KR20010085760A - Ｐａｒｐ 억제제로서의 불포화 하이드록심산 유도체 - Google Patents

Ｐａｒｐ 억제제로서의 불포화 하이드록심산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 불포화 하이드록심산 유도체, 이들의 제조 방법 및 약제학적 조성물을 함유하는 화합물과 같은 활성 물질로서의 상기 유도체에 관한 것이다. 신규한 화합물은 가치있는 약제학적 효과를 가지고 있어서, PARP 억제에 의해 야기된 세포의 에너지 결핍과 관련된 질환의 치료, 당뇨 합병증, 심장과 뇌의 산소 결핍 상태, 퇴행성신경 질환, 자가면역의 치료 및/또는 바이러스 질환에 사용될 수 있다.
화학식 (I) 참조.

Description

ＰＡＲＰ 억제제로서의 불포화 하이드록심산 유도체{UNSATURATED HYDROXIMIC ACID DERIVATIVES AS PARP INHIBITORS}
HU 특허 제177 578호 및 이의 상응특허인 미국 특허 제4,308,399호로부터,당뇨병성 혈관증의 치료에 적합한 O-/3-(치환된 아미노)-2-하이드록시-1-프로필/-(치환된 아미드옥심)이 공지되어 있으며, 여기서 상기 아미드옥심의 치환기는 알케닐 기 이외의 것이다.
이러한 공지된 화합물 및 이와 관련된 기타 하이드록심산 유도체 역시 다른 생물학적 활성을 지니고 있다. 따라서, 이들 화합물은 미토콘드리아성 기원의 질환 예방 및 치료(PCT 출원 제WO 97/13504호); 세포의 분자 스트레스 단백질의 수준 향상(HU 특허원 제P 95 03141호) 등에 적합하다.
PCT 출원 제WO 90/08131호에는, 다음 화학식 A의 아미드옥심 유도체의 신규한 제조 방법이 기재되어 있다:
상기식에서, R1은 탄소수 2 내지 15의 기를 나타내는데, 특히 불포화 및/또는 사이클릭 알킬 기일 수 있다. 상기 인용 문헌에서는, 화학식 A의 화합물을 공지된 화합물로서 처리하고 있지만, R1이 알케닐 기 또는 사이클로알킬리덴 기를 나타내는 화학식 A의 화합물은 지금까지 제조된 바 없고 이의 특징이 확인된 바 없는 신규한 화합물이다. 상기 인용 문헌의 실시예에서는, R1이 피리딜 기, 클로로페닐 기, 벤질 기 또는 디메톡시벤질 기인 화학식 A의 화합물 만이 기재되어 있다.
본 발명은 신규한 불포화 하이드록심산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 신규 화합물은 유용한 약제학적 활성을 지니고 있으므로, 즉 이들의 폴리(아데노신 디포스페이트 리보즈) 폴리머라제 억제 효과로 인해, 세포의 에너지 결핍과 연관된 상태, 당뇨병 합병증, 심장과 뇌의 산소 결핍 상태, 신경변성 질환 뿐만 아니라 자가면역 및/또는 바이러스성 질환 치료에 사용할 수 있다.
구체적으로 언급하면, 본 발명은 다음 화학식 I의 신규한 하이드록심산 유도체, 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 C1-20알킬 기; 또는 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이고, 또한 R1은 헤테로 원자로서 1개 또는 2개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기이며,
R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는
R1은 R2와 함께, 벤젠 링과 임의로 축합된 C5-7사이클로알킬 기를 형성하며;
Y는 수소 원자, 하이드록시 기, C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기를 나타내고;
X는 할로겐 원자, 하이드록시 기 또는 아미노 기이며;
R3은 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식 -NR4R5의 기이고;
R4및 R5는 독립적으로, 수소 원자, C1-5알킬 기 또는 C1-5알카노일 기이거나, 또는
R4및 R5는 인접한 질소 원자와 함께, 산소 원자를 함유할 수도 있고 벤젠 링과 축합될 수 있는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다)을 형성한다.
본 발명의 목적은 세포의 에너지 결핍과 연관된 상태, 당뇨병 합병증, 심장과 뇌의 산소 결핍 상태, 신경변성 질환 뿐만 아니라 자가면역 및/또는 바이러스성 질환을 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 당해 화학식 I의 신규한 불포화 하이드록심산 유도체, 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염에 의해 달성된다는 것이 밝혀졌다.
명세서 및 청구의 범위에서, C1-20알킬 기는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-데실, 도데실, 헥사데실 또는 옥타데실 기 등이다.
C1-2알킬 기는 메틸 또는 에틸 기인 반면, C1-2알콕시 기는 메톡시 또는 에톡시 기이다.
할로겐 원자는 주로, 플루오로, 염소 원자 또는 브롬 원자, 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
C1-4알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸 또는 이소부틸 기이다.
C1-5알킬 기는 C1-4알킬 하에 열거된 것 이외에도, 예를 들면, n-펜틸 기를 포함할 수 있다.
C1-4알카노일 기는 바람직하게는 포밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 기이다.
C1-5알카노일 기는 C1-4알카노일 하에 열거된 것 이외에도, 예를 들면, n-펜타노일 기를 포함할 수 있다.
헤테로 원자로서 1개 또는 2개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기는, 예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 피리딜, 피페리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 기 등이다.
C3-7사이클로알킬 기는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 기이다.
벤젠 링과 임의로 축합된 C5-7사이클로알킬 기는, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 인다닐 또는 테트랄리닐 기이다.
C1-30알카노일옥시 기는, 예를 들면, 포밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 팔미틸옥시 또는 스테릴옥시 기 등이다.
C3-22알케노일옥시 기는 1 내지 6개의 이중 결합(들)을 함유할 수 있고, 바람직하게는 리놀레노일옥시, 리놀로일옥시, 도코사헥사에노일옥시, 에이코사펜타에노일옥시 또는 아라키도노일옥시 기일 수 있다.
헤테로 원자로서 질소 원자 또는 질소와 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기는, 예를 들면, 피롤릴, 피리딜, 피페리딜 또는 모르폴린 기이다.
화학식 I의 불포화 하이드록심산 유도체의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 황산, 인산 등의 약제학적으로 허용되는 무기 산과 형성되거나, 또는 아세트산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 석신산, 말산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔 설폰산 등의 약제학적으로 허용되는 유기 산과 형성된 산 부가염이다.
화학식 I에 존재하는 이중 결합으로 인해, 본 발명의 신규한 불포화 하이드록심산 유도체는 기하학적 이성질체 형태, 즉 시스 또는 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 기하학적 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 특정한 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자(들)를 함유하기 때문에, 이들 화합물은 또한 광학적 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한, 이러한 광학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 불포화 하이드록심산 유도체의 바람직한 서브그룹은
X가 아미노 기를 나타내고;
Y가 하이드록시 기를 나타내며;
R3이 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식 -NR4R5의 기이고;
R4및 R5가 독립적으로, C1-5알카노일 기이지만, 이들 중의 하나는 수소 원자를 나타낼 수도 있거나, 또는
R4및 R5가 인접한 질소 원자와 함께, 벤젠 링과 축합되고 산소 원자를 함유할 수도 있는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다)을 형성하며;
R1이 C14-20알킬 기; 또는 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이고, 또한 R1이 헤테로 원자로서 1개 또는 2개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기이며;
R2가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는
X가 할로겐 원자 또는 하이드록시 기를 나타내고;
Y가 수소 원자, 하이드록시 기, C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기를 나타내며;
R3이 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식 -NR4R5의 기이고;
R4및 R5는 독립적으로, 수소 원자, C1-5알킬 기 또는 C1-5알카노일 기이거나, 또는
R4및 R5는 인접한 질소 원자와 함께, 산소 원자를 함유할 수도 있고 벤젠 링과 축합될 수 있는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다)을 형성하며;
R1이 C1-20알킬 기; 또는 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이고, 또한 R1이 헤테로 원자로서 1개 또는 2개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기이며,
R2가 수소 원자를 나타내거나, 또는
R1이 R2와 함께, 벤젠 링과 임의로 축합된 C5-7사이클로알킬 기를 형성하는 화학식 I의 화합물, 및 이의 기하학적 및/또는 광학적 이성질체 및/또는 약제학적으로 적합한 산 부가염으로 이루어진다.
본 발명의 알맞은 하이드록심산 유도체는
R1이 메틸 기, 메톡시 기 또는 염소 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이고, 또한 R1이 헤테로 원자로서 1개 또는 2개의 질소 원자(들)를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기이며;
R2가 수소 원자를 나타내며;
X가 아미노 기를 나타내고;
Y가 수소 원자 또는 하이드록시 기이며;
R3이 화학식 -NR4R5의 기이고;
R4및 R5는 독립적으로, 수소 원자, C1-5알킬 기 또는 C1-5알카노일 기이거나, 또는
R4및 R5가 인접한 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 기를 형성하는 화학식 I의 화합물, 및 이의 기하학적 및/또는 광학적 이성질체 및/또는 약제학적으로 적합한 산 부가염으로 이루어진다.
특히 바람직한 불포화 하이드록심산 유도체는
R1이 피리딜 기, 또는 1 내지 3개의 메톡시(들)에 의해 임의로 치환된 페닐 기이고;
R2가 수소 원자를 나타내며;
X가 아미노 기를 나타내고;
Y가 수소 원자 또는 하이드록시 기이며;
R3이 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 기하학적 및/또는 광학적 이성질체 및/또는 약제학적으로 적합한 산 부가염으로 이루어진다.
본 발명의 추가의 국면에 따라서, 당해 화학식 I의 불포화 하이드록심산 유도체를 다음과 같이 제조한다:
a) X가 아미노 기를 나타내고, R1, R2, R3및 Y가 화학식 I과 관련하여 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 다음 화학식 II의 아미드옥심을 다음 화학식 III의 시약과 반응시키거나,
b) X가 아미노 기를 나타내고, Y가 하이드록시 기이며, R1, R2및 R3이 화학식 I과 관련하여 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, Z가 이탈 기, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고, Y가 상기 언급된 바와 같은 화학식 III의 시약을 염기와 반응시키고, 이로써 수득된 다음 화학식 V의 옥시란 유도체를 화학식 II의 아미드옥심과 반응시키거나,
c) X가 아미노 기를 나타내고, R1, R2, R3및 Y가 화학식 I과 관련하여 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 다음 화학식 IV의 카복실산 니트릴을 다음 화학식 VI의 하이드록실아민 유도체와 반응시키거나,
d) X가 아미노 기를 나타내고, R1, R2, R3및 Y가 화학식 I과 관련하여 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 다음 화학식 VII의 반응성 카복실산 유도체를 화학식 VI의 하이드록실아민 유도체와 반응시키거나,
e) X가 아미노 기를 나타내고, Y가 하이드록시 기이며, R3이 화학식 -NR4R5의 기이고, R1, R2, R4및 R5가 화학식 I과 관련하여 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 II의 아미드옥심을 염기의 존재하에 에피클로로하이드린과 반응시키고, 이로써 수득된 다음 화학식 VIII의 에폭사이드를 화학식HNR4R5의 아민(여기서, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시키거나, 또는
f) X가 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2, R3및 Y가 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 다음 화학식 IX의 O-치환된 옥심을 할로겐화제와 반응시키고,
경우에 따라, 이로써 수득된, X가 아미노 기를 나타내고, R1, R2, R3및 Y가 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을, 디아조화에 이어서 이로써 수득된 디아조늄 염을 할로겐화수소의 존재하에 분해시킴으로써, X가 할로겐 원자인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시키거나; 또는 상기와 같이 수득된, X가 아미노 기를 나타내고, R1, R2, R3및 Y가 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을, 디아조화에 이어서 이로써 수득된 디아조늄 염을 인산의 존재하에 분해시킴으로써, X가 하이드록시인 화학식 I의 화합물로 전환시키고/시키거나; 상기와 같이 수득된, Y가 하이드록시 기를 나타내고, R1, R2, R3및 X가 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 아실화제와 반응시켜 Y가 C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하고/하거나; 상기와 같이 수득된 화학식 I의 염기를 무기 또는 유기 산과 반응시켜 약제학적으로 적합한 산 부가염을 수득하거나 또는 화학식 I의 염기를 이의염기와의 산 부가염으로부터 유리시킨다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 Y는 상기 정의된 바와 같고,
Z는 이탈 기, 바람직하게는 할로겐 원자를 나타내며,
V는 이탈 기이다.
본 발명의 방법 a)에서는, 화학식 II의 아미드옥심과 화학식 III의 시약과의 반응을, 산 결합제의 존재하에 반응 측면에서 볼 때 무작용성인 용매에서 수행한다. 이러한 용매는 물과 같은 무기 용매 또는 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)과 같은 유기 양성자성 용매, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등의 쌍극성 비양성자성 용매일 수 있다. 알콜 또는 수성 알콜의 혼합물을 사용하는 것이 바람직한데, 이는 이러한 혼합물이 극성이 강한 출발 화합물을 잘 용해시키기 때문이다.
무기 또는 유기 염기를 산 결합제로서 사용할 수 있다. 무기 염기로서, 일반적으로, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 알콜레이트, 아미드 또는 수소화물을 이용할 수 있으며, 이때 사용된 용매의 성질을 고려해야 한다. 비양성자성 매질에서는, 또한 금속 유기 화합물, 예를 들면, 부틸 리튬, 페닐 리튬이 염기일 수 있다. 유기 염기로서, 바람직하게는 트리에틸 아민 또는 기타 개방쇄 또는 사이클릭 3차 아민과 같은 3차 아민이 이용될 수 있다.
화학식 II의 아미드옥심과 화학식 III의 시약과의 반응은 일반적으로 -20 내지 +150℃의 온도, 및 대기압 또는 이보다 고압에서 수행한다. 사실상, 실질적인 반응 온도는 사용된 용매의 비점에 좌우된다. 이어서, 상기 반응물을 박층 크로마토그래피할 수 있다.
출발 화합물인 화학식 II의 아미드옥심의 일부가 공지되어 있다. 신규 화합물은 화학식 IV의 카복실산 니트릴을 하이드록실아민과 반응시킴으로써 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 IV의 신규한 아미드옥심은 또한, 공지된 아미드옥심의 제조 방법에 기재된[참조: Chem. Reviews, 62, 155(1962)] 추가의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z가 염소 원자 또는 브롬 원자인 화학식 III의 시약을 출발 화합물로서 사용한 경우에는, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨 등의 촉매를 상기 반응 혼합물에 가할 수 있다.
Z가 할로겐 원자를 나타내고, Y가 하이드록시 기를 나타내며, R3이 화학식 -NR4R5의 기를 나타내는 화학식 III의 시약을 출발 화합물로서 사용한 경우에는, 상기 시약을, 화학식 HNR4R5의 상응하는 아민과 에피클로로하이드린과 같은 에피할로하이드린과의 반응에 의해 형성되는 반응 혼합물로부터의 분리 없이, 화학식 II의 아미드옥심과 반응시킬 수 있다. 화학식 HNR4R5의 아민을 냉각 하에 바람직하게는 알콜성 용액 중에서 에피할로하이드린과 반응시켜 화학식 III의 시약 용액을 수득한다. 화학식 II의 아미드옥심을 상기 용액에 직접 가할 수 있다.
이러한 반응 혼합물을 자체 공지된 방법으로 후처리한다. 대부분의 경우에는, 이러한 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 알칼리성 매질로부터, 수-불혼화성 유기 용매로 생성물을 추출한다. 이 유기 용액으로부터, 생성물을 증발에 의해 결정화시키거나 분리시킨 다음, 재결정화 또는 산 부가염의 형성에 의해 정제한다. 어떠한 결정성 염도 형성하지 않는 오일상 생성물이 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 방법 b)에서는, 출발 화합물이, Y가 하이드록시 기인 화학식 III의 시약이다. 상기 시약을 방법 a)와 관련하여 열거된 염기들 중의 하나와 반응시켜, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 옥시란 유도체를 수득하고, 이러한 옥시란 유도체를 화학식 II의 아미드옥심과 반응시킨다. 후자 반응을 또한, 옥시란 유도체가 제조되는 반응 혼합물에서 수행할 수 있거나, 또는 후자 유도체를 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc., 80, 1257(1958)]에 기재된 바와 같이 분리한 다음, 별도의 단계로 화학식 II의 아미드옥심과 반응시킨다. 이러한 반응 혼합물을 후처리하고, 생성물을 방법 a)와 관련하여 기재된 바와 같이 분리한다.
본 발명의 방법 c)에서는, 반응을 무작용성 유기 용매, 바람직하게는 알콜 중에서, 적합하게는 사용된 용매의 비점 하에 수행한다. 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 쌍극성 비양성자성 유기 용매를 상기 용매로서 사용할 수 있다. 화학식 VI의 하이드록실아민 유도체는 공지된 화합물이다[참조: 독일 공개특허공보 제26 51 083호]. 이 반응 혼합물을 후처리하고, 생성물을 방법 a)와 관련하여 기재된 바와 같이 분리시킨다.
본 발명의 방법 d)에서는, 화학식 VII의 반응성 카복실산 유도체의 경우, 이탈 기 V가 바람직하게는 할로겐 원자, 또는 화학식 -NH2, -SH, -SR6또는 -OR6(여기서, R6은 C1-4알킬 기를 나타낸다)을 나타낸다. 이 반응을 무작용성 유기 용매, 바람직하게는 알콜 중에서 수행한다. 이 반응 혼합물을 후처리하고, 생성물을 방법 a)와 관련하여 기재된 바와 같이 분리시킨다. 화학식 VII의 반응성 카복실산 유도체 및 이의 제조 방법은 문헌으로부터 광범위하게 공지되어 있다.
본 발명의 방법 e)에서는, 화학식 II의 아미드옥심과 에피클로로하이드린과의 반응을, 무작용성 유기 용매 중에서 방법 a)와 관련하여 열거된 염기의 존재 하에 수행한다. 이러한 반응 동안, 형성되는 화학식 VII의 에폭사이드의 분자내 결정화(여기서, 분자내 결정화는 1,2,4-옥사디아진의 형성을 유도한다)를 피하기 위해 냉각을 적용한다. 일반적으로, 화학식 VII의 에폭사이드는 분리되지 않지만, 화학식 HNR4R5의 아민과 형성되는 반응 혼합물에서 직접적으로 반응된다. 이 반응 혼합물을 후처리하고, 화학식 I의 생성물을 방법 a)와 관련하여 기재된 바와 같이 분리시킨다.
본 발명의 방법 f)에서는, 화학식 IX의 O-치환된 옥심을, 할로겐화제로서 원소 할로겐, 하이포할로게나이트, N-클로로-석신이미드, N-브로모석신이미드 등을 사용하여 용액 중에서 할로겐화시킨다. 적합하게는, 할로겐화 탄화수소를 용매로서 사용하고, 반응을 일반적으로 실온에서 수행한다. 이 반응 혼합물을 후처리하고, 화학식 I의 생성물을 방법 a)와 관련하여 기재된 바와 같이 분리시킨다.
X가 아미노 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 과량의 할로겐화수소의 존재 하에 디아조화시킴으로써, X가 할로겐 원자인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 방법에 따르면, 할로겐화수소 중의 아미드옥심 용액에, 바람직하게는 -5 내지 -15℃의 온도 하에 수성 아질산나트륨 용액을 가한다. 이 반응물에서 질소 기체가 방출되고, 디아조늄 염이 상응하는 할로 화합물로 자발적으로 전환되었다. 또한, 이소아밀 니트라이트 또는 3차-부틸 니트라이트 등의 유기 니트라이트를 디아조화 반응에 사용할 수 있다. 출발 화합물인 화학식 II의 아미드옥심이 수성 할로겐화수소에 잘 용해되지 못하는 경우에는, 디옥산과 같이 물과 혼화성인 유기 용매를 부가함으로써 용해도를 증진시킬 수 있다. 디아조늄 염이 전환될 때까지, 반응 혼합물을 교반시키고, 경우에 따라, 가열하여 완전한 전환을 달성시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들고, 생성물을 물과 불혼화성인 유기 용매로 추출하고, 이 용액을 증발시키거나 생성물을 결정화한다. 오일상 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 정제할 수 있다. 측쇄가 염기성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 적합하게는 산 부가염을 분리시킨다.
X가 아미노 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 디아조화 반응을 수성 인산의 존재 하에 수행하는 경우, X가 하이드록시 기인 화학식 I의 화합물이 수득된다.
Y가 하이드록시 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 적합한 아실화제와 반응시켜, Y가 C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상응하는 카복실릭 할라이드, 무수물, 아지드 등을 아실화제로서 사용할 수 있다. 이러한 아실화 반응은 반응 파트너와 반응하지 않는 무작용성 유기 용매 중에서 무수 조건 하에 수행한다. 산 결합제로서, 무기 또는 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸 아민 또는 피리딘을 사용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 방법 a)와 관련하여 기재된 바와 같이 후처리한다.
경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합한 산 부가염으로 전환시키거나 이의 염으로부터 유리시킬 수 있다. 염 형성에 있어서, 캄포르산, 캄포르설폰산, 타르타르산 또는 타르타르산 유도체 등의 광학적 활성 유기 산이 사용된 경우에는, 키랄 탄소 원자를 함유하는 화합물의 입체이성질체를 분리할 수 있다. 광학적 활성 산과 형성된 산 부가염을 결정화시킴으로써 자체 공지된 방법으로 분할을 수행한다.
화학식 I의 불포화 하이드록심산 유도체는 다음 두 가지의 상이한 방식으로, 저산소증, 세포내 저혈당증, 당뇨병 합병증, 반응성 산소 종(ROS) 및 생체내이물에 의해 유발된 생물학적 시스템 상의 스트레스 반응에 영향을 미친다:
1. 효소 핵상 폴리(ADP-리보즈)폴리머라제(PARP) 및 카르니틴팔미토일 트랜스퍼라제의 억제에 의함.
2. 첫 번째로 bHLH(염기성 헬릭스-루프-헬릭스) 전사 인자에 의해 조절된 산소 민감성 유전자의 발현 변형에 의함.
생물학적 PARP 억제 효과
반응성 산소 종(ROS)(예를 들면, 하이드록시 라디칼, 슈퍼옥사이드, 퍼옥시니트라이트, 과산화수소)은 살아있는 유기체 내에서 지속적으로 형성되고[참조: Richter, C., FEBS Lett., 241, 1-5(1988)] 저 용량으로도 이들이 중요한 생리학적 프로세스[참조: Beck, K.F. et al., J. Exp. Biol. 202, 645-53(1999); McDonald, L.J. and Murad, F., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 211, 1-6(1996)](예를 들면, 혈관확장, 혈소판 응집, 백혈구 유착)를 조절하는 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 반응성 산소 종 및 산화질소의 농도는 급성 및 만성 염증 질환, 예를 들면, 대부분의 자가면역 질환[참조: Taraza, C. et al., Rom J. Intern. Med., 35, 89-98(1997)], 허혈 후의 심기능 부전증의 경우에는 허혈성 뇌(뇌졸증)[참조: Brain Pathology, 9, 119-131(1999)]에서 상당히 더 높다. ROS의 공급원에는, 염증성 사이토킨(예: 종양 괴사 인자 알파)의 유도 효과로 인한, 부분적으로 정상적인 조직 세포(내피)가 포함된다.
반응성 산소 종은 특히 DNA에 손상을 입힌다. 이러한 DNA의 손상으로 인해 세포 내에서 복잡한 방어 및 수복 프로세스가 개시된다. 이러한 프로세스의 중요한 요소는 효소 폴리(아데노신 디포스페이트 리보즈)폴리머라제(PARP)의 활성화이다. PARP는 거의 모든 세포에 다량으로 존재하는 핵 배열 효소이고, 아데노신 디포스페이트 리보즈 단위를 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)로부터 단백질로 수송하는 것과 폴리(아데닌 디포스페이트 리보즈) 쇄를 증대시키는 것을 촉매한다. 이 효소의 주요 기질로는 그 자체[참조: Gonzalez, R. et al., Mol. Cell.Biochem., 138, 33-37(1994)], 핵 단백질, 히스톤, 토포이소머라제 I 및 II, 전사 인자가 있다. PARP 효소의 활성은 DNA 쇄에서의 절단이 이루어진 경우에 약 500 계수 정도 증진된다[참조: Mennisier de Murcia, J. et al., J. Mol. Biol., 210, 229-233(1989)]. NAD 농도의 결정적인 감소는 DNA 손상이 극도로 큰 것으로 인한 PARP 효소 활성화에 기인된다.
그 결과, 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 합성이 세포 내에서 저하되고, 이와 동시에, ATP의 사용이 보다 많아지는데, 이는 세포가 ATP를 사용함으로써 아데노신 디포스페이트 리보즈 및 니코틴 아미드로부터의 NAD 수준을 복구할려고 시도하기 때문이다. 이러한 생화학적 프로세스는 세포의 에너지 상태에 상당한 손상을 가하고 세포 파괴를 가져올 수도 있다. PARP 효소를 억제시키는 것이 자가면역 질환[참조: Szabo, C. and Co., Trends Pharmacol. Sci., 19, 287-98(1998)], 허혈성 심장 질환 및 신경변성 질환과 같은 몇몇 질환의 치료법에 중요하다. PARP 효소를 억제시킨 경우, 본 발명자들은 세포에서의 니코틴 아미드와 아데노신 디포스페이트 리보즈 수준을 감소시키고 NAD 합성을 위한 아데노신 트리포스페이트의 소모를 억제시키면서, NAD 이화작용을 없앨 수 있는데, 즉 효소 억제를 통해, 본 발명자들은 상기 언급된 세포 손상과 사멸을 막을 수 있다.
실험 파트
분리된 효소 상에서의 시험관내 PARP 억제
본 발명자들은 문헌[Shah.G.M., Anal Biochem, 227, 1-13(1995)]에 따라서 래트 간으로부터 폴리-ADP-리보즈 폴리머라제를 분리하였다.
본 발명자들은 100mM 트리스-HCl 완충액, pH 8.0, 10mM MgCl2, 10% 글리세롤, 1.5mM DTT, 100㎍의 (32P) 또는 (3H), NAD+, 10㎍의 히스톤으로 이루어진 반응 혼합물 130㎕에서 PARP 활성화를 결정하였다. 본 발명자들은 8% 과염소산을 사용하여 10분 후에 반응을 중지시키고, 원심분리(10분, 10,000xg)를 통하여 단백질을 분리하였다. 이러한 침전물을 8% 과염소산으로 세척하고, 신틸레이션 계수기를 사용하여 상기 단백질과 연관된 방사능을 측정하였다. 그 결과가 다음 표 1에 제시되어 있다.
표 1
화합물 PARP l0.5mg/l
실시예 1 4.0±2
실시예 2 5.2±3
실시예 3 2.4±2
실시예 4 8.2±3
실시예 5 17.7
실시예 6 8±4
실시예 7 7±3
실시예 8 10±5
실시예 9 13±5
실시예 10 17±4
실시예 11 18±6
실시예 12 8±4
실시예 13 12±5
실시예 14 13±4
실시예 15 19±7
실시예 16 18±6
실시예 17 15±5
실시예 18 34.1
실시예 19 180±40
실시예 31 6±3
실시예 33 7±4
상기 결과는 4개의 측정치로부터의 SEM(평균치의 표준 오차)으로 제시된다.
결론
표 1로부터, 대부분의 화합물이 매우 우수한 PARP 억제제(l0.5< 10mg/l)인것을 알 수 있다. 극히 불량한 PARP 억제제인 실시예 19를 제외한 나머지 화합물은 우수한 PARP 억제제로 분류될 수 있으며, 이들은 다음 값 사이에 속한다: l0.5= 10 내지 34mg/l.
허혈성 심기능 부전증과 재관류 부정맥에 대한 화학식 I의 불포화 하이드록심산 유도체의 효과
심근 손상과 심근 세포 사멸은 대부분의 경우에 이상 식욕 항진증을 통하여 일어난다. 이상 식욕 항진증의 가장 일반적인 형태는 산소 부족이다. 진행된 심근 손상은 심근 허혈증인데, 이는 급성 저산소증/산소결핍증, 관상 동맥 폐색, 경축, 또는 만성 관상 동맥 질환을 통하여 형성될 수 있다. 급성 심근 경색의 허혈 부분은 소위 재관류 상인 과도한 혈류 상에 기인된 것이다. 특히 국부적 허혈성 심근에서 바람직하지 못하고 잠재적으로 치명적인 재관류 국면이 재관류-유도된 부정맥(연관된 뇌실 빈박증 및 세동)의 발생이다. 이러한 것이 재관류 손상의 경우에 첫 번째로 나타나는 현상이다. 재관류 심근 장애를 피하는 것이 초기 경색 후의 치명적인 위험을 방지할 수 있다.
재료 및 방법
실험을 수컷 SPRD 래트(허용되는 체중 범위: 300 내지 350g)에서 수행한다. 이 동물을 나트륨 펜토바르비탈(NembutalR: 60mg/kg 복강내)로 마취시키고 무의식적으로 호흡하게 둔다. 기관 절개술 후에 삽입되는 기관 캐눌라를 사용하여 호흡기계(MTA Kutesz)로 상기 동물에 산소를 공급한다. ECG II의 표준 운반 거리(lead)를 모니터한다. 동맥 혈압과 심박도수를 각각 측정하기 위하여, 우측 대퇴 동맥에 카테터를 주입하고 이를 변압기(BPR-01, Experimetria, Hungary), 예비증폭기 및 혈류속도계(HG-M, Experimetria, Hungary)에 연결한다. 약물 투여를 위해 외부 경정맥에 캐눌라를 삽입한다. 흉강 절개술 후, 실크(편조되고, 피복된 4-D)를 좌측 전방 관상(LAD) 동맥 아래에 놓아둔다. 수 분 동안의 안정화 기간 후, LAD 동맥을 5분 동안 폐쇄시킨 다음, 10분 간 재관류시킨다. 생존율을 평가하였다. 수득된 결과가 다음 표 2에 제시되어 있다.
표 2
재관류 유도된 부정맥에 대한 상이한 화합물의 효과
화합물 용량 생존 생존율(%)
실시예 1 1mg/kg 7:10 70
실시예 1 5mg/kg 6:13 46
실시예 3 5mg/kg 4:10 49
실시예 4 1mg/kg 1:06 16.7
실시예 4 5mg/kg 9:11 81.8
실시예 2 1mg/kg 5:12 41.67
실시예 2 5mg/kg 9:09 100
실시예 5 5mg/kg 6:12 50
실시예 7 5mg/kg 5:12 42
실시예 8 5mg/kg 3:08 37.5
실시예 11 5mg/kg 2:10 20
실시예 14 5mg/kg 3:07 43
실시예 32 5mg/kg 5:07 71.43
실시예 18 5mg/kg 4:06 67
대조군 - 8:52 15.38
결론
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 불포화 하이드록심산 유도체는 재관류에 의해 야기된 부정맥을 예방시켜 준다. 부정맥 재관류 실험에서는, 처리되지 않은 대조군 52마리 동물 중에서 8마리 만이 생존하였는데, 이는 15%의 생존율을 나타낸다. 연구된 화합물 중에서, 실시예 2의 화합물이 두드러졌는데, 이는100%의 생존율을 가져다 주기 때문이다(9마리 동물 중에서 9마리가 재관류에 의해 야기된 부정맥으로부터 생존하였다). 실시예 1, 4, 32 및 18에 기재된 화합물이 유사하게 현저한 효과를 나타낸다. 본 실험으로부터 내린 결론은, 당해 화학식 I의 불포화 하이드록심산 유도체가 심근 경색과 같은 허혈성 심기능 부전증에 기초한 질환에 대해 유익한 효과를 지니고 있다는 것이다.
자가면역 질환에 대한 화학식 I의 불포화 하이드록심산 유도체의 효과 조사
자가면역 질환은, 유기체 자신의 정상적인 구성분에 대하여 면역 반응이 이러한 유기체에 의해 개시되는 질환이다[참조: Ring, G.H. et al., Semin. Nephrol., 19, 25-33(1999); Theofilopoutos, A.N., Ann. N.Y. Acad. Sci., 841, 225-35(1998)]. 각종 자가면역 질환은 이러한 프로세스를 개시하는 항원에 있어서 서로 상이하지만, 발생된 자가면역 프로세스의 기전을 파괴시키는 세포 조직에 있어서는 상당한 유사성이 정립될 수 있다[참조: Szabo, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3867-3872(1998)].
자가면역 질환에는 우선적으로 다음과 같은 질환이 포함된다:
- 호르몬성 질환: 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM);
- 간 질환: 간염
- 피부 질환: 수포성 유천포창, 천포창 불가리스, 건선, 공피증, 백반;
- 혈액 형성 기관의 질환: 유육종증;
- 관절병: 류마티스성 관절염;
- 맥관성 질환: 맥관염, 다카야스(takayasu) 동맥염, 결절성 다발동맥염, 강직성 척추염;
- 장 질환: 궤양성 대장염;
- 근육 및 신경계 질환: 다발성 경화증, 중증성 근무력증, 만성 염증성 수초 제거 다발신경병.
마우스 상에서 스트렙토조토신(SZ)-유도된 자가면역 타입 I 당뇨병의 예방 조사
체내에서 탄수화물 대사의 주요 조절인자인 인슐린은 췌장의 랑게르한스섬 세포에 의해 생성되어 혈류 내로 이동된다. β-세포의 손상이나 파괴로 인해 인슐린 생성이 감소되거나 중지되어, 타입 I 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병=IDDM)이 발병한다. β-세포는 ROS와 NO의 독성 효과에 특히 민감하다. NO에 의해 야기된 DNA 손상에 관해 연구한 결과, PARP 효소의 과도한 활성화와 NAD 수준 감소가 β-세포 사멸에 책임이 있는 것으로 여겨진다[참조: Heller, B. and Co., J. Biol. Chem., 270, 176-180(1995)]. 유사한 기전으로, 스트렙토조토신(2-데옥시-2-(3-메틸-3-니트로소우레이도)-D-글루코피라노즈)(SZ)이 인슐린 생성 β-세포를 손상시키는데, 이는 동물 실험에서 사용될 때 타입 I 당뇨병의 모델을 제공해준다[참조: Yamamoto, H. and Co., Nature, 294, 284-286(1981)]. DNA는 상기 언급된 바와 같이 PARP 효소의 활성화를 야기시키는 NO의 알킬화 및 형성을 통하여 스트렙토조토신에 의해 손상을 입는다.
마우스에 의해 유도된 타입 I 당뇨병이, PARP 억제 효과를 지닌 화학식 I의불포화 하이드록심산 유도체에 의해 예방될 수 있는지 여부를 조사하였다.
체중이 17 내지 19g인 CD-1 암컷 마우스(Charles River, Hungary) 상에서 실험을 수행하였다. 이 동물을 3 기로 나눈다. 각 기는 10마리로 구성된다. 제1 그룹에게는 스트렙토조토신(Sigma) 160mg/kg을 복강내 투여하고, 제2 그룹에게는 스트렙토조토신 160mg/kg과 실시예 2의 화합물 200mg/kg을 경구 투여하며, 제3 기는 대조군으로서 사용된다. 3일째 되는 날에 혈중 글루코오스 농도를 측정한다. 상기 동물을 죽이고, 인슐린 측정을 위해 혈청 샘플을 취한 다음, 조직 구조 연구를 위해 췌장을 꺼낸다. 혈중 글루코오스 농도가 표 3에 제시되어 있다.
표 3:
SZ 및 SZ + 실시예 2 처리 후의 혈중 글루코오스 농도(*=대조군으로부터의 유의성)
그룹 글루코오스(평균 ±s.d.)
대조군 4.78±2.13
SZ 13.03*±2.09
SZ + 실시예 2 8.16±0.65
SZ = 스트렙토조토신
표 3으로부터, 실시예 2의 화합물이 스트렙토조토신의 부가에 의해 증진된 혈중 글루코오스 농도를 현저하게 저하시킨다는 것을 알 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 인슐린-의존성 당뇨병을 치료하는데 적합하다.
신경변성 질환에 대한 화학식 I의 불포화 하이드록심산 유도체의 효과
ROS에 의해 야기된 DNA 손상을 통하여 PARP 효소가 활성화되고, 이어서 세포가 NAD 손실을 입게 되며, 이로 인해 세포가 사멸하게 되는 것은 문헌에 널리 공지되어 있고 앞서 기재 부분에서 발견될 수 있다. PARP 활성화는 뇌 허혈과 같이 허혈로 인한 신경단위 사멸 동안에만 관찰될 수 있는 것이 아니라, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측색 경화증과 같은 기타 신경변성 질환에 검증된 역할을 한다[참조: Love et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 25, 98-108(1999)].
실험적 근위축성 측색 경화증에 대한 효과
도입
근위축성 측색 경화증(ALS)는 치명적인 진행성 신경변성 질환이다. 이는 선진국에서 성인에게 가장 일반적으로 나타나는 운동성 신경단위 장애이다. ALS는 골격근 위축, 마비 및 사멸을 야기시키는 피질, 뇌간 및 척수에서의 운동성 신경단위 변성과 연관이 있다[참조: Rowland, L.P., Neurodegenerative diseases, pp. 507-521(1994)]. ALS 경우의 대략 10 내지 15%가 가족성이다. 가족성 경우의 20%가 Cu/Zn 슈퍼옥사이드 디스뮤타제-1(SOD-1)의 미스센스 돌연변이에 의해 야기된다[참조: Deng, R.H. et al., Science, 261:1047, (1993)]. 신경 조직에 풍부한 시토졸성 효소인 SOD-1은 산소 라디칼 유도된 세포내 손상에 대한 보호 작용에 중요한 역할을 한다. 이와 같이 돌연변이된 효소는 거의 정상 수준의 효소 활성을 유지하는데, 시험관내 연구는 SOD-1 돌연변이로 인해 특정 기능을 획득하게 되고 자유 라디칼 발생이 증진된다는 것을 지시하고 있다. 돌연변이된 SOD-1에 대해 형질전환된 마우스는 ALS와 유사한 증상을 나타낸다. 몇몇 사람 돌연변이된 SOD-1 유전자(G93A, V148G)는 형질전환된 마우스에서 이미 과발현되었고, 이와 같이 발생된 질환 모델을 항-ALS 약물 스크리닝에 적용하였다[참조: Gurney, M.E. J. Neurol. Sci., 152, Suppl. 1:567-73(1997)].
재료 및 방법
돌연변이된 사람 SOD-1 유전자(G93A)를 과발현하는 형질전환된 마우스를 본 연구에 사용한다. 동물은 잭슨 연구소(Jackson Laboratory, USA)로부터 구입한다. 질환 증상이 나타나기 전에 4주생 동물을 화학식 I의 화합물로 처리하는데, 이 화합물은 본 실험이 종결될 때까지 3회분 용량 수준으로 1일 1회 경구 투여한다. 질환의 진행은 매주 운동 성능(신전 반사, 부하 그릿, 로타로드 시험)을 검사하고, 생존 시간을 기록하며, 운동성 신경단위 영역을 조직학적 및 생화학적으로 검사함으로써 실험이 종결될 때(120일) 모니터한다.
결과
화학식 I의 화합물은 형질전환된 ALS 동물에게서 반사, 협조 및 근육 강도 결손이 발생되는 것을 적절히 지연시켜 주었다. 이 효과는 용량 의존성을 나타내었다. 또한, 마비가 발생되고 말기 질환이 나타나는 것을 지연시켜 주었다. 조직학적 연구 결과, 관찰된 치료 임상 효과를 확인할 수 있었다. 운동성 신경단위와 흑질 신경단위의 변성 및 상실이 대조군 그룹에서 보다 처리된 그룹에서 덜 확산되었다.
이러한 결과를 기초로 하여, 화학식 I의 화합물이 ALS 질병에서 보다 선호되는 치료 효과를 지니고 있는 것으로 예상할 수 있다.
파킨슨병(PD)의 실험적 모델 상에서의 효과
도입
파킨슨병(PD)은 진전(tremor), 운동 완서, 경직 및 균형 곤란을 특징적으로나타내는, 무기력해지는 통상의 특발성 신경변성 장애이다. 이러한 운동 이상은 흑질 컴팩타부에서의 도파민 작용성 신경단위의 상실로부터 유발되는 뇌 도파민의 결핍에 의해 야기된다. 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)의 선택적인 신경독성 작용 분석 결과는, PD의 가능한 병리학적 기전에 대한 희망을 제시해주었다. MPTP는 사람과 동물에서 파킨슨병에 걸린 대상체의 운동 신호를 유도한다[참조: Dexter, A., et al. Ann. Neurol. 35:38-44(1994)]. MPTP 처리 또한, 흑질 컴팩타부에서 도마민 작용성 신경단위의 상실을 가져다 준다. 루이(Lewy)체형 호산구 봉입체가 손상된 신경단위에서 나타나고, 미토콘드리아성 복합체 I의 활성이 이들 세포에서 또한 감소된다. 이러한 변형들은 산화적 스트레스에 대해 특징적인 것이다[참조: Shapira, A., Adv. Neurol. 69:161-165(1996)]. MPTP의 생물학적 활성 대사물은 MPP(1-메틸-4-페닐피리디뮴)이다. MPP는 슈퍼옥사이드 음이온의 생성 증가를 유도하는 미토콘드리아 내의 복합체 I를 억제한다. 데이터는 산화적 스트레스가 본래 형태 및 MPTP 유도된 형태의 PD의 발병학에 중추적인 역할을 한다는 것을 지시해준다. 폴리(ADP-리보즈)폴리머라제(PARP)는 산화적 스트레스에 의해 활성화되며, 이는 PD의 병리학적 기전에 능동적인 역할을 한다. PARP 억제된 마우스는 파킨슨병을 유도하는 MPTP의 효과에 대한 민감도가 상당히 저하된 것으로 나타났다[참조: Mandir, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:5774-5779(1999)]. 이러한 발견은, PARP 억제가 PD를 치료하는 효과를 가져다줄 수 있다는 사실을 제시해준다.
재료 및 방법
동물: 수컷 C57B1 마우스를 챨스 리버(Charles River, Hungary)로부터 구입하였다.
마우스에서의 PD 유도 및 이러한 동물 처리:
체중이 20g인 동물에게, MPTP 20mg/kg을 2시간 간격으로 4회분 용량으로 복강내 투여한다. MPTP를 주사하기 30분 전에 시험 화합물을 경구 투여한다. 대조군 동물은 동일한 비율에 따라서 비히클로 처리한다.
MPTP를 주사한지 7일 후에, 마우스를 희생시키고, 뇌를 신속하게 꺼내며 선조체를 빙냉 페트리 디쉬 상에서 해부한다. 절개된 조직을 드라이 아이스 상에서 즉시 동결시키고 분석 때까지 -80℃로 유지시킨다. 조직 샘플을 0.1M 과염소산 50 용적으로 초음파처리한다. 원심분리(14000xg, 10분, 4℃) 후, 상등액 20㎕을 역상 카테콜아민 컬럼(ESA, Bedford) 상으로 주입하고 도파민 함량을 평가한다.
웨스턴 블롯에 의한 폴리(ADP-리보즈)폴리머 함량 측정
복측외측의 중뇌 및 선조체를 절개하고(마지막 MPTP 처리한지 2시간 후), 완충액(슈크로즈/DTT)에서 균질화시킨 다음 원심분리시킨다(14000xg, 5분). 이 펠릿을 완충액에 재현탁시킨다. 단백질 농도를 결정한 후(Bradford), 동일한 샘플을 SDS/PAGE 겔 상에 부하한다. 이 겔로부터, 단백질을 니트로셀룰로즈 막으로 옮기고 폴리(ADP-리보즈)폴리머에 대해 면역염색시킨다. 화학발광에 의해 특이적 결합을 가시화한다.
결과
MPTP 처리는 선조체 도파민 함량의 현저한 감소(80%)를 야기시켰다. 화학식I의 시험 화합물은 MPTP 유도된 도파민 손실을 부분적으로 억제시켰다(20 내지 40%). MPTP 처리 결과, 선조체 영역에 폴리(ADP-리보즈)폴리머 부가물이 생성되었다. 상기 시험 화합물로 동시에 처리하면, 상기 진행이 억제되었다(20 내지 70%). 따라서, 화학식 I의 화합물이 PD를 치료하는 활성을 지닐 수 있는 것으로 예상할 수 있다.
독성 화합물에 의해 유도된 신경변성 진행에 대한 세포보호제로서의 화학식 I의 화합물의 효과
도입
영구적으로 또는 빈번하게 사용된 몇몇 약물은 부작용으로서 신경병을 가져다 주는 신경단위 손상을 야기시킬 수 있다. 이러한 부작용을 야기시키는 상당 수의 약물(클로람페니콜, 답손, 디설피람, 디클로로아세테이트, 에티온아미드, 글루테트이미드, 하이드랄라진, 이소니아지드, 리튬, 메트론이다졸, 니트로푸란토인, 산화질소, 백금, 피리독신, 빈크리스틴) 중에서, 특징이 가장 잘 밝혀지고 가장 잘 인식되고 있는 것은 이소니아지드, 피리독신, 빈크리스틴 또는 시스플라틴에 의해 유도된 신경병인데; 클로람페니콜은 이러한 신경병을 유발할 수 있는 약물이긴 하지만, 치료를 중지한 후에는 이러한 부작용이 사라질 수도 있다. 거의 모든 임상 경우에, 화학요법을 너무 이르게 중단하면, 치료 성공을 가져올 수 없으며 질병이 재발할 수도 있다. 항암 치료요법의 경우에는 부작용으로 인해 치료학적 치료 변화의 위험이 특히 높다. 이러한 사실은, 치료 효과의 어떠한 저하도 야기시키지 않으면서, 생명을 보존시켜주는 중요한 약물의 유해한 부작용을 감소시킬 수 있는소위 화학보호제(chemoprotective agent)에 대한 중요성을 부각시켜 준다. 시스플라틴(cPt)으로 치료받고 있는 암 환자에서는, 주요 독성 용량-제한 부작용이 말초 신경의 손상이다(말초 신경병). 이러한 부작용이 시작되면, 시스플라스틴 치료의 수행이 방해를 받을 수 있고, 치료 성공이 위태롭게 될 수 있으며, 환자의 삶의 질에 손상을 입힐 수 있다. 임상 연구와 실험 연구 모두에서 신경 전도 속도를 측정함으로써, 신경단위 손상의 존재 여부와 정도를 결정할 수 있다. 시스플라틴의 신경독성 효과는 주로, 미엘린화된 큰 말초 신경과 연관이 있으며, 감각성 신경단위 손상(감각성 신경병)으로 나타난다. 최근에, 몇몇 보고서는 cPt 치료에 수반되는 자가 신경병 및 종종 운동성 신경병을 또한 언급하고 있다. 시스플라틴은 배근 신경절과 큰 감각성 신경을 직접적으로 손상시킴으로써, 감각성 신경의 기능성 장애를 우선적으로 야기시킬 수 있다.
래트에서, 만성적 cPt 처리는 감각성 신경병을 유발시키는데, 이는 (복합 유형) 좌골 신경의 감각성 신경 전도 속도가 느려지는 것을 반영한다. 화학식 I의 화합물의 원형은 세포보호 효능을 지니고 있으며, 자유 라디칼에 의해 야기된 손상을 주로 예방하는 것을 통하여, 상기 논의된 바와 같은 생화학적 작용 방식을 기초로 하여 항종양 약물의 유기 독성 부작용을 예방해준다.
래트 실험에서는, cPt가 1 및 2mg/kg의 용량으로 아급성 치료(10주간) 방식으로 공급하고, 말초 신경병의 발생을 관찰하며 상이한 용량의 화합물이 신경 기능(신경 전도 속도)의 손상에 어떻게 영향을 미치는지를 추가로 관찰하였다.
방법:
미요시(Miyoshi)의 변형 방법(변형법은 신경 전도 속도가 37℃ 대신 실온에서 측정되었다는 것을 의미한다)에 따라서 신경 전도 속도를 기록함으로써, cPt에 의해 유도된 감각성 및 운동성 신경 손상을 측정하였다. 감각성 및 운동성 신경 전도 속도는 cPt 처리 이전(대조군)과 처리한 지 5주 및 10째에 측정한다. 측정 동안, 동물을 에테르로 외면상으로 마취시키고, 2개의 핀 전극 쌍을 서로 50mm의 간격으로 떨어지게 하여 꼬리 신경에 놓아둔다. 초최대 자극 강도를 이용하여, 원심성(운동성) 및 구심성(감각성) 신경 작용 포텐셜을 등록한다. 다음 방식으로 10개 작용 포텐샬의 평균을 냄으로써 신경 전도 속력을 오프-라인 결정한다:
v
NCV = --------- [m/sec]
l
상기에서,
v는 트리거와 등록 전극 쌍 간의 거리[mm]이고,
l은 작용 포텐샬 개시의 잠복 시간[msec]이며,
NCV는 신경 전도 속도[m/sec]이다.
결과:
1 및 2 mg/kg의 시스플라틴으로 10주간 처리하여 제어된 동물에 비하여 처리된 동물의 체중이 초기에 상당히 감소하였다. 이러한 체중 감소는 본 발명의 화합물로 처리된 동물의 경우에도 또한 경험되었다. 처리된 동물 및 처리되지 않은 동물 사이 또는 시스플라틴으로 처리된 동물 및 신규한 화합물로 처리된 동물 사이의일반 거동은 별다른 차이가 없었다. 3번의 측정에 걸쳐 대조군의 감각 및 운동 신경의 NCV에 별다른 차이가 없었다. 시스플라틴으로 처리된 동물의 경우에, 1 mg/kg의 시스플라틴 처리로 인해 1주 및 10주에 NCV가 일치되게 상당히 감소하였다. 2 mg/kg의 시스플라틴으로 처리한 후에, NCV가 더 크게 감소하였다. 또한, 운동 신경에서 신경병증이 진행되었다.
10주간 cPt 처리한 경우, 운동 NCV가 1 및 2 mg/kg cPt 투여량 그룹 모두에서 상당히 감소하였다. 감소는 투여량 의존적이었다. 1 mg/kg cPt 및 화학식 1의 화합물을 결합하여 처리된 그룹에서, 운동 신경 전도 속도의 감소가 단지 1 mg/kg cPt로 처리된 그룹에 비해 상당히 적게 감소하였고, 따라서 신경 기능이 결합 처리에 따라 개선되었고, 손상의 정도가 클수록 회복의 정도도 커졌다. 5주째에 2 mg/kg cPt 및 상이한 투여량으로 화학식 1의 화합물로 처리된 그룹에서, 동물의 신경 전도 감소는 단지 2 mg/kg cPt로 처리된 그룹과 다르지 않았다. 그러나, 10주째에, 단지 2 mg/kg cPt로만 처리된 동물 그룹은 상당히 더 감소하였고, 반면에 cPt 및 상기 화합물로 결합하여 처리된 그룹에서는, 감소가 단지 2 mg/kg cPt로만 처리된 그룹에 비하여 투여량 의존적이었다.
원심 신경 전도 속도의 감소는 10주째 마지막에는 당해 cPt 및 화합물로 병행 처리된 그룹에 비하여 특히 적었다.
요약하면, cPt 처리에 기인한 감각 및 운동 NCV의 손상은 동시에 화학식 1의 화합물로 처리됨으로써 감소되었고, 손상의 진행(5주째로부터 10주까지)이 저지되었다고 설명될 수 있다. 이러한 보호 효과는 어떤 그룹에서는 투여량 의존적이었다. 화학식 1의 화합물의 신경보호 효과는 감각 및 운동 신경 양자에서 설명될 수 있다.
카르니틴-팔미토일 트랜스퍼라제(CPTI)의 생물학적 효과
CPTI는 지방산의 대사에 핵심적 효소이다. (CoA)의 에스테르에는 2개의 가능성이 존재한다: 1) 글리세롤과의 반응을 통한 트리글리세리드의 합성 또는 2) 산화, 그 첫 단계는 CPTI 효소에 의한 아실카르니틴의 형성이다[참조: McGarry, JD., Woeltje, KF., Kuwajima, M. and Fowter, D. (1989)Diabetes,5, 271-284. McGarry, JD. and Foster, D. (1980)Ann. Rev. Biochem. 49, 395-420.] CPTI 효소는 미토콘드리아 내막(또는 외막)의 외부에 위치하고, 다음 반응을 촉매한다:
FFA-CoA + L-carnitine → FFA-carnitine + CoA
지방산 산화의 억제는 글루코오스 분해 및 산화를 초래한다. 이것은 지극히 중요하고, 심근허혈 및 당뇨병에 특히 도움이 된다; 이러한 병리학적 상태 양자는 높은 병적 특성 및 사망율을 갖는다. 심근허혈 및 순차적 재산소화에 있어서, 증가된 지방산 산화는 여분의 산소 요구 및 형성된 아실카르니틴의 막 손상 효과로 인해 바람지하지 못하다(참조: Busselen, P., Sercu, D. and Verdonck, F. (1988)J. Mol. Cell. Cardiol.20,905-916. Ford, DA., Han, X., Horner, CC. and Gross, R.W. (1966)Biochemistry,35, 7903-7909. Reeves, KA.,Dewar, GH., Rad-Niknam, M., and Woodward, B. (1995)J. Pharm. Pharmacol.48, 245-248). 여러 실험적 데이타에 기초하여, 최근에는 글루코오스 대사의 활성 및 동시적 지방산 산화의 억제가 심장근육층의 기계적 기능 및 대사 지표(효소 방출, 지질 과산화)의회복 양자에 양호한 효과를 갖는다는 것이 사실로 인정되었다(참조: Lopaschuk, GD., Spafford, MA., Davies, NJ. and Wall SR. (1990)Circ. Res.,66, 546-553. Kennedy, JA. Unger, SA. and Horowitz, JD. (1996)Biochem. Pharmacol.52, 273-280.) 심장근육층의 상기 기질 선택에 대한 영향 즉, 글루코오스 및 지방산 사이의 선택에 대한 영향이 CPTI 억제제에 의해 수행될 수 있고, 따라서, 글루코오스의 이용이 증가되며 심장근육층의 에너지론이 개선된다(참조: Lopaschuk, GD., Wall, SR., Olley, PM. and Davies, NJ. (1988)Circ. Res.63, 1036-1045. Carregal, M., Varela, A., Dalamon, V., Sacks, S. and Savino, EA. (1995)Arch. Phys. Biochem.103, 45-49. Lopaschuk, GD., and Spafford, M. (1989)Circ. Res. 65, 378-387. Pauly, DF., Kirk, KA. and McMillin, JB. (1991)Circ. Res. 68, 1085-1094.).
CPTI 억제의 결정
표 4
기질 CPTI 시험(%)
없음 100
실시예 1 60.1±2.1
실시예 3 68.8±3.2
이러한 데이타는 지방산 산화의 속도제한 반응을 촉매하는 효소가 상기 약간의 밀리몰라 농도 범위의 기질에 의해 억제될 수 있음을 보인다. 또한, 이러한 데이타는 시험된 화합물이 심장 및 기타 조직의 기질 선택성에 영향을 미치고, 기질선택성의 변화를 통해 조직의 사후 허혈성 손상에도 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
bHLH 전사 인자에 의해 1차적으로 조절되는 산소에 민감한 유전자의 생물학적 역할
저산소증의 유해 효과에 대한 보호는 개별적인 세포 수준 및 생물체 전체 수준 양자 모두에서 일련의 조직적인 방어 반응을 필요로 한다. 저산소증이 유도된 유전자 발현의 조절에서, HIF-1/ARNT 전사 복합체가 중심적인 역할을 하지만, 독점적인 것은 아니다. 산소에 민감한, 통합적으로 조절되는 유전자는 적혈구의 생성을 자극하는 에리트로포이에틴[Wang G.L. and coworkers, PNAS92:5510(1995)], 혈관형성을 자극하는 VEGF[Goldberg, M. A. and Schneider, T. J. J. Biol. Chem.269:4355(1994)], GAPDH, LDH(락테이트-탈수소효소)와 같은 해당 효소[Rolfs A. and coworkers, J. Biol. Chem.272:200055(1977)], 뿐만 아니라 글루코오스 전달체 Glut-1을 포함한다.
열 충격 단백질(HSP)의 합성은 세포에 영향을 미치는 다양한 자극에 의해 유도된다. HSP는 위험상태의 세포의 생존에 도움을 주며, 임의의 손상에 대한 회복에 기여한다[Cardiovascular Res. 578(1993); Neurosci. Lett.,163:135원137(1993)].
저산소증, 저산소증-재산소화에 적응화된 경고 반응을 촉진할 수 있고 고갈된 적응 반응을 회복시킬 수 있는 약제는 경색증, 동맥경화증 및 당뇨병과 같은 저산소증, 저산소증-재산소화에 의해 초래되는 조직 상해를 잠재적으로 제거할 수 있다.
실험 섹션
HSP-70의 평가
DNA 하이브리드를 형성하는 리포터 유전자 분석에 의해 HSP-70의 활성을 연구하였다. 열 충격 단백질을 엔코딩하는 HSP-70의 프로모터 서열에 양호하게 측정가능한 효소 활성에 의해 검출될 수 있는 단백질의 유전자를 융합시켰다. 생물공학적 방법들을 사용하였다. 리포터 유전자로서 그 활성을 발광 측정에 의해 잘 측정할 수 있는 루시페라제 효소를 사용하였다. 루시페라제 효소 유전자의 프로모터가 HSP-70 유전자의 프로모터에 의해 치환된 경우, 루시페라제 효소 활성의 변화, 즉 유전자로부터 전사 빈도의 변화는 소정의 조건에서 진행되는 HSP-70 유전자의 전사 빈도와 상관된다. 이러한 방식으로, 물질 또는 공정이 HJSP-70 유전자의 발현에 영향을 주는 경우, 그 효과를 루시페라제 효소 활성의 측정을 통해 연구할 수 있다. 시험 물질이 HSP-70 발현에 미치는 효과를 이러한 실험 시스템에서 연구하였다.
실험 어셈블리
이중가닥 DNA 원형 분자, 즉 HSP-70 리포터 유전자를 함유하는 플라스미드를 작제하여 측정을 수행하였다. 거의 600bp 길이의 마우스 HSP-70 유전자 프로모터 서열(유전자의 시작 부위에서 5' 방향)을 포티무스 피랄리스(Photymus pyralis) 기원의 루시페라제 유전자의 코딩 서열에 융합시켰다. 적용된 프로모터 서열은 HSP-70 유전자의 발현을 촉진하는 수개의 단백질 결합 부위를 포함하였다. HSP 프로모터 루시페라제 이종 유전자 작제물을 네오마이신에 선택적일 수 있는 pBR을 기재로 하는 플라스미드 벡터에서 만들었다. 이 HSP-70-루시페라제 플라스미드를 마우스섬유아세포 L929 세포에 트랜스펙션시켰다. 분석을 하기와 같이 수행하였다.
L929 세포를 함유한 HSP-70-luc 플라스미드를 5% FCS(우태아혈청)로 보충시킨 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지에서 성장시켰다. 104개 세포를 배지 1ml중의 24-웰 코스타 세포 배양 플레이트의 웰에 플레이팅하였다. 시험 물질을 10-2M 농도의 PBS(인산염 완충 식염수)에 용해시켰다. 세포의 부착 후에(플레이팅후 3 내지 4시간), 상기 용액 10㎕를 배양액에 제공하고 세포를 37℃에서 CO2항온기에서 30분간 인큐베이션하였다. 그 후에, 배지를 새로운 것(시험 물질이 없는)으로 교환하고 세포를 37℃에서 1시간 동안 재생시킨 다음, PBS로 1회 세척하였다. PBS 40㎕의 제거 후에, 1X 용해 완충액을 세포에 첨가하고 샘플을 얼음위에 30분간 두었다. 그 후, 샘플을 에펜도르프(Eppendorf) 바이알에 옮기고 14000rpm으로 20분간 4℃에서 원심분리하였다. 상청액 5㎕을 루시페라제 분석 완충액 25㎕에 첨가하였고 샘플의 발광을 조도계에서 25초간 측정하였다. 결과를 표 5에 요약하였다.
5X 용해 완충액
125mM 트리스-H3PO4pH7.8
10mM CDTA(트랜스-1,2-디아미노-시클로헥산-N,N,N,N'-테트라아세트산)
10mM DTT
50% 글리세롤
5% 트리톤 X-100
루시페라제 분석 완충액
20mM (트리신 pH 7.8)
1.07mM (MgCO3)4Mg(OH)25H2O
2.67mM MgSO4
0.10mM EDTA
3.33mM DTT
270μM 조효소 A-리튬 염
470μM 루시페린
530μM ATP
표 5
물질 활성
대조 100
실시예 1 107
실시예 3 207
실시예 4 250
실시예 5 199
실시예 6 302
실시예 13 156
실시예 15 115
저산소증 민감성 유전자의 연구
재료 및 방법
mRAN 및 단백질 수준에서 Hepa 및 HepG2 세포 배양물에서 생체이물 및 저산소증(1% O2) 유도된 유전자 발현에 대해 화학식(I)의 화합물의 효과를 연구하였다. 본 발명자들은 화학식(I)의 화합물이 Hepa 세포에서 메틸콜란트렌 유도된 HSP-70발현을 10배 증가시킴을 관찰하였다. 더우기, 화학식(I)의 화합물은 Hepa 및 HepG2 세포에서 저산소증 치료에 반응하여 VEGF, GAPDH 및 LDH와 같은 산소증 민감성 유전자의 발현을 증가시킨다.
화학식(I)의 화합물은 저산소증의 경우에 수개의 저산소증 민감성 유전자의 발현을 증가시킨다. 이는 화학식(I)의 화합물이 산소 민감성 유전자의 조절에 있어서 일반적인 경로에 영향을 미침을 시사한다. 저산소증 및 저산소증-재산소화에 의한 스트레스에 대한 적응을 용이하게 하는 화학식(I)의 화합물이 저산소증 및 저산소증-재산소화의 유해한 효과에 대해 보호작용을 하는데 적합하다. 화학식(I)의 화합물은 조직 손상이 순환기 장애, 동맥의 수축 및 발작, 동맥경화증, 경색, 색전증, 혈전증, 저혈압, 쇼크, 버닝(burning), 프리징(freezing)에 의한 상태에서 치료적 이점을 제공한다. 본 발명의 화합물은 물론 퇴행성 및 대사 질병(알츠하이머병, 당뇨병)과 관련된 2차 저산소층 상태에 효과적일 수 있다.
저산소증 노출된 HepG2 세포에서의 LDH 활성에 대한 효과
HepG2 세포를 37℃에서 공기를 함유하는 5% CO2중의 10% FCS로 보충된 DMEM 배지에서 배양시켰다. 105개의 세포를 1ml 배지 중의 코스타르(Costar) 24-웰 배양 플레이트의 웰에서 플레이팅시켰다. 다음날, 세포를 30㎍/ml의 농도에서 시험 화합물로 처리한 후, 세포를 24시간 동안 저산소증 처리(질소 기체 중의 1% O2, 5% CO2)에 노출시켰다. 대조구 배양물의 일부를 용매로서 사용된 물로 처리하고, 다른 일부는 저산소증에 노출시키지 않았다. 저산소증 치료의 말기에, 배지를 제거하고, 세포를 냉각된 PBS로 2회 세척하였다. 세포 용해물을 인산염 완충액(0.05M)을 함유하는 0.05% 트리톤 X-100 중에서 준비하고, 원심분리(2분, 200000xg)시킨 후, 상청액의 LDH 활성을 나트륨 피루베이트 기질의 존재 하에서 NADH 소비율을 기초로 측정하였다.
적용된 저산소증 치료는 세포의 LDH 함량을 3배 증가시켰다. 시험 화합물로 처리되고, 저산소증에 노출된 대조구의 활성과 비교되는 세포의 LDH 활성이 표 6에 기재되어 있다.
표 6
화합물 상대적 LDH 함량, %
저산소증 대조구 100
실시예 2 118
실시예 4 118
실시예 7 141
실시예 8 116
실시예 11 124
실시예 16 120
실시예 17 118
실시예 26 112
항바이러스 효과
레트로바이러스 게놈은 이중 가닥 DNDA 중간체를 통해 복제되는 단일 가닥 RNA 분자로 이루어진다. 숙주 게놈으로의 이중 가닥 DNA의 삽입은 바이러스의 생활환에 중요한 사건이다. 삽입 메카니즘은 전위 메카니즘과 유사하다. 역전사 효소는 바이러스 RNA를 DNA 복사하도록 한다. 이중 가닥 DNA는 감염된 세포의 세포질에서 합성된다. 이후, 선형 DNA가 핵으로 수송되어, 이의 하나 이상의 복사체가 숙주 세포의 게놈에 도입된다. 도입 반응은 인테그라아제 효소에 의해 매개된다. 프로바이러스 DNA가 도입되는 경우, 이 DNA는 숙주 세포의 효소를 사용하여 바이러스 RNA를 생성시키고, 이 RNA는 mRNA로서, 비리온으로 패키징된 후에는 게놈으로서 작용한다.
바이러스 복제의 과정에서, 역전사 효소의 문제되지 않는 작용이 중요하다. 따라서, 역전사 효소의 억제는 레트로바이러스의 복제를 억제하는 효과적인 방법을 제공하다. 최근 입수할 수 있는 항-HIV 약물의 일부는 역전사 효소의 억제를 통해 작용한다. 최근 가장 효과적인 항-HIV 치료제는 다양한 항-HIV 약물의 조합을 기초로 한다. 이러한 조합물의 하나 또는 두 성분이 역전사 효소 억제제이다. 역전사 효소 억제제의 유형은 크게 2가지이다. 하나는 누클레오시드 유사체로 이루어진 것으로, 이 그룹에서 널리 알려져 있는 대표적인 것은 아지도티미딘, AZT이다. 이들 화합물은 누클레오티드 결합 부위에 결합하므로써 효소의 활성을 억제한다. 비누클레오티드 유사체가 역전사 효소 억제제의 또 다른 유형을 대표한다. 이들 화합물 또한 효소에 결합하나 누클레오티드 결합 부위에 결합하는 것은 아니다. 결합은 특이적이며, 비교적 안정하고, 효소 활성을 상당히 소실시키는 효소 활성 부위의 변형을 유발시킨다.
실험적 어셈블리
본 시험 결과에서는 본 발명의 신규 화합물이 역전사 효소 억제 활성을 가짐을 보여준다. 본 발명의 화합물은 비누클레오시드 유형의 역전사 효소 억제제의 그룹으로 분류될 수 있다. 시험은 HIV 역전사 효소의 우수한 모델로서 간주되는 몰로니 뮤린 백혈병(Moloney Murine) 바이러스에서 수행하였다. 실험적 어셈블리는 다음과 같다.
폴리(dA) 주형 및 올리고(dT)12-18 프라이머를 사용하여 (3H)dTTP를 cDNA로 혼입하여 검정을 측정한다. 반응을 20㎕ 부피로 수행하였다.
반응 혼합물의 조성:
2㎕의 10 X 완충액
20㎍/ml의 주형-프라이머
5μM dTTP
2μCi(3H)dTTP
시험 물질: 1 x 완충액 중에 용해
반응을 5U 역전사 효소를 첨가하므로써 개시시켰다.
10 X 역전사 효소 완충액의 조성
500mM 트리스-HCl(pH 8.3)
80mM MgCl2
300mM KCl
100mM DTT
반응 혼합물을 37℃에서 40분 동안 인큐베이팅시켰다. 이후, 15㎕의 반응 혼합물을 와트만(Whatman) DE81 필터 디스크 위에 놓고, 5% 인산수소이나트륨 완충액, 물 및 96%(v/v) 에탄올로 연속해서 필터를 세척하였다. 건조시킨 후, 필터를 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail, OptiPhase, HiSafe, Wallac)에 배치시키고, 팩커드 트리-카브 2200 신틸레이션 카운터(Packard Tri-Carb 2200scintillation counter)로 방사활성을 측정하였다.
결과
공지된 억제 활성을 갖는 두가지 화합물을 실험에서 양성 조절자로서 사용하였다. AZT는 누클레오시드 유사체인 반면, 화합물 네비라핀은 비누클레오시드 유형의 억제제이다. 네비라핀은 효소의 소위 벤조디아제핀 결합 부위에 결합한다. 시험 화합물의 적용 농도는 0.2 내지 2㎍/㎖ 농도 범위였다. 결과를 표 7에 기재하였다. 실험 결과는 하기 결론을 제공한다:
본 발명에 따른 화합물은 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 역전사효소를 억제한다. 투여량 의존성 역전사효소 억제 활성을 기준으로 하여, 실시예 3, 4 및 5의 화합물의 억제 효과는 네비라핀의 경우보다 더 높지만, 누클레오시드 유사체 AZT의 효과 보다는 낮다고 한다. 사용된 효소가 HIV 역전사효소의 진모델로 고려되므로, 관찰된 결과는 항-HIV 효과로 고려될 수 있다.
표 7
물질 농도㎍/㎖ 효소 억제%
네비라핀 0.2 21
2 26
AZT 0.2 84
0.8 93
실시예 1 0.2 6
0.5 29
1.0 44
실시예 3 0.5 7
1.0 45
2 70
실시예 5 1.0 52
2.0 57
최근의 데이터는 PARP가 숙주 세포로의 바이러스 게놈의 통합에 필수적이고PARP의 억제가 숙주 DNA로의 바이러스 게놈의 통합을 방해한다는 것을 보여준다. 이러한 이유로, 비독성 PARP 억제자는 독성 레트로바이러스를 억제하고 HIV와 같은 레트로바이러스 및 비-B 유형의 헵파티티스의 증식을 멈추게 할 수 있다.
앞서 지시한 바와 같이, 독성이 아니며 PARP 억제에 적합한 활성 물질이 필요하게 된다. 표 1에서 보여질 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강한 PARP 억제자이다.
앞서 실험 결과를 기초로, 본 발명의 화합물이 이들의 역전사효소 및 PARP 억제 효과로 인하여 여러개의 공격 포인트를 갖는 항바이러스 활성 물질로 사용될 수 있음이 입증될 수 있다.
앞서 언급한 결과를 기초로, 신규한 불포화된 히드록심산(hydroximic acid) 유도체가 약제 조성물의 활성 성분으로 사용될 수 있다. 이렇게 하여, 본 발명은 활성 성분으로 화학식(I)의 불포화된 히드록심산 유도체 및 약제 조성물에서 사용되는 하나 이상의 통상의 캐리어(들)를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 활성 성분 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%, 적합하게는 5 내지 30 중량%를 함유하고, 산소 및 에너지 결핍 상태; PARP 억제, 특히 자가면역 및 신경변성 및/또는 바이러스성 질병의 치료에 적합하다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구, 또는 직장 투여에 적합하거나, 국소 치료에 적합하며, 고체 또는 액체일 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 약제 조성물은 분말, 캡슐, 정제, 막이 코팅된 정제, 마이크로캡슐 등일 수 있으며, 겔라틴, 소르비톨, 폴리(비닐피롤리돈) 등의 결합제; 락토스, 글루코오스, 녹말, 칼슘 인산염 등과 같은 충전제; 마그네슘 스테아르산염, 활석, 폴리(에틸렌 글리콜), 실리카 등과 같은 보조 물질; 캐리어와 같은 나트륨 라우릴황산염 등과 같은 습윤제를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 약제 조성물은 용액, 부유액 또는 유탁액일 수 있으며, 캐리어로서 겔라틴, 카르복시메틸셀룰로스 등과 같은 부유제; 소르비탄 모노올레산염 등과 같은 유화제; 물, 오일, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올 등과 같은 용매; 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조산염 등과 같은 방부제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제 조성물은 일반적으로 활성 성분의 살균 용액으로 이루어진다.
앞서 기재한 투여 형태뿐만 아니라 다른 투여 형태도 안내서[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)]에서 본질적으로 공지되어 있다.
본 발명의 약제 조성물은 일반적으로 단위 투여량을 함유한다. 성인 환자의 전형적인 하루 투여량은 한번 이상으로 투여될 수 있는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염 0.1 내지 1,000㎎이다. 실제 투여량은 많은 인자들에 의존하며, 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 캐리어(들)에 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 혼합하고, 공지된 방식을 이용하여 수득된 혼합물을 약제 조성물로 전환시켜 제조된다. 유용한 방법이 문헌, 예컨대 안내서[Remington's Pharmaceutical Sciences]으로부터 공지되어 있다.
적합하게, 본 발명의 약제 조성물은 활성 성분으로서 화학식(I)의 불포화된 히드록심산 유도체, 추가로 이의 구조적 및/또는 광학적 이성질체, 및/또는 약제학적으로 적합한 부가염을 함유하며, 화학식(I)에서,
X는 아미노기이고,
Y는 히드록시기이고,
R3는 C3-7시클로알킬기 또는 화학식 -NR4R5(여기에서, R4및 R6는 각각 개별적으로 C1-5알카노일기이지만, 이들 중 하나는 또한 수소 원자일 수 있거나, R4및 R6는 인접한 질소 원자와 함께, 벤젠 링과 축합되거나 또한 산소 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기(여기에서, 헤테로시클릭기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬기, C1-2알콕시기 또는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다)를 형성한다)기이고,
R1은 C14-20알킬기; C1-2알킬기, C1-2알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기, (C1-4알킬)-아미노기, 디(C1-4알킬)-아미노기 또는 디(C1-4알카노일)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐기이며, 추가로 R1은 헤테로 원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기이고,
R2는 수소 원자이거나;
X는 할로겐 원자 또는 히드록시기이고,
Y는 수소 원자, 히드록시기, C1-30알카노일옥시기 또는 C3-22알케노일옥시기이고,
R3는 C3-7시클로알킬기 또는 화학식 -NR4R5(여기에서, R4및 R6는 각각 개별적으로 수소 원자, C1-5알킬기 또는 C1-5알카노일기이거나, R4및 R6는 인접한 질소 원자와 함께, 벤젠 링과 축합되거나 또한 산소 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기(여기에서, 헤테로시클릭기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬기, C1-2알콕시기 또는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다)를 형성한다)기이고,
R1은 C1-20알킬기; C1-2알킬기, C1-2알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기, (C1-4알킬)-아미노기, 디(C1-4알킬)-아미노기 또는 디(C1-4알카노일)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐기이며, 추가로 R1은 헤테로 원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기이고,
R2는 수소 원자이거나,
R1은 R2와 함께 벤젠 링과 축합되거나 축합되지 않는 C5-7시클로알킬기를 형성한다.
본 발명의 바람직한 약제 조성물은 활성 성분으로서 화학식(I)의 불포화된 히드록심산 유도체, 추가로 이의 구조적 및/또는 광학적 이성질체, 및/또는 약제학적으로 적합한 부가염을 함유하며, 화학식(I)에서,
R1은 메틸기, 메톡시기 또는 클로로 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐기이며, 추가로 R1은 헤테로 원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들)를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기이고,
R2는 수소 원자이고,
X는 아미노기이고,
Y는 수소 원자 또는 히드록시기이며,
R3는 화학식 -NR4R5(여기에서, R4및 R6는 각각 개별적으로 수소 원자, C1-5알킬기, C1-5알카노일기이거나, R4및 R6는 인접한 질소 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기를 형성한다)기이다.
특히 바람직한 본 발명의 약제 조성물은 활성 성분으로서 화학식(I)의 불포화된 히드록심산 유도체, 추가로 이의 구조적 및/또는 광학적 이성질체, 및/또는 약제학적으로 적합한 부가염을 함유하며, 화학식(I)에서,
R1은 1 내지 3개의 메톡시기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐기 또는 피리딜기이고,
R2는 수소 원자이고,
X는 아미노기이고,
Y는 수소 원자 또는 히드록시기이며,
R3는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노기이다.
본 발명은 세포의 에너지 결핍과 관련된 상태, 당뇨 합병증, 심장 및 뇌의 산소 결핍 상태, 신경변성 질환, 자가면역 또는 바이러스 질환을 앓고 있는 환자를 화학식(I)의 불포화된 히드록심산 유도체, 이의 구조적 및/또는 광학적 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 비독성 투여량으로 처리하는 치료 방법을 포함한다.
부가적으로, 본 발명은 PARP 억제에 의해 유발되는 세포의 에너지 결핍과 관련된 상태, 당뇨 합병증, 심장 및 뇌의 산소 결핍 상태, 신경변성 질환, 자가면역 및/또는 바이러스 질환의 치료에 적합한 약제 조성물의 제조에의 화학식(I)의 불포화된 히드록심산 유도체, 이의 구조적 및/또는 광학적 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염의 용도를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1
O-(3-피페리디노-프로필)-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드
신남산 아미독심 3.24g(0.02mol)을 물 12.0㎖ 중의 수산화칼륨 2.5g의 용액에 용해시켰다. 용해 후, 1-클로로-3-피페리디노-프로판 히드로클로라이드 4.35g(0.022mol)을 메탄올 8㎖에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 10% 수산화나트륨 용액 10㎖를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 2x70㎖로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 목탄으로 탈색시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올 5㎖에 용해시키고, 용액을 빙수로 냉각시키면서 염산으로 포화된 이소프로판올을 첨가하여 pH 3.5로 산성화시켰다. 침전된 백색 결정을 여과시키고, 차가운 이소프로판올로 세척하고, 진공 하에서 40℃에서 건조시켰다.
O-(3-피페리디노-프로필)-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 1.7g을 수득하였다. 융점: 185℃.
출발 물질 중에서, 1-클로로-3-피페리디노-프로판 하이드로클로라이드는 시판되고 있다. 신남산 아미독심은 문헌(Chem. Reviews62, 155(1962))에 기재된 방법에 의해 히드록실아민을 사용하여 신나모니트릴로부터 합성하였다.
실시예 2
O-(3-피페리디노-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 하이드로클로라이드
실시예 1에 기술된 방법에 따라서, 3,4-디메톡시신남산 아미독심 4.44g(0.02mol)을 1-클로로-3-피페리디노-프로판 하이드로클로라이드 4.35g(0.022mol)과 반응시켜 O-(3-피페리디노-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 하이드로클로라이드 2.62g을 수득하였다.
융점: 170-172℃
출발 물질로서 사용된 3,4-디메톡시-신남산 아미독심은 에탄올 수용액 중에서 통상의 조건 하에서 3,4-디메톡시신나모니트릴을 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조하였다. 3,4-디메톡시신나모니트릴은 문헌(J. Am. Chem. Soc.65, 22(1943))에 기재된 방법에 의해 피리딘 용액 중에서 시아노아세트산을 사용하여 3,4-디메톡시벤즈알데히드로부터 수득하였다.
실시예 3
O-(3-피페리디노-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 하이드로클로라이드
실시예 1에 기술된 방법에 따라서, 3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 3.26g(0.02mol)을 1-클로로-3-피페리디노-프로판 하이드로클로라이드4.35g(0.022mol)과 반응시켜 O-(3-피페리디노-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 2.03g을 수득하였다.
융점: 125-127℃
3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심은 에탄올 수용액 중에서 통상의 조건 하에서 3-(3-피리딜)-아크릴로니트릴을 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조하였다. 3-(3-피리딜)아크릴로니트릴은 문헌(J. Am. Chem. Soc.65, 22(1943))에 기재된 방법에 의해 피리딘 용액 중에서 시아노아세트산을 사용하여 니코틴산 알데히드로부터 수득하였다.
실시예 4
O-(3-피페리디노-2-히드록시-프로필)-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드
신남산 아미독심 3.56g(0.022mol)을 물 4㎖ 중의 수산화칼륨 3.7g의 용액에 용해시켰다. 10℃에서 교반하면서, 메탄올 4㎖에 용해시킨 1-클로로-3-피페리디노-2-프로판올 하이드로클로라이드 용액 5.6g(0.026mol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 48시간 동안 교반시켰다. 10% 수산화나트륨 용액 10㎖를 첨가한 후, 반응 혼합물을 메틸 아세테이트 2x70㎖로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 목탄으로 탈색시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 냉각 및 교반 하에서 이소프로판올 5㎖에 용해시키고, 염산으로 포화시킨 이소프로판올을 첨가하여 pH 2.5로 산성화시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 차가운 이소프로판올로 세척하고, 진공 중에서 40℃에서 건조시켰다. O-(3-피페리디노-2-히드록시-프로필)-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 2.4g을 수득하였다.
융점: 160-162℃.
실시예 5
O-(3-피페리디노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드
a. 실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 3.58g(0.022mol)을 1-클로로-3-피페리디노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.6g(0.026mol)과 반응시켜 O-(3-피페리디노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)-아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드 3.1g을 수득하였다.
융점: 165-167℃
b. 에피클로로히드린 1.88g(0.02mol)의 메탄올 용액 3㎖에 피페리딘 1.74g(0.02mol)을 교반 및 냉각 하에서 첨가하면서 반응 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지하였다. 교반을 실온에서 2시간 동안 지속하고, 수산화칼륨(수산화칼륨 1.25g과 물 4㎖로부터 제조됨) 중의 3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 2.8g(0.017mol)의 용액을 40℃에서 질소 분위기에서 15분간 첨가하였다. 질소 하에서 40℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 증발시켰다. 미정제 염기를 컬럼 크로마토그래피(키에젤겔(Kieselgel), 에틸아세테이트-메탄올 5:1)에 의해 정제하였다. 정제된 염기 0.9g을 수득하고, 이를 이소프로판올 5㎖에 용해시키고, 용액을 이소프로판올-염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 실시예 5a에 기재된 생성물과 동일한 O-(3-피페리디노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드 0.88g이 침전되었다. 융점: 165-167℃.
실시예 6
O-(3-t.부틸아미노-2-히드록시-프로필)-신남산 아미독심
염 형성을 제외하고는 실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 신남산 아미독심 3.56g(0.022mol)을 1-클로로-3-t.부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드5.25g(0.026mol)과 반응시켜 O-(3-t.부틸아미노-2-히드록시-프로필)-신남산 아미독심 0.76g을 유성 생성물로서 수득하였다.
실시예 7
O-(3-모르폴리노-2-히드록시-프로필)-신남산 아미독심
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 신남산-아미독심 3.56g(0.002mol)을 1-클로로-3-모르폴리노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.62g(0.026mol)과 반응시켜 O-(3-모르폴리노-2-히드록시-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 3.24g을 수득하였다.
융점: 176-180℃
실시예 8
O-(3-t.부틸아미노-2-히드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 디하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3,4-디메톡시신남산 아미독심 4.88g(0.022mol)을 1-클로로-3-t.부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드5.25g(0.026mol)과 반응시켜 O-(3-t.부틸아미노-2-히드록시-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 1.5g을 수득하였다.
융점: 204-205℃
실시예 9
O-(3-모르폴리노-2-히드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3,4-디메톡시신남산 아미독심 4.88g(0.022mol)과 1-클로로-모르폴리노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.62g(0.026mol)을 반응시켜 O-(3-모르폴리노-2-히드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 하이드로클로라이드 2.1g을 수득하였다.
융점: 139-142℃
실시예 10
O-(3-모르폴리노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)-아크릴산 아미독심 하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3-(-피리딜)-아크릴산 아미독심 3.58g(0.022mol)과 1-클로로-3-모르폴리노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.62g(0.026mol)을 반응시켜 O-(3-모르폴리노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 하이드로클로라이드 1.85g을 수득하였다.
융점: 114-117℃
실시예 11
O-[3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린)-2-히드록시-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 신남산 아미독심 3.56g(0.022mol)과 1-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린)-2-프로판올 하이드로클로라이드 6.81g(0.026mol)을 반응시켜 O-(3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-2-히드록시-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 1.77g을 수득하였다.
융점: 204-206℃
실시예 12
O-[3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-2-히드록시-프로필]-3,4-디메톡시-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3,4-디메톡시신남산 아미독심 4.88g(0.022mol)과 1-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-2-프로판올 하이드로클로라이드 6.81g(0.026mol)을 반응시켜 O-[3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-2-히드록시-프로필]-3,4-디메톡시-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 3.62g을 수득하였다.
융점: 193-195℃
실시예 13
O-(3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 3.58g(0.022mol)과 1-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-2-프로판올 하이드로클로라이드 6.81g(0.026mol)을 반응시켜 O-[3-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-2-히드록시-프로필]-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드 1.5g을 수득하였다.
융점: 163-165℃
실시예 14
O-(3-t.부틸아미노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심과 1-클로로-3-t.부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.25g(0.026mol)을 반응시켜 O-(3-t.부틸아미노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드 2.17g을 수득하였다.
융점: 164-166℃
실시예 15
O-(3-피롤리디노-2-히드록시-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 신남산 아미독심 3.56g(0.022mol)과 1-클로로-3-피롤리디노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.2g(0.026mol)을 반응시켜 O-(3-피롤리디노-2-히드록시-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 0.80g을 수득하였다.
융점: 171-175℃
실시예 16
O-(3-피롤리디노-2-히드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 디하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3,4-디메톡시신남산 아미독심 4.88g(0.022mol)과 1-클로로-3-피롤리디노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.2g(0.026mol)를 반응시켜 O-(3-피롤리디노-2-히드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 3.89g을 수득하였다.
융점: 186-188℃
실시예 17
O-(3-피롤리디노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법에 따라서, 3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 하이드로클로라이드 3.58g과 1-클로로-3-피롤리디노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.2g(0.026mol)을 반응시켜 O-(3-피롤리디노-2-히드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 하이드로클로라이드 2.65g을 수득하였다.
융점: 125-127℃
실시예 18
O-(3-피페리디노-2-히드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심
염 형성을 제외하고는 실시예 5.b에 기술된 방법에 따라서, 출발 물질로서 3,4-디메톡시신남산 아미독심 10.5g(0.047mol)을 사용하여 O-(3-피페리디노-2-히드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 5.4g을 수득하였다. 생성물의 디하이드로클로라이드를, 염산을 이소프로판올중에 첨가하여 용해시킴으로써 이소프로판올 용액으로부터 침전시켰다.
융점: 190℃
실시예 19
O-(3-피페리디노-2-하이드록시-프로필)사이클로헥실리덴 아세트아미독심
염 형성을 제외하고는 사이클로헥실리덴 아세트아미녹심 3.39 g(0.022 몰)과 1-클로로-3-피페리디노-2-프로판올 하이드로클로라이드 5.6 g(0.026 몰)을 반응시킴으로써 유성 미정제 생성물 3 g을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 수득하였다. 미정제 염기를 컬럼 크로마토그래피(Kieselgel, 클로로포름-메탄올 9:1을 사용)에 의해 정제하였다. O-(3-피페리디노-2-하이드록시프로필)-사이클로헥실리덴 아세트아미독심 1.6 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 사이클로헥실리덴 아세트아미독심을 에탄올-수용액중의 통상적인 조건하에서 하이드록실아민을 사용하여 사이클로헥실리덴 아세토니트릴로부터 제조하였다[참조 : Chem. Reviews62, 155 (1962)]. 사이클로헥실리덴 아세토니트릴을 문헌상의 방법[참조 : J. Am. Chem. Soc.65, 22 (1943)]에 의해 시아노아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 20
N-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로폭시)-3-페닐-아크릴이미도일 클로라이드
O-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로필)-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 7의 생성물) 3.78 g(0.01 몰)을 5℃에서 농축 염산 4 ml중에 용해시키고, 5 ml 디옥산을 첨가한 후에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 교반하에서 6 ml 수용액중의 1.38 g(0.02 몰) 아질산 나트륨을 1.5시간 동안 적하하였다. 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하고, 혼합물의 pH 값을 10% 수산화 나트륨 용액을 첨가함으로써 11로 조정하였다. 2x50 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 후에 합쳐진 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 목탄을 사용하여 탈색시키고 증발시켰다.
N-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로폭시)-3-페닐-아크릴이미도일 클로라이드 1.13 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 21
N-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀일)-2-하이드록시-프로폭시)-3-페닐 아크릴이미도일 클로라이드
실시예 20에 기술된 방법에 따라 O-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀일)-2-하이드록시-프로필)-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 11의 생성물) 4.29 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀일)-2-하이드록시-프로폭시)-3-페닐 아크릴이미도일 클로라이드 0.78 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 22
N-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀일)-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3,4-디메톡시 페닐)아크릴이미도일 클로라이드
실시예 19에 기술된 방법에 따라 O-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀일)-2-하이드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 12의 생성물) 1.84 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로 -2-이소퀴놀일)-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴이미도일 클로라이드 1.2 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 23
N-(3-t.부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴이미도일 클로라이드
실시예 19에 기술된 방법에 따라 O-(3-t.부틸아미노-2-하이드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미녹심 디하이드로클로라이드(실시예 8의 생성물) 4.24 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-t.부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시) 3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴이미도일 클로라이드 0.3 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 24
N-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴이미도일 클로라이드
실시예 19에 기술된 방법에 따라 O-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미녹심 디하이드로클로라이드(실시예 9의 생성물) 4.02 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴이미도일 클로라이드 1.08 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 25
N-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴이미도일 클로라이드
실시예 19에 기술된 방법에 따라 O-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로필)-3,4-디메톡시신남산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 16의 생성물) 1.22 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴이미도일 클로라이드 1.18 g을 유성 생성물로서 수득하였다.
실시예 26
N-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로폭시)-3-페닐 아크릴이미도일 클로라이드
실시예 19에 기술된 방법에 따라 O-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 15의 생성물) 3.62 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로폭시)-3-페닐 아크릴이미도일 클로라이드 1.03 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 27
N-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3-피리딜)아크릴이미도일 클로라이드
실시예 19에 기술된 방법에 따라 O-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 17의 생성물) 3.27 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-피롤리디노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3-피리딜) 아크릴이미도일 클로라이드 1.98 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 28
O-(3-피페리디노프로필)-4-플루오로-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드
4-플루오로-신남산 아미독심 1.80 g(0.01 몰)과 1-클로로-3-피페리디노-프로판 하이드로클로라이드 2.18 g(0.011 몰)을 반응시킴으로써 O-(3-피페리디노-프로필)-4-플루오로-신남산 아미독심 디하이드로클로라이드 1.66 g을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득하였다.
융점:192-194℃.
실시예 29
N-(3-피페리디노-프로폭시)-3-페닐-아크릴이미도일 클로라이드
실시예 20에 기술된 방법에 따라 O-(3-피페리디노-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 1의 생성물) 3.60 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-피페리디노-프로폭시)-3-페닐 아크릴이미도일 클로라이드 1.43 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 30
N-(3-피페리디노-2-하이드록시-프로폭시)-3-페닐-아크릴이미도일 클로라이드
실시예 20에 기술된 방법에 따라 O-(3-피페리디노-2-하이드록시-프로필)신남산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 4의 생성물) 3.76 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-피페리디노-2-하이드록시-프로폭시)-3-페닐 아크릴이미도일 클로라이드 1.28 g을 수득하였다.
융점:91-92℃
실시예 31
N-(3-t.부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3 피리딜)아크릴이미도일 클로라이드 하이드로겐 말레에이트
실시예 20에 기술된 방법에 따라 O-(3-t.부틸아미노-2-하이드록시-프로필)-3-(3 피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 14의 생성물) 3.65 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-t.부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3-피리딜)아크릴아미도일 클로라이드 1.40 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
생성물의 하이드로겐 말레에이트를 말레산을 사용하여 이소프로판올 용액으로부터 침전시켰다.
융점:114-116℃
실시예 32
N-(3-피페리디노-프로폭시)-3-(3-피리딜)아크릴이미도일 클로라이드 하이드로겐 말레에이트
실시예 20에 기술된 방법에 따라 O-(3-피페리디노-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 3의 생성물) 3.61 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-피페리디노-프로폭시)-3-(3-피리딜)아크릴이미도일 클로라이드 1.65 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
생성물의 하이드로겐 말레에이트를 말레산을 사용하여 이소프로판올 용액으로부터 침전시켰다.
융점:91-92℃
실시예 33
N-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3-피리딜)아크릴이미도일 클로라이드 하이드로겐 말레에이트
실시예 20에 기술된 방법에 따라 O-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심 디하이드로클로라이드(실시예 10의 생성물) 3.42 g(0.01 몰)으로부터 N-(3-모폴리노-2-하이드록시-프로폭시)-3-(3-피리딜)아크릴아미도일 클로라이드 1.26 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
생성물의 하이드로겐 말레에이트를 말레산을 사용하여 이소프로판올 용액으로부터 침전시켰다.
융점: 120-124℃
실시예 34
O-(3-피페리디노-2-팔미토일옥시-프로필)-신남산 아미독심
클로로포름 5 ml중에 용해된 O-(3-피페리디노-2-하이드록시-프로필)-신남산 아미독심(실시예 4의 생성물) 400 mg(1.33 밀리몰)에 팜미토일 클로라이드 0.4 g을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 0.5시간 환류시키고, 냉각시킨 후에, 탄소 수소 나트륨 용액에 이어 물을 사용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에 O-(3-피페리디노-2-팔미토일옥시-프로필)신남산 아미독심 0.46 g을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.
실시예 35
O-(3-피페리디노-2-하이드록시-프로필)-3-(3-피리딜)-프로펜-2-하이드록심산
O-(3-피페리디노-2-하이드록시-프로필)-3-(3-피리딜)아크릴산 아미독심(실시예 5의 생성물) 1.52 g(0.005 몰)을 빙냉하에서 10% 인산 10 ml중에 용해시키고, 4 ml 디옥산을 첨가한 후에 2℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서 물 3 ml중의 질산 나트륨 0.95 g의 용액을 반응 혼합물에 적하하였다. 5℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 교반시킨 후에 10% 수산화 나트륨 용액을 첨가함으로써 알칼라인을 만들고, 에틸 아세테이트 2x40 ml를 사용하여 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
0.8 g의 O-(3-피페리디노-2-하이드록시-프로필)-3(3-피리딜)-프로펜-2-하이드록심산을 유성 생성물의 형태로 수득하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(I)의 불포화 하이드록심산 유도체, 이의 기하학적 및/또는 광학적 이성질체, 및/또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염:
    상기식에서,
    R1은 (i)C1-20알킬 기, (ii)C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)-아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1은 R2와 함께 벤젠 링과 임의적으로 축합된 C5-7사이클로알킬 기를 형성하며,
    Y는 수소 원자, 하이드록시 기, C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기를 의미하고,
    X는 할로겐 원자, 하이드록시 기 또는 아미노 기이고,
    R3는 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식-NR4R5의 기를 나타내고,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, C1-5알킬 기, C1-5알카노일 기를 의미하거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 산소 원자를 또한 함유할 수 있고 벤젠 링과 축합될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(I)이 다음과 같음을 특징으로 하는 화학식(I)의 하이드록심산 유도체, 이의 기하학적 및/또는 광학적 이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염:
    화학식(I)에서,
    X는 아미노 기를 나타내고,
    Y는 하이드록시 기를 나타내고,
    R3는 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식-NR4R5의 기를 의미하며,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 C1-5알카노일 기를 나타내지만, 이들 중 하나는 수소 원자일 수도 있거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 벤젠 링과 축합되고 산소 원자를 또한 함유할 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성하며,
    여기서, 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고,
    R1은 (i)C14-20알킬 기, (ii)C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내거나,
    X는 할로겐 원자 또는 하이드록시 기를 의미하고,
    Y는 수소 원자, 하이드록시 기, C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기이고,
    R3는 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식-NR4R5의 기를 의미하며,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, C1-5알킬 기, C1-5알카노일 기를 나타내거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 산소 원자를 또한 함유할 수 있고 벤젠 링과 축합될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고,
    R1은 (i)C1-20알킬 기, (ii)C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)-아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1은 R2와 함께 벤젠 링과 임의적으로 축합된 C5-7사이클로알킬 기를 형성한다.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식(I)이 다음과 같음을 특징으로 하는 화학식(I)의 하이드록심산 유도체, 이의 기하학적 및/또는 광학적 이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염:
    화학식(I)에서,
    R1은 메틸 기, 메톡시 기 또는 염소 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로 원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들)을 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    X는 아미노 기를 의미하고,
    Y는 수소 원자 또는 하이드록시 기이고,
    R3는 화학식-NR4R5의 기를 의미하고,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, C1-5알킬 기, C1-5알카노일 기를 나타내거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성한다.
  4. 제 3항에 있어서, 화학식(I)이 다음과 같음을 특징으로 하는 하이드록심산 유도체, 이의 기하학적 및/또는 광학적 이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염:
    화학식(I)에서,
    R1은 1개 내지 3개의 메톡시 기(들)에 의해 임의적으로 치환된 피리딜 기 또는 페닐 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    X는 아미노 기를 의미하고,
    Y는 수소원자 또는 하이드록시 기이고,
    R3는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모폴리노 기를 의미한다.
  5. a)화학식(I)(여기서, X는 아미노 기를 나타내고, R1, R2, R3및 Y는 화학식 I에 관련하여 기술된 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식(II)(여기서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 아미독심(amidoxime)을 화학식(III)(여기서, Z는이탈기, 바람직하게는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 상기 기술한 바와 같다)의 시약과 반응시키거나;
    b)화학식(I)(여기서, X는 아미노 기를 나타내고, Y는 하이드록시 기이고, R1, R2및 R3는 화학식(I)에 관련하여 정의된 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 (III)(여기서, Z는 이탈기, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고, Y는 상기 기술한 바와 같다)의 시약을 염기와 반응시키고, 수득된 화학식(V)(여기서, R3는 상기 기술한 바와 같다)의 옥시레인(oxyrane) 유도체를 화학식(II)(여기서, R1및 R2는 상기 기술한 바와 같다)의 아미독심과 반응시키거나;
    c)화학식(I)(여기서, X는 아미노 기이고, R1, R2, R3및 Y는 화학식(I)에 관련하여 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식(IV)(여기서, R1및 R2는 상기 기술한 바와 같다)의 카복실산 니트릴을 화학식(VI)(여기서, R3및 Y는 상기 기술한 바와 같다)의 하이드록실아민 유도체와 반응시키거나;
    d)화학식(I)(여기서, X는 아미노 기이고, R1, R2, R3및 Y는 화학식(I)에 관련하여 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식(VII)(여기서, V는 이탈기이고, R1및 R2는 상기 기술한 바와 같다)의 반응성 카복실산 유도체를 화학식(VI)(여기서, R3및 Y는 상기 기술한 바와 같다)의 하이드록실아민 유도체와 반응시키거나;
    e)화학식(I)(여기서, X는 아미노 기이고, Y는 하이드록시 기이고, R3은 화학식-NR4R5의 기이고, 여기서 R1, R2, R4및 R5는 화학식(I)에 관련하여 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식(II)(여기서, R1및 R2는 상기 기술한 바와 같다)의 아미독심을 염기의 존재하에서 에피클로로하이드린과 반응시키고, 수득한 화학식(VIII)(여기서, R1및 R2는 상기 기술한 바와 같다)의 에톡시드를 화학식 HNR4R5(여기서, R4및 R5는 상기 기술한 바와 같다)의 아민과 반응시키거나;
    f)화학식(I)(여기서, X는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2, R3및 Y는 화학식(I)에 관련하여 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식(IX)(여기서, R1, R2및 R3는 상기 기술한 바와 같다)의 O-치환된 옥심(oxime)을 할로겐화제와 반응시키고;
    원하는 경우, 수득된 화학식(I)(여기서, X는 아미노 기를 나타내고, R1, R2, R3및 Y는 화학식(I)에 관련하여 정의한 바와 같다)의 화합물을, 디아조화시키고 수득된 디아조늄 염을 할로겐화 수소의 존재하에서 분해시킴으로써 화학식(I)(여기서, X는 할로겐 원자이다)의 상응하는 화합물로 전환시키거나, 수득된 화학식(I)(여기서, X는 아미노 기이고, R1, R2, R3및 Y는 화학식(I)에 관련하여 정의한 바와 같다)의 화합물을 디아조화시키고 수득된 디아조늄 염을 인산의 존재하에서 분해시킴으로써 화학식(I)(여기서, X는 하이드록시이다)의 화합물로 전환시키고/시키거나, 수득된 화학식(I)(여기서, Y는 하이드록시 기를 나타내고, R1, R2, R3및 X는 화학식(I)에 관련하여 정의한 바와 같다)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 화학식(I)(여기서, Y는 C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기이다)의 화합물을 수득하고/하거나, 수득된 화학식(I)의 염기를 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 적합한 산 부가염을 수득하거나 화학식(I)의 염기를 이의 산 부가염으로부터 유리시키는 것을 특징으로 하는 화학식(I)(여기서, R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같다)의 불포화 하이드록심산 유도체를 제조하는 방법:
  6. 활성 성분으로서의 화학식(I)의 불포화 하이드록심산 유도체 또는 이의 기하학적 이성질체 및/또는 광학적 이성질체 또는 약제학적으로 적합한 산 부가염 및 하나 이상의 통상적인 캐리어(들)을 포함하는 약제학적 조성물:
    화학식(I)에서,
    R1은 (i)C1-20알킬 기, (ii)C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)-아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1은 R2와 함께 벤젠 링과 임의적으로 축합된 C5-7사이클로알킬 기를 형성하고,
    Y는 수소 원자, 하이드록시 기, C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기를 의미하고,
    X는 할로겐 원자, 하이드록시 기 또는 아미노 기이고,
    R3는 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식-NR4R5의 기를 나타내고,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, C1-5알킬 기, C1-5알카노일 기를 의미하거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 산소 원자를 또한 함유할 수 있고 벤젠 링과 축합될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
  7. 제 6항에 있어서, 활성 성분으로서 다음과 같은 화학식(I)의 하이드록심산유도체 또는 이의 기하학적 이성질체 및/또는 광학적 이성질체 또는 약제학적으로 적합한 산 부가염을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    화학식(I)에서,
    X는 아미노 기를 나타내고,
    Y는 하이드록시 기를 나타내고,
    R3는 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식-NR4R5의 기를 의미하며,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 C1-5알카노일 기를 나타내지만, 이들 중 하나는 수소 원자 일 수도 있거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 벤젠 링과 축합되고 산소 원자를 또한 포함할 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성하며, 여기서, 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고,
    R1은 (i)C14-20알킬 기, (ii)C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내거나,
    X는 할로겐 원자 또는 하이드록시 기를 의미하고,
    Y는 수소 원자, 하이드록시 기, C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기이고,
    R3는 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식-NR4R5의 기를 의미하며,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, C1-5알킬 기, C1-5알카노일 기를 나타내거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 산소 원자를 또한 포함할 수 있고 벤젠 링과 축합될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성하며, 여기서, 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 기로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고,
    R1은 (i)C1-20알킬 기, (ii)C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)-아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 기로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된페닐기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1은 R2와 함께 벤젠 링과 임의적으로 축합된 C5-7사이클로알킬 기를 형성한다.
  8. 제 7항에 있어서, 활성 성분으로서 다음과 같은 화학식(I)에 따른 하이드록심산 유도체 또는 이의 기하학적 이성질체 및/또는 광학적 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    화학식(I)에서,
    R1은 메틸 기, 메톡시 기 또는 염소 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들)를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    X는 아미노 기를 의미하고,
    Y는 수소 원자 또는 하이드록시 기이고,
    R3는 화학식-NR4R5의 기를 의미하며,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, C1-5알킬 기, C1-5알카노일 기를 나타내거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성한다.
  9. 제 8항에 있어서, 활성 성분으로서 다음과 같은 화학식(I)의 하이드록심산 유도체 또는 이의 기하학적 이성질체 및/또는 광학적 이성질체 또는 약제학적으로 적합한 산 부가염을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    화학식(I)에서,
    R1은 1개 내지 3개의 메톡시 기(들)에 의해 임의적으로 치환된 피리딜 기 또는 페닐기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    X는 아미노 기를 의미하고,
    Y는 수소 원자 또는 하이드록시 기이고,
    R3는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모폴리노 기를 의미함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. PARP 억제, 당뇨 합병증, 심장 및 뇌의 산소 결핍 질환, 퇴행성신경 질환, 자가 면역 또는 바이러스성 질환에 의해 야기되는 세포의 에너지 결핍과 관련된 질환을 겪고 있는 환자에게 화학식(I)의 불포화 하이드록심산 유도체 또는 이의 기하학적 이성질체 및/또는 광학적 이성질체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 무독한 양으로 투여하는 것을 포함하는 화학식(I)의 불포화 하이드록심산 유도체의 약제학적 용도:
    화학식(I)에서,
    R1은 (i)C1-20알킬 기, (ii)C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)-아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1은 R2와 함께 벤젠 링과 임의적으로 축합된 C5-7사이클로알킬 기를 형성하고,
    Y는 수소 원자, 하이드록시 기, C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기를 의미하고,
    X는 할로겐 원자, 하이드록시 기 또는 아미노 기이고,
    R3는 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식-NR4R5의 기를 나타내며,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, C1-5알킬 기, C1-5알카노일 기를 의미하거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 산소 원자를 또한 포함할 수 있고 벤젠 링과 축합될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
  11. PARP 억제, 당뇨 합병증, 심장 및 뇌의 산소 결핍 질환, 퇴행성신경 질환, 자가면역 및/또는 바이러스성 질환에 의해 야기되는 세포의 에너지 결핍과 관련된 질환을 치료하기에 적합한 치료 조성물을 제조하기 위한 화학식(I)의 불포화 하이드록심산 유도체 또는 이의 기하학적 이성질체 및/또는 광학적 이성질체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 용도:
    화학식(I)에서,
    R1은 (i)C1-20알킬 기, (ii)C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기, 할로겐 원자, 아미노 기, (C1-4알킬)-아미노 기, 디(C1-4알킬)-아미노 기 또는 디(C1-4알카노일)아미노 기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐기를 나타내고, 또한 R1은 헤테로원자로서 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1은 R2와 함께 벤젠 링과 임의적으로 축합된 C5-7사이클로알킬 기를 형성하고,
    Y는 수소 원자, 하이드록시 기, C1-30알카노일옥시 기 또는 C3-22알케노일옥시 기를 의미하고,
    X는 할로겐 원자, 하이드록시 기 또는 아미노 기이고,
    R3는 C3-7사이클로알킬 기 또는 화학식-NR4R5의 기를 나타내며,
    여기서,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, C1-5알킬 기, C1-5알카노일 기를 의미하거나,
    R4및 R5는 인접한 질소 원자와 결합하여, 산소 원자를 또한 함유할 수 있고벤젠 링과 축합될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 기를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 기 및/또는 벤젠 링은 C1-2알킬 기, C1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
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