CN1062554C - 被取代的肉桂酸胍,其制备方法,其作为药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物 - Google Patents

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Abstract

取代的肉桂酸胍，它的制备方法，它作为药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物，公开了化学式Ⅰ化合物，其中在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一个是含有氮的杂环，这种化合物是一种优越的心脏-循环-治疗剂。它们是通过一个化合物Ⅱ与胍反得到。

Description

被取代的肉桂酸胍,其制备方法,其作为药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物
本发明涉及化学式Ⅰ的被取代的肉桂酸胍
其中：
在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一个是-Xa-Yb-Ln-U；
X为O或S；
a为零或1；
Y为具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的亚烷基或亚苯基；
b为零或1；
L为CKH2K；K为1，2，3，4，5，6，7或8；
n为零或1；
U为NR(24)R(25)；R(24)和R(25)相互独立地为具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的全氟烷基；或R(24)和R(25)与N原子一起形成经C-原子连接的吡啶环；
以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互独立地是H，F，Br，I，CN、CqF2q+1；q为1，2，3，4，5，6，7或8；
R(6)和R(7)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的全氟烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，或者是苯基，它们不被取代或者被选自F，Cl，CF3、甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立地为H，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或具有1，2，3或4个C-原子的全氟烷基，以及其制药上适合的盐。
优选的是式Ⅰ化合物，其中：
在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一个是-Xa-Yb-Ln-U；
X为CR(16)R(17)，O，S或NR(18)；R(16)，R(17)和R(18)相互独立地为H，CH3或CF3；
a为零或1；
Y为具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的亚烷基，在亚烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的亚烷基-T，T或在亚烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的T-亚烷基；T为NR(20)，O，S或亚苯基，其中亚苯基不被取代或者被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)的1-3个取代基所取代；R(20)，R(21)和R(22)相互独立地为H，CH3或CF3；
b为零或1；
L为O，S，NR(23)或CkH2k；K为1，2，3，4，5，6，7，8；
n为零或1；
U为NR(24)R(25)或者是一个含有N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂环；R(24)和R(25)相互独立地为氢，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的全氟烷基；或R(24)和R(25)共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2-基可以由氧，S，NH，N-CH3或N-苯甲基替代；其中含N的杂环N-或C-桥接且不被取代或者被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(27)R(28)的1-3个取代基所取代；R(23)，R(27)和R(28)相互独立地为H，CH3或CF3；
以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互独立地为H，F，Cl，Br，I，CN-On-CmH2m+1，-Op-(CH2)SCqF2q+1或-CrH2rR(10)；n为零或1；m为零，1，2，3或4；p为零；q为1，2，3，4，5，6，7或8；s为零，r为零，1或2；R(10)为具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，或苯基，其中苯基不被取代或者被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(11)R(12)的1-3个取代基所取代；R(11)和R(12)相互独立地为H，CH3或CF3；
R(6)和R(7)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有1，2，3，或4个C-原子的全氟烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，或苯基，它们不被取代或者被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基所取代；R(14)和R(15)相互独立地为H，CH3或CF3；
以及制药上适合的盐。
特别优先的是式Ⅰ化合物，其中：
在取代基R(2)，R(3)和R(4)中至少有一个是-Xa-Yb-Ln-U；
X为CR(16)R(17)，O，S或NR(18)；R(16)，R(17)和R(18)相互独立地为H，CH3或CF3；
a为零或1；
Y为具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的亚烷基，在亚烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的亚烷基-T，T或在亚烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的T-亚烷基；T为NR(20)，O，S或亚苯基，其中亚苯基不被取代或者被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)的1-3个取代基所取代；R(20)，R(21)和R(22)相互独立地为H，CH3或CF3；
b为零或1；
L为O，S，NR(23)或CkH2k；K为1，2，3，4，5，6，7，8；
n为零或1；
U为NR(24)R(25)或者是一个含有N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂环；R(24)和R(25)相互独立地为氢，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或CF3，或R(24)和R(25)共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2-基可以被氧，S，NH，N-CH3或N-苯甲基替代；其中含N的杂环为N-或C-桥接且不被取代或者被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(27)R(28)的1-3个取代基所取代；R(23)，R(27)和R(28)相互独立地为H，CH3或CF3；
以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互独立地为H，F，Cl，Br，I，CN、-On-CmH2m+1，或CF3；n为零或1；m为零或1，2，3或4；
R(6)和R(7)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，CF3，具有5，6或7个C-原子的环烷基或苯基，它们不被取代或者被选自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基所取代；R(14)和R(15)相互独立地为H，CH3或CF3；
以及其制药上适合的盐。
更特别优选的化合物是
E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[4-(3-吡啶基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[4-(4-吡啶基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍
E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基-苯氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍
E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[2，6-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[2，4-二氟-6-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍。
以及其制药上适合的盐。
如果式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称中心，则这些化合物既可以是S又可以R构型。这些化合物可以作为旋光异构体，作为非对映体，作为外消旋物或者作为它们的混合物存在。
式Ⅰ化合物的双键几何构型既可以是E也可以是Z型，这种化合物可以作为双键异构体混合物存在。
所说明的烷基和全氟烷基既可以是直链的也可以是分枝的。
作为含N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂环吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，对二氮萘基，喹唑啉基，肉啉基是特别适合的。
特别优选的是含N的杂环吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基。
此外本发明涉及化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物
与胍反应，其中R(1)至R(7)具有已说明的含意和L是一个容易被亲核取代的离去基团。
式Ⅱ的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，尤其是一个甲氧基，一个苯氧基，苯硫-，甲硫-，α-吡啶硫基，一个氮杂环，特别是1-咪唑基，是适合用已知的方法由基础的羧酰氯(式Ⅱ，L=CL)制备的，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(式Ⅱ，L=OH)譬如与亚硫酰(二)氯制备。
除了化学式Ⅱ(L=CL)的羧酰氯外，化学式Ⅱ的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸-衍生物(化学式Ⅱ，L=OH)制出，例如具有L=OCH3的化学式Ⅱ的甲酯是通过用气态的HCl在甲醇中处理，化学式Ⅱ的咪唑化物是通过用羰基二咪唑处理[L=1-咪唑基，Staab，Angew，Chem，Int，Ed，Eng1，1，351-367(1962)]，混合的酐Ⅱ是用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一个惰性溶剂中处理，也可以用二环己基碳二亚胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3，-四甲基_-四氟硼酸盐(“TOTU”)激活苯甲酸[Proceedings ofThe 21.European Peptide Symposium，Peptides 1990，Editors E.Gi-ralt and D.Andreu，Escom；Leiden，1991]，一系列的制备化学式Ⅱ的活化的羧酸衍生物的适合的方法在引用文献J.March，Advanced Or-ganic Chemistry，Third Edition(John Wiley & Sons，1985)，S.350中有说明。
化学式Ⅱ的活化了的羧酸衍生物与胍的反应是用已知的方法在一种质子传递或质子惰性的极性的但是惰性的有机溶剂中进行，对于苯甲酸甲酯(Ⅱ，L=OMe)与胍反应，甲醇，异丙醇或者THF(四氢呋喃)从20℃至这些溶剂的沸点证明是适用的。化合物Ⅱ与无盐的胍的大多数反应适合在质子惰性的惰性的溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷中进行。但在Ⅱ与胍的反应中在使用一种碱例如NaOH的情况下水也可以作为溶剂被利用。
当L=CL时，适合加入一种酸捕捉剂例如以过量的胍的形式来结合氢卤酸。
一部分化学式Ⅱ的基础苯甲酸衍生物是已知的并且在文献上已有描述。未知的化学式Ⅱ化合物也可以根据文献上已知的方法来制备，所得到的链烯基羧酸可以根据上面所描述的方法中的一种转化为按本发明的化合物Ⅰ。
一些取代基的导入是通过文献上已知的方法来完成，即芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯与例如有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷或者有机铜化合物或有机锌化合物的钯-媒介的交叉偶合。
羧酸胍Ⅰ一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐，所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，P-甲苯磺酸盐。
化合物Ⅰ是被取代的酰基胍。
酰基胍的最重要的代表是吡嗪衍生物氨氯吡脒，它作为保钾的利尿药在治疗上得到应用。许多其它氨氯吡脒类化合物已在文献中作了说明，如二甲基氨氯吡脒或乙基异丙基氨氯吡脒
Figure 9611020000131
氨氯吡脒：R′，R”=H
二甲基氨氯吡脒：R′，R”=CH3
乙基异丙基氨氯吡脒：R′=C2H5，R”=CH(CH3)2
此外一些研究表明，氨氯吡脒有抗心律失常的特性[CirculaTion79，1257-63(1989)]。但是并不将它广泛地用作抗心律失常药，因为这种效果不是很显著并且伴有降低血压和尿盐排泄的作用而这些付作用在心律失常的治疗中是不希望有的。
氨氯吡脒的抗心律失常作用也在分离的动物心脏的实验得到证实[Eur，Heart J.9(Supp1.1)：167(1988)(book of abstracts)]。例如在大鼠心脏发现，由人工诱发的心室纤颤通过氨氯吡脒能够完全被抑制。在这种模型中较氨氯吡脒更有效的是上面已经提到的氨氯吡脒衍生物乙基异丙基氨氯吡脒。
从W084/00875中已经知道肉桂酸胍(Ra和Rc′或者Rb和Rd=双键；R(1)=被取代的苯基)；可是这种化合物无论在什么情况下在胍上都额外由烷基取代，因此它没有显示出NHE-抑制作用，此外一种碱性取代基如-Xa-Yb-Z没有被说明或提出。
US专利说明书2，734，904公开了肉桂酸胍(R=被取代的苯基，烷基=链烯基)，可是同样没有说明或提出碱性取代基如-Xa-Yb-Z。
在德国的专利申请P44 21 536.3(HOE 94/F168)中提出了肉桂酸胍(X=0，Y=0)，可是在取代基R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(C)或R(D)中必须有一个是全氟烷基；此外这些化合物不含有碱性的-Xa-Yb-Ln-U-基。
然而已知的和被建议的化合物与所有期望的要求不相适应，例如它们的水溶性离期望的还有距离。(碱性基的优越性)。
此外它们的作用的选择性还不能达到所期望的程度。因此期待能有具有更好的水溶性和选择性的化合物提供使用。
这一点通过按本发明的化合物取得了成功，这种化合物没有不受欢迎的和不利的促尿盐排泄作用，而是显示出非常好的抗心律失常作用，如它们对于由于缺氧引起的疾病的治疗是很重要的。这种化合物由于它们的药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它可以预防性地抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成，特别是由局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状态的防护作用，按本发明的化学式Ⅰ化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理溶液中的处理与贮藏，并且也应用在将器官向受体移植的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时例如对心脏和在周围血管手术时同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用这些化合物也适合用作治疗心脏局部缺血，周围器官和四肢局部缺血，神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按本发明的式Ⅰ的化合物同样也适合用于休克状态的治疗，例如变应的，心原性的，(循环)血容量减少的和细菌性的休克。
此外按照本发明化学式Ⅰ的化合物通过它对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞-细胞增殖和对于平滑血管肌细胞的增殖，具有的强大抑制作用。因此考虑将化学式Ⅰ化合物作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病中由于原发或继发原因引起细胞增生，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转移体(Na+/H+交换器)的有效抑制剂，对于许多疾病(自发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等)，这种Na+/H+交换器在这些很容易进行测定的细胞中也是升高的，例如在红细胞，血小板或白细胞中，因此按照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，如它作为诊断剂用于确定和区别高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式，此外化学式Ⅰ的化合物适合用于阻止高血压的发生，例如自发性高血压的预防性治疗。
含有化合物Ⅰ的药物可以经口，非肠道、静脉内、直肠或者通过吸入法来使用，优选选用的方法取决于当时疾病的症状。对此化合物Ⅰ可以单独的或者是与盖伦氏制药的辅助材料一起使用，既可用作兽医药也可用作人用药。
至于哪些辅助材料对于所要求的药物制剂是适合的则对于本领域技术人员来说根据他们的专业知识是很熟悉的。除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂基质，片剂辅助材料，和其它的活性物质载体还可以应用如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，增溶剂或者染色剂。
对于一种经口使用形式则可将活性的化合物与对此适合的添加物，如载体物质，稳定剂，或惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，含水的、酒精的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，淀粉，特别是玉米淀粉，在此药物制剂可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药则将活性化合物任选地与为此常用的物质如增溶剂，乳化剂或其它辅助物质制成溶液，悬浮液或者乳剂，作为溶剂可以考虑如：水，生理盐溶液或者醇，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成的一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾的形式给药的药物制剂，适合使用化学式Ⅰ的有效物质在一种制药上适宜的溶剂如特别是乙醇或者水中的溶液，悬浮液或者乳剂，或者是这些溶剂的混合物。
制剂根据需要还可以含有其它的制药学的辅助材料如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种制剂一般含有有效物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％。
化学式Ⅰ的有效物质的给药剂量和给药次数是与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间长短有关，此外与所治疗疾病的种类和严重程度，以及所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重、个体敏感性有关。对于约75公斤重的病人，式Ⅰ化合物的平均日剂量为至少0.001mg/kg，优选至少0.01mg/kg，至多10mg/kg，优选至多1mg/kg(体重)。在疾病急性发作期，如心肌梗塞刚发作之后，则需要较高剂量和较高给药频率，如每天直到4次给药；例如对于在监护期的心肌梗塞病人，有可能需要每天直至200mg的剂量，尤其通过静脉给药。
MeOH    甲醇
DMF     N，N二甲基甲酰胺
EI      电子轰击
DCI     解吸-化学电离
RT      室温
EE      乙酸乙酯(EtOAc)
mp      熔点
HEP      正庚烷
DME      二甲氧基乙烷
ES       电子流
FAB      快原子轰击(照射)
CH2Cl2 二氯甲烷
THF      四氢呋喃
eq       当量
实验部分
制备链烯基羧酸-胍(Ⅰ)的一般步骤
方法1A：由链烯基羧酸(Ⅱ，L=OH)
将1.0当量的化学式Ⅱ的羧酸衍生物溶于或悬浮在无水的THF(5ml/mmol)然后掺入1.1当量的羰基二咪唑，在室温下搅拌2小时后将5.0当量的胍加入反应溶液中，搅拌过夜后在减压下(在旋转蒸发器中)蒸去THF，加入水，用2NHCl将PH调至6至7并滤出相应的胍化合物(化学式Ⅰ)，这样得到的羧酸胍可以通过含水的、含甲醇的，或含乙醚的盐酸或者其它的药理学上适合的酸处理转化为相应的盐。
方法1B：由链烯基羧酸烷基酯(Ⅱ，L=O-烷基)
将1.0当量的化学式Ⅱ的羧酸烷基酯以及5.0当量的胍(游离碱)溶解在异丙醇中或悬浮在THF中在回流下沸煮(典型的反应时间为2至5小时)直到完全转化(薄层控制)。在减压下(在旋转蒸发器中)蒸去溶剂且吸收在乙酸乙酯中并用NaHCO3溶液洗涤三次。通过Na2SO4干燥，溶剂在真空中蒸去然后在硅胶上用一种适合的洗脱剂，例如乙酸乙酯/甲醇5∶1进行色谱分离。
(成盐对照方法A)
例1：E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸胍盐酸化物
1a)1当量2-膦酰基丙酸三乙酯在0℃下用1当量的(正)-丁基锂在己烷中去质子化并且旋即在室温下加入1当量的4-二甲氨基苯甲醛。在醛完全反应之后用水处理并且用甲苯振摇分离三次。在合并的有机相通过硫酸镁干燥后在真空中去除溶剂并且将剩留的粗产品在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷-混合物作洗脱剂用色谱分离法分离。离析出E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯
橙-黄色油    MS：233(M+)
1b)由1a)得出的酯根据一种标准方法(氢氧化钠在甲醇中)皂化。分离出E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸。
mp190-194℃    MS：205(M+)
1c)由1b)得出的羧酸根据方法1A转化为肉桂酸胍盐酸化物。
mp194℃    MS：247(M+1)+
例2：E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍二盐酸化物
Figure 9611020000181
2a)E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯用例1a)类似法由4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛制备。
淡黄色油；MS：291(M+)
2b)由2a)得出的酯根据一种标准方法(氢氧化钠在甲醇中)皂化。分离出E-3-[4-3-二甲氨基-丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸。
mp＞190℃    MS：264(M+1)+
2c)由2b)得出的羧酸根据方法1A转化为肉桂酸胍-二盐酸化物。
mp：216℃    MS：305(M+1)+
例3：E-3-[4-(3-吡啶基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-二盐酸化物
3a)与例1a类似，E-2-甲基-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)丙烯酸乙酯由4-氟-3-三氟甲基苯甲醛制取。
淡黄色油    MS：277(M+1)+
3b)将由3a得出的酯、3当量的碳酸钾和1.1当量的3-羟基吡啶在DMF中在回流下加热3小时，经过标准的处理和提纯后得到E-3-[4-(3-吡啶基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯
淡黄色油    MS：352(M+1)+
3c)由3b得出的酯在标准条件下转化为丙烯酸。
mp133℃    MS：323(M+1)+
3d)由3c的羧酸的转化根据一般的步骤1A进行。
吸湿的固体
mp54℃    MS：365(M+1)+
例4：E-3-[4-(4-吡啶基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-二盐酸化物
Figure 9611020000201
4a)由3a得出的酯类似于3b与4-巯基吡啶反应。分离出E-3-[4-(4-吡啶基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯
淡黄色油    MS：368(M+1)+
4b)在经标准的皂化变为游离的羧酸4c(无色固体，mp＞200℃)后根据方法1A将它转化为胍化合物
无色结晶    mp109℃
实施例5：E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基丙烯酸胍-盐酸化物
与例1类似，例5由3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯甲醛开始制备。
E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯5a：
无色油    MS277(M+1)+
E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸5a：
          MS249(M+1)+
E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
mp221℃    MS：290(M+1)+
实施例6：E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍-二盐酸化物
6a)根据一个文献已知的方法(Cousseau et al.，TetetrahedronLetters 34，1993，6903)由4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛合成α-氟衍生物E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸乙酯
无色油    MS：296(M+1)+
6b)由6a)得出的酯根据方法1B转化为胍化合物。
mp＞200℃    MS：309(M+1)+
例7：E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-二盐酸化物
7a)E-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯是根据1a由4-氟苯甲醛制取。
无色油    MS：209(M+1)+
7b)将由7a得出的酯、3当量的碳酸钾和1.1当量的4-(2-二甲氨基亚乙基)苯酚在DMF中在回流下加热过夜。在处理和色谱分析后离析出E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯。
无色油    MS：354(M+1)+
7c)7b的酯皂化得出E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸
无色结晶
mp＞220℃    MS：326(M+1)+
7d)由7C得出的游离羧酸根据方法1A转化为胍化合物
无色结晶
mp170℃-175    MS：367(M+1)+
例8：E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-二盐酸化物
Figure 9611020000221
8a)根据例1a，E-3-[3，4，5-三氟苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯是由3，4，5-三氟苯甲醛制取。
无色油    MS：245(M+1)+
8b)将8a的酯、3当量碳酸钾和1.1当量4-(2-二甲氨基亚乙基)苯酚在DMF中于温度为150-175℃搅拌4小时，经标准处理和提纯后得出E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯
无色油    MS：390(M+1)+
8c)由8b得出的酯根据方法1B转化为胍化合物
无色固体
mp＞230℃    MS：403(M+1)+
实施例9：E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍-二盐酸化物
Figure 9611020000231
9a)与例6类似，由3，4，5-三氟苯甲醛得出E-3-[3，4，5-三氟苯基]-2-氟-丙烯酸乙酯，
无色固体
mp＜55℃    MS：249(M+1)+
9b)将9a的酯，3当量碳酸钾和1.1当量4-(2-二甲氨基亚乙基)苯酚在DMF中在回流下加热4小时。经过标准的处理和提纯得出E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸乙酯。
无色油    MS：394(M+1)+
9c)将9b的乙酯类似于方法1B转化为胍化合物
无色固体
mp215℃    MS：407(M+1)+
实施例10：E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-盐酸化物
10a)将8a的酯、3当量碳酸钾和1.1当量3-二甲氨基苯酚在DMF中在150℃下搅拌5小时，在处理和提纯后分离出E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯。
无色油    MS：362(M+1)+
10b)10a的酯根据方法1B转化为胍化合物
mp156-160℃    MS：375(M+1)+
实施例11和12：E-3-[2，6-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍和E-3-[2，4-二氟-6-(3-二甲氨基苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
Figure 9611020000242
11a/12a)与8a类似由2，4，6-三氟苯甲醛合成E-3-[2，4，6-三氟苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯
无色油    MS：245(M+1)+
11b/12b)将11a/12a的酯、3当量的碳酸钾和1.1当量的3-二甲氨基苯酚在DMF中在150℃下搅拌3小时。分离出一种E-3-[2，6-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯和E-3-[2，4-二氟-6-(3-二甲氨基苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯的异构体混合物。
无色油    MS：362(M+1)+
11c/12c)将由11b/12b得出的酯混合物根据方法1B转化为各自的胍并且作为混合物离析出。
固体    MS：375(M+1)+
药理学数据：
家兔红细胞Na+/H+交换器的抑制剂：
白色新西兰家兔(Ivanovas)配给一种含有2％胆固醇的标准饮食六周时间，以激活Na+/H+交换并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+/H+交换Na+进入红细胞的流入量。血液由耳动脉采取并通过25IE/ml钾-肝素来抗凝。每个样品的一部分用来通过离心测定两次血细胞比容。各为100ul的等分试样用于测量红细胞N+的起始含量。
为了测定氨氯吡脒-敏感的钠流入量，将每个血样100ul在一种各为5ml的高渗透压的盐-蔗糖介质中(mmol/L：140NaCl，3kCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羟甲基-氨基甲烷)在PH为7.4和37℃下孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/L：112 MgCl2，0.1哇巴因)洗涤三次并在2.0ml的蒸馏水中使之溶血。细胞内的钠含量用火焰光谱分析来测定。
Na+净流入量是由红细胞的起始含量和孵育后红细胞的钠含量之差来计算，氨氯吡比脒可以抑制的钠流入量是由红细胞在加入和不加入氨氯吡脒3×10-4mol/L孵育后的红细胞钠含量之差得出。这种方法也可以对根据本发明的化合物进行。
抑制Na+/H+-交换器的结果：
实施例 IC50[μmol/l]
1 <1
2 <1

Claims (17)

1．化学式Ⅰ的被取代的肉桂酸胍
其中：
在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一个是-Xa-Yb-Ln-U；
X为O或S；
a为零或1；
Y为具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的亚烷基
b为零或1；
L为CKH2K；K为1，2，3，4，5，6，7或8；
n为零或1；
U为NR(24)R(25)；R(24)和R(25)相互独立地为具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基；
以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互独立地是H，F，Br，I，CN；
R(6)和R(7)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，以及其制药上适合的盐。
2．按权利要求1化学式Ⅰ的化合物，其特征在于，其中：
R(6)和R(7)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1，2，3或4个C-原子的烷基。
3．按权利要求1或2之一项的化学式Ⅰ的化合物，其特征在于：其中：
在取代基R(2)，R(3)和R(4)中至少有一个是-Xa-Yb-Ln-U；
X为O或S；
a为零或1；
Y为具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的亚烷基；
b为零或1；
L为CKH2K；K为1，2，3，4，5，6，7或8；
n为零或1；
U为NR(24)R(25)；R(24)和R(25)相互独立地为具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互独立地为H，F，Br，I，CN；
R(6)和R(7)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1，2，3或4个C-原子的烷基。
4．按权利要求1至3中一项的化学式Ⅰ的化合物，其特征在于，它选自下面一组化合物
E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[4-(3-吡啶基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[4-(4-吡啶基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍
E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亚乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基-苯氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍
E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[2，6-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
E-3-[2，4-二氟-6-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍。
5．按权利要求1的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，将化学式Ⅱ的化合物与胍反应，
其中R(1)至R(7)如在权利要求1所定义和L是一个易被亲核取代的离去基团。
6．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种治疗心律失常的药物。
7．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
8．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种治疗或预防心绞痛的药物。
9．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
10．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
11．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种治疗或预防周围器官和四肢局部缺血状态的药物。
12．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种治疗休克状态的药物。
13．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种应用于外科手术和器官移植的药物。
14．按权利要求1的化合物Ⅰ用于制备一种为外科手段保存和贮藏移植物的药物。
15．按权利要求1的化合物用于制备一种治疗一些疾病的药物，在这些疾病中细胞增生为原发或继发原因，因此这种药物可以用来作为抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病，前列腺增生的药物。
16．按权利要求15的应用，其中所述纤维增生疾病为肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化。
17．一种药物，其特征在于，它含有有效量的按权利要求1至3之任一项的化学式Ⅰ化合物。
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