脲霉素和口服200mg/kg实施例2的化合物，第三组作为对照组。在第3天测定血糖浓度。将动物杀死，采集血清样本以进行胰岛素测定，并取出胰腺来进行组织学研究。血糖浓度如表3所示。表3：SZ和SZ+实施例2的化合物治疗后的血糖浓度*=与对照有显著性差异
                   表3
    组  葡萄糖(平均值+s.d.)
    对照     4.78±2.13
    SZ     13.03*±2.09
    SZ+实施例2的化合物     8.16±0.65
SZ=链脲霉素
从表3中可以看出，实施例2的化合物显著地降低了因加入链脲霉素而提高的血糖浓度。因此，式Ⅰ的化合物适于治疗胰岛素依赖性糖尿病。式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物对神经变性疾病的作用
在文献中众所周知并且可在上文中发现的是，通过由ROS引起的DNA损害，PARP酶被激活，然后细胞释放NAD，导致细胞死亡。PARP激活不仅在缺血如脑缺血引起的神经元死亡期间能观察到，而且据证实在其它神经变性疾病如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、和肌萎缩性侧索硬化中起作用(Love等人，Neuropathol.Appl.Neurobiol.,25,98-108,1999)(Eliasson等人，Nat.Med.,10,1089-1095,1997)。对实验肌萎缩性侧索硬化的作用介绍
肌萎缩性侧索硬化(ALS)是致命性进行性神经变性疾病。在发达国家它是最常见的成人运动神经元疾病。ALS涉及皮层、脑干和脊髓中的运动神经元变性，导致骨骼肌萎缩、麻痹和死亡[Rowland,L.P.Neurodegenerative diseases,pp.507-521,(1994)]。约10-15％ALS病例是家族性的。20％家族性ALS是由于Cu/Zn超氧化物歧化酶-1(SOD-1)的错义突变引起的[Deng,R.H.等人，Science,261:1047,(1993)]。SOD-1—一种在神经组织中大量存在的胞质酶在抗氧自由基诱导的细胞损伤的保护作用中起重要作用。突变的酶保持着近似于正常水平的酶活性。体外实验表明，SOD-1突变导致获得功能和增加游离基生成。具有突变SOD-1的转基因小鼠出现了类似于ALS的症状。已经在转基因小鼠中超量表达了几种人突变SOD-1基因(G93A,V148G)，并且所产生的疾病模型被用于抗-ALS药物筛选[Gurney,M.E.J.Neurol.Sci 152:Suppl 1:S67-73(1997)]。材料和方法
在实验中使用超量表达突变的人SOD-1基因(G93A)的转基因小鼠。小鼠购自Jackson Laboratory,USA。在4周大小表现出该疾病症状之前开始用式Ⅰ化合物进行治疗，化合物以3剂量水平每天口服给药一次，直至实验结束。通过每周检查运动行为表现(伸缩反射、负荷栅格、旋转测试)、通过存活时间和在实验结束时(120天)通过组织学和生化检查运动神经元区域来监测该疾病的进程。结果
式Ⅰ化合物使转基因ALS小鼠中反射、协调和肌肉强度不足的出现被适度延迟。该作用表现出剂量依赖性。式Ⅰ化合物还使麻痹和末期疾病的出现被延迟。组织学检查结果证实了所观察到的临床治疗作用。治疗组中运动神经元和黑质神经元的变性和损失的程度比对照组小。
根据上述结果可以预计，对于ALS疾病式Ⅰ化合物具有良好疗效。对帕金森氏病(PD)实验模型的作用介绍
帕金森氏病(PD)是常见的残疾性自发性神经变性疾病，其特征为震颤、运动徐缓、僵化和平衡困难。这些运动异常是脑多巴胺的耗尽(由于黑质致密部中多巴胺能神经元损失所致)引起的。对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的选择性神经毒性作用的分析清楚地显示出PD的可能病理机制。MPTP在人和动物中诱导帕金森运动征状[Dexter,A.等人，Ann.Neurol.35:38-44(1994)]。MPTP治疗也导致黑质致密部中多巴胺能神经元损失。损伤的神经元中显现出Lewy体状嗜酸性内含物，在这些细胞中线粒体复合物Ⅰ的活性也变小了。这些变化的特征是氧化应激反应[Shapira,A.,Adv.Neurol.69:161-165(1996)].MPTP的生物活性代谢物是MPP(1-甲基-4-苯基吡啶鎓)。MPP在线粒体中抑制复合物Ⅰ，导致超氧化物阴离子的生成增加。数据表明氧化应激反应在天然和MPTP诱发型PD的致病机理中起重要作用。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)被氧化应激反应激活，并在PD的致病机制中起积极作用。PARP剔除小鼠表现出大大降低的对诱导MPTP作用的帕金森氏病的敏感性[Mandir,A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:5774-5779(1999)]。这些发现表明PARP抑制可在PD中产生疗效。材料和方法
动物：购自Charles River Hungary的雄性C57B1小鼠。在小鼠中诱导PD并治疗动物：
腹膜内施用4剂量的20mg/kg MPTP(以2小时间隔给药)来治疗重20g的小鼠。注射MPTP前30分钟口服给药测试化合物。对照组动物以相同比率接受载体治疗。
注射MPTP 7天后，将小鼠处死，迅速取出脑，并在冰冷却的陪替氏培养皿上解剖纹状体。将切开的组织立即冷冻在干冰上，并保持在-80℃直至进行分析。将组织样本在50体积0.1M高氯酸中超声处理。离心后(14000×g,10分钟，4℃)，将20μl上清液注射到反相儿茶酚胺柱(ESA,Bedford)上，并测定多巴胺含量。通过蛋白质印迹测定聚(ADP-核糖)聚合物含量
切下前外侧中脑和纹状体(最后一次MPTP治疗2小时后)，在缓冲液(蔗糖/DTT)中均化，并离心(14000×g,5分钟)。将离心小丸重悬在缓冲液中。测定蛋白质浓度(Bradford)后，将等量样本装载到SDS/PAGE凝胶上。将蛋白质从凝胶上转移到硝基纤维素膜上，并对聚(ADP-核糖)聚合物进行免疫染色。通过化学发光目测检验特异性结合。结果
MPTP治疗使得纹状体多巴胺含量显著下降(80％)。
式Ⅰ测试化合物部分抑制(20-40％)了MPTP诱导的多巴胺损失。MPTP治疗导致纹状体区域中出现了聚(ADP-核糖)聚合物加合物。与测试化合物一起进行的治疗使得该过程被抑制(20-70％)。因此，可预计式Ⅰ化合物对于PD可能有疗效。式Ⅰ化合物作为细胞保护剂对毒性化合物诱导的神经变性过程的作用介绍
某些永久或频繁使用的药物可引起作为不利作用在神经病中表现出的神经损伤。对于引起这种不利作用的一大系列这类药物(氯霉素、氨苯砜、双硫仑、二氯乙酸、乙硫异烟胺、格鲁米特、肼酞嗪、异烟肼、甲硝唑、呋喃妥英、一氧化氮、铂、吡哆醇、长春新碱)，特征最明显并且最为人们认可的是由异烟肼、吡哆醇、长春新碱或顺铂引起的神经病；氯霉素是可引起这种神经病的药物，但是这种不利作用在停止治疗后可以消失。在几乎所有临床病例中，提前停止化疗可能会阻止治疗的成功并使疾病复发。在抗癌化疗中，由于副作用改变治疗的危险性是特别严重的。该事实使得能减小重要救生药物的有害作用、同时不降低任何疗效的所谓化学保护剂具有重要价值。在用顺铂(cPt)治疗的癌症患者中，主要的毒性剂量限制性副作用是损伤外周神经(外周神经病)。该副作用的发作可阻碍用顺铂进行的治疗，可妨碍治疗的成功性，并损害患者的生命质量。通过在临床和实验研究中测定神经传导速度可确定是否存在神经损伤以及损伤程度。顺铂的神经毒性作用主要涉及大的有髓鞘外周神经，并表现为感觉神经损伤(感觉神经病)。最近，一些报道提及了cPt治疗后发生的自主神经病和偶而表现出的运动神经病。顺铂通过直接损害背根神经节和大的感觉神经而易于引起感觉神经功能障碍。
在大鼠中，慢性cPt治疗引起感觉神经病，表现为(混合型)坐骨神经的感觉神经传导速度减慢。式Ⅰ化合物的原型具有细胞保护潜能，并主要通过预防自由基引起的损伤来预防抗肿瘤药物对上述生化作用方式的基础的器官毒性不利作用。
在大鼠实验中，将cPt以1和2mg/kg的剂量以亚急性治疗方式给药(10周)，观察所形成的外周神经病，并确定不同剂量的化合物是如何影响神经功能(神经传导速度)损伤的。方法：
依据Miyoshi的改进方法通过记录神经传导速度测定cPt诱导的感觉和运动神经损伤(改进是指神经传导速度是在室温而不是在37℃测定的)。在cPt治疗前(作为对照)和第5与第10治疗周测定感觉和运动神经损伤。在测定期间，通过乙醚将动物进行表面麻醉，并把两个针形电极对置于尾神经上，这两个电极对彼此间距离为50mm。使用超最大刺激，记录强度、输出(运动)和输入(感觉)神经动作电位。通过下述方法由平均10个动作电位脱机确定神经传导速度：NCV=v/l[m/sec]，其中v=开关与记录电极对之间的距离[mm],l=动作电位起始的等待时间[msec],NCV=神经传导速度[m/sec]。结果：
与对照动物相比，用1和2mg/kg顺铂i.p.进行10周治疗使得治疗动物的体重显著下降。用本发明化合物治疗的动物的体重也表现出下降。在治疗与未治疗动物或用顺铂与新化合物治疗的动物之间，常规行为没有任何不同。在对照组中，在3个测定时间测得的感觉和运动神经的NCV没有任何不同。在用顺铂治疗的动物中，由于用1mg/kg顺铂治疗使得在第5周和第10周的NVC一致且显著地下降。用2mg/kg顺铂治疗后，NCV表现出更显著的下降。也形成了运动神经病。
在用cPt治疗的10周期间，在1和2mg/kg cPt剂量组中运动NCV都显著下降。下降是剂量依赖性的。在用1mg/kg cPt与式Ⅰ化合物联合治疗的组中，运动神经传导速度的下降比仅用1mg/kg cPt治疗的组要少很多，因此联合治疗后神经功能改善了，并且改善的程度比损伤程度更高和更强。在用2mg/kg cPt与不同剂量式Ⅰ化合物治疗的组中，在第5周，动物神经传导速度的下降与仅用2mg/kg cPt治疗的组没有不同。然而，在第10周，仅用2mg/kg cPt治疗的组又进一步显著下降，而在用cPt与上述化合物联合治疗的组中，与仅用2mg/kg cPt治疗的组相比下降是剂量依赖性的。
在第10周末，输出神经传导速度的下降较小，尤其是与用cPt和本发明化合物进行平行治疗的组相比更是如此。
从上述结果可总结出，通过同时用式Ⅰ化合物进行治疗，由cPt治疗引起的感觉和运动NCV损伤减轻了，阻止了损伤的进程(从第5周到第10周)。在一些组中这种保护作用是剂量依赖性的。可在感觉和运动神经功能中证实式Ⅰ化合物的神经保护作用。肉碱棕榈酰转移酶(CPTI)的生物效应
CPTI是调节脂肪酸代谢的关键酶。对于(CoA)的酯有两种可能性：1)通过与甘油反应合成甘油三酯，或2)氧化，第一个步骤是通过CPTI酶形成酰基肉碱[参见McGarry,JD.,Woeltje,KF.,Kuwajima,M.和Foster,D.(1989)Diabetes,5,217-284.McGarry,JD.和Foster,D.(1980)Ann.Rev.Biochem.49,395-420].CPTI酶位于内线粒体膜(或外线粒体膜)的外部，并催化下述反应：
FFA-CoA+L-肉碱→FFA-肉碱+CoA抑制脂肪酸氧化导致葡萄糖分解和氧化增加。在心肌缺血和糖尿病中，这一点非常显著和有利；这两种病理状态都具有高发病率和死亡率。在心肌缺血和随后的再氧合作用中，增强的脂肪酸氧化是有害的，这是因为额外的氧需求和形成的酰基肉碱具有膜破坏作用(Busselen,P.,Sercu,D.和Verdonck,F.(1988)J.Mol.Cell.Cardiol.20,905-916.Ford,DA.,Han,X.,Horner,CC.和Gross,R.W.(1996)Biochemistry,35,7903-7909.Reeves,KA.,Dewar,GH.,Rad-Niknam,M.,和Woodward,B.(1995)J.Pharm.Pharmacol.48,245-248)。在几个实验数据的基础上，当前接受的事实是，从心肌机械功能的恢复和代谢参数(酶释放、脂质过氧化)的角度来看，激活葡萄糖代谢并同时抑制脂肪酸氧化有有利作用(Lopaschuk,GD.,Spafford,MA.,DaviesNJ.和Wall SR.(1990)Circ.Res.,66,546-553.Kennedy,JA.Unger,SA.和Horowitz,JD.(1996)Biochem.Pharmacol.52.273-280)。对心肌的上述底物选择、即对葡萄糖和脂肪酸之间的选择的影响也可通过CPTI抑制剂来实现，因此就提高了葡萄糖的利用和改善了心肌的能量(Lopaschuk,GD.,Wall,SR.,Olley,PM.和Davies,NJ.(1988)Circ.Res.63,1036-1043.Carregal,M.,Varela,A.,Dalamon,V.,Sacks,S.和Savino,EA.(1995)Arch.Phys.Biochem.103,45-49.Lopaschuk,GD.,和Spafford,M.(1989)Circ.Res.65,378-387.Pauly,DF.,Kirk,KA.和McMillin,JB.(1991)Circ.Res.68,1085-1094)。
         确定CPTI抑制
          表4物质         CPTI测试(％)无           100实施例1      60.1±2.1实施例3      68.8±3.2
这些数据表明，上述物质在毫摩尔以下的浓度范围内能够抑制该催化脂肪酸氧化限速反应的酶。这些数据还表明，测试化合物影响心脏和其它组织的底物选择，并通过改变底物选择影响组织缺血后损伤。主要由bHLH转录因子调控的氧敏感基因的生物学作用
抗低氧有害作用的保护作用需要一系列在各细胞水平上和在整个生物体水平上的有组织的防御反应。在低氧诱导的基因表达的调节中，HIF-1/ARNT转录复合物起重要但不是唯一的作用。氧敏感协调调控基因包括刺激血红细胞生成的红细胞生成素[Wang,G.L.和Coworkers,PNAS 92:5510(1995)]，刺激血管生成的VEGF(血管内皮生长因子)[Goldberg,M.A.和Schneider,T.J.,J.Biol.Chem.,269:4355(1994)]，糖酵解酶如GAPDH、LDH(乳酸脱氢酶)[Rolfs,A.和Coworkers,J.Biol.Chem.,272:200055(1977)]，以及葡萄糖转运因子Glut-1。
热激蛋白(HSP)的合成是由影响细胞的多种应激反应诱导的。HSP有助于细胞在危险处境下的存活并有助于修复任意损伤[Cardiovascular Res.,578,(1993)；Neurosci.Lett.,163:135-137(1993)]。
在适应低氧、低氧-再氧合作用的过程中能够促进紧急反应、并有可能恢复耗尽的适应反应的活性剂能够减轻在疾病例如心肌梗塞、动脉粥样硬化和糖尿病中由低氧、低氧-再氧合作用引起的组织损伤。实验部分评价HSP-70
通过形成DNA杂种的报道基因测定研究了HSP-70的活性。将可通过可良好测定的酶活性检测的蛋白质的基因融合到编码热激蛋白的HSP-70启动子序列中。使用生物技术方法。采用其活性可通过发光测定良好测定的虫萤光素酶作为报道基因。如果虫萤光素酶基因的启动子被HSP-70基因的启动子替代，则虫萤光素酶活性的改变、即基因转录频率的改变与在给定环境中进行的HSP-70基因的转录频率有关。这样，如果物质或方法影响HSP-70基因的表达，则可通过虫萤光素酶活性测定来研究该作用。在这样的实验系统中研究了待测试物质对HSP-70表达的影响。实验装配
构建双链DNA环状分子、即含有HSP-70报道基因的质粒以进行测定。将约600bp长的小鼠HSP-70基因启动子序列(该基因起始位点的5′方向)融合到源自Photymus pyralis的虫萤光素酶基因的编码序列中。该施加的启动子序列含有促进HSP-70基因表达的几个蛋白结合位点。在可选择用于新霉素的基于pBR的质粒载体中构建HSP启动子-虫萤光素酶异源基因构建物。将该HSP-70-虫萤光素酶质粒转染到小鼠成纤维细胞L929细胞内。如下所述进行测定。
将含有HSP-70-虫萤光素酶质粒的L929细胞在补充有5％FCS(胎牛血清)的DMEM(Dulbecco的改良的Eagle培养基)培养基中培养。将104个细胞铺在含有1ml培养基的24孔Costar细胞培养板的孔中。将测试物以10-2M浓度溶于PBS(磷酸盐缓冲盐水)。细胞附着后(铺完3-4小时后)，将10μl溶液加到该培养物中，将细胞在CO2恒温器中于37℃培养30分钟。然后将培养基换成新鲜培养基(不含测试物)，将细胞在37℃再生长1小时，然后用PBS洗涤一次。除去PBS后，将40μl 1×裂解缓冲液加到细胞中，将样本在冰上保持30分钟。然后将样本转移到Eppendorf瓶中，并在4℃以14000rpm的转速离心20分钟。将5μl上清液加到25μl虫萤光素酶测定缓冲液中，并在发光计中测定25秒样本的发光。结果总结在表5中。5×裂解缓冲液125mM Tris-H3PO4 pH7.810mM CDTA(反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N′,N′-四乙酸)10mM DTT50％甘油5％Triton X-100虫萤光素酶测定缓冲液20mM(Tricin pH7.8)1.07mM(MgCO3)4Mg(OH)25H2O2.67mM MgSO40.10mM EDTA3.33mM DTT270μM辅酶A-锂盐470μM荧光素530μM ATP
       表5物质            活性对照            100实施例1         107实施例3         207实施例4         250实施例5         199实施例6         302实施例13        156实施例15        115低氧敏感基因的研究材料和方法
在Hepa和HepG2细胞培养物中在mRNA和蛋白质水平上研究了式Ⅰ化合物对异生素和低氧(1％O2)诱导的基因表达的作用。我们已经观察到，式Ⅰ化合物使得Hepa细胞中甲基胆蒽诱导的HSP-70表达增加了10倍。此外，式Ⅰ化合物提高了Hepa和HepG2细胞中低氧敏感基因如VEGF、GAPDH和LDH响应低氧治疗的表达。
式Ⅰ化合物提高了几种低氧敏感基因在低氧情况下的表达。这表明式Ⅰ化合物影响氧敏感基因调控中的常见途径。式Ⅰ化合物促进了对由低氧和低氧-再氧合作用引起的应激反应的适应，并适于抗低氧和低氧-再氧合作用的有害作用的保护作用。可以预计，式Ⅰ化合物对其中组织损伤是由下述事件引起的病症提供了治疗作用：循环紊乱、动脉狭窄和痉挛、动脉粥样硬化、梗塞、栓塞、血栓形成、低血压、休克、烧伤、冷冻。本发明化合物在与变性和代谢性疾病(阿耳茨海默氏病、糖尿病)有关的继发性低氧病症中也有效。在暴露于低氧的HepG2细胞中对LDH酶的作用
将HepG2细胞在补充有10％FCS的DMEM培养基中于含有5％CO2的空气中在37℃培养。将105个细胞铺在包含1ml培养基的Costar 24孔培养板的孔中。次日，用测试化合物以30μg/ml的浓度处理细胞，然后将细胞暴露于低氧环境(在含有1％O2、5％CO2的氮气中)24小时。将一部分对照培养物用作为溶剂的水处理，另一部分对照培养物不暴露于低氧环境中。在低氧处理结束时，除去培养基，并用冷的PBS将细胞洗涤2次。在含有磷酸盐缓冲剂(0.05M)的0.05％Triton X-100中制备细胞裂解物，离心(2分钟，200000×g)后，在丙酮酸钠底物存在下基于NADH消耗量测定上清液的LDH活性。
施加的低氧处理使得细胞的LDH含量提高了3倍。用测试化合物处理的细胞的LDH活性与暴露于低氧环境中的对照细胞的LDH活性的比较如表6所示。
        表6化合物         相对LDH含量％低氧对照            100实施例2             118实施例4             118实施例7             141实施例8             116实施例11            124实施例16            120实施例17            118实施例26            112抗病毒作用
逆转录病毒基因组由通过双链DNA中间体复制的单链RNA分子组成。在病毒的生活周期中，将双链DNA插入到宿主基因组中是关键事件。该插入机制与转座机制类似。逆转录酶使病毒RNA复制DNA。双链DNA是在感染细胞的胞浆中合成的。然后线性DNA被转运到细胞核中，它们的一个或多个拷贝被整合到宿主细胞的基因组中。该整合作用是由整合酶介导的。当原病毒DNA被整合后，其利用宿主细胞的酶产生起mRNA作用的病毒RNA，并且该病毒RNA被包装到病毒颗粒内之后起基因组作用。
在病毒复制过程中，逆转录酶的功能不被干扰是必需的。因此，抑制逆转录酶就提供了抑制逆转录病毒复制的有效途径。一部分目前使用的抗HIV药物是通过抑制逆转录酶而起作用的。目前最有效的抗HIV治疗是基于联合使用多种抗HIV药物。这些联合治疗中的一种或两种组分是逆转录酶抑制剂。主要有两种类型的逆转录酶抑制剂。一种是核苷类似物，众所周知的代表性核苷类似物是叠氮胸苷、即AZT。这些化合物通过结合到核苷酸结合位点上抑制逆转录酶活性。另一种逆转录酶抑制剂是非核苷类似物。这些化合物也结合到该酶上但不结合到核苷酸结合位点上。这种结合是特异性、相当稳定的，并导致酶活性位点变形，使得该酶活性显著丧失。实验装配
我们的测试结果表明，本发明的新化合物具有逆转录酶抑制活性。本发明化合物可归类为非核苷型逆转录酶抑制剂。用被认为是HIV逆转录酶良好模型的Moloney鼠白血病病毒逆转录酶进行测试。实验装配如下。
该分析测定用poly(dA)模板和oligo(dT)12-16引物掺入到cDNA内的(3H)dTTP。该反应在20μl体积中进行。该反应混合物的组成：2μl 10×缓冲液20μg/ml模板-引物5μM dTTP2μCi(3H)dTTP测试物：溶于1×缓冲液通过加入5U逆转录酶来起始该反应10×逆转录酶缓冲液的组成500mM Tris-HCl(pH8.3)80mM MgCl2300mM KCl1000mM DTT
将该反应混合物在37℃培养40分钟。然后将15μl该反应混合物加到Whatman DE81滤器片上，依次用磷酸氢二钠缓冲液、水和96％(v/v)乙醇洗涤该滤器。干燥后，将滤器置于闪烁鸡尾酒(OptiPhase,Hisafe,wallac)中，并在Packard Tri-Carb 2200闪烁计数器中测定放射性。结果
在本实验中使用两种具有已知抑制活性的化合物作为阳性对照。AZT是核苷类似物，另一种化合物Nevirapin是非核苷型抑制剂。Nevirapin结合逆转录酶的所谓苯并二氮杂结合位点。所施用的测试化合物的浓度范围为0.2-2μg/ml。结果总结在表7中。实验结果提供了下述结论：
本发明化合物抑制Moloney鼠白血病病毒逆转录酶。在剂量依赖性逆转录酶抑制活性的基础上，可认为实施例3、4和5化合物的抑制作用高于Nevirapin，但是低于核苷类似物AZT的作用。因为认为所用的酶是真实的HIV逆转录酶模型，所以所观测到的结果可以被认为是抗HIV作用。
            表7
  物质   浓度μg/ml 酶抑制，％
Nevirapin   0.2    21
  2    26
AZT   0.2    84
  0.8    93
实施例1   0.2    6
  0.5    29
  1.0    44
实施例3   0.5    7
  1.0    45
  2    70
实施例5   1.0    52
  2.0    57
最近的数据表明PARP是病毒基因组整合到宿主细胞内所必需的，并且抑制PARP阻断了病毒基因组整合到宿主DNA内。因此没有毒性的PARP抑制剂可抑制毒性逆转录病毒如HIV和非乙型肝炎并停止其繁殖。
如上所述，需要没有毒性并适于抑制PARP的活性物质。从表1中可以看出，本发明化合物是很强的PARP抑制剂。
根据上述实验结果可以发现，本发明化合物由于具有逆转录酶和PARP抑制作用而还可用作具有几个攻击点的抗病毒活性物质。
根据上述实验结果，本发明新的不饱和羟肟酸衍生物可用作药物组合物的活性组分。因此，本发明包括药物组合物，其中含有式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物作为活性组分和一种或多种药物组合物中常用的载体。
本发明的药物组合物含有0.1-95％(重量)、优选1-50％(重量)、适当地5-30％(重量)的活性组分，并适于治疗基于氧和能量不足的病症与PARP抑制的疾病，尤其是自身免疫性和神经变性和/或病毒性疾病。
本发明的药物组合物适于口服、非胃肠道或直肠给药或局部治疗，并且可以是固体或液体。
本发明适于口服给药的固体药物组合物可以是粉剂、胶囊、片剂、膜包衣片剂、微胶囊等，并且可以包含粘合剂如明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙等；制片辅助物质如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等；润湿剂如十二烷基硫酸钠等作为载体。
本发明适于口服给药的液体药物组合物可以是溶液、悬浮液或乳液，并且可以包含例如悬浮剂如明胶、羧甲基纤维素等；乳化剂如脱水山梨醇一油酸酯等；溶剂如水、油类、甘油、丙二醇、乙醇等；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等作为载体。
本发明适于非胃肠道给药的药物组合物一般由活性组分的无菌溶液组成。
上述剂型以及其它剂型是自身已知的，例如参见手册如Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,MackPublishing Co.,Easton,USA(1990)。
本发明的药物组合物一般包含单位剂量。对于成人来说，日剂量一般为0.1-1000mg的式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐，所述日剂量可一次或分多次给药。实际剂量取决于很多因素，并且由医师决定。
本发明的药物组合物是通过以其自身已知的方式将式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐与一种或多种载体混合，并将所得混合物转化成药物组合物而制得的。适用的方法在文献中是已知的，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences手册。
适当地，本发明的药物组合物包含式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐作为活性组分，其中在式Ⅰ中，X代表氨基，Y代表羟基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表C1-5链烷酰基，但是它们当中的一个也可以是氢原子，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基与苯环稠合并且还可包含氧原子，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代，并且R1代表C14-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，并且R2代表氢原子，或者X代表卤原子或羟基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并且可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代，R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，并且R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基。
优选的本发明的药物组合物包含式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐作为活性组分，其中在式Ⅰ中，R1代表苯基，所述苯基可任选被1-3个选自甲基、甲氧基或氯原子的取代基取代，R1还代表包含1个或2个氮原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，X是氨基，Y是氢原子或羟基，R3代表式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基。
特别优选的本发明的药物组合物包含式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐作为活性组分，其中在式Ⅰ中，R1代表吡啶基或苯基，所述苯基可任选被1-3个甲氧基取代，R2代表氢原子，X是氨基，Y是氢原子或羟基，R3代表吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基。
本发明还包括治疗患有尤其是和细胞能量不足有关的病症、糖尿病并发症、心脏和脑的缺氧状态、神经变性疾病、自身免疫性或病毒性疾病的患者方法，包括用非毒性剂量的式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体或可药用酸加成盐进行治疗。
此外，本发明包括式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体或可药用酸加成盐在制备适于治疗下述疾病的药物组合物中的应用：与由PARP抑制引起的细胞能量不足有关的病症、糖尿病并发症、心脏和脑的缺氧状态、神经变性疾病、自身免疫性和/或病毒性疾病。
通过下述实施例进一步阐明本发明。
实施例1O-(3-哌啶子基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐
将3.24g(0.02mol)肉桂酸偕胺肟溶于2.5g氢氧化钾在12.0ml水内的溶液中。溶解后，加入在8ml甲醇中的4.35g(0.022mol)1-氯-3-哌啶子基丙烷盐酸盐。将该反应混合物在室温搅拌48小时。加入10ml 10％氢氧化钠溶液，用2×70ml乙酸乙酯提取该混合物。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，用活性炭脱色，将溶剂真空蒸发。将残余物溶于5ml异丙醇中，在冰浴冷却下通过加入用盐酸饱和的异丙醇将该溶液酸化至pH3.5。将沉淀出的白色结晶过滤，用冷异丙醇洗涤，并在40℃真空干燥。
获得了1.7g O-(3-哌啶子基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：185℃1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ=1.4(2H,m，哌啶4-CH2),1.6(4H,m，哌啶3-和5-CH2),1.93(2H,O-CH2-CH2)1.42(4H,m，
哌啶2-és 6-CH2),2.42(2H,t,CH2N),4.1(2H,t,-O-CH2-),4.62(2H,br,NH2)6.5(1H,Ar-CH=CH),6.8(1H,d,Ar-CH=CH),7.28-7.42(5H,m,ArH)。
在原料当中，1-氯-3-哌啶子基丙烷盐酸盐是商购获得的。肉桂酸偕胺肟是通过文献中记载的方法(Chem.Reviews 62,155(1962))用肉桂腈和羟基胺合成的。
实施例2O-(3-哌啶子基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟盐酸盐
按照实施例1中描述的方法，将4.44g(0.02mol)3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟与4.35g(0.022mol)1-氯-3-哌啶子基丙烷盐酸盐反应，获得了2.62g O-(3-哌啶子基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟盐酸盐。熔点：170-172℃1H-NMR(DMSO-d6)δ=1.3-2.0(6H,m，哌啶3,4,5-CH2),2.12(2H,m,O-CH2-CH2-),2.9(2H,m，哌啶-CH2),3.17(2H,m,-CH2-N),3.4(2H,m，哌啶-CH2),3.79(3H,s,OCH3),3.80(3H,s,OCH3),4.1(2H,t,O-CH2-),6.45(1H,d,Ar-CH=CH-)7.0(1H,d,Ar-5H)7.07(1H,d,Ar-4H)7.15(1H,d,Ar-2H),7.8(1H,d,Ar-CH=CH-)。
用作原料的3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟是通过将3,4-二甲氧基肉桂腈与羟基胺在乙醇-水溶液中于常规条件下反应而制得的。3,4-二甲氧基肉桂腈是通过文献中记载的方法(J.Am.Chem.Soc.65,22(1943))由3,4-二甲氧基苯甲醛和氰基乙酸在吡啶溶液中制得的。
实施例3O-(3-哌啶子基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟盐酸盐
按照实施例1中描述的方法，将3.26g(0.02mol)3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟与4.35g(0.022mol)1-氯-3-哌啶子基丙烷盐酸盐反应，获得了2.03g O-(3-哌啶子基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟盐酸盐。熔点：125-127℃1H-NMR(CDCl3)δ=1.4(2H,m，哌啶4-CH2),1.6(4H,m，哌啶3-和5-CH2),1.95(2H,m,O-CH2CH2-),2.42(4H,m，哌啶2-és6-CH2),2.42(2H,t,=N-CH2-),4.10(2H,t,O-CH2-CH2-),4.7(2H,s,NH2),6.52(1H,d,Ar-CH=CH-),6.8(1H,d,Ar-CH=CH-),7.28(1H,m,Ar-5H),7.78(1H,m,Ar-4H),8.5(1H,dd,Ar-6H),8.62(1H,d,Ar-2H)。
3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟是通过将3-(3-吡啶基)丙烯腈与羟基胺在乙醇-水溶液中于常规条件下反应而制得的。3-(3-吡啶基)丙烯腈是通过文献中记载的方法(J.Am.Chem.Soc.65,22(1943))由烟醛和氰基乙酸在吡啶溶液中制得的。
实施例4O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐
将3.56g(0.022mol)肉桂酸偕胺肟溶于3.7g氢氧化钾在4ml水内的溶液中。在10℃、搅拌下，将5.6g(0.026mol)1-氯-3-哌啶子基-2-丙醇盐酸盐在4ml甲醇中的溶液滴加到该溶液中。将该反应混合物在氮气氛下于室温搅拌48小时。加入10ml 10％氢氧化钠溶液，用2×70ml乙酸甲酯提取该反应混合物。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，用活性炭脱色，将溶剂蒸发。在冷却和搅拌下将残余物溶于5ml异丙醇中，通过加入用盐酸饱和的异丙醇将该溶液酸化至pH2.5。将沉淀出的结晶过滤，用冷异丙醇洗涤，并在40℃真空干燥。获得了2.4g O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：160-162℃1H-NMR(DMSO-d6)6=1.4-1.9(6H,br，哌啶-CH2),3.0(2H,br，哌啶-CH2),3.16(1H,dd，丙基-CH)3.24(1H,d，丙基-CH),3.4(2H,br，哌啶-CH2),3.84(1H,dd，丙基-CH),4.16(1H,dd，丙基-CH),4.5(1H,br，丙基CH),6.2(1H,br,OH),7.1(1H,d,Ar-CH=CH-),7.48(3H,m,Ar-H),7,72(1H,d,Ar-CH=CH-),7.76(2H,m,ArH)。
实施例5O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐a．按照实施例4中描述的方法，将3.58g(0.022mol)3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟与5.6g(0.026mol)1-氯-3-哌啶子基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了3.1g O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：165-167℃1H-NMR(DMSO-d6)δ=1.4-2.0(6H,m，哌啶-CH2),2.9-3.6(6H,m,2哌啶-CH2és丙基-CH2),3.95(2H,m，丙基-CH2),4.36(1H,m，丙基-CH),6.9(1H,d,Ar-CH=CH-),7.60(1H,d,Ar-CH=CH-),8.02(1H,dd,ArH),8.67(1H,dt,ArH),8.82(1H,d,ArH),9.02(1H,d,ArH)。b.在搅拌和冷却下，将1.74 g(0.02mol)哌啶滴加到1.88g(0.02mol)表氯醇在3ml甲醇内的溶液中，将反应混合物的温度保持在20℃以下。在室温继续搅拌2小时，在40℃、氮气氛下，用15分钟加入2.8g(0.017mol)3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟在氢氧化钾(由1.25g氢氧化钾和4ml水制得)中的溶液。在40℃、氮气氛下搅拌后，用乙酸乙酯提取该反应混合物，并将溶液蒸发。通过柱色谱法(Kieselgel，用乙酸乙酯-甲醇5∶1洗脱)纯化碱粗产物，获得了0.9g纯化的碱，将其溶于5ml异丙醇中，用异丙醇-盐酸溶液将该溶液酸化至pH2。沉淀出了0.88g O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐，与在实施例5a中描述的是同一产物。熔点：165-167℃
实施例6O-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟
按照实施例4中描述的方法并省去成盐反应，将3.56g(0.022mol)肉桂酸偕胺肟与5.25g(0.026mol)1-氯-3-叔丁基氨基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了0.76g O-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟，为油状产物。1H-NMR(CDCl3+DMSO)δ=1.1(9H,s，叔丁基-CH3),2.71(2H,d,-CH2-NH-t Bu),3.98(1H,dd,O-CH2-),4.08(1H,dd,O-CH2),4.10(1H,m,CH-OH),6.9(1H,d,Ar-CH=CH-),7.15(1H,d,Ar-CH=CH-),7.2-7.6(5Hm,ArH),10.7(1H,br,HCl)。
实施例7O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟
按照实施例4中描述的方法，将3.56g(0.022mol)肉桂酸偕胺肟与5.62g(0.026mol)1-氯-3-吗啉代-2-丙醇盐酸盐反应，获得了3.24g O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：176-180℃1H-NMR(DMSO d6)δ=3.15-3.20(3H,m,CH2),3.37-3.43(3H,m,CH2),3.82-4.02(6H,m,CH2).4.40-4.46(1H,m,-CH-OH),6.60(1H,d,Ar-CH=CH-),7.67(1H,d,Ar-CH=CH-),7.40-7.47(3H,m,ArH),7.53-7.57(2H,m,Ar-H)。实施例8O-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将4.88g(0.022mol)3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟与5.25g(0.026mol)1-氯-3-叔丁基氨基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了1.5g O-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：204-205℃1H-NMR(CDCl3+CH3OD)δ=1.45(9H,s,CH3),3.12-3.26(2H,m,CH2-NH),3.90(3H,s,OCH3),3.95(3H,s,OCH3),4.24-4.30(2H,m,O-CH2),6.9(1H,d,Ar-CH=CH-),6.9(1H,s,ArH),7.24-7.28(2H,m,Ar-H),7.6(1H,d,Ar-CH=CH-)。
实施例9O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将4.88g(0.022mol)3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟与5.62g(0.026mol)1-氯-3-吗啉代-2-丙醇盐酸盐反应，获得了2.1g O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟盐酸盐。熔点：139-142℃1H-NMR(DMSO)δ=3.2-3.35(4H,m,2CH2),3.65-4.15(9H,m,4CH2,CH-OH),3.76(3H,s,OCH3),3.80(3H,s,OCH3),6.3(1H,d,Ar-CH=CH)6.95-7.10(3H,m,ArH),7.12(1H,d,Ar-CH=CH-)
实施例10O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将3.58g(0.022mol)3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟与5.62g(0.026mol)1-氯-3-吗啉基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了1.85g O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟盐酸盐。熔点：114-117℃1H-NMR(DMSO-CDCl3)δ=3.17-3.25(4H,m,2CH2),3.92-4.08(8H,m,4CH2),4.40-4.50(1H,m,CH-OH),6.82(1H,d,Ar-CH=CH-),7.58(1H,d,Ar-CH=CH-),7.90(1H,dd,5-ArH),8.51-8.55(1H,m,4-ArH),8.78(1H,dd,6-ArH),8.97(1H,d,2-ArH)。
实施例11O-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙基]肉桂酸偕胺肟二盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将3.56g(0.022mol)肉桂酸偕胺肟与6.81g(0.026mol)1-氯-3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-丙醇盐酸盐反应，获得了1.77g O-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙基]肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：204-206℃1H-NMR(CDCl3+MeOD)δ=3.4-3.6(4H,m,2CH2),4.2-4.7(7H,m,3CH2,CH-OH),6.62(1H,d,Ar-CH=CH-)7.82(1H,d,Ar-CH=CH-),7.19(1H,s，异喹啉-ArH),7.25(1H,s，异喹啉-ArH),7.29-7.32(2H,m，异喹啉-ArH),7.4-7.65(5H,m,5-苯基-H)。
实施例12O-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙基]-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将4.88g(0.022mol)3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟与6.81g(0.026mol)1-氯-3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-丙醇盐酸盐反应，获得了3.62g O-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙基]-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：193-195℃NMR(CDCl3+MeOD)δ=3.4-3.6(4H,m,2CH2),3.9(6H,s,2-OCH3),4.2-4.3(7H,m,3CH2,CH-OH),6.48(1H,d,Ar-CH=CH-),6.94(1H,d,5-ArH),7.18(1H,d,6-ArH),7.74(1H,d,Ar-CH=CH),7.15-7.35(4H, m,异喹啉-ArH)。实施例13O-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙基]-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将3.58g(0.022mol)3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟与6.81g(0.026mol)1-氯-3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-丙醇盐酸盐反应，获得了1.5g O-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙基]-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸熔点：163-165℃1H-NMR(DMSO-d6)δ=3.0-5.0(6H,m，异喹啉3CH2),4.04(1H,dd,丙基CH2-N=),4.07(1H,dd，丙基CH2-N=),4.40(2H,dd,-O-CH2-),4.72(1H,m,CH-OH),7.6(1H,d,Ar-CH=CH-),7.98(1H,d,Ar-CH=CH-),7.1-7.9(4H,m,ArH),8.70-9.60(4H,m,ArH)。
实施例14O-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将3.58g(0.022mol)3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟与5.25g(0.026mol)1-氯-3-叔丁基氨基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了2.17g O-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：164-166℃1H-NMR(CDCl3+MeOH)δ=1.44(9H,s,3CH3),3.05(1H,dd,-HN-CH2-),3.23(1H,dd,-NH-CH2-),4.23(1H,dd,-O-CH2),4.26(1H,dd,OCH2),4.42(1H,m,-CH-OH),7.18(1H,d,Ar-CH=CH-),8.04(1H,d,Ar-CH=CH-),8.13(1H,t,Ar-6H),8.82(1H,d,Ar-5H),8.98(1H,d,Ar-4H),9.33(1H,s,Ar-2H),
实施例15O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟
按照实施例4中描述的方法，将3.56g(0.022mol)肉桂酸偕胺肟与5.2g(0.026mol)1-氯-3-吡咯烷基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了0.80g O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：171-175℃1H-NMR(CDCl3+DMSO)δ=2.05(4H,m，吡咯烷基3,4-CH2),3.15-3.6(4H,m，吡咯烷基2,5-CH2),3.7(2H,m,-CH2-N=),4.11(2H,m,O-CH2-),4.46(1H,m,CH-OH),6.67(1H,d,Ar-CH=CH-),8.04(1H,d,Ar-CH=CH-),7.4-7.6(5H,m,ArH)。
实施例16O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将4.88g(0.022mol)3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟与5.2g(0.026mol)1-氯-3-吡咯烷基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了3.89g O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：186-188℃1H-NMR(DMSO)δ=1.95(4H,m，吡咯烷基3,4-CH2),3.0-3.25(4H,m,吡咯烷基2,5-CH2),3.40-3.90(4H,m,OCH2-és N-CH2),3.8(6H,s,2-OCH3),4.3(1H,m,CH-OH),6.65(1H,d,Ar-CH=CH-),7.70(1H,d,Ar-CH=CH-),7.0-7.17(3H,m,ArH)。
实施例17O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟盐酸盐
按照实施例4中描述的方法，将3.58g(0.022mol)3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟与5.2g(0.026mol)1-氯-3-吡咯烷基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了2.65g O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟盐酸盐。熔点：125-127℃1H-NMR(DMSO+CDCl3)δ=2.07(4H,m，吡咯烷基3-和4-CH2),3.1-3.25(4H,m，吡咯烷基2-和15-CH2),3.70-4.20(4H,m,OCH2,N-CH2),4.4(1H,m,CH-OH),7.06(1H,d,Ar-CH=CH-),8.0(1H,d,Ar-CH=CH-),8.05(1H,t,Ar-5H),8.68(1H,d,Ar-4H),8.88(1H,d,Ar-6H),9.07(1H,s,Ar-2H).
实施例18O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)-3.4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟
按照实施例5b中描述的方法并省去成盐反应，由10.5g(0.047mol)3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟制得了5.4g O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟。通过加入溶于异丙醇中的盐酸从异丙醇溶液中沉淀出了产物的二盐酸盐。熔点：190℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)=1.7-2.1(6H,m，哌啶基3,4,5-CH2)，3.0-3.7(6H,m,
Figure A9981173500531
),3.9(6H,s,OCH3),4.1(2H,d,-O-CH2-)4.56(1H,m,O-CH
Figure A9981173500532
),6.58(1H,d,Ar-CH=CH-),6.87(1H,m,ArH).7.12(1H,m,ArH),7.16(1H,m,ArH),7.85(1H,d,Ar-CH=CH-),
                      +8.9(2H,br,NH2),10.2(1H,br,NH).
实施例19O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)亚环己基乙酰偕胺肟
按照实施例4中描述的方法并省去成盐反应，将3.39g(0.022mol)亚环己基乙酰偕胺肟与5.6g(0.026mol)1-氯-3-哌啶子基-2-丙醇盐酸盐反应，获得了3g油状粗产物。通过柱色谱法(Kieselgel，用氯仿-甲醇9∶1洗脱)纯化碱粗产物，获得了1.6gO-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)亚环己基乙酰偕胺肟，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ=1.45-1.72(12H,m,5环己烷-CH2和哌啶基-CH2),2.0-2.06(2H,m,N-CH2),2.5-2.6(4H,m，哌啶基-CH2),2.65-2.75(4H,m，哌啶基-CH2),4.10-4.17(2H,m,OCH2),4.6(1H,m,CH-OH),7.2(1H,m,=CH-).
用作原料的亚环己基乙酰偕胺肟是用亚环己基乙腈与羟基胺在乙醇-水溶液中于常规条件下制得的[Chem.Reviews 62,155(1962)]。亚环已基乙腈是通过文献[J.Am.Chem.Soc.65,22(1943)]中记载的方法由氰基乙酸制得的。
实施例20N-(3-吗啉代-2-羟基丙氧基)-3-苯基丙烯亚胺酰氯
在5℃将3.78g(0.01mol)O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例7的产物)溶于4ml浓盐酸中，加入5ml二噁烷后，将该反应混合物冷却至0℃。在搅拌下用1.5小时滴加1.38g(0.02mo1)亚硝酸钠在6ml水中的溶液。在室温继续搅拌4小时，通过加入10％氢氧化钠溶液将该混合物的pH值调节至11。用2×50ml乙酸乙酯提取后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，用活性炭脱色并蒸发。
获得了1.13g N-(3-吗啉代-2-羟基丙氧基)-3-苯基丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(CDCl3)δ=2.45(4H,m，吗啉CH2),2.65(2H,m,=N-CH2-),3.73(4H,m，吗啉CH2),4.09(1H,m,CH-OH),4.28(2H,m,O-CH2),6.85(1H,d,Ar-CH=CH-),7.30(1H,d,Ar-CH=CH-),7.32-7.50(5H,m,ArH)。
实施例21N-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙氧基]-3-苯基丙烯亚胺酰氯
按照实施例20中描述的方法，由4.24g(0.01mol)O-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙基]肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例11的产物)制得了0.78g N-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙氧基]-3-苯基丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(CDCl3)δ=2.68(2H,m，异喹啉CH2),2.90(2H,m，异喹啉CH2),2.84(2H,m,=N-CH2-),3.80(2H,m，异喹啉CH2),4.21(1H,m,CH-OH),4.30(2H,m,OCH2),6.85(1H,d,Ar-CH=CH-),7.35(1H,d,Ar-CH=CH-),7.15-7.50(9H,m,ArH)。实施例22N-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙氧基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯亚胺酰氯
按照实施例19中描述的方法，由1.84g(0.01mol)O-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙基]-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例12的产物)制得了1.2g N-[3-(1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)-2-羟基丙氧基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(CDCl3)δ=2.65(2H,m，异喹啉CH2),2.90(2H,m，异喹啉CH2),2.92(2H,m,=N-CH2)3.90(2H,m，异喹啉CH2),3.91(3H,s,OCH3),3.97(3H,s,OCH3),4.21(1H,m,CH-OH),4.30(2H,m,OCH2),6.74(1H,d,Ar-CH=CH-),7.2(1H,d,Ar-CH=CH-),7.0-7.3(7H,m,ArH)。
实施例23N-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯亚胺酰氯
按照实施例19中描述的方法，由4.24g(0.01mol)O-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例8的产物)制得了0.3g N-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(DMSO+CDCCl3)δ=1.35(9H,s,3CH3),3.1(2H,m,N-CH2-),3.80(3H,s,OCH3),3.85(3H,s,OCH3),4.05(1H,m,CH-OH),4.3(2H,m,OCH2),6.92(1H,d,Ar-CH=CH-),7.60(1H,d,Ar-CH=CH-),7.0-7.3(3H,m,ArH)。
实施例24N-(3-吗啉代-2-羟基丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯亚胺酰氯
按照实施例19中描述的方法，由4.02g(0.01mol)O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例9的产物)制得了1.08g N-(3-吗啉代-2-羟基丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(CDCl3)δ=2.45(4H,m，吗啉CH2),2.68(2H,m,=N-CH2-),3.72(4H,m，吗啉CH2),3.90(6H,s,OCH3),4.1(1H,m,CH-OH),4.25(2H,m,OCH2),6.70(1H,d,Ar-CH=CH-),6.85(1H,d,ArH),7.0-7.08(2H,m,ArH),7.22(1H,d,Ar-CH=CH)。
实施例25N-(3-吡咯烷基-2-羟基丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯亚胺酰氯
按照实施例19中描述的方法，由1.22g(0.01mol)O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)-3,4-二甲氧基肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例16的产物)制得了1.18g N-(3-吡咯烷基-2-羟基丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(CDCl3)δ=1.75(4H,m，吡咯烷基CH2),2.42-2.55(4H,m,吡咯烷基CH2),2.75(2H,m,=N-CH2),3.92(6H,s,OCH3),4.08(1H,m,CH-OH),4.25(2H,m,-OCH2),6.74(1H,d,Ar-CH=CH-),7.20(1H,d,Ar-CH=CH-),6.9-7.1(3H,m,ArH)。
实施例26N-(3-吡咯烷基-2-羟基丙氧基)-3-苯基丙烯亚胺酰氯
按照实施例19中描述的方法，由3.62g(0.01 mol)O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例15的产物)制得了1.03g N-(3-吡咯烷基-2-羟基丙氧基)-3-苯基丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(OMSO)δ=1.85(4H,m，吡咯烷CH2),2.75-3.60(6H,m,N-CH2),4.0-4.2(3H,m,OCH2,CH-OH),7.0(1H,d,Ar-CH=CH),7.63(1H,d,Ar-CH=CH-),7.2-7.7(5H,m,ArH)。
实施例27N-(3-吡咯烷基-2-羟基丙氧基)-3-(3-吡啶基)丙烯亚胺酰氯
按照实施例19中描述的方法，由3.27g(0.01mol)O-(3-吡咯烷基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐(实施例17的产物)制得了1.98g N-(3-吡咯烷基-2-羟基丙氧基)-3-(3-吡啶基)丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(CDCl3))δ=1.79(4H,m，吡咯烷CH2),2.40-2.70(6H,m,=N-CH2-，吡咯烷-CH2),4.06(1H,m,CH-OH),4.27(2H,m,OCH2),6.92(1H,d,Ar-CH=CH-),7.3(1H,d,Ar-CH=CH-),7.25(1H,m,ArH),7.80(1H,d,ArH),8.50(1H,m,ArH)8.70(1H,s,ArH).
实施例280-(3-哌啶子基丙基)-4-氟肉桂酸偕胺肟二盐酸盐
按照实施例1中描述的方法，将1.80g(0.01mol)4-氟肉桂酸偕胺肟与2.18g(0.011mol)1-氯-3-哌啶子基丙烷盐酸盐反应，获得了1.66g O-(3-哌啶子基丙基)-4-氟肉桂酸偕胺肟二盐酸盐。熔点：192-94℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)=1.5-2.1(6H,m，哌啶3,4,5-CH2),2.4(2H,m,O-CH2-CH2-),2.9-3.6(4H,m，哌啶-CH2),3.4(2H,t,-CH2-N),4.2(2H,t,O-CH2-),6.65(1H,d,Ar-CH=CH-),7.12(2H,m,Ar-H),7.58(2H,m,Ar-H),7.9(1H,d,Ar-CH=CH-).买施例29N-(3-哌啶子基丙氧基)-3-苯基丙烯亚胺酰氯
按照实施例20中描述的方法，由3.60g(0.01mol)O-(3-哌啶子基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例1的产物)制得了1.43 gN-(3-哌啶子基丙氧基)-3-苯基丙烯亚胺酰氯，为油状产物。1H-NMR(CDCl3)=1.4(2H,m，哌啶4-CH2),1.6(4H,m，哌啶3-és5-CH2),1.95(2H,m,O-CH2-CH2-),2.4(6H,m,
Figure A9981173500572
),4.3(2H,t,OCH2-),6.85(1H,d,Ar-CH=CH-),7.25(1H,d,Ar-CH=CH-),7.3(3H,m,ArH),7.45(2H,m,ArH).实施例30N-(3-哌啶子基-2-羟基丙氧基)-3-苯基丙烯亚胺酰氯
按照实施例20中描述的方法，由3.76g(0.01mol)O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟二盐酸盐(实施例4的产物)制得了1.28g N-(3-哌啶子基-2-羟基丙氧基)-3-苯基丙烯亚胺酰氯。熔点：91-92℃1H-NMR(CDCl3)=1.4(2H,m，哌啶4-CH2),1.55(4H,m，
哌啶3-和5-CH2),2.4(4H,m，哌啶-2,6-CH2),2.6(2H,m,CH2-N),4.1(1H,m,CH-OH),4.25(2H,m,O-CH2),6.85(1H,d,Ar-CH=CH-),7.25(1H,d,Ar-CH=CH-),7.35(3H,m,ArH),7.45(2H,m,ArH)。
实施例31N-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙氧基)-3-(3-吡啶基)丙烯亚胺酰氯马来酸氢盐
按照实施例20中描述的方法，由3.65g(0.01mol)O-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐(实施例14的产物)制得了1.40g N-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙氧基)-3-(3-吡啶基)丙烯亚胺酰氯，为油状产物。
用马来酸从异丙醇溶液中沉淀出该产物的马来酸氢盐。熔点：114-116℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)=1.35(9H,s，丁基-CH),3.35(2H,m,CH2-NH),4.17(1H,m,CH-OH),4.27(2H,m,O-CH2),6.10(2H,s,马来酸-CH),7.10(1H,d,Ar-CH=CH-),7.35(1H,d,Ar-CH=CH),7.40(1H,m,Ar-6H),8.08(1H,m,Ar-5H),8.55(1H,m,Ar-4H),8.80(1H,s,Ar-2H)。
实施例32N-(3-哌啶子基丙氧基)-3-(3-吡啶基)丙烯亚胺酰氯马来酸氢盐
按照实施例20中描述的方法，由3.61g(0.01mol)O-(3-哌啶子基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐(实施例3的产物)制得了1.65g N-(3-哌啶子基丙氧基)-3-(3-吡啶基)丙烯亚胺酰氯，为油状产物。
用马来酸从异丙醇溶液中沉淀出该产物的马来酸氢盐。熔点：91-92℃1H-NMR(CDCl3)=1.8(6H,m，哌啶3,4,5-CH2),2.2(4H,m，哌啶2,6-CH2),2.5(2H,m，丙基-CH2),3.05(2H,m,CH2-
Figure A9981173500591
),4.25(2H,m,O-CH2-),6.2(2H,s，马来酸-CH2),6.8(1H,d,Ar-CH=CH),7.25(1H,d,Ar-CH=CH-),7.30(1H,m,Ar-6H),7.75(1H,m,Ar-5H),8.5(1H,m,Ar-4H),8.65(1H,s,Ar-2H)。
实施例33N-(3-吗啉代-2-羟基丙氧基)-3-(3-吡啶基)丙烯亚胺酰氯马来酸氢盐
按照实施例20中描述的方法，由3.42g(0.01mol)O-(3-吗啉代-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟二盐酸盐(实施例10的产物)制得了1.26g N-(3-吗啉代-2-羟基丙氧基)-3-(3-吡啶基)丙烯亚胺酰氯，为油状产物。
用马来酸从异丙醇溶液中沉淀出该产物的马来酸氢盐。熔点：120-124℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)=3.1(6H,m,3CH2),3.8(4H,m,2CH2)4.3(3H,m,CH2,CH),6.15(2H,s，马来酸-CH),7.05(1H,d,Ar-CH=CH),7.25(1H,d,Ar-CH=CH-),7.40(1H,m,Ar-6H),8.0(1H,m,Ar-5H),8.55(1H,m,Ar-4H),8.75(1H,s,Ar-2H)。
实施例34O-(3-哌啶子基-2-棕榈酰氧基丙基)肉桂酸偕胺肟
向溶于5ml氯仿中的400mg(1.33mmol)O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)肉桂酸偕胺肟(实施例4的产物)中滴加0.4g棕榈酰氯。将该反应混合物在室温搅拌1小时，回流0.5小时，冷却后依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，获得了0.46gO-(3-哌啶子基-2-棕榈酰氧基丙基)肉桂酸偕胺肟，为油状产物。1H-NMR(CDCl3)=0.9(3H,t,CH3),1.3-2.3(34H,m，棕榈酰基-CH2，哌啶基3,4,5-CH2),2.55(4H,m，哌啶基2和6-CH2)2.71(2H,m,N-CH2-),4.13(2H,m,O-CH2-),4.75(2H,br,NH2),5.40(1H,m,CH-O),6.46(1H,d,Ar-CH=CH-),6.82(1H,d,Ar-CH=CH-),7.28-7.43(5H,m,5ArH)。
实施例35O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯-2-羟肟酸
在冰冷却下，将1.52g(0.005mol)O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸偕胺肟(实施例5的产物)溶于10ml 10％磷酸中，加入4ml二噁烷后冷却至2℃。在该温度下向该反应混合物中滴加0.95g亚硝酸钠在3ml水中的溶液。在5℃搅拌1小时和在室温搅拌2小时后，通过加入10％氢氧化钠溶液将该反应混合物碱化，用2×40ml乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机相，将溶剂蒸发。
获得了0.8g O-(3-哌啶子基-2-羟基丙基)-3-(3-吡啶基)丙烯-2-羟肟酸，为油状产物。

Claims (11)

1．式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐：
Figure A9981173500021
其中R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，X是卤原子、羟基或氨基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地为氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代。
2．权利要求1的羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐，其中在式Ⅰ中，X代表氨基，Y代表羟基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表C1-5链烷酰基，但是它们当中的一个也可以是氢原子，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基与苯环稠合并且还可包含氧原子，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代，并且R1代表C14-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，并且R2代表氢原子，或者X代表卤原子或羟基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并且可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代，R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-5烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，并且R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基。
3．权利要求1的羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐，其中在式Ⅰ中R1代表苯基，所述苯基可任选被1-3个选自甲基、甲氧基或氯原子的取代基取代，R1还代表包含1个或2个氮原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，X是氨基，Y是氢原子或羟基，R3代表式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基。
4．权利要求3的羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐，其中在式Ⅰ中R1代表吡啶基或苯基，所述苯基可任选被1-3个甲氧基取代，R2代表氢原子，X是氨基，Y是氢原子或羟基，R3代表吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代。
5．制备其中R1、R2、R3、X和Y的定义同权利要求1所述的式Ⅰ不饱和羟肟酸衍生物的方法，其特征在于a)为了制备其中X代表氨基，R1、R2、R3和Y的定义同式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将式Ⅱ偕胺肟
Figure A9981173500041
其中R1和R2定义同上，与式Ⅲ反应物反应，
Figure A9981173500042
其中Z代表离去基团、优选为卤原子，Y定义同上；或者b)为了制备其中X是氨基，Y是羟基，R1、R2和R3的定义同式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将其中Z代表离去基团、优选为氯原子，Y定义同上的式Ⅲ反应物与碱反应，然后将所得式Ⅴ环氧乙烷衍生物其中R3定义同上，与其中R1和R2定义同上的式Ⅱ偕胺肟反应；或者c)为了制备其中X是氨基，R1、R2、R3和Y的定义同式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ腈
Figure A9981173500052
其中R1和R2定义同上，与式Ⅵ羟基胺衍生物反应，
Figure A9981173500053
其中R3和Y定义同上；或者d)为了制备其中X是氨基，R1、R2、R3和Y的定义同式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将式Ⅶ反应性羧酸衍生物其中V是离去基团，R1和R2定义同上，与其中R3和Y定义同上的式Ⅵ羟基胺衍生物反应；或者e)为了制备其中X是氨基，Y是羟基，R3是式-NR4R5所示基团，且R1、R2、R4和R5的定义同式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，在碱存在下将其中R1和R2定义同上的式Ⅱ偕胺肟与表氯醇反应，并将所得式Ⅷ环氧化物
Figure A9981173500061
其中R1和R2与其中R4和R5定义同上的式HNR4R5胺反应；或者f)为了制备其中X代表卤原子，R1、R2、R3和Y的定义同式Ⅰ中所述的式Ⅰ化合物，将式Ⅸ所示O-取代肟
Figure A9981173500062
其中R1、R2和R3定义同上，与卤化剂反应；
并且，如果需要的话，通过重氮化并将所得重氮盐在卤化氢存在下分解来将其中X代表氨基，R1、R2、R3和Y的定义同式Ⅰ中所述的所得式Ⅰ化合物转化成其中X是卤原子的相应式Ⅰ化合物，或者通过重氮化并将所得重氮盐在磷酸存在下分解来将其中X是氨基，R1、R2、R3和Y的定义同式Ⅰ中所述的所得式Ⅰ化合物转化成其中X是羟基的式Ⅰ化合物，和/或将其中Y代表羟基，R1、R2、R3和X的定义同式Ⅰ中所述的所得式Ⅰ化合物与酰化剂反应，以获得其中Y代表C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基的式Ⅰ化合物，和/或将所得式Ⅰ碱与无机酸或有机酸反应，以获得可药用酸加成盐，或者用碱将式Ⅰ碱从其酸加成盐中释放出来。
6．药物组合物，其中包含式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物、或其几何异构体和/或旋光异构体或可药用酸加成盐作为活性组分和一种或多种常规载体，其中R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，X是卤原子、羟基或氨基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地为氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代。
7．权利要求6的药物组合物，其中包含式Ⅰ的羟肟酸衍生物、或其几何异构体和/或旋光异构体或可药用酸加成盐作为活性组分，其中X代表氨基，Y代表羟基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表C1-5链烷酰基，但是它们当中的一个也可以是氢原子，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基与苯环稠合并且还可包含氧原子，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代，并且R1代表C14-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，并且R2代表氢原子，或者X代表卤原子或羟基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并且可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代，R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，并且R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基。
8．权利要求7的药物组合物，其中包含式Ⅰ的羟肟酸衍生物、或其几何异构体和/或旋光异构体或可药用酸加成盐作为活性组分，其中R1代表苯基，所述苯基可任选被1-3个选自甲基、甲氧基或氯原子的取代基取代，R1还代表包含1个或2个氮原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，X是氨基，Y是氢原子或羟基，R3代表式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地代表氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基。
9．权利要求8的药物组合物，其中包含式Ⅰ的羟肟酸衍生物、或其几何异构体和/或旋光异构体或可药用酸加成盐作为活性组分，其中R1代表吡啶基或苯基，所述苯基可任选被1-3个甲氧基取代，R2代表氢原子，X是氨基，Y是氢原子或羟基，R3代表吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基。
10．式Ⅰ不饱和羟肟酸衍生物的药物应用，包括给患有下述疾病的患者施用非毒性量的式Ⅰ不饱和羟肟酸衍生物或其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐：与由PARP抑制引起的细胞能量不足有关的病症、糖尿病并发症、心脏和脑的缺氧状态、神经变性疾病、自身免疫性或病毒性疾病，其中在式Ⅰ中R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，X是卤原子、羟基或氨基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地为氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代。
11．式Ⅰ的不饱和羟肟酸衍生物、其几何异构体和/或旋光异构体和/或可药用酸加成盐在制备适于治疗下述疾病的药物组合物中的应用：与由PARP抑制引起的细胞能量不足有关的病症、糖尿病并发症、心脏和脑的缺氧状态、神经变性疾病、自身免疫性和/或病毒性疾病，其中在式Ⅰ中R1代表C1-20烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个选自下述基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤原子、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基或二(C1-4链烷酰基)氨基，R1还代表包含1个或2个氮原子或硫原子作为杂原子的5元或6元饱和或不饱和杂环基，R2代表氢原子，或者R1与R2一起形成任选与苯环稠合的C5-7环烷基，Y代表氢原子、羟基、C1-30链烷酰氧基或C3-22链烯酰氧基，X是卤原子、羟基或氨基，R3代表C3-7环烷基或式-NR4R5所示基团，其中R4和R5独立地为氢原子、C1-5烷基、C1-5链烷酰基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成5元或6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基还可包含氧原子并可与苯环稠合，其中所述杂环基和/或苯环可被1个或2个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子的取代基取代。
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