MXPA01002315A - Derivados de acido hidroximico insaturado como inhibidores de parp. - Google Patents

Derivados de acido hidroximico insaturado como inhibidores de parp.

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Abstract

El objetivo de la invencion consiste de novedosos derivados de acido hidroximico insaturado, el proceso para su preparacion y como sustancia activa tales como las composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos. Los novedosos compuestos poseen efectos farmaceuticos valiosos, de modo que estos pueden ser utilizados en el tratamiento de estados relacionados con la deficiencia de energia de la celula, provocada por la inhibicion de PARP, en complicaciones diabeticas, en estados deficientes de oxigeno del corazon y el cerebro, en enfermedades neurodegenerativas, en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o virales. En la formula (I).

Description

DERIVADOS^ DE ACXDQ- HIDROXIMLCa INSATURADO COMO INHIBIDORES DE PARP Descripción de la Invención La invención se refiere a los novedosos derivados del ácido hidroximico insaturado, a un proceso para la preparación de los mismost y a las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Los novedosos compuestos tienen actividades farmacéuticas valiosas, de este modo, éstos pueden ser utilizados debido a su efecto inhibidor de la poli ( adenosina-difosfato-ribosa) -polimerasa, en estados relacionados con la deficiencia de energia de las células, en complicaciones diabéticas, en estados deficientes de oxigeno del corazón y del cerebro, en enfermedades neurodegenerativas asi como en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o vira1es . Específicamente^ la invención se refiere a los novedosos derivados del ácido hidroxímico de la fórmula Ri \ C=CH-C-X / R2 N-0-CH2-CH_-CH2-R_5- (I! Y en donde Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además, Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno, Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, X es un átomo de halógeno* un grupo hidroxilo o un grupo amino, R3 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde R4 y Re significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R4 y R6 forman con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que puede contener también un átomo de oxígeno y puede ser condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden ser sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. De la Patente HU-P No. 177 578 y su equivalente US-P No. 4,308,399, las 0-/3- (amino sustituido) -2-hidroxi-l-propil/- (amidoximas sustituidas) adecuadas para el tratamiento de angiopatía diabética son conocidas, en donde los sustituyentes de la amidoxima son diferentes de un grupo alquenilo. Los compuestos conocidos y otros derivados de ácido hidroxímico relacionados poseen otras actividades biológicas también. De este modo, éstos son adecuados para la prevención y tratamiento de enfermedades de origen mitocondrial (Solicitud del PCT No. WO 97/13504); mejoran el nivel de la proteína de tensión molecular de las células (Solicitud HU-P No. P 95 03141) etc. En la Solicitud del. PCT No. WO 90/08131, se describe un novedoso proceso para la preparación de derivados de amidoxima de la- fórmula NH2 R2 / L R?-C=N-0-CH2-CH-CH2-N (A) I \ OH R3 en donde R1 representa un grupo que tiene 2 a 15 átomos de carbono que puede ser -entre otros- un grupo alquilo insaturado y/o cíclico. En el documento citado, los compuestos de la fórmula A son tratados como los conocidos, no obstante, esos compuestos de la fórmula A, en donde R1 significa un grupo alquenilo o un grupo cicloalquilideno, son novedosos compuestos que no han sido preparados y caracterizados todavía por datos de identificación. En los ejemplos del documento citado, únicamente los compuestos de la fórmula A, en donde R1 es un grupo piridilo, un grupo clorofenilo, un grupo bencilo o un grupo dimetoxibencilo, son descritos. El objetivo de la invención es proporcionar los novedosos compuestos que pueden ser utilizados para el tratamiento efectivo de estados conectados con la deficiencia de energía de la célula, en complicaciones de la diabetes, en estados de deficiencia de oxígeno del corazón y el cerebro, en enfermedades neurodegenerativas así como en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o virales. Se encontró que el objetivo anterior es logrado por los novedosos derivados del ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I y las sales por adición del ácido farmacéuticamente adecuado de los mismos. En la descripción y las reivindicaciones, un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono es, por ejemplo, un grupo metilo* etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-decilo, dodecilo, hexadecilo, u octadecilo, etc. Un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono es un grupo metilo o etilo, mientras que un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono es un grupo metoxi o etoxi. Un átomo de halógeno es* principalmente, un átomo de flúor, cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro o un átomo de bromo. Un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo metilo* etilo* n-propilo, isopropilo, n-butiío, sec-butilo, ter-butilo o isobutilo. Un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono puede incluir, por ejemplo, un grupo n-pentilo, además de aquellos listados bajo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono es preferentemente un grupo formilo, acetilo, propionilo o butirilo. Un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono puede incluir, por ejemplo, un grupo n-pentanoilo además de aquellos listados bajo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo es, por ejemplo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo* piridilo, piperidilo, pirimidinilo, piperazinilo, etc. Un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono condensado opcionalmente con un anillo de benceno es, por ejemplo, un grupo ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo* indanilo o tetralinilo. Un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono es, por ejemplo* un grupo formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, palmitiloxi o esteriloxi, e c. Un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono puede contener 1 a 6 dobles enlaces y puede ser preferentemente un grupo linolenoiloxi, linoloiloxi, docosahexaenoiloxi, eicosapentaenoiloxi o araquidonoiloxi . Un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo es, por ejemplo, un grupo pirrolilo, piridilo* piperidilo o morfolino. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los derivados de ácido hidroxí ico insaturado de la fórmula I son las sales por adición de ácido formadas con los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como el ácido clorhídrico^ áci-d-O-. sjilf-úxico, ácido fosfórico, etc., o con ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como el ácido acético, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido máLicQ* ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. Debido al doble enlace presente en la fórmula I, los novedosos derivados de ácido hidroxímico insaturado ^ de la invención pueden existir en la forma de isómeros geométricos por ejemplo isómeros cis o trans o cualesquiera mezclas de los mismos. La invención incluye los isómeros geométricos puros y las mezclas de los mismos. Además, ciertos compuestos de la fórmula I contienen uno o más átomos de carbono quirales, en consecuencia, estos compuestos pueden existir en la forme? de isómeros ópticos también. La invención incluye también los isómeros ópticos y cualesquiera mezclas de los mismos. Un subgrupo preferido de los derivados de ácido hidroxímico insaturado de la invención consiste de los compuestos de la fórmula I, en dond : X representa un grupo amino, Y sicfnifica un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde R4 y Rß representan* independientemente, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, pero uno de ellos puede también ser un átomo de hidrógeno, o R y R6 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que está condensado con un anillo de benceno y pueden contener también un átomo de oxígeno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, y Ri representa un grupo alquilo de 14 a 20 átomos de LO carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además, Rx representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o X significa un átomo halógeno o un grupo hidroxilo, Y es un átomo de hidrógeno* un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, R3 significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde: R4 y R6 representan independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R4 y Rß forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que puede contener también un átomo de oxígeno y puede ser condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amino, o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno, los isómeros geométricos y/o ópticos y/o las sales por adición de ácido farmacéuticamente adecuadas, adicionales de los mismos. Los derivados de ácido hidroxímico convenientes de la invención consisten de los compuestos de la fórmula I*, donde: Ri representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo metilo, un grupo metoxi o un átomo de cloro* además Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como el heteroátomo, R2 significa un átomo de hidrógeno, X si?rnifica un grupo amino, Y es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde R y Rß representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R4 y Re forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, los isómeros geométricos y/o ópticos adicionales y/o las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de ácido hidroxímico insaturado especialmente preferidos consisten de los compuestos de la fórmula I, en donde: Ri representa un grupo piridilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metoxi, R2 significa un átomo de hidrógeno, X sicfnifica un grupo amino, Y es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo pirrolidino, piperidino, o morfolino , los isómeros geométricos y/o ópticos adicionales y/o las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los derivados de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I se preparan como sigue: a) para la preparación de los compuestos de la fórmula It donde X represente un grupo amino, Ri, R2, R3 e Y son como se establecen en relación con la. f.ór .ula_ I, una amidoxima de la fórmula C=CH-C-NH2 / R, N-OH (II) en donde, Ri y R2 son como se definen anteriormente, se hace reaccionar con un reactivo de la fórmula Z-CH2-CH-CH2-R3 (III) en donde Z significa un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, Y es como se establece anteriormente; o b) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Y es un grupo hidroxilo,. Ri* R2 y R3 son como se definen en relación con la fórmula I, un reactivo de la fórmula III, en donde Z significa un grupo saliente, preferentemente un átomo de clora* Y es como se establece anteriormente, se hace reaccionar con una base, y el derivado de oxirano obtenido de la fórmula CH2—CH—CH2—R3 (V) \ / O en donde R3 es como se establece anteriormente, se hace reaccionar con una amidoxima de la fórmula II, en donde Ri y R2 son como se establecen anteriormente; o c) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Ri, R2, R3 e Y son como se definen en conexión con la fórmula I, un nitrilo carboxílico de la fórmula Ri \ C=CH—CN (IV) / R2 en donde Ri y R2 son como se establecen anteriormente, se hace reaccionar con un derivado de hidroxilamina de la fórmula H2N—O—CH2—CH—CH2—R3 (VI) en donde R3 e Y son como se establece anteriormente; o d) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Ri, R2 R3 e Y son co o se deJLinen en conexión con la fórmula I, un derivado de ácido carboxílico reactivo de la- fórmula Ri \ C=CH—C=NH (VII) / I R2 V en donde V es un grupo saliente, Ri y R2 son como se establecen anteriorme.rLt.e-* s. hace reaccionar con un derivado de hidroxilamina de la fórmula VI, en donde R3 e Y son como se establecen anteriormente; o e) para la preparación de los compuestos de la fórmula I* en donde X es un grupo amino, Y es un grupo hidroxilo, R3 es un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde Ri, R2, R y Rs son como se definen en conexión con la fórmula I, una amidoxima de la fórmula II, en donde Ri y R2 son como se establecen anteriormente, se hace reaccionar con epiclorohidrina en presencia de una base, y el epóxido obtenido de la fórmula Ri \ C=CH—Cr—NHg (VIII) / II R2 N—0CH2—CH—CH2 \ / O en donde Ri y R2 son como se establece anteriormente, se hace reaccionar con una amina de la fórmula HNR4R5, en donde R? y Ra son como se establece anteriormente; o f) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X representa un átomo de halógeno* R-L* R-2.* RI e Y son como se definen en conexión con la fórmula I, una oxima 0- sustituida de la fórmula Ri \ C=C — HL (IX) / || R2 N—O—CH2—CH—CH2—R3 I OH en donde Ri, R2 y R3 son como se establece anteriormente, se hace reaccionar con un agente de halogenación; y, si se desea, un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde X representa un grupo amino, Ri, R2, R3 e Y son coma ae definen, en conexión con la fórmula I, se convierte a un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde X es un átomo de halógeno mediante diazotación y descomposición de la sal de diazonio obtenida en presencia de un haluro de hidrógeno o un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Ri, 'R2, R3 e Y son como se definen en conexión con la fórmula, i, s.e convierte mediante diazotación y descomposición a la sal de diazonio obtenida en presencia de ácido fosfórico a un compuesto de la fórmula I, en donde X es un grupo hidroxilo y/o un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde Y significa un grupo hidroxilo, Ri, R2, R3 y X son como se definen en conexión con la fórmula I, se hace reaccionar con un agente de acilación para obtener un compuesto de la fórmula I* en donde Y representa un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, y/o una base obtenida de la fórmula I se hace reaccionar con un ácido orgánico o inorgánico para obtener una sal por adición de ácido, farmacéuticamente adecuadat, Q una base de la fórmula I se libera de su sal por adición de ácido con una base. En el proceso a) de la invención, la reacción de la amidoxima de la fórmula II con el reactivo de la fórmula III se lleva a cabo en un solvente que es indistinto desde el punto de vista de la reacción en presencia de un agente de enlace con ácido. El solvente puede ser uno inorgánico tal como agua o un solvente prótico orgánico tal como alcoholes, por ejemplo metanol o etanol o un solvente aprótico dipolar tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc. Se prefiere utilizar mezclas de alcoholes o un alcohol acuoso ya que tales mezclas disuelven bien los compuestos iniciales fuertemente polares. Una base inorgánica o una base orgánica se puede utilizar como el agente de enlace al ácido. Como la base inorgánica, en general se pueden emplear los hidróxidos, carbonatos, alcoholatos, amids.s o hidruros de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, donde las propiedades del solvente utilizado deben ser consideradas. En el medio aprótico, tales compuestos orgánicos metálicos, por ejemplo butil-litio, fenil-litio pueden ser la base. Como la base orgánica se pueden emplear pref rentemente aminas terciarias tales como trietilamina u otras aminas terciarias cíclicas o de cadena abierta. La reacción de la amidoxima de la fórmula II con el reactivo de la fórmula III se realiza en general a una temperatura entre -20°C y +150°C y a presión atmosférica o superior. Como un asunto de hecho, la temperatura de reacción efectiva depende del punto de ebullición del solvente utilizado. La reacción puede ser seguida mediante cromatografía en capa delgada. Una parte de las amidoximas iniciales de la fórmula II es conocida. Los novedosos compuestos pueden ser preparados de una manera conocida per se medie.nte la reacción de un nitrilo carboxílico de la fórmula IV con hidroxilamina. Las novedosas amidoximas de la fórmula IV pueden también ser preparadas mediante los métodos adicionales descritos en la preparación de las amidoximas conocidas/Chem. Revie a*. &2, 155 (1962)/. Si un reactivo de la fórmula III, en donde Z representa un átomo de cloro o de bromo, se utiliza como el compuesto inicial, un catalizador tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio puede ser agregado a la mezcla de reacción. Si un reactivo de la fórmula III, en donde Z representa un átomo de halógeno, Y significa un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo de la fórmula -NR4RS, dicho reactivo se puede hacer reaccionar con la amidoxima de la fórmula II sin separación de la mezcla de reacción en la cual se formó, mediante la reacción de la amina correspondiente de la fórmula HNR4RÍ, con una epihalohidrina tal como epiclorohidrina. La amina de la fórmula HNR4R5 se hace reaccionar con la epihalohidrina, preferentemente en una solución alcohólica bajo enfriamiento, para obtener una solución del reactivo de la fórmula III. La- amidoxima de la fórmula II se puede agregar directamente a esta solución. Las mezclas de reacción son trabajadas de una manera conocida per s e . En la mayoría de los casos, la mezcla de reacción se evapora y, a partir del medio alcalino acuoso, el producto se extrae con un sclvente orgánico no miscible con agua. A partir de la solución orgánica, el producto se cristaliza y se separa mediante evaporación, luego se purifica mediante recristalización o la formación de una sal por adición de ácido. Los productos aceitosos que no forman ninguna sal cristalina, pueden ser purificados mediante cromatografía en columna. En el proceso b) de la invención, el compuesto inicial es un reactivo de la fórmula III, en donde Y es un grupo hidroxilo. Entonces el reactivo se hace reaccionar con una de las bases listadas en conexión con el proceso a) para obtener un derivado de oxirano de la fórmula V, en donde R3 es ccmo se define anteriormente, y el derivado de oxiraao se hace reaccionar con la amidoxima de la fórmula II. La última reacción puede también ser llevada a cabo en la mezcla de reacción en la cual se preparó el derivado de oxirano, o el último derivado se separa/J. Am. Chem. Soc., 8_0, 1257 (1958)/ y se hace reaccionar con la amidoxima de la fórmula II en un paso separado. La mezcla de reacción se trata y el producto se separa como se describe en conexión con el proceso a) . En el proceso c) de la invención, la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico indiferente, preferentemente un alcohol, adecuadamente al punto de ebullición del solvente utilizado. Un solvente orgánico aprótico dipolar tal como dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo se puede utilizar como el solvente. Los derivados de hidroxilamina de la fórmula VI son compuestos conocidos (publicados en la Solicitud de Patente Alemana No. 26 51 083) . La mezcla de reacción se trabaja y el producto se separa como se describe en conexión con el proceso a) . En el proceso di de la invención, en el caso del derivado de ácido carboxílico reactivo de la fórmula VII* el grupo saliente V significa preferentemente un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula -NH2*. -SLIL -SR¿ o -OR6, en donde ß representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. La reacci?n se realiza en un solvente orgánico indiferente, preferentemente un alcohol. La mezcla de reacción se trabaja y el producto se separa como se describe en conexión con el proceso a) . Los derivados de áucido carboxílico reactivos de la fórmula VII y la preparación de los mismos son ampliamente conocidos a partir de la literatura. En el proceso e) de la invención, la reacción de la amidoxi a de la fórmula II con la epiclorohidrina se lleva a cabo en presencia de una base listada en conexión con el proceso a) en un solvente orgánico indiferente. Durante la reacción, se aplica enfriamiento con el fin de evitar cualquier ciclización intramolecular del epóxido en formación de la fórmula Vll^ en donde la ciclización intramolecular conduce a la formación de una 1,2,4-oxadiazina. En general, el epóxido de la fórmula VII no se separa, pero se hace reaccionar directamente en la mezcla de reacción en la cual éste se formó, con la amina de la fórmula HNR4R5. La mezcla de reacción se trabaja y el producto de la fórmula I se separa como se describe en conexión con el proceso a) . En el proceso f) de la invención, la oxima O-sustituida de la fórmula IX se halógena en solución utilizando un halógeno elemental, hipohalogenito, N-cloro-succinimida, N-bromosuccinimida* etc., como el agente de halogenación. Adecuadamente, los hidrocarburos halo?fenados son utilizados como el solvente, y la reacción se lleva a cabo en general a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trabaja y el producto de la fórmula I se separa como se describe en conexión con el proceso a) . Un compuesto de la fórmula I, en donde X significa un grupo amino, se puede convertir a un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde X es un átomo de halógeno, mediante diazotación en presencia de un exceso de haluro de hidrógeno. De acuerdo al proceso, a una solución de la amidoxima en haluro de hidrógeno* se agrega una solución acuosa de nitrito de sodio, preferentemente a una temperatura entre -5 y -15°C. El gas nitrógeno se desprende en la reacción, y la sal de diazonio se transforma espontáneamente en el compuesto halogenado correspondiente. También los nitritos orgánicos tales como nitrito de isoamilo o nitrito de ":er-butilo pueden ser utilizados en la diazotación. Si la amidoxima inicial de la fórmula II se disuelve pobremente en el haluro de hidrógeno acuoso, la solubilidad puede ser aumentada por la adición de un solvente orgánico miscible con agua, tal como dioxano. Hasta la transformación de la sal de diazonio, la mezcla de reacción se agita y, si se desea, se calienta para lograr la transformación completa. Luego, la mezcla de reacción se alcaliniza, el producto se extrae con un solvente orgánico no miscible con agua, y la solución se evapora o el producto se cristaliza. Los productos aceitosos pueden ser purificados mediante cromatografía en columna. En el caso de compuestos de la fórmula I, en donde la cadena lateral contiene un grupo básico, adecuadamente se separa una sal por adición de ácidos. Si la diazotación del compuesto de la fórmula I, en donde X significa un grupo amino, se lleva a cabo en presencia de un ácido fosfórico acuoso, se obtiene un compuesto de la fórmula I, en donde X significa un grupo hidroxilo. Un compuesto de la fórmula I, en donde Y repre.senta un grupo hidroxilo, se puede hacer reaccionar con un agente de acilación adecuado para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde Y representa un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono. La azida, anhídrido, o haluro carboxílico correspondiente, etc., se puede utilizar como el agente de acilación. La reacción de acilación se lleva a cabo bajo condiciones anhidras en un solvente orgánico indiferente que no reacciona con los socios de reacción. Como el agente de enlace con el ácido, se pueden utilizar bases inorgánicas u orgánicas preferentemente trietilamina o piridina. La mezcla de reacción se trabaja como se describe en conexión con el proceso a) . Si se desea, un compuesto de la fórmula I puede ser convertido a una sal por adición de ácido, farmacéuticamente aceptable* o liberado de su sal. Si en la formación de la sal se utiliza un ácido orgánico ópticamente activo tal como el ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico o derivado de ácido, taxtáxico, los estereoisómeros de los compuestos que contienen un átomo de carbono quiral pueden ser separados. La solución se realiza de una manera conocida per se mediante la cristalización de las sales por adición de ácido formadas con el ácido ópticamente activo. Los derivados de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I influyen sobre la reacción en sistemas biológicos, provocada por la hipoxia, hipoglucemia intracelular, complicación diabética, especies de oxígeno reactivo (ROS) y xenotióticos de dos diferentes formas: 1. A través de la inhibición de las enzimas nucleares poli (ADP-ribosa) -polimerasa (PARP) y carnitinpalmitoil-transferasa. 2. A través de la modificación de la expresión de los genes sensibles al oxígeno regulados por, en primer lugar, bHLH (factores de transcripción básicos hélice-rizo-hélice).
Efecto Biológico de la Inhibición de PARP Se sabe que las especies de oxígeno reactivo (ROS) (por ejemplo, el radical hidroxilo, superóxido, peroxinitrito, peróxido de hidrógeno) se forman continuamente en el organismo vivo /Richter, C, :?EBS Lett, 241 1-5 (1988)/ y en baja cantidad juegan un papel en el control de los procesos fisiclógicos importantes /Beck, K. F. y colaboradores, J. Exp. Biol.. 202, 645-53 (1999); McDonald, L. J. y Murad, F. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 211, 1-6 (1996)/ (tales como la angiectasis, agregación plaquetaria, adhesión de leucocitos) . La concentración de la especie de oxígeno reactivo y el oxide de nitrógeno es significativamente más alta en inflamaciones agudas y crónicas, por ejemplo en la mayoría de las enfermedades autoinmunes/Taraza, C. y colaboradores, Rom J. Intern. Med. 35, 89-98 (1997)/ en el caso de la insuficiencia cardiaca posti squémica, cerebro isquémico (apoplejía) /Brain Pathclogy, 9, 119-131 (1999)/. La fuente de ROS incluye, parcialmente las células de tejido normales (endetelio) debido al efecto inductivo de las citocinas inflamatorias (tales como el factor alfa de necrosis tumoral) .
Las especies de oxígeno reactivo dañan, entre otros, al ADN. Un proceso defensivo y de reparación complejo es iniciado en la célula por el daño del ADN. Un elemento importante de este proceso es la activación de la enzima poli ( adenosina-difosfato-ribosa) polimerasa (PARP) . PARP es una enzima del arreglo nuclear que está presente en casi todas las células en gran cantidad, y cataliza el transporte de la unidad adenosina-difosfato-ribosa del ácido nicotínico-adenina-dinucleótido (NAD) a las proteínas y la constitución de cadenas de poli (adenosina-difosfato-ribosa) . Los substratos principales de la enzima incluyen por sí mismos /González, R. y colaboradores, Mol. Cell. Biochem., 138, 33-37 (1994)/ proteínas nucleares, histonas, topoisomerasa I y II, factores de transcripción. La activación de la enzima PARP es mejorada por un factor de aproximadamente 500 en el caso de un rompimiento en la cadena de ADN /Mennisier de Murcia, J. y colaboradores, J. Mol. Biol., 210, 229-233 (1989)/. Una disminución crítica de la concentración de NAD es provocada por la activación de la enzima PARP debido a un daño altamente extremo al D .
Como una consecuencia, la síntesis del trifosfato de aden.Qs.ina. (ATP) es reducida en la célula, al mismo tiempo, el uso de ATP se vuelve más alto ya que la célula intenta restaurar el nivel de NAD a partir de la adenosina-di fosfato-ribosa y la amida nicotínica, mediante el uso de ATP. Estos procesos bioquímicos dañan el estado de energía de las células en gran medida, y pueden conducir a la destrucción celular. La inhibición de la enzima PARP es importante en la terapia de diversas enfermedades tales como la enfermedad autoinmune /Szabó, C. and Co- Trenda Pharmacol. Sci., 1_9_, 287-98 (1998)/ la enfermedad cardiaca isquémica y las enfermedades neurodegenerativas. Con la inhibición de la enzima PARP se puede eliminar el catabolismo de NAD disminuyendo los niveles de amida nicotínica y de adenosina-difosfato-ribosa en las células, e inhibiendo el consumo de trifosfato de adenosina para la síntesis de NAD, es decir, con la inhibición de la enzima se puede eliminar el daño anteriormente mencionado de las células, y su muerte.
Parte experimental Inhibición de PARP in vitro sobre la enzima aislada Se ha aislado la polimerasa poli-ADP-ribosa a partir de hígado de rata de acuerdo al artículo Shah. G. M. Anal Biochem, 227, 1-13 (1995) . Se ha determinado la activación de PARP en 130 µl de mezcla de reacción, la cual consiste de: amortiguador de Tris-HCl 100 M, pH 8.0, cloruro de magnesio 10 mM, glicerol al 10%, DTT 1.5 M, 100 µg de (3 P) o (3H) , NAD+, 10 µg de histona. Se detiene la reacción después de 10 minutos con ácido percl5rico al 8% y se separa la proteína a través de centrifugación (10 minutos, 10,000xg) . Se lava el precipitado con ácido perclórico al 8%, y se mide la radioactividad relacionada a la proteína con el contador de cintilación. Los resultados se pueden observar en la Tabla 1- Tabla 1 Compuesto PARP lo.5 mg/l Ejemplo 1 4.0±2 Ejemplo 2 5.2±3 Ejemplo 3 2.4±2 Ejemp-.o 4 8.2+3 Ejemplo 5 17.7 Ejemplo 6 8±4 Ejemplo 7 7+3 Ej emp Lo 8 10±5 EjempLo 9 13+5 EjempLo 10 17±4 EjempLo 11 18±6 EjempLo 12 8±4 Ejemplo 13 12±5 Ejemplo 14 13±4 Ejemplo 15 19±7 Ejemplo 16 18+6 Ejemplo 17 15±5 Ejemplo 18 34.1 Ejemplo 19 180+40 Ejemplo 31 6±3 Ejemplo 33 7+4 Los resultados anteriores se dan en SEM (error estándar de la media) a partir de cuatro mediciones paralelas.
Conclusión Se puede observar en la Tabla 1 que una parte principal de los compuestos es un muy buen inhibLdor de PARP o,5)< 10 mg/l. El resto de los compuestos, con la excepción del ejemplo 19, que es un inhibidor de PARP muy pobre, pueden ser clasificados como buenos inhibidores PARP, ya que éstos caen entre lea = 10-34 mg/l.
Efecto de los derivados de ácido hidroxímico insatarado de la fórmula I sobre la insuficiencia isquémica cardiaca y la arritmia por reperfusión El daño al músculo cardiaco y la muerte de las células del músculo cardiaco ocurre en la mayoría de los casos a través de desórdenes de alimentación. La forma más común de desorden de la alimentación es la falta de oxígeno. El daño al músculo cardiaco, desarrollado, es la isquemia del músculo cardiaco, que puede ser formada a través de hipoxia/anoxia aguda, oclusión coronaria, espasmo, o enfermedad coronaria crónica. La parte isquémica del infarto agudo al músculo cardiaco es seguida por la fase de exceso de corriente sanguínea, la denominada fase de reperfusión. Un aspecto desfavorable y. potencialmente letal de la reperfusión, particularmente en el miocardio isquémico regional, es la aparición de arritmias inducidas por reperfusión (taquicardia ventricular implicada y fibrilación) . Estas son las primeras manifestaciones del daño por reperfusión. La detención del desorden del músculo cardiaco por reperfusión significa la prevención del peligro mortaL de postinfarto temprano.
Materiales y métodos Se llevaron a cabo experimentos en ratas macho SPRD (de intervalo de peso corporal aceptable de 300-350 g) . Los animales fueron anestesiados con pentobartital sódico (NembutalR: 60 mg/kg intraperitonealmente) y permanecieron respirando espontáneamente. Los animales fueron ventilados con el respirador (MTA Kutesz) mediante el uso de la cánula traqueal la cual se insertó después de la traqueotomía . Se verifica periódicamente la guía estándar de ECG II. La arteria femoral derecha fue cateterizada y conectada a un transductor de presión (BPR-01, Experimetria, Hungría), un preamplificador y un pulsotacómetro CHG-M* Experimetria, Hungría) para la medición de la presión sanguínea arterial y del ritmo cardiaco, respectivamente. La vena yugular externa fue canulada para la administración del fármaco. Después de la toracotomía se colocó una seda (trenzada, recubierta 4-0) bajo la arteria coronaria anterior izquierda (LAD) . Después de un periodo de estabilización de unos pocos minutos, se aplicó una oclusión de 5 minutos de la arteria LAD, seguida por un periodo de reperfusión de 10 minutos. Se evaluó la tasa de supervivencia de las ratas. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Efecto de diferentes compuestos sobre la arritmia inducida por reperfusión Conclusión : Como se puede observar en la Tabla 2, los derivados de ácido hidroxímico insaturados de la fórmula I detienen la arritmia provocada por reperfusión. En los experimentos de reperfusión por arritmia, de los 52 animales en el control no tratado únicamente 8 sobrevivieron, lo cual representa una tasa de supervivencia del 15%. A partir de los compuestos estudiados, aquel del Ejemplo 2 distingue se a sí mismo ya que éste produce una supervivencia del 100%. (De los 9 animales 9 sobrevivieron, a la arritmia provocada por reperfusión) . Los compuestos descritos en los Ejemplos 1, 4, y 18 tienen un efecto similarmente sorprendente. La conclusión puede ser obtenida a partir de los experimentos, de que los derivados de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I tienen un efecto benéfica aobre la enfermedad, con base en las insuficiencias cardiacas, isquémicas tales como infarto del miac=Lrcio.
Investigación del efecto de los derivados de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I contra las enfermedades autoinmunes Una enfermedad autoinmune es una enfermedad en la cual se inicia una reacción inmune por el organismo contra un constituyente normal del mismo/Ring, G. H. y colaboradores Semin. Nephrol, 19, 25-33 (1999)/: Theofilopoulos , A.N. Ann. N.Y. Acad. Sci., 841, 225-35 (1998)/. Las diversas enfermedades autoinmunes difieren una de la otra en el antígeno que inicia el proceso, no obstante, puede ser establecida una gran similitud en el mecanismo que destruye el tejido celular del proceso autoinmune desarrollado /Szabo, C. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 95, 3867-3872 (1998)/. Las enfermedades autoinmunes incluyen en primer lugar las siguientes: enfermedades hormonales: Diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM); enfermedades del hígado: Hepatitis enfermedades de la piel: Lupus penfigoide huloso, penfigo vulgaris, psoriasis, escleroderma, vitiligo; - enfermedades del órgano que forma la sangre: sarcoidosis - artropatías: Artritis reumatoide: - enfermedades vasculares: Vasculitis, arteritis de takayasu, poliartritis nudosa, espondilitis anquilosante; - enfermedades intestinales: Colitis ulcerosa - enfermedades del sistema muscular y nervioso: Esclerosis múltiple, miastenia gravis polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Investigación de la prevención, de la diabetes mellitus autoinmune del tipo I inducida por estreptozotocina (SZ) en ratones La insulina, la cual es el regulador principal del metabolismo de los carbohidratos en el cuerpo, es producida y transferida a la corriente sanguínea por las células de los islotes de Langerhans del páncreas. El daño o destrucción de las células ß provoca la disminución o cese de la producción de insulina, lo cual conduce al desarrollo de la diabetes mellitus tipo I (diabetes mellitus dependiente de insulina = IDDM) . Las células ß son especialmente sensibles a ROS y a los efectos tóxicos del NO. El estudio del daño al ADN provocado por NO condujo a la suposición de que la activación excesiva de la enzima PARP y la disminución del nivel de NAD son responsables de la muerte de las células ß. /Heller, B. and Co . , J. Biol. Chem. 270, 176-180 (1995)/. Con un mecanismo similar, la estreptozotocina /2-desoxi-2- ( 3-metil-3-nitrosoureido) -D-glucopiranosa/ ( SZ ) está dañando las células ß productoras de insulina, lo cual está ofreciendo el modelo de la diabetes tipo I cuando se utiliza en experimentos con animales /Yamamoto, H. And Co. Nature* 294* 284-286 (1981)/ el ADN es dañado por la estreptozotocina a través de la alquilación y formación de NO lo cual provoca la activación de la enzima PARP como se mencionó anteriormente . Se examinó si la diabetes tipo I inducida en ratones, pudiera ser prevenida por los derivados de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I, los cuales tienen efecto inhibidor de PARP. Los experimentos fueron llevados a cabo en ratones hembra CD-1 que pesaban 17-19 g (Charles River, Hungría) . Los animales fueron divididos en tres grupos. Cada grupo consistió de 10 animales. El primer grupo recibió 160 mg/kg de estreptozotocina, intraperitonealmente (Sigma), el segundo grupo recibió 160 mg/kg estreptozotocina, y 200 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2 p.o, el tercer grupo sirvió como el control. La concentración de glucosa sanguínea se midió al tercer día. Los animales se sacrificaron, se tomaron muestras de suero para la determinación de insulina, y los páncreas fueron extirpados para los estudios histológicos. Las concentraciones de glucosa sanguínea pueden ser observadas en la Tabla 3.
Tabla 3 Concentración de glucosa en sangre después del tratamiento con SZ y SZ+Ejemplo 2 *=diferencia significativa del control SZ=estreptozotocina A partir de la Tabla 3 se puede observar que el compuesto del Ejemplo 2 reduce notablemente la concentración de glucosa sanguínea aumentada por la adición de estreptozotocina. De este modo, los compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento de la diabetes mellitus dependiente de insu ina .
Efecto de los derivados de ácido hidroxímico insaturados de la íórmula I sobre las enfermedades neurodegenerativas .
Es bien sabido en la literatura, y se puede encontrar en la parte descriptiva previa que a través del daño al ADN causado por ROS, está siendo activada la enzima PARP, lo cual es seguido por la célula que pierde NAD, lo cual conduce a la muerte celular. La activación de PARP no puede ser observada únicamente durante la muerte neuronal provocada por isquemia, como la isquemia cerebral sino que tiene un papel probado en otras enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (Love y colaboradores, Neuropathol. Appl. Neurobiol., 25, 98-108, 1999) (Eliasson y colaboradores, Nat. Med., 10, 1089-1095, 1997) Efecto sobre la esclerosis lateral amiotrófica experimental Introducción La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, fatal. Este es el desorden de las neuronas motoras de inicio más común en adultos, en países desarrollados. ALS involucra la degeneración de las neuronas motoras en la corteza, en el tallo cerebral y la médula espinal que provoca atrofia del músculo esquelético, parálisis y muerte [Rowland, L.P. en Neurodegenerative diseases, pp 507-521, (1994)]. Aproximadamente 10 al 15% de los casos de ALS son familiares. 20% de los casos familiares son provocados por la mutación por sentido erróneo de la superóxido-dismutasa-1 de Cu/Zn (SOD-1) [Deng. R.H. y colaboradores Science, 261 : 1047, (1993)]. SOD-1, una enzima citosólica abundante en el tejido neuronal, juega un papel importante en la protección contra el daño celular inducido por el radical oxígeno. La enzima mutada mantiene el nivel casi normóil de la actividad, en-z-imática . Los estudios in vitro indican que las mutaciones SOD-1 dan como resultado una ganancia de la función y aumentan la generación de radicales libres. El ratón transgénico para SOD-1 mutado desarrolla síntomas similares a aquellos de ALS. Varios genes SOD-1 mutados, humanos (G93A*. V148G) eran ya sobre-expresados en el ratón transgénico y los modelos de la enfermedad generada fueron aplicados para la selección del fármaco anti-ALS [Gurney, M.E. J. Neurol. Sci. 152 : Suppl l:S67-73 (1997)]: Materiales y Métodos Los ratones transgénicos sobre-expresan el gen SOD-1 humano, mutado (G93A) fueron utilizados en el estudio. Los animales fueron adquiridos de Jackson Laboratory, Estados Unidos de América. El trata.miento con los compuestos de la fórmula I inició antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad a la edad de 4 semanas, y los compuestos fueren aplicados oralmente una vez al día a niveles de 3 dosis hasta la terminación del experimento. La progresión de la enfermedad fue verificada periódicamente mediante examen semanal del funcionamiento motor (reflejo de extensión, rejilla cargada, prueba de barra giratoria) , por el tiempo de supervivencia y a la terminación del experimento (120 días) por examen histológico y bioquímico de las áreas de las neuronas motoras.
Resul tados Los compuestos de la fórmula I dieron como resultado un retraso moderado de la aparición del reflejo, la coordinación y el déficit de la fuerza muscular en animales con ALS transgénicos. El efecto mostró dependencia de la dosis. Existió también un retraso en la aparición de la parálisis y la aparición de enfermedad en etapa final. Los resultados del examen histológico confirmaron el efecto clínico ob-servado del tratamiento. La degeneración y la pérdida de motoneuronas y las neuronas de la sustancia nigra fueron menos extendidas en el grupo tratado que en el grupo control . Con base en los resultados se puede esperar que los compuestos de la Fórmula I tengan un efecto terapéutico favorable en las enfermedades ALS.
Efecto sobre el modelo experimental del mal de Parkinson (PD) Introducción El mal de Eaxkinsan (PD) es un desorden neurodegenerativo idiopático, discapacitante, común, caracterizado por temblor, bradicinesia, rigidez y dificultades del balance. Estas anormalidades motoras son provocadas por la disminución de dopamina cerebral que resulta de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia nigra. El análisis de la acción de la neurotoxicidad selectiva de l-metil-4-fenil-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (MPTP) impartieron luz al posible patornecanismo de PD. MPTP induce los signos motores parkinsonianos en humanos y animales [Dexter, A., y colaboradores, Ann. Neurol. 3_5:38-44 (1994)]. El tratamiento con MPTP da como resultado una pérdida de las neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia nigra, también. Las inclusiones eosinofílicas similares a los cuerpos de Lewy aparecen en las neuronas dañadas, y la actividad del complejo mitrocondrial I es también disminuida en estas células. Estas alteraciones son características para la tensión oxidativa [Shapira, A., Adv. Neurol. 6_9:161-165 (1996)]. El metabolito biológicamente activo de MPTP es MPP (l-metil-4-fenilpiridimio) . MPP inhibe el complejo I en las mitocondrias, conduciendo a la generación incrementada del anión superóxido. Los datos indican que la tensión oxidativa juega un papel central en la patogénesis de la forma natural y de la forma inducida MPTP* de PD. La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es activada por la tensión oxide.tiva y juega un papel activo en el mecanismo patológico de PD. Ratones suprimidos en el gen (knockout) PARP muestran una sensibilidad reducida en gran medida contra el efecto inductor del mal de Parkinson MPTP [Mandir, A. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96_: 5774-5779 (1999)]. Estos hallazgos sugieren que la inhibición de PARP puede dar como resultado efecto terapéutico en PD.
Materiales y métodos Animales: ratones macho C57BI fueron adquiridos de Charles River Hungría.
Inducción de PD en ratones y tratamiento de los animales : Animales que pesaban 20 g fueron tratados con 4 dosis de 20 mg/kg de MPTP intraperitonealmente* administrado a intervalos de 2 horas. Los compuestos de prueba fueron administrados po. a 30 minutos antes de las inyecciones de MPTP. Los animales control recibieron tratamiento con vehículo de acuerdo a la misma proporción. Siete días después de la inyección de MPTP los ratones fueron sacrificados, y los cerebros fueron rápidamente removidos y el cuerpo estriado fue disectado sobre una caja de Petri enfriada con hielo. Los tejidos extirpados fueron inmediatamente congelados sobre hielo seco y mantenidos a -80°C hasta el análisis. Las muestras tisulares fueron sonicadas en 50 volúmenes de ácido perclórico 0.1 M. Después de la centrifugación (14000xg, 10 minutos, 4°C), se inyectaron 20 µl de sobrenadante sobre la columna de catecolamina de fase inversa. (ESA, Bedford) y se evaluó el contenido de dopamina.
Medición del contenido de poli (ADP-ribosa) polimerasa mediante manchado de Western (Western blot) .
El mesencéfalo ventrolateral y cuerpo estriado fueron extirpados (2 horas después del último tratamiento MPTP) y homogeneizados en amortiguador ( sucrosa/DTT) y centrifugados (14000xg, por 5 minutos) . El botón o concentrado se resuspendió en amortiguador. Después de la determinación de la concentración de proteína (Braclford) muestras iguales fueron cargadas sobre un gel SDS/PAGE. Del gel la proteína fue transferida a una membrana de nitrocelulosa e inmunoteñida para la poli (ADP-ribosa) polimerasa . El enlace específico fue visualizado mediante quimioluminiscencia.
Resultados El tratamiento con MPTP provocó una disminución drástica (80%) en el contenido de dopamina del cuerpo estriado. Los compuestos de prueba de la fórmula I inhibieron parcialmente (20-40%) la pérdida de dopairina inducida por MPTP. El tratamiento con MPTP dio como resultado la aparición de aductos de poli (ADP-ribosa) polimerasa en el área del cuerpo estriado. El tratamiento concomitante con los compuestos de prueba produjo una inhibición de este proceso (20-70%) . De este modo, se puede esperar que los compuestos de la fórmula I puedan tener actividad terapéutica PD.
Efecto de los compuestos de la fórmula I como agentes citoprotectores sobre los procesos neurodegenerativos inducidos por compuestos tóxicos Introducción Algunos fármacos utilizados permanentemente o de manera frecuente pueden provocar daño neuronal, el cual se manifiesta en la neuropatía como un efecto adverso. A partir de una serie grande de tales fármacos, los cuales provocan este efecto adverso (cloranfenicol, dapsona, disulfiram, dicloroacetato, etionamida, glutetimida, hidralazina, isioniazid, litio, metronidazol, nitrofurantoína, óxido nitroso, platino, piridoxina, vincristina) las mejor caracterizadas y más aceptadas son las neuropatías inducidas por isoniazid, piridoxina, vincristina o cisplatino; el cloranfenicol es el fármaco que puede provocar tal neuropatía, pero este efecto adverso puede desaparecer después del cese del tratamiento. En casi todos los casos clínicos, la detención prematura de la quimioterapia puede prevenir el éxito del tratamiento y puede provocar la reavi ación de la enfermedad. Especialmente alto es el peligro de cambios en el tratamiento terapéutico debidos a efectos colaterales en los casos de quimioterapia contra el cáncer. Este hecho da gran importancia a los denominados agen t es quimí opro t ec t ores los cuales son capaces de disminuir el efecto adverso dañino de los fármacos importantes preservadores de la vida sin provocar ninguna disminución de la efectividad terapéutica. En pacientes con cáncer quienes son tratados con cisplatino (cPt) el efecto adverso tóxico principal limitante de la dosis, es el daño a los nervios periféricos (neuropatía periférica). El inicio de este efecto lateral puede impedir el funcionamiento del tratamiento con cisplatino, puede poner en peligro el éxito del tratamiento y deteriora la calicad de vida del paciente. La presencia y grado de daño neuronal pueden ser determinados por la medición de la velocidad de conducción nerviosa en estudios clínicos y experimentales. El efecto neurotóxico del cisplatino involucra principalmente los nervios periféricos mielinizados grandes y se manifiesta en el daña a las neuronas sensoras (neuropatía sensora) . Recientemente, algunos reportes mencionan la neuropatía autonómica y, ocasionalmente, la neuropatía motora, también después del tratamiento con cPt. El cisplatino, vía el daño directamente a los ganglios de la raíz dorsal, y a los nervios sensores grandes, puede provocar de manera predilecta el desorden funcional de los nervios sensores. En ratas, el tratamiento crónico con cPt provoca la neuropatía sensora que es reflejada en la disminución de la velocidad de la conducción nerviosa sensorial del nervio ciático (tipo mixto). El prototipo de los compuestos de la Fórmula I tiene el potencial citoprotector y previene los efectos adversos organotóxicos de los fármacos antitumorales, con base en el modo bioquímico de acción discutido anteriormente, principalmente vía la prevención de los daños provocados por los radie:ales libres. En experimentos con ratas se administra cPt en la forma de un tratamiento subagudo (por 10 semaras) en dosis de 1 y 2 mg/kg y se observó el desarrollo de la neuropatía periférica y además cómo las diferentes dosis de los compuestos influyen sobre el daño de la función nerviosa (velocidad de conducción nerviaaa) .
Método : El daño a las neuronas sensoras y motoras inducido por cPt fue medido mediante registro de la velocidad de conducción nerviosa de acuerdo al método modificado de Miyoshi. (Modificación significa que la velocidad de la conducción nerviosa fue medida a temperatura ambiente en vez de a 37°C) . La velocidad de la conducción nerviosa sensora y motora fue medida antes del tratamiento con cPt (como control) y en la 5a y 10a semanas de tratamiento. Durante la medición, los animales fueron superficialmente anestesiados con éter y se colocaron dos pares de electrodos de espiga al nervio de la cola a una distancia de 50 mm uno del otro. Utilizando estímulo supramáximo, se registraron la fuerza, y los potenciales de acción nerviosa eferentes (motores) y aferentes (sensores) . La velocidad de la conducción nerviosa fue determinada fuera de línea al promediar 10 potenciales de acción de la siguiente manera v NCV == [m/seg] , donde v = distancia [mm] entre el disparador y los pares de electrodos de registro, 1 = tiempo de latencia [mseg] del inicio del potencial de acción, NCV = velocidad de conducción nerviosa [m/seg] .
Resul tados El tratamiento de 10 semanas con 1 y 2 mg/kg de cisplatino intraperitonealmente redujo el peso corporal de los animales tratados significativamente con relación a aquel de los animales control. Esta reducción del peso corporal fue experimentada también en el caso de los animales tratados con los compuestos de la invención. No existió diferencia en el comportamiento general entre los animales tratados y los no tratados, o los animales tratados con cisplatino y el novedoso compuesto. No existió diferencia en NCV de los nervios sensores y motores en el grupo control en los 3 tiempos de medición. En los animales tratados con cisplatino, NCV disminuyó no unánimemente y de manera notable en la 5a y también en la 10a semana, debido al tratamiento con 1 mg/kg de cisplatino. Después del tratamiento con 2 mg/kg de cisplatino se experimentó una reducción más fuerte de NCV. También en los nervios motores se desarrolló la neuropatía. En el curso del tratamiento con cPt por 10 semanas, el NCV motor disminuyó significativamente en los grupos de dosis de 1 y 2 mg/kg de cPt. La disminución fue dependiente de la dosis. En el grupo tratado combinado con 1 mg/kg de cPt y el compuesto de la Fórmula I, la disminución de la velocidad de conducción nerviosa motora fue significativamente menor que en el grupo tratado únicamente con 1 mg/kg de cPt, de este modo la función neural mejoró después del tratamiento combinado, y el grado de mejoramiento fue más alto cuanto más fuerte era el grado de daño. En el grupo tratado con 2 mg/kg de cPt y el compuesto de la fórmula I en diferentes dosis en la 5a semana, la disminución de la conducción nerviosa de los animales no difirió del grupo tratado únicamente con 2 mg/kg de cPt . En la 10a semana, no obstante, el grupo de animales tratados únicamente con 2 mg/kg de cPt disminuyó significativamente de manera adicional, mientras que en los animales tratados combinados con cPt y los compuestos citados anteriormente la disminución fue dependiente de la dosis en comparación con los animales tratados únicamente con 2 mg/kg de cPt. La disminución de la velocidad de la conducción nerviosa eferente fue menor al final de la 10a semana, especialmente en comparación con el grupo tratado paralelamente con cPt y los compuestos en cuestión. En resumen* se puede establecer que el daño de las NCVs sensoras y motoras, provocado por el tratamiento con cPt fue disminuido por el trata.miento simultáneamente aplicado con el compuesto de la fórmula I* el progreso del daño (de la 5a a la 10a semana) fue prevenido. Este efecto protector fue en algunos grupos dependiente de la dosie . El efecto neuroprotector del compuesto de la Fórmula I puede ser demostrado en las funciones nerviosas sensoras y motoras.
Efecto biológico de la carnitina-palmitoil-transferasa (CPT) La CPTI es una enzima clave en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Existen dos posibilidades para los esteres de (CoA) : 1) la síntesis de triglicéridos a través de la reacción con glicerol o 2) la oxidación, el primer paso de la cual es la formación de acilcarnitina por medio de la enzima CPTI [ver (McGarry, JD . , Woeltje, KF., Kuwajima, M. y Foster, D. (1989) Di abe t es , 5_, 271-284, McGarry JD . and Foster, D. (1980) Ann . Rev. B±och.em.^. 4_9* 395-420] . La enzima CPTI está localizada en la parte externa de la membrana mitocondrial interna (o en la membrana exterior) y cataliza la siguiente reacción : FFA-CoA + L-carnitina • FFA-carnitina + CoA La inhibición de la oxidación de los ácidos grases da como resultado el incremento del rompimiento y oxidación de la glucosa. Esto es extremadamente significativo y ventajoso especialmente es isquemia miocardiaca y diabetes; estos dos estados patológicos tienen alta morbididad y mortalidad. En isquemia miocardiaca y en la reoxigenación subsecuente, la oxidación mejorada de los ácidos grasos es dañina debido a la demanda de oxígeno extra y al efecto de daño a la membrana de las acilcarnitinas ¿armadas (Busselen, P., Sercu, D. and Verdonck, F. (1988) J. Mol Cel l . Cardi ol . 20_, 905-916. Ford, DA, Han X., Horner, CC. and Gross, R.W. (1996) Biochemistry* 35* 7903-7909. Reeves, KA., Dewar, GH . , Rad-Ni cnapL* M.* and Woodward, B. (1995) J. Pharm . Pharma col . 48_, 245-248). Con base en los diversos datos experimentales, hoy en día es un hecho aceptado que la activación del metabolismo de la glucosa y la inhibición simultanea de la oxidación de los ácidos grasos tienen efecto favorable desde el punto de vista de la restauración de la función mecánica del miocardio y los parámetros del metabolismo (liberación de enzimas, peroxidación de lípidos) . (Lopaschuk, GD., Spafford, MA., Davies NJ., and Wall SR. (1990) Ci rc . Res . , 6_6 546-553. Kennedy* JA. Unger, SA. , and Horowitz, JD. (1996) Biache . Pharmacol. 52, 273-280) . La influencia sobre la selección de substratos anterior, del miocardio, por ejemplo sobre la elección entre la glucosa y los ácidos grasos puede ser lograda también por los inhibidores de CPTI, de este modo se incrementa la utilización de la glucosa y la energética del miocardio es mejorada. (Lopaschuk, GD., Wall, SR., Olley, PM . , and Davies, NJ. (1988) Ci rc . Res . 6_3, 1036-1043. Carregal, M., Várela, A., Dalamon, V., Sacks, S., and Savino, EA. (1995) Arch . Phys . Bi och em . 103, 45-49. Lopaschuk, GD . , and Spafford, M (1989) Ci rc . Res . 6J5, 378-387. Pauly, DF., Kirk, KA. And McMillin, JB (1991) Ci rc . Res . 6 %_, 1985-1094) .
Determinación de inhibición de CPTI Tabla 4 Sustancias Prueba de CPTI en % Ninguna 100 Ejemplo 1 60.112.1 Ejemplo 2 68.8+3.2 Estos datos muestran que la enzima- que cataliza la reacción limitante de la velocidad de la oxidación de los ácidos grasas, puede ser inhibida por las sustancias anteriores en el intervalo de concentración sub-milimolar . Estos datos también indican que los compuestos probados influyen sobre la selección del substrato del corazón y otros tejidos, y a través del cambio de la selección del substrato también los daños post-isquémicos de los tej idos .
El papel biológico de los genes sensibles al oxígeno regulados principalmente por factores de transcripción de bHLH La protección contra los efectos dañinos de la hipoxia requiere una serie de reacciones defensivas organizadas tanto al nivel de las células individuales como al nivel del organismo completo. En la regulación de la expresión de los genes inducidos por hipoxia, el complejo de transcripción HIF-1/ARNT juega un papel central pero no exclusivo. Los genes coordinadamente regulados, sensibles al oxígeno incluyen eritropoyetina, que estimula la producción de células sanguíneas rojas [Wang, G.L., y colaboradores, PNAS 92_:5510 (1995)], VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) , el cual estimula la angiogénesis [Goldberg, M.A., and Schneider, T.J. Biol.. Chem. 269: 4355. (1994)], enzimas glucolíticas como GAPDH, LDH (lactato-deshidrogenasa) [Rolfs* A. y colaboradores, J. Biol. Chem. 272 : 200055 (1977) ] , así como el transportador de glucosa, Glut-1. La síntesis de las proteínas de choque térmico (HSP) es inducida por diversas tensiones que afectan a las células. Las HSPs ayudan a la supervivencia de las células en situaciones peli?rrosas y contribuyen a la reparación de cualesquiera daños [Cardiovascular Res. 578, (1993); Neurosci. Lett.* Í6.3 !35-137 (1993)]. Los agentes que facilitan la reacción de alarma en la adaptación a la hipoxia, a la hipoxia-reoxigenación y que son capaces de restaurar la reacción de adaptación agotada, son potencialmente capaces de disminuir el daño al tejido provocado por hipoxia, hipoxia-reoxigenación en enfermedades como infarto arterioesclerosis y diabetes.
Sección experimental Evaluación de HSP-70 La actividad de HSP-70 fue estudiada por el ensayo del gen reportero que forma un híbrido de ADN. A la secuencia promotora de HSP-70 que codifica para la proteína de choque térmico se fusionó un gen de una proteína que puede ser detectada por una actividad enzimática bien mensurable. Los procesos biotecnológicos fueron utilizados. Como gen reportero se empleó la enzima luciferasa, la actividad de la cual puede ser bien determinada por la medición de la luminiscencia. Si el promotor del gen de la enzima luciferasa es sustituido con el promotor del gen HSP-70, entonces el cambio en la actividad de la enzima luciferasa, por ejemplo el cambio de la frecuencia de la transcripción desde el gen correlaciona con la frecuencia de la transcripción del gen HSP-70 que procede en las circunstancias dadas. De esta manera, si una sustancia o proceso influye sobre la expresión del gen HSP-70, el efecto puede ser estudiado a través de 1.a medición de la actividad de la enzima luciferasa. El efecto de las sustancias que van a ser probadas sobre la expresión de HSP-70 fue estudiado en tal sistema experimental.
Montaje experimental Una molécula circular de ADN de doble hebra, por ejemplo un plásmido que contiene el gen reportero HSP-70, fue construido para realizar las mediciones. Una secuencia de casi 600 pares de bases de largo del promotor del gen HSP-70 de ratón (dirección 5' desde el sitio de inicio del gen) se fusionó a la secuencia de codificación del gen de la luciferasa originado de Pho tymus pyral i s . La secuencia promotora aplicada contenía varios sitios de enlace a la prateína* que facilitan la expresión del gen HSP-70. La construcción del gen heterólogo promotor de HSP-luciferasa fue construida en un vector plasmídico basado en pBR que puede ser seleccionado para la neomicina. Este plásmido de HSP- 0-luciferasa fue transfectado en las células L929 de fibroblastos de ratón. El ensayo fue realizado como sigue. Las células L929 que contienen el plásmido HSP-70-luc se desarrollan en medio DMEM (medio Eagle Modificado de Dulbecco) suplementado con 5% de FCS (Suero Fetal de Ternera). 104 células son sembradas en pLaca en los pozos de una placa de cultivo de células Costar de 24 pozos en 1 ml de medio de cultivo. Las sustancias de prueba son disueltas en PBS (Solución Salina Amortiguada con Fosfato) en una concentración de 10"2 M. Después de la adhesión de las células (3-4 horas después de la siembra en placel) se administran 10 µl de la solución de los cultivos y las células se incuban por 30 minutos a 37°C en un termostato con C02- El medio de cultivo se cambia luego por uno fresco (sin la sustancia de prueba) y las células se dejan regenerar por 1 hora a 37°C, se lavan una vez con PBS. Después del retiro del PBS se agregan 40 µl del amortiguador de lisis IX a las células, y las muestras se mantienen sobre hielo por 30 minutos. Luego las muestras son transferidas a frascos Eppendorf y centrifugadas a 14000 rpm por 20 minutos a 4°C. 5 µl del sobrenadante se agregan a 25 µl del amortiguador de ensayo de luciferasa y la luminiscencia de las muestras se mide por 25 segundos en un luminómetro. Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Amortiguador de lisis 5X Tris-H3P04 125 mM* pH 7.8 CDTA (ácido trans-1, 2-diamino-ciclohexan-N, , N' , N' -tetre.acético) 10 mM DTT 10 mM 50% de glicerol 5% de Tritón X-100 Amortiguador de ensayo de luciferasa (Tricina pH 7.8) 20 mM (MgC03) 4Mg (OH) 2«5H20 1.07 mM MgS04 2.67 mM EDTA 0.10 mM DTT 3.33 mM Sal de litio de coenzima A 270 µM Luciferina 470 µM ATP 530 µM Tabla 5 Sustancia Actividad Control 100 Ejemplo 1 107 Ejemplo 3 207 Ejemplo 4 250 Ejemplo 5 199 Ejemplo 6 302 Ejemplo 13 156 Ejemplo 15 115 Estudio de los genes sensibles a la hipoxia Material y Métodos Se estudió el efecto de los compuestos de la Fórmula I sobre la expresión de genes inducida por xenobiótico y por hipoxia (1% de 02) en cultivos de células Hepa y HepG2 a niveles de ARNm y proteínas. Se observó que los compuestos de la fórmula I dieron como resultado un incremento de 10 veces en la expresión de HSP-70 inducida por el metilcolantreno en células Hepa. Además, los compuestos de la Fórmula I incrementan la expresión de los genes sensibles a la hipoxia como VEGF, GAPDH y LDH en respuesta al tratamiento con hipoxia en células Hepa y HepG2. Los compuestos de la fórmula I incrementan la expresión de varios genes sensibles a la hipoxia en el caso de la hipoxia. Esto indica que los compuestos influyen sobre las vías comunes en la regulación de los genes sensibles al oxígeno. Los compuestos de la fórmula I que facilitan la adaptación a la tensión provocada por la hipoxia y a la hipoxia-reoxigenación, son adecuados para la protección contra el efecto dañino de la hipoxia y la hipoxia-reoxigenación. Se espera que los compuestos proporcionen beneficios terapéuticos en condiciones donde el daño al tejido es provocado por los siguientes: perturbación circulatoria, constricción y espasmos de las arterias, arteriosclerosis, infanta, embolismo, trombosis, presión sanguínea baja, choque, quemadura, congelamiento. Los compuestos de la invención pueden ser efectivos en condiciones hipóxicas secundarias asociadas con enfermedades degenerativas y metabólicas (enfermedad de Alzheimer, diabetes), tambi én .
Efecto sobre la actividad de la enzima LDH en células HepG2 expuestas a la hipoxia Las células HepG2 fueron cultivadas en medio DMEM suplementado con 10% de FCS y 5% de C02 que contenía aire a 3-7°C. 105 células fueron sembradas en placa en los pozos de placas de cultivo Costar de 24 pozos en 1 ml de medio. Al siguiente día las células fueron tratadas con los compuestos de prueba en una concentración de 30 µg/ml, luego las células fueron expuestas a tratamiento con hipoxia (1% de 02, 5% de C02 en gas nitrógeno) por 24 horas. Una parte de los cultivos control se trató con agua utilizada como el solvente, y otra parte de ellos no se expuso a la hipoxia. Al final del tratamiento hipóxico, el medio fue retirado y las células fueron lavadas dos veces con PBS. Los lisados celulares fueron prepe.rados en 0.05 % de Tritón X-100 que contenía amortiguador de fosfato (0.05 M) y después de la centrifugación (2 minutos a 200000xg) la actividad de LDH del sobrenadante se determinó con base en el consumo de NADH en presencia del substrato de piruvato de sodio. El tratamiento hipóxico aplicado indujo un incremento de 3 veces en el contenido de LDH de las células. La actividad de LDH de las células tratadas con los compuestos de prueba y comparada a la actividad del control expuesto a la hipoxia, se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6 Compuesto Contenido de LDH relativo, Control hipóxico 100 Ejemplo 2 118 Ejemplo 4 118 Ejemplo 7 141 Ejemplo 8 116 Ejemplo 11 124 Ejemplo 16 120 Ejemplo 17 118 Ejemplo 26 112 Efecto antiviral El genoma retroviral consiste de una molécula de ARN de una sola hebra que se replica a través de un intermediario de ADN de doble hebra. La inserción del ADN de doble hebra dentro del genoma del huésped es un evento crítico en el ciclo de vida del virus. El mecanismo de inserción es similar al mecanismo de transposición. La enzima transcriptasa inversa realiza la copia del ADN del ARN viral. El ADN de dable hebra es sintetizado en el citoplasma de la célula infectada. Luego el ADN lineal es transportado hacia el núcleo y una o más copias de él son integradas dentro del genoma de la célula huésped. La integración es mediada por la enzima integrasa. Cuando el ADN proviral es integrado, éste utiliza las enzimas de las células huésped para producir ARN viral que sirve como el ARNm y como el genoma después del empaquetamiento dentro de los viriones. En el proceso de la replicación del virus, la función no perturbada de la transcriptasa inversa es esencial. Por lo tanto, la inhibición de la transcriptasa inversa proporciona una manera eficiente para inhibir la replicación de los retrovirus. Una parte de los fármacos anti-VIH actuclmente disponibles actúan a través de la inhibición de la transcriptasa inversa. Los trata.mientos anti-VLH máa eficientes actuales están basados en combinaciones de varios fármacos anti-VIH. Uno o dos componentes de estas combinaciones son los inhibidores de la transcriptasa inversa. Éstos son dos tipos principales de inhibidores de transcriptasa inversa. Uno consiste de los análogos nucleosídicos* el representante bien conocido de este grupo es la azidotimidina, AZT. Estos compuestos inhiben la actividad enzimática al enlazarse al sitio de enlace al nucleótido. Los análogos no nucleosídicos representan el otro tipo de inhibidores de la transcriptasa inversa. Estos compuestos se enlazan también a la enzima pero no al sitio de enlace al nucleótido. El enlace es específico, relativamente estable y da como resultado la deformación del sitio activo de la enzima provocando pérdida significativa de la actividad enzimática.
Montaje Experimental Los presentes resultados de prueba muestran que los novedosos compuestos de la invención tienen actividad inhibitoria de la transcriptasa inversa. Los compuestos pueden ser clasificados en el grupo de los inhibidores de transcriptasa inversa del tipo no ni. cleosídico . Fueron realizadas pruebas sobre la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Moloney, que se considera como un buen modelo de la enzima transcriptasa inversa del- VIH. El montaje experimental fue el siguiente. El ensayo mide la incorporación de (3H)dTTP dentro del ADNc utilizando la plantilla poli (dA) y el cebador oligo (dT ) 12-18. La reacción se llevó a cabo en un volumen de 20 µl .
Composición de la mezcla de reacción: 2 µl de amortiguadar 10 X 20 µg/ml de plantilla-cebador 5 µM de dTTP 2 µCi de (3H)dTTP sustancia de prueba: disuelta en amortiguador 1 X La reacción se inició mediante la adición de la transcriptasa inversa 5U. La composición del amortiguador de transcriptasa inversa 10 X es: Tris-HCl 500 mM (pH 8.3) Cloruro de magnesio 80 mM Cloruro de potasio 300 mM DTT 100 mM La mezcla de reacción se incubó por 40 minutos a 37°C. Luego se cargaron 15 µl de la mezcla de reacción sab e discos de filtros DE81 Whatir.an y los filtros fueron lavados secuencialmente con amortiguador de fosfato ácido disódico al 5%, con agua y con etanol al 96% (v/v) . Después del secado, los filtras se colocaron en coctel de cintilación (OptiPhase, HiSafe, Wallac) y la radioactividad se midió en un contador de cintilación Packard Tri-Carb 2200.
Resultados Dos compuestos con actividad inhibitoria conocida fueron utilizados en los experimentos como control positivos. AZT es un análogo de nucleósido mientras que el compuesto Neviparina es un inhibidor tipo nucleosídico. La Neviparina se enlaza al denominado sitio de enlace a la benzodiazepina de la enzima. Las concentraciones aplicadas de los compuestos de prueba estuvieron en el intervalo de concentración de 0.2-2 µg/ml. Los resultados se resumen en la Tabla 7. Los resultados experimentales proporcionan las siguientes conclusiones: Los compuestos de acuerdo a la invención inhiben la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Moloney. Con base en la actividad inhibitoria de la transcriptasa inversa, dependiente de la dosis, se puede establecer que el efecto inhibitorio de los compuestos de los Ejemplos 3, 4, y 5 es mayor que el de la Neviparina, pero es menor que el efecto del análogo de nucleósido AZT. Ya que la enzima utilizada es considerada como un modelo verdadero de la transcriptasa inversa del VIH, los resultados observados pueden ser considerados como efectos anti-VIH.
Tabla 7 Datos recientes muestran que PARP es necesaria para la integración del genoma viral dentro de la célula huésped y la inhibición de PARP bloquea la integración del genoma viral en el ADN del huésped. Por esta razón los inhibidores de PARP no tóxicos pueden inhibir los retrovirus virulentos y detienen la propagación de los retrovirus como el VIH y la hepatitis no tipo B. Como se indicó anteriormente, las sustancias activas son necesarias, las cuales no son tóxicas y son adecuadas para la inhibición de PARP. Como se puede observar a partir de la Tabla 1, los compuestos de la invención son fuertes inhibidores de PARP. Con base en los resultados experimentales anteriores se puede establecer que los compuestos de la invención -debido a su efecto inhibitorio de PARP y de la transcriptasa inversa- pueden ser empleados también como sustancias activas antivirales que tienen varios puntos de ataque. Con base en los resultados anteriormente mencionados, los novedosos derivados de ácido hidrcxímico insaturado pueden ser utilizados como ingredientes activos de composiciones farmacéuticas. De este modo, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un derivado de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I como ingrediente activo, y uno o más portadores convencionales utilizados en composiciones farmacéuticas.
La composición farmacéutica de la invención contiene 0.1 a 95% en peso, preferentemente 1 a 50% en peso, adecuadamente 5 a 30% en peso del ingrediente activo, y es adecuado para el tratamiento de enfermedades basadas en estados deficientes en oxígeno y en energía, y la inhibición de PARP, especialmente enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas y/o virales. La composición farmacéutica de la invención es adecuada para la administración peroral, parenteral o rectal o para el tratamiento local y puede ser sólida o líquida. Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración peroral pueden ser polvos, cápsulas, tabletas, tabletas recubiertas con película, microcápsulas, etc. y pueden comprender agentes aglutinantes tales como gelatina, sorbitol, poli (vinilpirrolidona) , etc.; agentes rellenadores tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc.; sustancias auxiliares para la formación de tabletas tales como estearato de magnesio, talco, poli (etilenglicol ) , sílice etc.; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio, etc. como el portador.
Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración peroral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden comprender, por ejemplo, agentes suspensores tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc.; emulsificantes tales ca o monooleato de sorbitán, etc.; solventes tales como agua, aceites, glicerol, propi Lenglicol , etanol, etc.; conservadores tales como p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo, etc., como el portador. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral consisten de soluciones estériles del ingrediente activo, en gener l . Las formas de dasia listadas anteriormente, así como otras formas de dosis son conocidas per s e, por ejemplo, en manuales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Publishing Co., Easton* USA (1990). Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen, en general, una dosis unitaria. Una dosis diaria y típica para pacientes adultos representa de 0.1 a 1000 mg del compuesto de la fórmula I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya dosis puede ser administrada en una porción o en más porciones. La dosis efectiva depende de muchos factores, y es determinada por el médico. La composición farmacéutica de la invención es preparada mediante la mezcla de un compuesto de la fórmula I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo a uno o más portadores, y convirtiendo la mezcla obtenida a una composición farmacéutica de una manera conocida per se . Los métodos útiles son conocidos de la literatura, por ejemplo, del manual Remington's Pharmaceutical Sciences. Adecuadamente* la composición farmacéutica de la invención contiene un derivado de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I, además un isómero geométrico y/o óptico y/o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo, en donde en la fórmula I X representa un grupo amino, Y significa un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR4R5 en donde R4 y R5 representan independientemente, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, pero uno de ellos puede también ser un átomo de hidrógeno, o R4 y R5 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de & miembros que es condensado con un anillo de benceno y puede contener también un átomo de oxígeno* en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, y Ri representa un grupo alquilo de 14 a 20 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amino* un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) -amino, o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además R representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o X significa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, Y es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, R3 significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR4Rs, en donde R y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbeno, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbeno, o R y R5 forman con untamente con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que puede contener también un átomo de oxígeno y puede estar condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amino o un grupc' di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, además Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomcs de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno. Una composición farmacéutica preferida de la invención contiene un derivado de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula 1, además un isómero geométrico y/o óptico y/o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo, en donde en la fórmula I, Ri representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un qrupo metilo, un grupo metoxi, o un átomo de cloro, además Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como el heteroátomo. R2 significa un átomo de hidrógeno, X significa un grupo amino, Y es un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo de la fórmula -NRRs, en donde R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R4 y R5 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros. Una composición farmacéutica especialmente preferida de la invención contiene un derivado de ácido hidroxímico saturado de la fórmula I, además un isómero geométrico y/o óptico y/o una sal por adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo, como el ingrediente activo en donde en la fórmula I Ri representa un grupo piridilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metoxi, R2 significa un átomo de hidrógeno, X si?rnifica un grupo amino, Y es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino. La invención incluye un método de tratamiento en el cual un paciente que sufre especialmente un estado relacionado con deficiencia de energía de la célula, complicaciones diabéticas, un estado deficiente de oxígeno del corazón y el cerebro, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad autoinmune*. a una enfermedad viral, es tratado con una dosis no tóxica de un derivado de acide hidroxímico insaturado de la fórmula I o un isómero geométrico y/o un isómero óptico o una sal por adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo . Además, la invención incluye el uso de un derivado de ácido hidroxímico saturado de la fórmula l o un isómero geométrico y/o isómero óptico o una sal por adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de estados relacionados con deficiencia de energía de la célula provocada por inhibición de PARP, complicaciones diabéticas, estados deficientes de oxígeno del cora?.ón y el cerebro, enfermedades neurodegenerativas* enfermedades autoinmunes y/o viral es . La invención es además elucidada por medio de los siguientes Ejemplos Ejemp»lo 1 Diclorhidrato de. la amidax.ima del ácido 0-(3-piper idino-propil) -cinámico 3.24 g (0.02 moles) de la amidoxima del acide cinámico se disuelven en la solución de 2.5 g de h:.dróxido de potasio en 12 ml de agua. Después de la disolución, se agregan 4.35 g (0.022 moles) de clorhidrato de l-cloro-3-piperidino-propano en 8 ml de metanol. La mezcla de reacción se agita por 48 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de 10 ml de solución de hidróxido de sodio al 10%, la mezcla se extrae con 2 porciones de 70 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se decoloran con carbón mineral, y el solvente se evapora a vacío. El residuo se disuelve en 5 ml de isopropanol, y la solución se acidifica bajo enfriamiento con agua con hielo a pH 3.5 mediante la adición de isopropanol saturado con ácido clorhídrico. Los cristales blancos precipitados se filtran, se lavan con isopropanol frío y se secan a vacío a 40°C. Se obtienen 1.7 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido 0- (3-piperidino-propil) cinámico . pf: 185°C. RMN XH (CDC13, 200 MHz) d = 1.4 (2H, m, piperidina 4-CH2) , 1.6 (4H, m, piperidina 3- y 5-CH2), 1.93 (2H, 0-CH2-CH2), 1.42 (4H„ * piperidina 2-es 6-CH2) , 2.42 (2H, t, CH2N) , 4...L (2H, t*. -0-CH2-), 6.62 (2H, amplio, NH2) 6.5 (ÍH, Ar-CH=CH) , 6.8 (ÍH, d, Ar-CH=CH), 7.28-7.42 (5H, m, ArH).
Entre las materiales iniciales el clorhidrato de l-cloro-3-piperidino-propano es comercialmente disponible. La oxima de la amida del ácido cinámico se sintetizó a partir de cinamonitrilo con lidrax.ilamina mediante un método de la literatura (Chem. Reviews 62, 155(1962)).
Ejemplo 2 Clorhidrato de la amidoxima del ácido 0-(3-piperidino-propil ) -3, 4-dimetoxicinámico Mediante la reacción de 4.44 g (0.02 moles) de la amidoxíma del ácido 3, 4-dimetoxicinámico con 4.35 g (0.022 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-piper idino-propano, se obtienen 2.62 g del clorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-pipe idino-propil ) -3, 4-dimetoxicinámico siguiendo el métoco descrito en el Ejemplo 1. Pf.: 170-172°C. RMN ?E (DMSO-de), d = 1.3-2.0 (6H, m, piperidina 3,4,5-CH2), 2.12 (2H, m, 0-CH2-CH2-), 2.9 (2H, m, piperidina-CH2) * 3.17 (2H* m, -CH2-N) , 3.4 (2H, m, piperidina-CH2) , 3.79 (3H, s, OCH3), 3.80 (3H, s, OCH3) 4.1 (2H, t, CH2-), 6.45 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.0 (ÍH, d, Ar-5H) 7.07 (ÍH, d, Ar-4H) 7.15 (ÍH, d, Ar-2H) , 7.8 (ÍH, d, Ar.-CH=CH-) .
La amidoxima dei ácido 3, 4-dimetoxicinámico utilizada como el material inicial se preparó mediante la reacción del 3, 4-dimetoxicinamonitrilo con hidroxilamina bajo las condiciones usuales en solución de etanol-agua. El 3,4-dimetoxicinamonitrilo fue obtenido a partir del 3,4-dimetoxibenzaldehída con ácido cianoacético en solución de piridina mediante un método de la literatura (J. Am. Chem. S_ac. 65, 22(1943)).
Ejempilo 3 Clorhidrato de la amidoxima del ácido 0-(3-pipe idino-propil) -3- (3-piridil) acrílico Mediante la reacción de 3.26 g (0.02 moles) de la amidoxima del ácido 3- (3-piridil) acrí lico con 4.35 g (0.022 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-piper idino-propano, se obtienen 2.03 g del clorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-piper idino-propil ) -3- ( 3-piridil ) acrílico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1. Pf . : 125-127°C. RMN ]H (CDC13,) d = 1.4 (2H, m, piperidina 4-CH2), 1.6 (4H, m, piperidina 3- y 5-CH2), 1.95 (2H, 0-CH2-CH2), 2.42 (4H, m, piperidina 2-es 6-CH2) , 2.42 (2H, t, =N- CH2), 4.10 (2H* t* -O-CH2-), 4.7 (2H, s, NH2) 6.52 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 6.8 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 7.28-7.42 (ÍH, m. Ar5H), 7.78 (ÍH, m, Ar-4H) , 8.5 (ÍH, dd, Ar-6H), 8.62 (ÍH, d, Ar-2H).
La amidoxima del ácido 3- ( 3-piridil ) acrílico se preparó mediante la reacción del 3- ( 3-piridil ) -acri onitrilo con hidroxilamina bajo las condiciones usuales en solución de etanol-agua. El 3- (3-piriclil ) acrilonitrilo fue obtenido a partir del aldehido nicotínico con ácido cianoacético en solución de piridina mediante un método de la literatura (J. Am. Chem. Soc. 65_, 22(1943)).
Ejemplo 4 Diclcrhidrato de la amidaxima del ácido O- (3-piperidino-2-hidroxipropil) -cinámico 3.56 g C0.022 moles) de la amidoxima del ácido cinámico se disuelven en la solución de 3.7 g de hidróxido de potasio en 4 ml de agua. Bajo agitación de 10°C, la solución de 5.6 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-piperidino-2-propanol disuelto en 4 ml de metanol se gotea hacia la solución. La mezcla de reacción se agita 48 horas bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de la adición de 10 ml de solución de hidróxido de sodio al 10%, la mezcla de reacción se extrae con 2 porciones de 70 ml de acetato de metilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se decoloran con carbón mineral y el solvente se evapora. El residuo se disuelve en 5 ml de isopropanol bajo enfriamiento y agitación, acidificado a pH 2.5 mediante la adición de isopropanol saturado con ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se filtran, se lavan con isopropanol frío, se secan a 40°C a vacío. Se obtienen 2.4 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido 0- (3-piperidino-2-hidroxipropil) -cinámico, pf.: 160-162°C. RMN 1H (DMS0-d6), d = 1.4-1.9 (6H, amplio, piperidina -CH2), 3.02 (2H, amplio, piperidina-CH2- ) , 3.16 (ÍH, dd, propil-CH) , 3.24 (ÍH* d, propil-CH) , 3.4 (2H, amplio, piperidina-CH2) , 3.84 (ÍH, dd, propil-CH), 4.16 (ÍH, dd, propil-CHl 4.45 (ÍH, amplio, propil CH) , 6.2 (ÍH, amplio, OH), 7.1 (ÍH, d Ar-CH=CH-) 7.48 (3H, m, Ar-H) 7.72 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.76 (2H, m, ArH) .
Ejemp)lo 5 Diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-piperidino-2-hidroxi-propil ) -3- (3-piridil) acrílico a. Mediante la reacción de 3.58 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido 3- (3-piridil) acrí lico con 5.6 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-piperidino-2-propanol, se obtienen 3.1 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- ( 3-piperidino-2-hidroxi-propil) 3- ( 3-piriclil) -acrílico siguiendo el método descrito en el ej emp'lo 4. Pf.: 165-167°C RMN LH (DMSO-de), d = 1.4-2.0 (6H, , piperidina-CH2) , 2.9-3.6 (6H, m, 2 piperidina-CH2 es propil-CH2), 3.95 (2H, m, propil-CH2), 4.36 (ÍH, m, propil-CH), 6.9 (ÍH, Ar-CH=CH-), 7.60 (ÍH, d Ar-CH=CH-), 8.02 (ÍH, dd, ArH) 8.67 (ÍH, dt, ArH), 8.82 (ÍH, d, ArH) , 9.02 (ÍH, d, ArH) . b. A 3 ml de una solución metanólica de 1.88 g (0.02 moles) de epiclorohidrina, se agregan gota a gota 1.74 (0.02 moles) de piperidina bajo agitación y enfriamiento, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción debajo de 20°C. La agitcición se continúa por 2 horas a la temperatura ambiente, se agrega una solución de 2.8 g (0.017 moles) de la amidoxima del ácido 3- (3-piridil ) acrí lico en hidróxido de potasio (preparado a partir de 1.25 g de hidróxido de potasio en 4 ml de agua) en 15 minutos en atmósfera de nitrógeno a 40°C. Después de agitar a 40°C bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se extrae con acételo de etilo y la solución se evapora. La base cruda, se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice con acetato de etilo-metanol 5:1).
Se obtienen 0.9 g de la base purificada, la cual se disuelve en 5 ml de isopropanol y la solución se acidifica con una solución de isopropanol con ácido clorhídrico a pH 2. Precipitan 0.88 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-piperidino-2-hidroxi-propil) 3- (3-piridil) acrílico, el cual es el mismo producto descrito en el Ejemplo 5.a. pf.: 165-167°C.
Ejemplo 6 Amidoxima del ácido 0- ( 3-terbutilamino-2-hidroxi-propi 1 ) -cinámico Mediante la reacción de 3.56 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido cinámico con 5.25 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-t-butilamino-2-propanol, se obtienen 0.76 g de la amidoxima del ácido O- ( 3-terbutilamino-2-hidroxi-propil) -cinámico como un producto aceitoso siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4 ?_ faltando la formación de la sal . RMN 3H (CDCla+DMSO) ^ d = L.L (9H, s, terbutil-CH3 ) , 2.71 (2H, d, -CH2-NH-te butiD„ 3.38 ÍH, dd 0-CH2-) , 4.10 (ÍH, m, -CH-OH) , 6.9 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.15 (ÍH, d Ar-CH=CH-) 7.2-7.6 (5H, m, ArH), 10.7 (ÍH, amplio, HCl) .
Ejemplo 7 Amidoxima del ácido. O- (3-morfolino-2-hidroxi-propil) -cinámico Mediante la reacción de 3.56 g (0.002 moles) de la amidoxima del ácido cinámico con 5.62 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-morfolino-2-propanol, se obtienen 3.24 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido 0- (3-morfolino-2-hidroxi-propi 1 ) cinámico siguiendo el método descrito en el Ej empilo 4. Pf.: 176-180°C. RMN ]H (DMSO-d6)* d = 3.15-3.20 (3H, m, CH2), 3.37- 3.43 (3H, m, CH2), 3.82-4.02 ( 6H, , CH2), 4.40-4.46 (ÍH, m, -CH-OH), 6.60 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.67 (ÍH, d, Ar-CH=CH) 7.40-7.47 (3H, m, ArH), 7.53-7.57 (2H, m, Ar-H) .
Ejempilo 8 Diclcrhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-terb? tilamino-2-hidroxi-propil ) -3, 4-dimetoxicinámico Mediante la reacción de 4.88 g (0.022 moles) de l amidoxima del ácido 3, 4-dimetoxicinámico con 5.25 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-terbutilamino-2-propanol, se obtienen 1.5 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-terbutilamino-2-hidroxi-propil ) cinámico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4. Pf.; 204-205°C. RMN XH (CDC13 + CH30D) d = 1.45 (9H, s, CH3) , 3.12-3.29 (2H, m, CH2-NH) , 3.90 (3H, s, OCH3) , 3.95 (3H, s, OCH3) , 4.24-4.30 (2H, , 0-CH2), 6.9 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 6.9 (ÍH, s, ArH), 7.24-7.28 (2H, m, Ar-H), 7.6 (ÍH, d, Ar-CH=CH-)'.
Ejempilo 9 Clorhidrato de la a idaxima del ácido 0-(3-morfolino-2-hidroxi-propil) -3, 4-dimetoxicinámico Mediante la reacción de 4.88 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido 3, 4-dimetoxicinámico con 5.62 g (0.026 moles) del clorhidrato de 1-cloro-morfclino-2-propanol, se obtienen 2.1 g del clorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-morfolino-2-hidroxi-propil ) -3, -dimetoxicinámico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4. Pf.: 139-142°C. RMN XH (DMSO), d = 3.2-3.35 (4H, m, 2CH2), 3.65-4.15 (9H, m, 4CH2, CH-OH), 3.76 (3H, s, OCH3), 6.3 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 6.95-7.10 (3H, m ArH) 7.12 (ÍH, d, Ar-CH=CH-) .
Ejemp)lo 10 Clorhidrato de la amidaxima del ácido 0-(3-morfolino-2-hidroxi-propil) -3- (3-piridil) -acrílico Mediante la reacción de 3.58 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido 3- ( 3-piridil ) -acrílico con 5.62 g (0.026 moles), del clorhidrato de l-cloro-3-morfolino-2-propanol, se obtienen 1.85 g del clorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-morfolino-2-hidroxi-propil ) -3- (3-piridil) acrílico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4. Pf.: 114-117°C. RMN LH (DMSO-CDCi3) *. d = 3.17-3.25 (4H, m, 2CH2), 3.92-4.08 (8H, m, 4CH2), 4.40-4.50 (ÍH, m, CH-OH), 6.82 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.58 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.90 (ÍH, dd, 5-ArH) , 8.51-8.55 (ÍH, m, 4-ArH), 8.78 (ÍH, dd, 6-AríL) ,. a_97 CU d, 2-ArH) .
Ejemplo 11 Diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- [3-(1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-hidroxi-propil) cinámico Mediante la reacción de 3.56 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido cinámico con 6.81 g (0.026 moles) del clarhidnat-a l-cloro-3- ( 1 , 2 , 3, 4- tetrahidro-2-isoquinolil ) -2-propanol se obtienen 1.77 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido 0- (3- (1, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-hidroxi- 5 propi 1) cinámico siguiendo el método descrito en el Ej empilo 4. Pf.: 204-206°C. RMN ]H (CDCla+MeQDl d_ = 3-4-3.6 (4H, m, 2CH2), 4.2- 4.7 (7H, m, 3CH2, CH-OH), 6.62 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 10 7.82 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.19 (ÍH, s, isoquinolin- ArH) , 7.25 (ÍH* s *_ isoquinolin-ArH) , 7.29-7.32 (2H, m, isoquinolin-ArH), 7.4-7.65 (5H, m, 5-fenil-H) .
Ejemplo 12 15 Diclorhidrato de la ami da ima del ácido O- [3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-hidroxi- propil] -3, 4-dimetoxicinámico Mediante la reacción de 4.88 g (0.022 moles) 20 de la amidoxima del á.cida 3, 4-dimetoxicinámico con 6.81 g (0.026 moles) de clorhidrato de l-cloro-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-propanol, se obtienen 3.62 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- [ 3- ( 1 * 2 ,_3 *4-tetrahidro-2-isoquinolil ) -2- _ß¿¿ia-aíi_^. hidroxi-propil] -3, 4-dimetoxicinámico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4. Pf . : 193-195°C. RMN LH (CDCl3+MeQ.D) d = 3.4-3.6 (4H, m, 2CH2), 3.9 (6H, s, 2-OCH3), 4.2-4.3 (7H, m, 3CH2, CH-OH), 6.48 (ÍH, d, Ar-CH=CH), 6.94 (ÍH, d, 5-ArH), 7.18 (ÍH, d, 6-ArH) , 7.74 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 7.15-7.35 (4H, m, isoquinolin-ArH) .
Ejemplo 13 Diclorhidrato de la anLidaxima del ácido O- (3- (1,2,3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil ) -2-hidroxipropi 1) -3- (3-piridil) acrílico Mediante la reacción de 3.58 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido 3- ( 3-piridil) acrílico con 6.81 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-propanol, se obtienen 1.5 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3- (1, 2, 3* 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-hidroxi-propil] -3- ( 3-piridil ) acrílico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4. Pf.: 163-165°C. RMN nH (DMSO-de), d = 3.0-5.0 (6H, , isoquinolina 3CH2) , 4.04 (ÍH, dd, propilo CH2-N=), 4.07 (ÍH, dd, propilo CH2-N=)* 4.40 (2H*_ dd*. -0-CH2-), 4.72 (ÍH, m, CH-OH), 7.6 (ÍH, d, Ar-CH=CH- ) , 7.98 (ÍH, d, Ar- CH=CH-) 7.1-7.9 (4H, m, ArH), 8.70-9.60 (4H, m, ArH) .
Ejempilo 14 Diclorhidrato de la amidoxima del ácido 0-(3-terbu tilamino-2-hidroxi-propil ) -3- (3-piridil) -acríl ico Mediante la reacción de 3.58 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido 3- ( 3-piridil ) acrílico con 5.25 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-terbutilamino-2-propanol, se obtienen 2.17 g del diclcrhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-( terbutilamino-2-hidroxi-propil ) -3- (3-piridil) -acrílico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4. Pf.: 164-166°C. RMN 1 R (CDCl3+MeOH) d = 1.44 (9H, s, 3CH3), 3.05 (ÍH, dd, -NH-CH2-), 3.23 (ÍH, dd, -NH-CH2-), 4.23 (ÍH, dd, 0-CH2), 4.26 (ÍH, dd* OCH2), 4.42 (ÍH, m, -CH-OH), 7.18 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 8.04 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 8.13 (ÍH, t, Ar-6H), 8.82 (ÍH, d, Ar-5H) , 8.98 (ÍH, d, Ar-4H) , 9.33 (1H„ s* An-2H) .
Ejemp»lo 15 Diclorhidrato de la a idoxima del ácido 0-(3- (pirrolidino-2-hidroxi-propil) cinámico Mediante la reacción de 3.56 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido cinámico con 5.2 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-pirrolidino-2-propanol se obtienen 0.80 g del diclorhidrato de la amidcxima del ácido 0-3- (pirrolidino-2-hidroxi-propil ) cinámico siguiendo el método descrito en el Ej emplo 4. Pf . : 171-175°C. RMN H (CDCI3+DMSO) d = 2.05 (4H, m, pirrolidino 3,4-CH2), 3.15-3.6 (4H, m, pirrolidino 2,5-CH2), 3.7 (2H, m, CH2-N=) , 4.11 (2H, m, 0-CH2), 4.46 (ÍH, m, CH-OH), 6.67 (ÍH, Ar-CH=CH) , 8.04 (ÍH, d, Ar-CH=CH), 7.4-7.6 (5H, m, ArH) .
Ejemplo 16 Diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-(pirrolidino-2-hidroxi-prqpil ) -3, 4-dimetoxicinámico Mediante la reacción de 4.88 g (0.022 moles) de la amidoxima del ácido 3, 4-dimetoxicinámico con 5.2 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-pirrolidino-2-propanol* se obtienen 3.89 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido 0-(3- (pirrolidino-2-hidroxi-propil ) -3, 4-dimetoxicinámico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4. Pf.: 186-188°C. RMN XH (DMSO) d = 1.95 (4H, m, pirrolidino 3,4-CH2), 3.0-2.25 (4H, m, pirrolidino 2,5-CH2-), 3.40-3.90 (4H, m, OCH2-es N-CH^l* 3.8 (6H, s, 2-OCH3), 4.3 (ÍH, m, CH-OH), 6.65 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.70 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.0-7.17 (3H, m, ArH).
Ejem lo 17 Clorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3- (pirrolidino-2-hidroxi-propil) -3- (3-piridil) acrílico Mediante la reacción de 3.58 g (0.022 moles) del clorhidrato de la amidoxima del ácido 3- (3-piridil ) acrílico con 5.2 g (0.026 moles) del clorhidrato de l-cloro-3-pirrolidino-2-propanol, se obtienen 2.65 g del clorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-pirrolidino-2-hidroxi-propil)-3- ( 3-piridil ) acrí lico siguiendo el método descrito en el Ej emplo 4. Pf . : 125-127°C.
RMN XH (DMSO+CDCI3) d = 2.07 (4H, m, pirrolidino 3-y 4-CH2), 3.1-3.25 (4H, m, pirrolidíno 2- y 5-CH2) , 3.70-4.20 (4H, m, 0CH2, N-CH2), 4.4 (ÍH, m, CH-OH), 7.06 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 8.0 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 8.05 (ÍH, t, Ar-5H) , 8.68 (ÍH, d, Ar-4H), 8.88 (ÍH, d, Ar-6H), 9.07 (.IH^ s,. Ax-2H) .
Ejempilo 18 Amidoxima del ácido O- (3-piperidino-2-hidroxi-propi 1 ) -3, 4-dimetoxicinámico A partir de 10.5 g (0.047 moles) de la amidoxima del ácido 3, 4-dimetoxicinámico, se obtienen 5.4 g de la amidoxima del ácido O- (3-piper idino-2-hidroxi-propil) -3, 4-dimetoxicinámico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 5.b y faltando la formación de la sal. El diclorhidrato del p>roducto es precipitado a partir de una solución de isopropanol, mediante la adición de ácido clorhídrico disuelto en isopropanol. Pf.: 190°C. RMN 1H (CDCl3+DMSO-d6) d = 137-2.1 (6H, , piperidino 3, 4, 5-CH2) , 3.0- CH2 / 3.7 (6H, m, -CH2-N 3.9 (.6H*. s, OCH3) , 4,1 (2H, d, \ CH2 -O-CH?-), 4.56 (ÍH, m, 0-CH<) , 6.58 (ÍH, d, Ar-CH=CH-) , 6.87 (ÍH, m, ArH) , 7.12 (ÍH, m, ArH) , 7.16 (ÍH, m, ArH) , 7.85 (ÍH, d* Ar-CH=CH-) , + 8.9 (2H, amplio, NH2), 10.2 (ÍH, amplio, NH) .
Ejemplo 19 Acetamidoxima del O- (3-piperidino-2-hidroxi-propil ) -ciclchexilideno Mediante la reacción de 3.39 g (0.022 moles) de la acetamidoxima del ciclohexilideno con 5.6 g (0.026 moles) de clorhidrato de l-cloro-3-piper idino-2-propanol , se obtienen 3 g del producto crudc aceitoso siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4 y faltando la formación de la sal. La base cruda se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, con cloroformo-metanol 9:1) . Se obtienen 1.6 g de la acetamidoxima de O- (3-piper idino-2-hidroxipropil ) -ciclohexilideno en la forma de un aceite incolora.-RMN XH (CDC13,) d = 1.45-1.72 (12H, m, 5 ciclohexano-CH2 y piperidino-CH2) * 2.0-2.06 (2H, m, N-CH2), 2.5-2.6 (4H, m, piperidino-CH ) , 2.65-2.75 (4H, m, piperidino-CH2) * 4.10-4.17 (2U , m, OCH2), 4.6 (ÍH, m, CH-OK) , 7.2 (ÍH, m, =CH-). La acetamidoxima de ciclohexilideno utilizada como material inicial se preparó a partir del ciclohexiliden-acetonitrilo con hidroxilamina bajo las condiciones usuales en solución de etanol-agua [Chem. Reviews _6_2, 155 (1962)]. El ciclchexilideno-acetonitrilo es obtenido a partir del ácido cianoacético mediante un método de la literatura [J. Chem. Soc. 65, 22(1943)].
Ejemplo 20 Cloruro de N- (.3-morfolino-2-hidroxi-propoxi) -3-fenil-acrilimidoilo 3.78 g (0.01 mol) del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- ( 3-morfolino-2-hidroxi-propil) -cinámico (producto del Ejemplo 7) se disuelve en 4 ml de ácido clorhídrico concentrado a 5°C, después de la adición de 5 ml de dioxano, la mezcla de reacción se enfría a 0°C. Bajo agitación se ha.cen gotear en 1.5 horas 1.38 g (0.02 mol) de nitrito de sodio en 6 mi de solución acuosa. La agitación se continúa por 4 horas a temperatura ambiente, el valor de pH de la mezcla se ajusta a 11 mediante la adición de solución de hidróxido de sodic al 10%. Después de la extracción con 2 porciones de 50 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se decoloran con carbón mineral y se evapora . 1.13 g del cloruro de N- ( 3-morfolino-2-hidroxi-propil ) -3-fenil-acrilimidoilo se obtienen en la forma de un producto aceitoso. RMN Í K (CDC13 ) d = 2.45 (4H, m, morfolina CH2), 2.65 (2H, m, =N-CH2-), 3.73 (4H, m, morfolina CH2 ) , 4.09 (ÍH, m, CH-OH), 4.28 (2H, m, 0-CH2), 6.85 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.30 (LH„ d*. Ar.-CH=CH- ) , 7.32-7.50 (5H, m, ArH) .
Ejemplo 21 Cloruro de N- ( 3- ( 1 , 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-hidroxi-propil) -3-fenilacri1imidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 20 a partir de 4.24 g (0.01 mol) del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- ( 3- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2-isoquinolil ) -2-hidroxi-propil ) -cinámico (producto del Ejemplo 11), se obtienen 0.78 g del cloruro de N- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-hidroxi-propoxi) -3-fenilacrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso. RMN aH (CDC13, ) d = 2.68 (2H, m, isoquinolina CH2), 2.90 (2H, m, isoquinolina CH2), 2.84 (2H, =N-CH2-), 3.80 (2H, m, isoquinolina CH2), 4.21 (ÍH, m, CH-OH), 4.30 (2H, m, OCH2), 6.85 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.35 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.15-7.50 (9H, m, ArH).
Ejemplo 22 Cloruro de N- ( 3- (.1*2, 3* 4-tetrahidro-2-isoquinolil ) -2-hidroxi-propoxi) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 19 a partir de 1.84 g (0.01 mol) del diclorhidrato de la amidoxima del ácido Q- ( 3- ( 1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-hidroxi-propil ) -3, 4-dimetoxi-ciná ico (producto del Ejemplo 12), se obtienen 1.2 g del cloruro de N- ( 3- ( 1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolil) -2-hidroxi-propoxi ) -3- (3, 4-dimetoxí fenil) acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso.
RMN H (CDCI3,) d = 2.65 (2H, m, isoquinolina CH2) , 2.90 (2H, m, isoquinolina CH2), 2.92 (2H, m, =N-CH2), 3.90 (2H, m, isoquinolina CH2), 3.91 (3H, s, OCH3) , 3.97 (3H, s, OCH3) , 4.21 (ÍH, m, CH-OH), 4.30 (2H, m, OCH2), 6.74 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.2 (ÍH, d, Ar-CH=CH-) , 7.0- .3 (7H, m, ArH) .
Ejempilo 23 Clopro de N- ( 3-terbutilamino-2-hidroxi-propoxi ) -3- (3, 4-dimetoxi fenil ) acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 19 a partir de 4.24 g (0.01 mol) del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-terbutilamino-2-hidroxi-propil ) -3, 4-dimeto.xicinámico (producto del Ejemplo 8), se obtienen 0.3 g del cloruro de N-(3-terbutilamino-2-hidroxi-propoxi) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso . RMN XH (DMS0+CDC13) * d = 1.35 (9H, s, 3CH2), 3.1 (2H, m, N-CH2-), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.85 (3H, s, 0CH3), 4.05 (ÍH, m, CH-OH), 4.3 (2H* m, OCH2), 6.92 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.60 (ÍH, d, Ar-CH-CH-), 7.0-7.3 (3H, m, ArH) .
Ejemplo 24 Cloruro de N- ( 3-morfolino-2-hidroxi-propoxi ) -3- ( 3 , 4-dimetoxifenil) acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 19 a partir de 4.02 g (0.01 mol) de diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- ( 3-morfolino-2-hidroxi-propi 1) -3, 4-dimetoxicinámico (producto del ejemplo 9), se obtienen 1.08 g_ del cloruro de N-(3-morfolino-2-hidroxi-propoxi ) -3- (3, 4-dimet oxifenil) acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso. RMN XH (CDC13,) d = 2.45 C4HL* ?L morfolino CH2), 2.68 (2H, m, =N-CH2-), 3.72 (4H, m, morfolino CH2), 3.90 (6H, s, OCH3), 4.1 (ÍH*. m, CH-OH), 4.25 (2H, m, OCH2), 6.70 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 6.85 (ÍH, d, ArH), 7.0-7.08 (2H, m, ArH), 7.22 (ÍH, d, Ar-CH=CH).
Ejem lo 25 Clor?ro de N- ( 3-pirrolidino-2-hidroxi-propoxi ) -3-(3, 4-dimetoxifenil) acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 19 a partir de 1.22 g (0.01 mol) del diclorhidrato de amidoxima del ácido O- ( 3-pirrolidino-2-hidroxi-propi 1 ) -3, 4-dimetoxicinámico (producto del Ejemplo 16), se obtienen 1.18 g del cloruro de N-(3-pirrolidino-2-hidroxi-propoxi)-3- (3, 4-dimet oxifenil ) acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso. RMN "H (CDC13,) d = 1.75 (4H, m, pirrolidino CH2), 2.42-2.55 (4H, m, pirrolidino CH2), 2.75 (2H, m, =N,CE2), 3.92 (6H, s, 0CH3), 4.08 (ÍH, m, CH-OH), 4.25 (2H, m, -OCH2), 6.74 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 7.20 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 6.9-7.1 (3H, m, ArH).
Ejemplo 26 Cloruro de N- ( 3-pirrolidino-2-hidroxi-propoxi ) -3-fenilacrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 19 a partir de 3.62 g (0.01 mol) del diclorhidrato de La amidoxima del ácido O- ( 3-pirrolidino-2-hidroxi-propil ) -cinámico (producto del Ejemplo 15) se obtienen 1.03 g del cloruro de N- ( 3-pirrolidino- 2-hidroxi-propoxi ) -3-fenilacrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso. RMN ]H (DMSO), d = 1.85 (4H, , pirrolidina CH2), 2.75-3.60 (6H, m, NCH2), 4.0-4.2 (3H, m, OCH2, CH-OH), 7.0 (1H^ d^ Ar-CH=CH) , 7.63 (ÍH, d, Ar-CE=CH-), 7.2-7.7 (5H, m, ArH).
Ejemplo 27 Cloruro de N- ( 3-pirrolidino-2-hidroxi-propoxi ) -3- ( 3-piridil ) acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 19 a partir de 3.27 g (0.01 mol) del diclorhidrato de amidoxima del ácido 0- ( 3-pirrolidino-2-hidroxi-propi 1) -3- (3-piridil ) acrí lico (producto del Ejemplo 17) se obtienen 1.98 q del cloruro de N-(3-pirrclidino-2-hidroxi-propoxi ) -3- (3-piridil) -acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso. RMN "H (CDC13, ) d = 1.79 (4H, m, pirrolidina CH2), 2.40-2.70 (6H, m, =N-CH2-, pirrolidin-CH2) , 4.06 (ÍH, m, CH-OH), 4.27 (2H, m, OCH2), 6.92 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.3 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.25 (ÍH, m, ArH), 7.80 (ÍH, d, ArH), 8.50 (ÍH, m, ArH), 8.70 (ÍH, s, ArH).
Ejemplo 28 Diclcrhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-piperidinopropil) -4-fluorocinámico Mediante la reacción de 1.80 g (0.01 moles) de la. amidoxima del ácido 4-fluoro-cinámico con 2.18 g (0.011 mol) del clorhidrato de l-cloro-3-piperidino-propano, se obtienen 1.66 g del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- (3-piperidino-propil) -4-fluoro-cinámico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1. Pf.: 192-194°C. RMN XH (CDCl3+DMSO-d6) d = 1.5-2.1 (6H, m, piperidina 3,4,5-CH2), 2.4 (2H, m, 0-CH2-CH2-), 2.9-3.6 (4H, m, piperidina-CH2) , 3.4 (2H, t, -CH2-N<), 4.2 (2H, t, 0-CH2-), 6.65 (ÍH* d, Ar-CH.=CH-) , 7.12 (2H, m, Ar-H), 7.58 (2H, m, ArH), 7.9 (ÍH, d, Ar-CH=CH-).
Ejemplo 29 Cloruro de N- (3-piperidino-propoxi ) -3-fenil-acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 20 a partir de 3.60 g (0.01 mol) del diclorhidrato de amidoxima del ácido O- ( 3-piperidino-propil ) -cinámico (producto del Ejemplo 1), se obtienen 1.43 g del cloruro de N- ( 3-piperidino-propoxi ) -3-fenil-acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso. RMN XH (CDCI3) d = 1.4 (2H, m, piperidina 4-CH2), 1.6 (4H, m, piperidina 3- es 5- CH2- / CH2), 1,95 (2H, m, 0-CH2-CH2-), 2.4 (6H, m, CH2-N ) , 4.3 (2H, t, \ CH2- O CH2~), 6.85 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.25 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.3 C3H.* ^ ArH)* 7.45 (2H, m, ArH).
Ejemplo 30 Cloruro de N- (3-piperidino-2-hidroxi-propoxi ) -3-fenil acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 20 a partir de 3.76 g (0.01 mol) del diclorhidrato de amidoxima del ácido O- ( 3-piperidino-2-hidrcxipropil) cinámico (producto del Ejemplo 4), se obtienen 1.28 g de cloruro de N- ( 3-piperidino-2-hidrcxi-propoxi) -3-feni lacri1imidoilo . Fp.: 91-92°C. RMN aH (CDC13,) d = 1.4 (2H, m, piperidina 4 -CH2), 1.55 (4H, m, piperidina 3- y 5-CH2), 2.4 (4H, m, piperidina 2,6-CH2), 2.6 (2H, m, CH2-N) , 4.1 (ÍH, m, CH-OE) , 4.25 (2H, m, 0-CH2), 6.85 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.25 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.35 (3H, m, ArH), 7.45 (2H, m, ArH) .
Ej emplo 31 Mal eato ácido dei. alarm a de N- ( 3-terbuti lamino-2 -hidroxi-propoxi) -3- (3-piridil) acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 20 a partir de 3.65 g (0.01 mol) del diclorhidrato de amidoxima del ácida O- (.3-terbutilamino-2-hidroxi-propi 1 ) -3- ( 3-piridil ) acrílico (producto del Ejemplo 14), se obtienen 1.40 g del cloruro de N-(3-terbu tilamino-2-hidroxi-propoxi ) -3- (3-piric il ) acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso . El maleato ácido del producto es precipitado a partir de solución de isopropanol con ácido maleico. P.f.: 114-116°C. RMN 1U (CDCl3+DMS.Q-d d = 1.35 (9H, s, butilo -CH) , 3.35 (2H, m, CH2-NH) , 4.17 (ÍH, m, CH-OH), 4.27 (2H, m, 0-CH2), 6.10 (2H, s, ácido maleico-CH) , 7.10 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 7.35 (.1H* d, Ar-CH=CH) , 7.40 (ÍH, m, Ar-6H), 8.08 (ÍH, m* Ar-5H) ; 8.55 (ÍH, m, Ar-4H) , 8.80 (ÍH, s, Ar-2H) .
Ejemp» lo 32 Maleaito ácido del cloruro de N- ( 3-piperidino- propoxi) -3- (3-piridil) acrilimidoilo 5 Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 20 a partir de 3.61 g (0.01 mol) del diclorhidrato de amidoxima del ácido O- (3-piperidino-propil) -3- ( 3- piriclil) acrílico (producto del Ejemplo 3), se obtienen 1.65 g del cloruro de N- (3-piperidino- 10 propoxi ) -3- ( 3-piridil ) acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso. El maleato ácido del producto es precipitado a partir de solución de isopropanol con ácido maleico . 15 Pf.: 91-92°C. RMN aH (CDCI3, ) d = 1.8 (6H, m, piperidina 3,4,5-CH2), 2.2 (4H, m, piperidina 2,6-CH2) , 2.5 (2H, m, propil- CH2) , 3.05 (2H, m, CH2- N<) , 4.25 (2H, m, Q-CH2-),, 6.2 (2H, s, ácido maleico- 20 CH2) , 6.8 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 7.25 (ÍH, d, Ar-CH=CH-) , 7.30 (ÍH, m, Ar-6H) , 7.75 (ÍH, m, Ar-5H) , 8.5 (ÍH, m, Ar-4H) , 8.65 (ÍH, s, Ar-2H) . ¡s¡i¡?ts?¡¿^ Ejemp»lo 33 Maleato ácido del cloruro de N- ( 3-morfolino-2-hidroxi-propoxi) -3- (3-piridil) acrilimidoilo Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 20 a partir de 3.42 g (0.01 mol) del diclorhidrato de la amidoxima del ácido O- ( 3-morfolino-2-hidroxi-propi 1 ) -3- (3-piridil ) acrí lico (producto del ejemplo 10) se obtienen 1.26 g del cloruro de N-(3-morfc lino-2-hidroxi-propoxi) -3- (3-piric'il) acrilimidoilo en la forma de un producto aceitoso . El maleato ácido del producto es precipitado a partir de solución de isopropanol con ácido maleico. Pf.: 120-124°C. RMN XH (CDCl3+DMSO-d6). d = 3.1 (6H, m, 3CH2), 3.8 (4H, m, 2CH2), 4.3 (3H, m, CH2), 6.15 (2H, s, ácido maleico-CH), 7.05 (ÍH, d, Ar-CH=CH) , 7.25 (ÍH, d, Ar-CH_=CH-), 7.40 (ÍH, m, Ar-6H), 8.0 (ÍH, m, Ar-5H), 8.55 (ÍH, m, Ar-4H) , 8.75 (ÍH, s, Ar-2H).
Ejemp)lo 34 Amidoxima del ácido 0- ( 3-piperidino-2-palmitoiloxi-propil) -cinámico A 400 mg (1.33 mmoles) de la amidoxima del ácido O- (3-piperidino-2-hidroxi-propil) -cinámico (producto del Ejemplo 4) disuelto en 5 ml de cloroformo, se hacen gotear 0.4 g de cloruro de palmitoilo. La mezcla de reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente, se calienta a reflujo 0.5 horas, después de que ésta se enfría se lava con solución de carbonato ácido de sodio, luego con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente se obtienen 0.46 g de la amidoxima del ácido O- ( 3-piperidino-2-palmi toiloxi-propil ) cinámico en la forma de un producto aceitoso. RMN aH (CDC13,) d = Q.9 C3H t* CH3), 1.3-2.3 (34H, m, palmitoil-CH2, piperidino 3,4,5-CH2), 2.55 (4H, m, piperidino 2 y 6-CH2), 2.71 (2H, m, N-CH2-), 4.13 (2H, m, O-CH2-), 4.75 (2H, amplio, NH2 ) , 5.40 (ÍH, m, CH-O) , 6.46 (ÍH, d, Ar-CH=CH-), 6.82 (ÍH, d, Ar-CE=CH-), 7.28-7.43 (5H, m, 5ArH) .
Ejemp)lo 35 Ácido 0- (3-piperidino-2-hidroxi-propil) -3- (3-piridil) -propen-2-hidroxímico 1.52 g (0.005 mol) de la amidoxima del ácido 0- ( 3-?iperidino-2-hidroxi-propil) -3- (3-piridil ) acrí lico tel producto del Ejemplo 5) se disuelven bajo enfriamiento con hielo en 10 ml de adido fosfórico al 10%, después de la adición de 4 ml de dioxano enfriado a 2°C. A esta temperatura, la solución de 0.95 g de nitrito de sodio en 3 ml de agua es agregada a gotas a la mezcla de reacción. Después de la agitación de 1 hora a 5°C y 2 horas a temperatura ambiente, ésta se alcaliniza mediante la adición de solución de hidróxido de sodio al 10%, se extrae con 2 porciones de 40 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evapora. Se obtienen 0.8 g del ácido O- ( 3-piperidino-2-hidroxi-propil ) -3- (3-piridil) -propen-2-hidroxímico en la forma de un producto aceitoso.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula Ri C=CH-C-X / R2 Ñ-0-CH2--CH-CH2-R.3 (I! en donde Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbeno, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbeno, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, o un grupc di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además, Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno, Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, X es un átomo de halógeno* un grupo hidroxilo o un grupo amino, R3 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde R4 y Re significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un' grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R4 y R6 forman con el átomo de nitrógeno adyacente un grupc heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que puede contener también un átomo de oxígeno y puede ser condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden ser sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, además los isómeros geométricos y/o ópticos y/o las sales por adición del ácido farmacéuticamente adecuados de los mismos.
2. Un derivado de ácido hidroxímico de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula I X representa un grupo amino, Y significa un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde R4 y R6 representan* independientemente, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, pero uno de ellos puede también ser un átomo de hidrógeno, o R4 y R forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que está condensado con un anillo de benceno y pueden contener también un átomo de oxígeno, en donde el grupc heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, y Ri representa un grupo alquilo de 14 a 20 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino o un grupc di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, además Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o X significa un átomo halógeno o un grupo hidroxilo, Y es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupc alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupc alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, R3 significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbeno o un grupo de la fórmula -NRR5, en donde R4 y R5 representan independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R4 y Re forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que puede contener también un átomo de oxígeno y puede ser condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbeno, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbeno, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) -amino, o un grupc di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, además Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno, 5 los isómeros geométricos y/o ópticos y/o las sales por adición de ácido farmacéuticamente adecuadas, adicionales de los mismos.
3. Un derivada de ácido hidroxímico de 10 conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula I Ri representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupc- que consiste de un grupo metilo, un grupo 15 metoxi o un átomo de cloro, además Ri representa un grupc heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como el heteroátomo, R2 significa un átomo de hidrógeno, 20 X significa un grupo amino, Y es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo de la fórmula -NRR5, en donde R4 y R representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de aMM ^WIaliiifa carbono, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R4 y Rß forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o ineaturado de 5 ó. 6. mie biros , los isómeros geométricos y/o ópticos adicionales y/o las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un derivado de ácido hidroxímico de conformidad con la reivindicación 3, en donde en la fórmula I Ri representa un grupo piridilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metoxi, R2 significa un átomo de hidrógeno, X significa un grupo amino, Y es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R significa un grupo pirrolidino, piperidino, o morfolino, los isómeros geométricos y/o ópticos adicionales y/o las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Un proceso para la preparación de un derivado de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I, en donde Ri, R2, R3, X e Y son como se defiren de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: a) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, donde X represente un grupo amino, i R2, R e Y son como se establecen en relación con la fórmula I, una amidoxima de la fórmula en donde, Ri y R2 son como se definen anteriormente, se hace reaccionar con un reactivo de la fórmula Z-CH2-CH-CH2-R3 (III) I Y en donde Z significa un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, Y es como se establece anteriormente; o b) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Y es un grupo hidroxilo, Rx, R2 y R3 son como se definen en relación con la fórmula I, un reactivo de La. fLórmula III, en donde Z significa un grupo saliente, preferentemente un átomo de clora*. Y es como se establece anteriormente, se hace reaccionar con una base, y el derivado de oxirano obtenido de la fórmula \ /. O en donde R es como se establece anteriormente, se hace reaccionar con una amidoxima de la fórmula II, en donde Ri y R2 son como se establecen anteriormente; o c) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Ri , R2, R3 e Y son como se definen en conexión con la fórmula I, un nitrilo carboxílico de la fórmula Ri \ C=CH—CN / R2 (IV) en donde Ri y R2 son como se establecen anteriormente, se hace reaccionar con un derivado de hidroxilamina de la fórmula. H2N—O—CH2—CH—CH2—R3 I Y (VI) en donde R3 e Y son como se establece anteriormente; o d) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Ri, R2 R3 e Y son como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de ácido carboxílico reactivo de la fórmula Ri \ C=CH—C=NH / I R2 V (VII) en donde V es un grupo saliente, Ri y R2 son como se establecen anteriormente* se hace reaccionar con un derivado de hidroxilamina de la fórmula VI, en donde R3 e Y son como se establecen anteriormente; o e) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Y es un grupo hidroxilo, R3 es un grupo de la fórmula -NR4R5_ en donde Ri, R2, R4 y R5 son como se definen en conexión con la fórmula I, una amidoxima de la fórmula II, en donde Ri y R2 son como se establecen anteriormente, se hace reaccionar con epiclorohidrina en presencia de una base, y el epóxido obtenido de la fórmula Ri \ C=CH—C—NH2 / I R2 N—OCH2—CH—CH2 \ / O (VIII) en donde Rx y R2 son como se establece anteriormente, se hace reaccionar con una amina de la fórmula HNR R5, en donde R4 y R5 son como se establece anteriormente; o f) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X representa un átomo de halógeno, Ri, R2, R3 e Y son como se definen en conexión con la fórmula I, una oxima 0- sustituida de la fórmula Ri \ C=CH—CH. (IX) / Rz N—0—CH2—CH—CH2—R3 I OH en donde Ri, R2 y R3 son como se establece anteriormente, se hace reaccionar con un agente de halo?enación; y, si se desea* un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde X representa un grupo amino, Ri, R2, R3 e Y son cama se . definen en conexión con la fórmula I, se convierte. a un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde X es un átomo de halógeno mediante diazotación y descomposición de la sal de diazonio obtenida en presencia de un haluro de hidrógeno o un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde X es un grupo amino, Ri, R2, R3 e Y son como se definen en conexión con la fórmula I, se convierte mediante diazotación y descomposición a la sal de diazonio obtenida en presencia de ácido fosfórico a un compuesto de la fórmula I, en donde X es un grupo hidroxilo y/o un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde Y significa un grupo hidroxilo, R , R2, R y X son como se definen en conexión con la fórmula I, se hace reaccionar con un agente de acilación para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde Y representa un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, y/o una base obtenida de la fórmula I se hace reaccionar con un ácido orgánico o inorgánico para obter.er una sal por adición de ácido, farmacéuticamente adecuada, o una base de la fórmula I se libera de su sal por adición de ácido con una base .
6. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I* en donde Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbeno, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbeno, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno* un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además, Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contienen uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno, Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, X es un átomo de halógeno* un grupo hidroxilo o un grupo amino, R3 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRR5, en donde R4 y Re significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R4 y Rß forman con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que puede contener también un átomo de 13Q oxígeno y puede ser condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden ser sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbeno, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, o un isómero geométrico y/o isómero óptico o una sal por adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo, como el ingrediente activo y uno o más portadores convencionales.
7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, que comprende un derivado de ácido hidroximico de la fórmula I, en donde X representa un grupo amino, Y significa un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbeno o un grupo de la fórmula -NR4R5, en dende R4 y Re representan, independientemente, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, pero uno de ellos puede también ser un átomo de hidrógeno, o R4 y R forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que está condensado con un anillo de benceno y pueden contener también un átomo de oxígeno, en donde el grupc heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, y Ri representa un grupo alquilo de 14 a 20 átomos de carbeno, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además, Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o X si?rnifica un átomo halógeno o un grupo hidroxilo, Y es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupc alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, R3 significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbeno o un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde R4 y ß representan independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbeno, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbeno, o R4 y R6 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o ineaturado de 5 ó de 6 miembros que puede contener también un átomo de oxígeno y puede ser condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbeno, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbeno, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amino, o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomc'S de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno, o un isómero geométrico y/o isómero óptico o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos como el ingrediente activo.
8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, que comprende un derivado de ácido hidroxímico de la fórmula I, en donde Ri representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo metilo, un grupo metoxi o un átomo de cloro, además Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrcgeno como el heteroátomo, R2 significa un átomo de hidrógeno, X significa un grupo amino*. Y es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde R4 y Rß representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbeno, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbeno, o R4 y R6 forman conjuntamente con el átomo de nitrcgeno adyacente un grupo heterocíclico saturado o ine aturado de 5 ó 6 miembros, o un isómero geométrico y/o isómero óptico o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos como el ingrediente activo.
9. Una composición farmacéutica de confermidad con la reivindicación 8, que comprende un derivado de ácido hidroxímico de la fórmula I, en donde Ri representa un grupo piridilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metoxi, R2 significa un átomo de hidrógeno, X significa un grupo amino, Y es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R3 significa un grupo pirrolidino, piperidino, o morfc lino, o un isómero geométrico y/o isómero óptico o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos como el ingrediente activo.
10. El uso farmacéutico de un derivado de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I, que comprende el administrar una cantidad no tóxica de un derivado de ácido hidroxímico insaturado de la fórmula I, en donde Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además, Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contienen uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno, Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbono, X es un átomo de halógeno* un grupo hidroxilo o un grupc' amino, R3 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR4R5, en dcnde R y Rß significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbeno, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbeno, o R y Rß forman con el átomo de nitrógeno adyacente un grupc heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que puede contener también un átomo de oxígeno y puede ser condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden ser sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, o el isómero geométrico y/o isómero óptico y/o la sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que sufre de un estado relacionado con la deficiencia de energía de la célula, provocada por la inhibición de PARP, complicaciones diabéticas, un estado deficiente de oxígeno del corazón y cerebro, una enfermedad neurcdegenerativa, una enfermedad autoinmune o una enfermedad viral.
11. El uso de. un derivado de ácido hidrcxímico insaturado de la fórmula I, en donde: Ri representa un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbeno, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbeno, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, un grupo di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, o un grupo di (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, además, Ri representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contienen uno o 13& dos átomos de nitrógeno o un átomo de azufre como el heteroátomo, y R2 significa un átomo de hidrógeno, o Ri forma junto con R2 un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente condensado con un anillo de benceno, Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrc'xilo, un grupo alcanoiloxi de 1 a 30 átomos de carbono o un grupo alquenoiloxi de 3 a 22 átomos de carbeno, X es un átomo de halógeno* un grupo hidroxilo o un grupo amino, R3 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRR5, en donde R4 y R6 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbeno, un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbeno, o R y R6 forman con el átomo de nitrógeno adyacente un grupc heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que puede contener también un átomo de oxígeno y puede ser condensado con un anillo de benceno, en donde el grupo heterocíclico y/o el anillo de benceno pueden ser sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno, o el isómero geométrico y/o isómero óptico y/o la sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéuticamente adecuada para el tratamiento de un estaco relacionado con la deficiencia de energía de la célula, provocada por la inhibición de PARP, complicaciones diabéticas, estados deficientes de oxígeno del corazón y cerebro, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes y/o virales . RE-SUMEN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la invención consiste de novedosos derivados de ácido hidroxímico insaturado, el proceso para su preparación y como sustancia activa tales como las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Los novedosos compuestos poseen efectos farmacéuticos valiosos, de modo que éstos pueden ser utilizados en el tratamiento de estados relacionados con la deficiencia de energía de la célula, provocada por la inhibición de PARP, en complicaciones diabéticas, en estados deficientes de oxígeno del corazón y el cerebro, en enfermedades neurodegenerativas, en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o virales. En la fórmula ( I ) .
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