CN1212255A - 联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1212255A
CN1212255A CN98119536A CN98119536A CN1212255A CN 1212255 A CN1212255 A CN 1212255A CN 98119536 A CN98119536 A CN 98119536A CN 98119536 A CN98119536 A CN 98119536A CN 1212255 A CN1212255 A CN 1212255A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
carbon atom
alkyl
methyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98119536A
Other languages
English (en)
Inventor
H－W·克勒马恩
J-R·施瓦克
S·法伯
H·J·朗
A·威可特
H－W·简森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH filed Critical Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Publication of CN1212255A publication Critical patent/CN1212255A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式Ⅰ化合物，其中各符号具有权利要求中所述的含义,该化合物具有极佳的抗心律失常活性。它们具有心脏保护作用。它们还能够以保护的方式抑制或大大降低局部缺血诱导的损伤形成的病理学进程,特别是消除局部缺血诱导的心律失常。此外,它们还对细胞增生具有很强的抑制作用。

Description

联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途
本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其生理可耐受的盐，
Figure A9811953600111
其中的符号具有如下含义：R(1)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，1-
萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基
或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-3个选自具有1、
2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、
CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N、-NO2或CO-R(22)
的取代基所取代；
R(11)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(20)R(21)；
     R(20)和R(21)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(22)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
    或OR(30)；
    R(30)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
a是0、1或2；
n是0、1或2；或者R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳
原子的环烷基或芴基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)彼此独立地是氢，F,CF3,O-R(10)，具有
1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、
6或7个碳原子的环烷基，-CgH2g-苯基，其中的苯基部分是未取代的
或被1-3个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或
NR(18)R(19)的取代基所取代；
R(18)和R(19)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
g是0、1或2；
R(10)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
     苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个选自F、Cl、Br、I、
     CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的取代基所取代；
     R(12)和R(13)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子
     的烷基；
或者
R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
     基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个选自F、Cl、Br、I、
     CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的取代基所取代；
     R(14)和R(15)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子
     的烷基；或者R(2)和R(4)合在一起是带有基团R(3)和R(5)的碳原子之间的第二个键，
其中R(1)、R(3)、R(5)如上所定义；R(6)和R(7)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、-C≡N、-NO2、
SOpR(16)、CO-R(23)或O-R(24)；
R(23)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
     或OR(25)；
     R(25)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
     或苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个选自F、Cl、Br、I、
     CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(28)R(29)的取代基所取代；
     R(28)和R(29)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯
     基，所述苯基是未取代的或被1-3个选自F、Cl、Br、I、
     CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的取代基所取代；
     R(26)和R(27)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
p是0、1或2。
优选的式(Ⅰ)化合物是如下化合物及其生理可耐受盐，其中R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-
具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CaH2a-苯基，其中的
苯基部分是未取代的或被1-2个选自具有1、2、3或4个碳原子的
烷基、F、Cl、CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N或
CO-R(22)的取代基所取代；
R(11)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(20)R(21)；
     R(20)和R(21)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(22)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(30)；
    R(30)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
a是0或1；
n是0或2；或者R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳
原子的环烷基或芴基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢或F；或者R(2)和R(4)合在一起是带有基团R(3)和R(5)的碳原子之间的第二个键；R(3)和R(5)彼此独立地是氢，F,CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4
个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，-CgH2g-
苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、
甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的取代基所取代；
R(18)和R(19)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
g是0或1；
R(10)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，苯基，所述苯基
     是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟
     基或NR(12)R(13)的取代基所取代；
     R(12)和R(13)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
或者
R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
     基，所述杂芳基是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲
     基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的取代基所取代；
     R(14)和R(15)彼此独立地是氢、甲基或乙基；R(6)和R(7)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-C≡N、SOp-R(16)、
CO-R(23)或O-R(24)；
R(23)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(25)；
     R(25)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
     是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟
     基或NR(28)R(29)的取代基所取代；
     R(28)和R(29)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未
    取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基或
    NR(26)R(27)的取代基所取代；
    R(26)和R(27)相互独立地是氢、甲基或乙基；
p是0或2。
更优选的式(Ⅰ)化合物是如下化合物及其生理可耐受盐，其中R(1)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7
个碳原子的环烷基或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被
1-2个选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、CF3、
SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N或CO-R(22)的取代基所取
代；
R(11)是甲基或二甲氨基；
R(17)是氢、甲基或乙基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(22)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
a是0或1；或者R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳
原子的环烷基或芴基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢或F；或者R(2)和R(4)合在一起是带有基团R(3)和R(5)的碳原子之间的第二个键；R(3)和R(5)彼此独立地是氢，F,CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4
个碳原子的烷基，-CgH2g-苯基，其是未取代的或被1-2个选自F、
Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的取代基所取代；
R(18)和R(19)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
g是0或1；
R(10)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
    是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟
    基或NR(12)R(13)的取代基所取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
或者
R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
    基，所述杂芳基是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲
    基、甲氧基、羟基或二甲氨基的取代基所取代；R(6)和R(7)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-C≡N、SO2-R(16)、
CO-R(23)或O-R(24)；
R(23)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
    是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟
    基或NR(28)R(29)的取代基所取代；
    R(28)和R(29)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
特别优选的式(Ⅰ)化合物是如下化合物及其生理可耐受盐，其中R(1)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子
的环烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一个选自具有1、2、3
或4个碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、
NR(8)R(9)或CO-R(22)的取代基所取代；
R(11)是甲基或二甲氨基；
R(17)是氢、甲基或乙基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(22)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳
原子的环烷基或芴基；R(2)和R(4)是氢；或者R(2)和R(4)合在一起是带有基团R(3)和R(5)的碳原子之间的第二个键；R(3)和R(5)彼此独立地是氢，CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4个碳
原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一个选自F、Cl、
CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的取代基所取代；
R(18)和R(19)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(10)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
    是未取代的或被一个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基
    或NR(12)R(13)的取代基所取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
或者
R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
    基，所述杂芳基是未取代的或被一个选自F、Cl、CF3、甲基、
    甲氧基、羟基或二甲氨基的取代基所取代；R(6)和R(7)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、SO2-CH3、CO-R(23)或
O-R(24)；
R(23)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
    是未取代的或被一个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基
    或NR(28)R(29)的取代基所取代；
    R(28)和R(29)彼此独立地是氢、甲基或乙基。
同样优选的式Ⅰ化合物是其中的联苯基环的连接如下式化合物所示并且磺酰基氨基氰基团位于2位的化合物。
优选的式Ⅰ化合物还包括其中的R(3)和R(5)是氢并且R(2)和R(4)也是氢或合在一起是一个键的化合物。
此外，还优选其中的R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基的化合物。
还优选其中的R(1)是苯基的式Ⅰ化合物，其中，所述苯基是未取代的或被一个选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)或CO-R(22)的取代基所取代；
R(11)是甲基或二甲氨基；
R(17)是氢、甲基或乙基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(22)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
优选的式Ⅰ化合物还有其中的R(6)和R(7)是氢的化合物。
烷基可以是直链或支链的。
环烷基还包括烷基取代的环。
具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基的例子是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。
环烷基尤其是，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，所述环烷基还可以是取代的，例如被具有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代。取代的环烷基的例子是，4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基尤其是指由苯基或萘基衍生的基团，其中的一个或多个CH基团被N代替和/或其中至少两个邻近的CH基团被S、NH或O代替(形成五元芳环)。此外，双环基团稠合部位的一个或两个原子也可以是氮原子(例如中氮茚基)。
杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
可能存在的立构中心可以是(R)或(S)构型。
式(Ⅰ)化合物的生理可耐受盐应理解为是指该化合物的有机或无机盐，例如雷明顿制药科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(17版，1418页(1985))中所记载的盐。考虑到物理和化学稳定性以及溶解度，对于酸性基团，优选钠盐、钾盐、钙盐和铵盐；对于碱性基团，优选盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或羧酸盐或磺酸盐，例如乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还涉及式(Ⅰ)的新化合物及其生理可耐受盐的制备方法，所述方法包括，将式(Ⅱ)化合物与溴化氰反应，其中的基团如上所定义。该反应优选用亲核性不强的辅助强碱如碳酸钾、碳酸铯等在对溴化氰稳定的偶极非质子传递溶剂如乙腈、DMA、TMU或NMP中进行。适宜的反应温度为0℃至所用溶剂的沸点；优选60℃-120℃之间的温度。
式Ⅱ化合物可以通过将式Ⅲ化合物与含有基团R(1)和/或R(2)和/或R(3)的正膦进行Wittig反应制得，其中R(5)、R(6)和R(7)如上所定义，并且式Ⅲ化合物可以按照例如Liebigs Ann.1995 1253中的描述进行制备。所述Wittig反应是本领域技术人员公知的，并记载于例如有机合成(Org.Synth.)1960,40,66；有机化学杂志(J.Org.Chem.)1963,28,1128和有机合成汇编(Org,Synth.Coll.)Vol.5 1973,751。
本发明的式Ⅰ化合物适于用作钠依赖型碳酸氢根/氯离子交换器(NCBE)或钠/碳酸氢根同向转运器(symporter)的抑制剂。
在EP-A855392中建议了使用具有联苯磺酰基氨基氰侧链的咪唑衍生物作为NCBE抑制剂。
此外，本发明还涉及式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防由局部缺血状态所引起之疾病的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防心肌梗塞的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防心绞痛的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防心脏局部缺血状态的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防外周和中枢神经系统局部缺血状态以及中风的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防外周器官和肢体局部缺血状态的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于治疗休克状态的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于外科手术和器官移植的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于在外科中保存和储藏移植物的药物中的用途；
以及式Ⅰ化合物在生产用于治疗以细胞增生为原发性和继发性原因之疾病的药物中的用途；因此，可将其用于生产抗动脉粥样硬化的药物，抗糖尿病晚期并发症、癌症、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、前列腺增生的药物；
以及式Ⅰ化合物在生产用于治疗呼吸动力受损的药物中的用途；
以及含有有效量的式Ⅰ化合物的药物。
本发明的式(Ⅰ)化合物具有非常好的抗心律失常活性，这对于例如治疗其中出现缺氧症状的疾病是非常重要的。根据其药理学特性，式(Ⅰ)化合物特别适于作为具有心脏保护作用的抗心律失常药物用于预防和治疗梗塞以及用于治疗心绞痛，此外，它们还能够以保护的方式抑制或大大降低局部缺血诱导的损伤形成的病理学进程，特别是消除局部缺血诱导的心律失常。由于它们对病理性缺氧和局部缺血状态的保护作用，根据对细胞Na+-依赖型Cl-/HCO3 -交换机制的抑制作用(=NCBE抑制剂)或钠/碳酸氢根同向转运器的抑制作用，本发明的式(Ⅰ)化合物可用作用于治疗由局部缺血所引起的所有急性或慢性损伤以及局部缺血是原发性和继发性原因的疾病的药物。它们通过降低或防止局部缺血诱导的损伤来保护急性或慢性供氧不足的器官，因此适于作为药物用于例如血栓形成、血管痉挛、动脉粥样硬化或外科介入术(例如肝和肾器官移植，在此，该化合物可用于在取出前或取出过程中对供者的器官进行保护；可以保护取出的器官，例如在用生理浴液处理或保存时；以及在向受者体内转移的过程中进行保护)或慢性或急性肾衰竭。
当对例如心脏和外周血管进行血管成形外科介入术如时，式(Ⅰ)化合物还是具有保护作用的有价值药物。根据它们对局部缺血诱导的损伤的保护作用，这些化合物还适于用作治疗神经系统、特别是CNS局部缺血的药物，它们适用于，例如治疗中风或脑水肿。此外，本发明的式(Ⅰ)化合物还适用于治疗各种形式的休克，例如过敏性休克、心源性休克、血容量减少性休克以及细菌性休克。
此外，本发明的式(Ⅰ)化合物还对细胞增生、例如成纤维细胞增生和血管平滑肌细胞增生具有很强的抑制作用。因此，式(Ⅰ)化合物适用于治疗细胞增生是原发性和继发性原因的疾病，因此可用作抗动脉粥样硬化的药物，抗糖尿病晚期并发症、癌症、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、器官肥大和增生、特别是前列腺增生或前列腺肥大的药物。
已发现Na+-依赖型Cl-/HCO3 -交换器抑制剂(=NCBE抑制剂)或钠/碳酸氢根同向转运器抑制剂可通过增加呼吸化学感受器(Atmungs-Chemorezeptoren)的化学敏感性来刺激呼吸。这些化学感受器对于维持有秩序的呼吸活动是非常重要的。在体内，它们被缺氧、pH降低和CO2增加(血碳酸过多)所激活并导致呼吸分钟容量的改变。在睡眠过程中，呼吸特别容易受到干扰并且在很大程度上依赖于化学感受器的活性。由可抑制Na+-依赖型Cl-/HCO3 -交换的物质刺激化学感受器所引起的呼吸动力的改善可引起下列临床症状和疾病中呼吸的改善：受损的中枢呼吸动力(例如中枢呼吸暂停、婴儿猝死、术后缺氧)、肌肉相关性呼吸障碍、长期人工呼吸后的呼吸障碍、适应高山环境过程中的呼吸障碍、阻塞和混合形式的睡眠呼吸暂停、伴有氧不足和血碳酸过多的急性和慢性肺病。
本发明的式Ⅰ化合物及其生理可耐受盐可作为药物本身，以混合物或以药物制剂的形式用于动物，优选哺乳动物、特别是人。本发明还涉及用作药物的式Ⅰ化合物及其生理可耐受盐，其在治疗和预防上述症状以及生产所用药物中的用途。本发明还涉及药物制剂，该制剂含有有效量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐作为活性成分，以及常用的药用无毒赋形剂和辅料。所述药物制剂通常含有0.1-99％(重量)、优选0.5-95％(重量)的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐。所述药物制剂可以通过已知的方法制备。为此，可将式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅料混合，如需要，可与其它药物活性化合物联用，并将其制成适宜的给药形式或剂型，然后将其在人用药或兽用药中用作药物。
含有式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐的药物可通过口服、胃肠外、静脉内、直肠或吸入给药，优选的给药方式取决于疾病的具体症状。对于兽药和人用药，式Ⅰ化合物可单独使用或与药物辅料混合后使用。
本领域技术人员在其经验的基础上，对适于所需药物制剂的辅料是熟知的。除溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂辅料和其它活性化合物赋形剂外，还可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服给药剂型，可将活性化合物与适宜的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法制成适宜的给药剂型，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水性、醇或油溶液。可使用的惰性赋形剂是，例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、蔗糖或淀粉，特别是玉米淀粉。配制可以干颗粒也可以湿颗粒形式进行。适宜的油性赋形剂或溶剂是，例如植物或动物油，例如葵花油或鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，可将活性化合物制成溶液、混悬液或乳液，如需要，可加入制备该制剂时常用的物质如增溶剂、乳化剂或其它辅料。适宜的溶剂是，例如水、生理盐水或醇如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或上述各种溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾形式给药的药物制剂是，例如式Ⅰ活性化合物在可药用溶剂如乙醇或水或这些溶剂的混合物中形成的溶液、混悬液或乳液。
如需要，所述制剂还可含有其它药物辅料如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射气体。该制剂通常含有浓度为约0.1-10％、特别是0.3-3％(重量)的活性化合物。
式(Ⅰ)活性化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的效力和作用持续时间；待治疗疾病的性质和严重程度，待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应性。
通常，对于体重约75kg的患者，式Ⅰ化合物的每日剂量至少为0.001mg/kg体重、优选0.01mg/kg体重至最多10mg/kg体重、优选1mg/kg体重。在疾病的急性发作中，例如心肌梗塞刚刚发作后，可能需要使用更高、特别是更频繁的剂量，例如高达每天4次单独剂量。特别是当静脉内给药时，例如对于重症监护病房中的梗塞患者，可能需要高达200mg/天的剂量。
还可将式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐与用于治疗或预防上述疾病、特别是治疗心血管疾病的其它药物活性化合物联用以达到更好的治疗作用。优选与钠/氢交换器(NHE)抑制剂和/或选自其它类型心血管活性化合物的活性物质联用。
本发明还涉及a)NCBE抑制剂和/或其生理可耐受盐与NHE抑制剂和/或其生理可耐受盐联用；b)NCBE抑制剂和/或其生理可耐受盐与选自其它类型心血管活性化合物的活性物质和/或其生理可耐受盐联用；c)NCBE抑制剂和/或其生理可耐受盐与NHE抑制剂和/或其生理可耐受盐以及选自其它类型心血管活性化合物的活性物质和/或其生理可耐受盐联用。这些联用中，优选使用式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可耐受盐。
已知并被称为NHE抑制剂的活性化合物是胍衍生物，优选酰基胍，这些化合物记载于Edward J.Cragoe,Jr.,“利尿剂，化学、药理学和医学”(“DIURETICS,Chemistry,Pharmcology and Medicine”),J.WILEY&Sons(1983),303-341或是DE19737224.4中提到的NHE抑制剂。
适宜的NHE抑制剂是，例如苯甲酰基胍类化合物，例如US5292755、US5373024、US5364868、US5591754、US5516805、US5559153、US5571842、US5641792、US5631293、EP-A577024、EP-A602522、EP-A602523、EP-A603650、EP-A604852、EP-A612723、EP-A627413、EP-A628543、EP-A640593、EP-A640588、EP-A702001、EP-A713864、EP-A723956、EP-A754680、EP-A765868、EP-A774459、EP-A794171、DE19624178.2、DE19713427.0中所记载的化合物；邻位取代的苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A556673、EP-A791577、EP-A794172、DE19624178.2中记载的化合物；邻位氨基取代的苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A690048中记载的化合物；异喹啉类化合物，例如EP-A5900455中记载的化合物；苯并稠合的5元杂环类化合物，例如EP-A639573中记载的化合物；二酰基取代的胍类化合物，例如EP-A640587中记载的化合物；酰基胍类化合物，例如US5547953中记载的化合物；带有全氟烷基的苯基取代的烷基或链烯基羰基胍类化合物，例如US5567734、EP-A688766中记载的化合物；杂芳酰基胍类化合物，例如EP-A676395中记载的化合物；二环杂芳酰基胍类化合物，例如EP-A682017中记载的化合物；茚酰基胍类化合物，例如EP-A738712中记载的化合物；苄氧羰基胍类化合物，例如EP-A748795中记载的化合物；带有氟苯基的苯基取代的链烯基羰基胍类化合物，例如EP-A744397中记载的化合物；取代的肉桂酰基胍类化合物，例如EP-A755919中记载的化合物；磺酰亚胺酰胺类化合物，例如EP-A771788中记载的化合物；苯二羰基二胍类化合物，例如EP-A774458、EP-A774457中记载的化合物；二芳基羰基二胍类化合物，例如EP-A787717中记载的化合物；取代的噻吩基链烯基羰基胍类化合物，例如EP-A790245中记载的化合物；二-邻位取代的苯甲酰基胍类化合物，例如DE19621319.3中记载的化合物；取代的1-或2-萘基胍类化合物，例如DE19621482.3和DE19621483.1中记载的化合物；indanylidine乙酰基胍类化合物，例如EP96112275.1中记载的化合物；苯基取代的链烯基羰基胍类化合物，例如DE19633966.9中记载的化合物；氨基哌啶基苯甲酰基胍类化合物，例如EP667341中记载的化合物；杂环氧基苄基胍类化合物，例如EP-A694537中记载的化合物；邻位取代的苯甲酰基胍化合物，例如EP704431中记载的化合物；邻位取代的烷基苄基胍类化合物，例如EP-A699660中记载的化合物；邻位取代的杂环基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A699666中记载的化合物；邻位取代的5-甲基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A708088中记载的化合物；带有4-氨基取代基的邻位取代的5-烷基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A723963中记载的化合物；带有4-巯基取代基的邻位取代的5-烷基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A743301中记载的化合物；4-磺酰基-或4-亚磺酰基苄基胍类化合物，例如EP-A758644中记载的化合物；链烯基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A760365中记载的化合物；带有稠合环状砜的苯甲酰基胍类化合物，例如DE19548708中记载的化合物；苯甲酰基-、多环芳酰基-和杂芳酰基胍类化合物，例如WO9426709中记载的化合物；3-芳基/杂芳基苯甲酰基胍类化合物，例如WO9604241中记载的化合物；在5-位带有碱性酰胺的3-苯基苯甲酰基胍类化合物，例如WO9725310中记载的化合物；在5-位带有碱性取代基的3-二卤代噻吩基或3-二卤代苯基-苯甲酰基胍类化合物，例如WO9727183中记载的化合物；在4-位带有特定的氨基取代基的3-甲磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如WO9512584中记载的化合物；阿米洛利衍生物，例如WO9512592中记载的化合物；在4-位带有特定的氨基取代基的3-甲磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如WO9726253中记载的化合物；吲哚酰基胍类化合物，例如EP-A622356和EP-A708091中记载的化合物；带有稠合的附加环系统的吲哚酰基胍类化合物，例如EP787728中记载的化合物；甲基胍衍生物，例如WO9504052中记载的化合物；1,4-苯并噁嗪酰基胍类化合物，例如EP-A719766中记载的化合物；5-溴-2-萘酰基胍类化合物，例如JP8225513中记载的化合物；在2位带有苯基的喹啉-4-羰基胍类化合物，例如EP-A726254中记载的化合物；肉桂酰基胍类化合物，例如JP09059245中记载的化合物；带有萘取代基的丙烯酰基胍类化合物，例如JP9067332中记载的化合物；带有吲哚取代基的丙烯酰基胍类化合物，例如JP9067340中记载的化合物；或杂芳基取代基的acroyl胍类化合物，例如WO9711055中记载的化合物，以及上述化合物的生理可耐受盐。
优选的NHE抑制剂是上述文献中强调的优选化合物。特别优选的化合物是cariporid(HOE642)、HOE694、EMD96785、FR168888、FR183998、SM-20550、KBR-9032以及它们的生理可耐受盐。首选cariporid或N-(4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酰基)胍的另一种生理可耐受盐。
可与NCBE抑制剂联用或可另外与NCBE抑制剂和NHE抑制剂的联合联用的具有心血管活性的活性化合物的种类是，例如β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、袢利尿药(Schleifendiuretika)、噻嗪类利尿药、保钾利尿药、醛固酮拮抗剂例如在降低血压时所采用的药物、强心甙(Herzglykoside)或其它用于治疗心机能不全和充血性心衰的增加收缩力药物、以及Ⅰ-Ⅳ型抗心律失常药、硝酸酯、KATP启开剂、KATP阻滞剂、可被藜芦定激活的钠通道抑制剂等。因此，以下药物是适宜的；β阻滞剂萘心安、阿替洛尔、美托洛尔；钙拮抗剂地尔硫盐酸盐、维拉帕米盐酸盐、硝苯地平；ACE抑制剂卡托普利、依那普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、螺普利，优选雷米普利或群多普利；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂losartan,valsartan,telmisartan,eprosartan,tasosartan,candesartan,irbesartan；袢利尿药呋喃苯胺酸、吡咯他尼、托拉塞米；噻嗪类利尿药氢氯噻嗪、美扎拉宗、吲达帕胺；保钾利尿药阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯；强心甙地高辛、洋地黄毒甙、毒毛旋花甙K；抗心律失常药胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、氟卡尼；硝酸酯硝酸甘油、K+(ATP)启开剂色满卡林、利马卡林(Lemakalim)、nocorandil、吡那地尔、米诺地尔；可被藜芦定激活的钠通道抑制剂。
非失活的钠通道(noninactivating sodium channel)(可被藜芦定激活的钠通道)阻滞剂是与NCBE抑制剂联用的特别有利的成分的例子之一。NCBE抑制剂与非失活的钠通道(可被藜芦定激活的钠通道)阻滞剂联用适用于梗塞和再梗塞的预防和梗塞的治疗，以及用于治疗心绞痛和抑制局部缺血诱导的心律失常、心动过速和抑制心室纤颤的发生和持续，NCBE抑制剂与非失活的钠通道阻滞剂联用还能够以保护的方式抑制或大大降低局部缺血诱导的损伤形成的病理学进程。由于它们对病理性缺氧和局部缺血状态的增强的保护作用，作为对Na+流入细胞的抑制作用增加的结果，NCBE抑制剂与非失活的钠通道阻滞剂的联用还可作为药物用来治疗由局部缺血所引起的所有急性或慢性损伤以及局部缺血是原发性和继发性原因的疾病。本发明还涉及它们作为药物用于外科介入术如器官移植的用途，其中，NCBE抑制剂与非失活的钠通道阻滞剂的联用可用于在取出前或取出过程中对供者的器官进行保护；用于保护取出的器官，例如在生理浴液中保存时；以及在向受者体内转移的过程中进行保护。当对例如心脏和外周血管进行血管成形外科介入术时，NCBE抑制剂与非失活的钠通道阻滞剂联用是具有保护作用的有价值药物。根据它们对局部缺血诱导的损伤的保护作用，NCBE抑制剂与非失活的钠通道阻滞剂联用还适于用作治疗神经系统、特别是CNS局部缺血的药物，它们适用于，例如治疗中风或脑水肿。此外，NCBE抑制剂与非失活的钠通道阻滞剂的新型组合还适用于治疗各种形式的休克，例如过敏性休克、心源性休克、血容量减少性休克以及细菌性休克。
除以固定的组合给药外，本发明还涉及同时、分别或依次施用NCBE抑制剂和NHE抑制剂和/或选自其它类型心血管活性化合物的活性物质用于治疗上述疾病。
本发明还涉及含有如下成分的药物制剂：a)NCBE抑制剂和NHE抑制剂和/或它们的生理可耐受盐；或b)NCBE抑制剂和选自其它类型心血管活性化合物的活性物质和/或它们的生理可耐受盐；或c)NCBE抑制剂、NHE抑制剂和选自其它类型心血管活性化合物的活性物质和/或它们的生理可耐受盐。
优选含有式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐作为NCBE抑制剂的药物制剂。
通过联合给药，一种成分的作用可被另一种成分增强，即与单独的各个成分的作用和/或作用的持续时间相比，新型组合和制剂的作用和/或作用的持续时间更强或时间更长(增效作用)。从而与单独给药相比，联合给药可减少各成分的剂量。因此，新型组合和制剂的优点在于所施用的活性化合物的量可以明显减少，从而不利的副作用可以消除或大大减少。
本发明还涉及含有如下药物活性化合物的商品包装：a)NCBE抑制剂和NHE抑制剂和/或它们的生理可耐受盐；或b)NCBE抑制剂和选自其它类型心血管活性化合物的活性物质和/或它们的生理可耐受盐；或c)NCBE抑制剂、NHE抑制剂和选自其它类型心血管活性化合物的活性物质和/或它们的生理可耐受盐，在每种情况下，还同时带有通过同时、分别或依次给药来联合使用这些活性化合物治疗或预防上述疾病、特别是治疗心血管疾病的说明书。
优选含有式Ⅰ化合物作为NCBE抑制剂的商品包装。
本发明的药物制剂可以通过，例如将粉末状的各成分充分混合，或将各成分溶于适宜的溶剂如低级醇中然后去除溶剂进行制备。
在新型组合和制剂中，NCBE抑制剂与NHE抑制剂或具有心血管活性的物质的比例优选为1∶0.01至1∶100，优选1∶0.1至1∶10。
新型组合和制剂优选总共含有0.5-99.5％(重量)、特别是4-99％(重量)的这些活性化合物。
当根据本发明用于哺乳动物、优选人时，各种活性化合物成分的剂量可以在例如0.001-100mg/kg/天的范围内改变。缩写表：BCECF    2′,7′-双(2-羧乙基)-5,6-羧基荧光素Bn         苄基CH2Cl2   二氯甲烷DCl      解析化学电离DIP      二异丙基醚DMA      二甲基乙酰胺DME      二甲氧基乙烷DMF      N,N-二甲基甲酰胺EA       乙酸乙酯(EtOAc)EI       电子碰撞eq       当量ES       电子喷雾电离ESneg    电子喷雾，负电离Et       乙基EtOH     乙醇FAB      快原子轰击HEP      正庚烷HOAc     乙酸KOtBu    叔丁醇钾Me       甲基MeOH     甲醇mp       熔点MTB      甲基叔丁基醚NCBE     钠依赖型氯离子/碳酸氢根交换器NHE      钠/氢交换器NMP      N-甲基吡咯烷酮RT       室温THF      四氢呋喃TMU      N,N,N’N’-四甲基脲Tol      甲苯CNS      中枢神经系统从磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法
将磺酰胺原料以10ml/mmol溶于无水乙腈，加入3摩尔当量的K2CO3并滴加1摩尔当量5N BrCN的乙腈溶液，然后将该混合物加热回流，直至转化完全(一般反应时间10分钟至6小时)。冷却至室温后，反应混合物不经进一步的处理直接进行硅胶色谱分离。实施例1 4’-亚环己基甲基联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600301
a)4’-甲酰基联苯基-2-磺酰胺
将5.0g N-二甲氨基亚甲基-4-’甲酰基联苯基-2-磺酰胺(Liebigs Ann.1995,1253)溶于50ml乙醇，用50ml饱和氯化氢水溶液处理并回流2小时。然后将该混合物冷却至室温，加入500ml水，将混合物搅拌2小时后抽滤出产物。将其用MTB重结晶得到2.8g白色晶体，mp165℃(分解)。Rf(MTB)=0.57 MS(DCI):262(M+1)+b)4’-亚环己基甲基联苯基-2-磺酰胺
将5.5g环己基三苯基溴化鏻和2.6g KOtBu一起在200ml无水THF中室温搅拌4小时。加入3.0g 4’-甲酰基联苯基-2-磺酰胺并将该混合物室温搅拌18小时。然后将其用200ml EA稀释，用氯化氢水溶液调至pH=6-7并用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，每次100ml。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。用DIP进行硅胶色谱纯化，得到1.5g无色油。Rf(DIP)=0.36 MS(DCI):328(M+1)+c)4’-亚环己基甲基联苯基-2-磺酰基氨基氰
用267mg 4’-亚环己基甲基联苯基-2-磺酰胺反应得到标题化合物。得到80mg浅黄色油。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.17实施例2 4’-环己基甲基联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600311
a)4’-环己基甲基联苯基-2-磺酰胺
将1.45g 4’-亚环己基甲基联苯基-2-磺酰胺溶于50ml甲醇并用200mgPd/C(10％)处理。将该混合物在氢气和室温下常压氢化20小时，然后抽滤除去催化剂并真空蒸除溶剂。得到1.4g无色油。Rf(DIP)=0.45 MS(DCI):330(M+1)+b)4’-环己基甲基联苯基-2-磺酰基氨基氰
按照从磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法，将1.4g 4’-环己基甲基联苯基-2-磺酰胺反应2小时得到1.2g无色泡沫。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.31 IR(-C≡N):2183.1cm-1
按照与实施例1和2相似的方法，合成实施例3和4的标题化合物。实施例3 4’-亚环戊基甲基联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600312
反应1.5小时；无色晶体，mp.115-120℃(分解)Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.18 IR(-C≡N):2180.3cm-1 MS(ESneg):337(M-1)+实施例4 4’-亚环庚基甲基联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600321
反应1.5小时；Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.17 IR(-C≡N):2180.8cm-1MS(ESneg):365(M-1)+钾盐的熔点168-171℃(分解)。实施例5 顺-4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600322
a)4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰胺
将9.0g苄基三苯基氯化鏻和2.6g KOtBu一起在80ml无水THF中室温搅拌4小时。然后加入3.0g 4’-甲酰基联苯基-2-磺酰胺并将该混合物室温搅拌20小时。然后加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液并将该混合物用EA萃取2次，每次200ml。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。用DIP/HEP 1∶2进行硅胶色谱纯化，得到600mg顺-4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰胺，Rf(DIP/HEP 1∶2)=0.25 MS(DCI):336(M+1)+和1.2g反-4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰胺，Rf(DIP/HEP 1∶2)=0.20 MS(DCI):336(M+1)+b)顺-4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰基氨基氰
按照从磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法，将300mg顺-4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰胺反应2小时得到249mg无色泡沫。Rf((EA/MeOH 10∶1)=0.26 IR(-C≡N):2182.3cm-1MS(ESneg):359(M-1)+钾盐的熔点190℃(分解)。实施例6 反-4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰基氨基氰
按照从磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法，将300mg反-4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰胺反应2小时得到290mg无色泡沫。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.21 IR(-C≡N):2180.8 cm-1MS(ESneg):359(M-1)+钾盐的熔点170℃(分解)。实施例7 4’-苯乙基联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600332
a)4’-苯乙基联苯基-2-磺酰胺
将400mg 4’-苯乙烯基联苯基-2-磺酰胺溶于10ml甲醇并加入80mgPd/C(10％)。将该混合物在氢气和室温下常压氢化20小时，然后抽滤除去催化剂并真空蒸除溶剂。得到350mg无色油。Rf(DIP)=0.46 MS(DCI):338(M+1)+b)4’-苯乙基联苯基-2-磺酰基氨基氰
按照从磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法，将340mg 4’-苯乙基联苯基-2-磺酰胺反应1小时得到360mg无色泡沫。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.28 IR(-C≡N):2178.3cm-1
按照与实施例5相似的方法合成实施例8的标题化合物。实施例8 顺-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600341
a)顺-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰胺Rf(DIP)=0.45 MS(ES):342(M+I)+b)顺-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰基氨基氰反应时间：2小时；Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.17 IR(-C≡N):2176.9cm-1 MS(ESneg):365(M-1)+钾盐的熔点189-193℃(分解)。实施例9 反-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600351
a)反-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰胺
将1.2g顺-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰胺和894mg碘溶于100ml无水二氯甲烷并将其室温放置5天。将反应混合物用200ml二氯甲烷稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤2次，每次100ml。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。用DIP进行硅胶色谱纯化得到260mg无色油。Rf(DIP)=0.45 MS(ES):342(M+1)+b)反-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰基氨基氰
按照从磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法，将260mg反-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰胺反应2小时得到90mg无色油。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.09 IR(-C≡N):2181.9cm-1MS(ESneg):365(M-1)+实施例10 4’-(2-环己基乙基)联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9811953600352
a)4’-(2-环己基乙基)联苯基-2-磺酰胺
将800mg顺-4’-(2-环己基乙烯基)联苯基-2-磺酰胺溶于10ml甲醇并加入80mg Pd/C(10％)。将该混合物在氢气和室温下常压氢化5小时，然后抽滤除去催化剂并真空蒸除溶剂。得到760mg无色油。Rf(DIP)=0.38 MS(DCI):344(M+1)+b)4’-(2-环己基乙基)联苯基-2-磺酰基氨基氰
按照从磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法，将250mg 4’-(2-环己基乙基)联苯基-2-磺酰胺反应3小时得到90mg无色油。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.25 IR(-C≡N):2178.5cm-1MS(ESneg):367(M-1)+钾盐的熔点：193℃(分解)。药理学数据对人内皮细胞中Na+-依赖型Cl-/HCO3 -交换器(NCBE)的抑制作用
借助胰蛋白酶/EDTA缓冲液(0.05/0.02％，在磷酸盐缓冲液中)将人内皮细胞(ECV-304)从培养烧瓶中移除，离心(100g,5分钟)后，加入缓冲盐溶液中(mmol/l:115NaCl,20NH4Cl,5KCl,1CaCl2,1MgSO4,20N-(2-羟乙基)-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES),5葡萄糖和1g/l牛血清白蛋白；pH7.4)。将该细胞悬浮液与5μM BCECF乙酰氧基甲酯一起于37℃保温20分钟。然后洗涤细胞并重新悬浮于不含钠和碳酸氢盐的缓冲液中(mmol/l:5 HEPES,133.8氯化胆碱，4.7KCl,1.25MgCl2,0.97K2HPO4,0.23KH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)。
随后在FLIPR(荧光影像平板读数器)中进行荧光测定，将各含有20000细胞的100μl细胞悬浮液通过吸量管加入到96孔微滴定板的各孔中并将该微滴定板离心(100g,5分钟)。
在FLIPR中，从另外制备的微滴定板中各取出100μl缓冲液并通过吸量管加入到96孔测量板的各孔中。在该情况下，对于100％对照，即经NCBE使细胞内的pH(pHi)恢复，使用含有50μM HOE642的含碳酸氢根和钠的缓冲液(mmol/l:5 HEPES,93.8NaCl,40NaHCO3,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)。对于0％对照，即pHi根本没有恢复，使用同样含有50μM HOE642的不含碳酸氢根但含钠的缓冲液(mmol/l:5 HEPES,133.8NaCl,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)。以各种浓度将本发明的式(Ⅰ)化合物加入到含钠和碳酸氢根的溶液中。
将缓冲液加入到存在于测定板上的、加有染料的酸化的细胞中后，测定微滴定板各孔荧光强度的增加，荧光强度的增加对应于pHi的增加。于35℃记录该情况下的动力学2分钟。将本发明化合物不同浓度下的荧光强度增加与两种对照相关，由此测定各物质的抑制作用。结果10μM抑制剂浓度下的NCBE的残余活性
实施例 残余活性％
    1     68.4
    2     51.6
    3     29.4
    4     30.5
    5     21.2
    6     19.3
    7     64.2
    8     13.4
    9     12.8
    10     24.3

Claims (18)

1．式(Ⅰ)化合物或其生理可耐受的盐，
Figure A9811953600021
其中的符号具有如下含义：R(1)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，1-
萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基
或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-3个选自具有1、
2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、
CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N、-NO2或CO-R(22)
的取代基所取代；
R(11)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(20)R(21)；
    R(20)和R(21)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(22)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
    或OR(30)；
    R(30)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
a是0、1或2；
n是0、1或2；或者R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳
原子的环烷基或芴基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)彼此独立地是氢，F,CF3,O-R(10)，具有
1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、
6或7个碳原子的环烷基，-CgH2g-苯基，其中的苯基部分是未取代的
或被1-3个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或
NR(18)R(19)的取代基所取代；
R(18)和R(19)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
g是0、1或2；
R(10)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
    苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个选自F、Cl、Br、I、
    CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的取代基所取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子
    的烷基；
或者
R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
    基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个选自F、Cl、Br、I、
    CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的取代基所取代；
    R(14)和R(15)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子
    的烷基；或者R(2)和R(4)合在一起是带有基团R(3)和R(5)的碳原子之间的第二个键，
其中R(1)、R(3)、R(5)如上所定义；R(6)和R(7)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、-C≡N、-NO2、
SOpR(16)、CO-R(23)或O-R(24)；
R(23)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
     或OR(25)；
R(25)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
     或苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个选自F、Cl、Br、I、
     CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(28)R(29)的取代基所取代；
     R(28)和R(29)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯
     基，所述苯基是未取代的或被1-3个选自F、Cl、Br、I、
     CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的取代基所取代；
     R(26)和R(27)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
p是0、1或2。
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物或其生理可耐受盐，其中：R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-
具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CaH2a-苯基，其中的
苯基部分是未取代的或被1-2个选自具有1、2、3或4个碳原子的
烷基、F、Cl、CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N或
CO-R(22)的取代基所取代；
R(11)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(20)R(21)；
     R(20)和R(21)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(22)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(30)；
    R(30)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
a是0或1；
n是0或2；或者R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳
原子的环烷基或芴基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢或F；或者R(2)和R(4)合在一起是带有基团R(3)和R(5)的碳原子之间的第二个键；R(3)和R(5)彼此独立地是氢，F,CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4
个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，-CgH2g-
苯基，其中的苯基部分是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、
甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的取代基所取代；
R(18)和R(19)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
g是0或1；
R(10)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，苯基，所述苯基
    是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟
    基或NR(12)R(13)的取代基所取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
或者
R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
    基，所述杂芳基是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲
    基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的取代基所取代；
    R(14)和R(15)彼此独立地是氢、甲基或乙基；R(6)和R(7)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-C≡N、SOp-R(16)、
CO-R(23)或O-R(24)；
R(23)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(25)；
    R(25)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
    是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟
    基或NR(28)R(29)的取代基所取代；
    R(28)和R(29)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未
     取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基或
     NR(26)R(27)的取代基所取代；
     R(26)和R(27)相互独立地是氢、甲基或乙基；
p是0或2。
3．权利要求1和2中一项或多项所述的式(Ⅰ)化合物或其生理可耐受盐，其中：R(1)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，-CaH2a-具有3、4、5、6或7
个碳原子的环烷基或-CaH2a-苯基，其中的苯基部分是未取代的或被
1-2个选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、CF3、
SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、-C≡N或CO-R(22)的取代基所取
代；
R(11)是甲基或二甲氨基；
R(17)是氢、甲基或乙基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(22)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
a是0或1；或者R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳
原子的环烷基或芴基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢或F；或者R(2)和R(4)合在一起是带有基团R(3)和R(5)的碳原子之间的第二个键；R(3)和R(5)彼此独立地是氢，F,CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4
个碳原子的烷基，-CgH2g-苯基，其是未取代的或被1-2个选自F、
Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的取代基所取代；
R(18)和R(19)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
g是0或1；
R(10)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
    是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟
    基或NR(12)R(13)的取代基所取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
或者
R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
    基，所述杂芳基是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲
    基、甲氧基、羟基或二甲氨基的取代基所取代；R(6)和R(7)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-C≡N、SO2-R(16)、
CO-R(23)或O-R(24)；
R(23)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
    是未取代的或被1-2个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟
    基或NR(28)R(29)的取代基所取代；
    R(28)和R(29)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
4．权利要求1-3中一项或多项所述的式(Ⅰ)化合物或其生理可耐受盐，其中：R(1)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子
的环烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一个选自具有1、2、3
或4个碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、
NR(8)R(9)或CO-R(22)的取代基所取代；
R(11)是甲基或二甲氨基；
R(17)是氢、甲基或乙基；
R(8)和R(9)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(22)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R(1)和R(3)与连接它们的碳原子合在一起是具有3、4、5、6或7个碳
原子的环烷基或芴基；R(2)和R(4)是氢；或者R(2)和R(4)合在一起是带有基团R(3)和R(5)的碳原子之间的第二个键；R(3)和R(5)彼此独立地是氢，CF3,O-R(10)，具有1、2、3或4个碳
原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一个选自F、Cl、
CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的取代基所取代；
R(18)和R(19)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(10)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基
    是未取代的或被一个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基
    或NR(12)R(13)的取代基所取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
或者
R(10)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
    基，所述杂芳基是未取代的或被一个选自F、Cl、CF3、甲基、
    甲氧基、羟基或二甲氨基的取代基所取代；R(6)和R(7)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、SO2-CH3、CO-R(23)或
O-R(24)；
R(23)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，所述苯基是未取代的或被一个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(28)R(29)的取代基所取代；
    R(28)和R(29)彼此独立地是氢、甲基或乙基。
5．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物及其生理可耐受盐在生产用于治疗或预防由局部缺血状态所引起的疾病的药物或生产用于治疗受损的呼吸动力的药物中的用途。
6．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防由局部缺血状态所引起之疾病的药物中的用途。
7．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防心肌梗塞的药物中的用途。
8．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防心绞痛的药物中的用途。
9．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防心脏局部缺血状态的药物中的用途。
10．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防外周和中枢神经系统局部缺血状态以及中风的药物中的用途。
11．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗或预防外周器官和肢体局部缺血状态的药物中的用途。
12．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗休克状态的药物中的用途。
13．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于外科手术和器官移植的药物中的用途。
14．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于在外科中保存和储藏移植物的药物中的用途。
15．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗以细胞增生为原发性或继发性原因的疾病的药物中的用途。
16．权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗和预防受损的呼吸动力的药物中的用途。
17．含有有效量的权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物的药物。
18．权利要求17所述的药物，其中还含有有效量的NHE抑制剂和/或选自其它类型心血管活性化合物的活性物质，或它/它们的生理可耐受盐。
CN98119536A 1997-09-22 1998-09-22 联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途 Pending CN1212255A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19741635A DE19741635A1 (de) 1997-09-22 1997-09-22 Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19741635.7 1997-09-22

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00102661A Division CN1326928A (zh) 1997-09-22 2000-02-25 联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1212255A true CN1212255A (zh) 1999-03-31

Family

ID=7843124

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98119536A Pending CN1212255A (zh) 1997-09-22 1998-09-22 联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途
CN00102661A Pending CN1326928A (zh) 1997-09-22 2000-02-25 联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00102661A Pending CN1326928A (zh) 1997-09-22 2000-02-25 联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5968978A (zh)
EP (1) EP0903339B1 (zh)
JP (1) JP4272278B2 (zh)
KR (1) KR19990029983A (zh)
CN (2) CN1212255A (zh)
AR (1) AR015170A1 (zh)
AT (1) ATE210638T1 (zh)
AU (1) AU755553B2 (zh)
BR (1) BR9803968A (zh)
CA (1) CA2247749A1 (zh)
CZ (1) CZ300698A3 (zh)
DE (2) DE19741635A1 (zh)
DK (1) DK0903339T3 (zh)
ES (1) ES2169467T3 (zh)
HK (1) HK1040980A1 (zh)
HU (1) HUP9802132A3 (zh)
PL (1) PL328762A1 (zh)
PT (1) PT903339E (zh)
TR (1) TR199801871A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113527152A (zh) * 2021-08-09 2021-10-22 西北农林科技大学 一种联苯磺酰胺类化合物及其防治农作物害虫的方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19804251A1 (de) 1998-02-04 1999-08-05 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
ID25640A (id) * 1998-03-04 2000-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
WO2000004862A2 (en) * 1998-07-20 2000-02-03 Smithkline Beecham Corporation Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
DE10018401A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
US20070160645A1 (en) * 2001-10-25 2007-07-12 Jakob Vinten-Johansen PostConditioning System And Method For The Reduction Of Ischemic-Reperfusion Injury In The Heart And Other Organs
WO2003035142A2 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Emory University Catheter for modified perfusion
DE10206354A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen
US20040138306A1 (en) * 2002-07-25 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
AU2005319144A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Emory University Therapeutic adjuncts to enhance the organ protective effects of postconditioning
EP1762179A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method for improving diagnostic quality in echocardiography
US7541492B2 (en) * 2005-10-26 2009-06-02 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha Perfluoroalkanesulfonamide compounds
BR112014003117A2 (pt) 2011-08-12 2017-06-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh inibidores da corrente funny (if) para uso em um método de tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca em felino
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2533127A1 (de) * 1975-07-24 1977-02-10 Bayer Ag Polytriazine und ein verfahren zu deren herstellung
DE2533126A1 (de) * 1975-07-24 1977-02-10 Bayer Ag Polytriazine und ein verfahren zu deren herstellung
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
CA2062558A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Prasun K. Chakravarty Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
WO1992020662A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Merck & Co., Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
EP0855392A3 (de) * 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113527152A (zh) * 2021-08-09 2021-10-22 西北农林科技大学 一种联苯磺酰胺类化合物及其防治农作物害虫的方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE19741635A1 (de) 1999-03-25
EP0903339A2 (de) 1999-03-24
HUP9802132A2 (hu) 2000-02-28
CZ300698A3 (cs) 1999-04-14
HU9802132D0 (en) 1998-11-30
CA2247749A1 (en) 1999-03-22
DK0903339T3 (da) 2002-04-08
HUP9802132A3 (en) 2000-04-28
EP0903339A3 (de) 1999-03-31
PL328762A1 (en) 1999-03-29
TR199801871A3 (tr) 1999-04-21
AR015170A1 (es) 2001-04-18
US5968978A (en) 1999-10-19
JP4272278B2 (ja) 2009-06-03
CN1326928A (zh) 2001-12-19
PT903339E (pt) 2002-06-28
HK1040980A1 (zh) 2002-06-28
AU8610898A (en) 1999-04-01
BR9803968A (pt) 2000-05-02
JPH11189581A (ja) 1999-07-13
ES2169467T3 (es) 2002-07-01
KR19990029983A (ko) 1999-04-26
DE59802412D1 (de) 2002-01-24
EP0903339B1 (de) 2001-12-12
TR199801871A2 (xx) 1999-04-21
ATE210638T1 (de) 2001-12-15
AU755553B2 (en) 2002-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1212255A (zh) 联苯磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的用途
CN1188760A (zh) 联苯磺酰基取代的五元杂环、其制备方法、其药用和组合物
CN1157372C (zh) 二氢茚基取代的苯甲酰胺、其制备方法、其作为药物的应用、和含有它们的药物制剂
CN1112550A (zh) 4-氨基-1-派啶基苯甲酰基胍
DE60117157T2 (de) N-acylsulfonamid-apoptosis-förderer
CN1065861C (zh) 苯基取代的链烯基羧酸胍、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用以及含有它的药
CN1295213C (zh) 氟化环烷基衍生的苯甲酰基胍及其作为药物的用途
CN1058004C (zh) 杂环基－苯甲酰基胍
JPH04368372A (ja) 環状尿素誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
CN1479734A (zh) 具有钾通道阻断作用的芳基化呋喃和噻吩甲酰胺
CN1349510A (zh) 环烷基取代的苯并咪唑、它们的制备及其用途
WO1997036860A1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
CN1106381A (zh) 邻位取代的苯甲酰胍、制法、含有它们的药品及用途
CN1265098A (zh) 抑制因子xa的杂环衍生物
CN1068587C (zh) 邻位取代的苯甲酸衍生物
CN1062555C (zh) 取代的苄氧羰基胍、其制备方法、作为药剂或诊断剂的应用以及含有它的药剂
CN1374946A (zh) 取代的芳香环化合物及其制备方法和用途
CN1062554C (zh) 被取代的肉桂酸胍,其制备方法,其作为药物或诊断剂的应用以及含有此化合物的药物
CN1055919C (zh) 芳基苯甲酰胍
CN1177827C (zh) 联苯基磺酰基取代的咪唑类衍生物、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用和含有它们的药物
CN1289248A (zh) 治疗或预防肺病毒感染及有关疾病的化合物、组合物和方法
CN1111618A (zh) 脲取代的苯甲酰胍、制法和用途及含苯甲酰胍的药物
CN1211370C (zh) 具有联苯基磺酰基取代基的咪唑衍生物、其制备方法及其作为药物或诊断剂的应用
CN1216763A (zh) 磺酰胺取代的苯并二氢吡喃,其制备方法,其作为药物的用途以及含有它们的药物制剂
CN1342148A (zh) 用作因子Xa抑制剂的吡唑－3－酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication