CZ300698A3

CZ300698A3 - Bifenylsulfonylkyanamidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčivo

Info

Publication number: CZ300698A3
Application number: CZ983006A
Authority: CZ
Inventors: Heinz-Werner Dr. Kleemann; Jan-Robert Dr. Schwark; Sabine Dr. Faber; Hans Jochen Dr. Lang; Andreas Dr. Weichert; Hans-Willi Dr. Jansen
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Priority date: 1997-09-22
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 1999-04-14
Also published as: JPH11189581A; AU755553B2; ES2169467T3; PL328762A1; EP0903339B1; HUP9802132A3; AR015170A1; CN1212255A; DK0903339T3; CA2247749A1; AU8610898A; EP0903339A3; EP0903339A2; JP4272278B2; TR199801871A3; HUP9802132A2; CN1326928A; HU9802132D0; PT903339E; HK1040980A1

Description

Bifenylsulfonylkyanamidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčivo

Podstata vynálezu

ve kterém znamenají:

R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, -C»Hža-cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo -C_aH2a-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6> 7 nebo 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom. chloru, atom. bromu, atom jodu, CFa, SOnR¹¹, OR¹⁷ , NR⁸R⁹, -CšN, -N02 nebo CO-R²²,

R¹¹ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo NR²⁰R²¹, * ' —‘R²⁰‘aR²¹‘ nezávisle “na” sobě'atom‘vodíku’”· nebo¹ • · • · · · ··· • * · · ·· ·· ·* alkylovou skupinu obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku,

R^{1 7} atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,

2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R²² atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 atomů uhlíku nebo OR³⁰ ,

	R³⁰	atom — t t	vodíku, alkylovou	skupinu obsahující 8 atomů uhlíku,
3 , 4 , 5 , 6 ,	7 nebo
a	nu i u,	číslo	1 nebo 2,
n	011 1 11	číslo	1 nebo 2,
nebo
R¹ a R³ doň	romady	s ato	mem uhlíku,	který	je nese, cykloalky-
lovou	skupinu obsahující 3, 4,	5, 6	nebo 7 atomů uhlíku
nebo	fluore	nylovou	skupinu,
R² , R³ , R⁴	a R⁵	nezávisle na sobě	atom vodíku, atom fluoru,
CFa ,	0-R¹⁰ ,	alkylovou skupinu	obsahující 1, 2, 3, 4, 5,

6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, -CgH2g-fenylovou skupinu,, přičemž fenylová Část je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹⁶ R^{1 9} ,

R^1s'a R¹⁹ nezávisle^na^sobě^atom vodíku 'nebo~alkylovoů ♦ · ·

4 4 ·

4 ·

4 4 * · 44

-i i

i >« skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, .

i g nulu, číslo 1 nebo 2, ¹

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnuj íc í atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR’²R¹³,

	R^{1 2} a R¹³ nezávisle na	sobě atom	vodíku nebo al-
	kýlovou skupinu atomy uhlíku	obsahuj í cí	1, 2, 3 nebo 4
nebo
D 1 0	heteroarylovou skupinu	obsahuj ící	1 ? 3 4 5

6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CF3, CH3, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹⁴R¹⁵,

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R² a R⁴ dohromady druhou vazbu mezi atomy uhlíku, které nesou zbytky R³ a R^s, přičemž R¹ , R³, R⁵ mají shora uvedený význam,

R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom ·· * ·« ♦ · ιι« ·* ·· ·· * t · · » • · · · · ♦ v · ♦ « «·«· · * · · · *· · · chloru, atom hromu, atom jodu, CF3 , -C=N, -PÍO2 ,

S0p-R¹⁶, CO-R²³ něho 0-R²⁴,

R²³ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo 0-R²⁵,

R²⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku,

R^{2 * 4 * *} atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo fenylovou „s.k.u.p.i.n.u.,_k±.e rá_j„e_.n.e.s.u hs-t.i-t.uo_v a n.á__n.e b o_s.u b.s.ti_t.u.oj=_ vana 1 až 3 substituenty se skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu., CF3 , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu a NR^2SR²⁹,

R^2e a R²⁹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 5, nebo 3 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 až 3 substituenty se skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CFa , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR²⁶R²⁷,

R^2e a R^{2 7} stejně atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, p nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.

-Uf

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém • ft ft

znamena j í;

R^{1 * 3 * * *} atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, 1-naftylovou skupinu, 2-náftylovou skupinu, -CaHz_a-cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo -C_aH2 _a-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, CF3, SO_nR’¹, OR¹⁷ , NR⁸R⁹, -C=N, -NOz nebo CO-R²²,

R¹¹ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo NR²⁰R²¹,

R²⁰ a R²¹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R^{1 7} atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R²² atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku nebo OR³⁰,

R³⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující

1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nulu nebo číslo 1 nulu nebo číslo 2 nebo v

• *· • · « · · · • · · t · · · · *· · · · · • « · · * • # 4·4 · ·4·» · · · · • · ♦· · »·

R¹ a R³ dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo fluorenylovou skupinu,

R^z a R⁴ nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru, nebo

R² a R⁴ dohromady druhou vazbu mezi atomy uhlíku, které nesou zbytky R³ a R⁵,

R³ a R^s neezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, CF3·,

0-R¹⁰, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 něho 4 ato_my uhlíku,_cyk.l.oa.l.kylo.v.o.u_sk.u.p.i.n.u_obs.ah.u-j-í-C-í—3-,—4-,—5-,6 nebo 7 atomů uhlíku, -Cg Hz_g-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je nesubstituovaná něho substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3 , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR^iaR¹⁹,

R^1S a R¹⁹ nezávisle na sobě stejně atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu g nulu něho číslo 1,

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substi tuenty zvolenými ze skupiny zahrnuj ícící atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR^{1 2}R^{1 3} ,

R¹² a R¹³ nezávisle na sobě stejně atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo

I. ..

• · · » • · « · ·· · ♦ · • « · ·· · » • · » * · · • 4 · · ♦ » t · · · ··· · · * · ·

R^T0 heteroarylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5,

6, 7, 3 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CFs , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu a NR^{1 2 * 4} R^{1 5 *} ,

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle na sobě atom'vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu

R^e a R⁷ .nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru CF3 . ~C=N. SOn-Rie . CO-.R²³._n.&bQ_Q-Rl⁴-_

R^{2 3} atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo 0-R²⁸,

R²⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy.uhlíku,

R²⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 . atomy uhlíku . nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až substituenty ze skupiny zahrnující atom f1uoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR^2flR²⁹,

R²⁸ a R²⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R¹⁶ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3 , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR²⁶R²⁷,

• * · • r » » * • · * » ·

R²⁶ a R²¹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, p nulu nebo číslo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají:

R¹ methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1-naftylovou __skupinu , 2^na.f_t.y.l.o.v.o.u s k.u/p.i.nu_, -C_a-H2-a—c-y.k-Loa-l-k-y-l-o-v-ouskupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo -C_aří2 a-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, CFa,

SO2R¹¹, OR^{1 * 7} , NR⁸R^{9 *}, -C=N, nebo CO-R²²,

R^{11 * * * *} methylovou skupinu nebo dimethylamincskupinu,

R¹⁷ atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R²² atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,

2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nulu nebo číslo 1 , nebo

R¹ a R^{3 *} dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalky^UJlovou “skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku «« « · ·«·· ««·« • ·· 9 · · 9 · 99

4 9 9 9 9 ··· * 999 « * • · 9 » · · · · ♦ t»« Μ · » ·· ·· · · nebo fluorenylovou skupinu,

R^z a R^{* 3 4} nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru, nebo

R² a R⁴ dohromady druhou vazbu mezi atomy uhlíku, které nesou zbytky R³ a R⁵, .'rf R³ a R^{5 *} nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, CF3 ,

0-R^{10 *}, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 ato£ my uhlíku nebo -Cg Hz_g-fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze __skupiny zahrnuj ící atom, f .l.u.or_u.,_a.t. om_,c.hl-or-u-,—C-F-3-,-ne=--—·thylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹⁸PJ9,

R¹⁸ a R^{1 9} nezávisle na sobe atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu g .nulu nebo číslo 1,

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny' zahrnujícící atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹²R^{13 *}, &

R¹² a R¹³ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, «I nebo

R¹⁰ heteroarylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5,

6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze

--- . » 'skupiny zahrnující‘atom fluoru, atom chloru, CF3 , • * . · · » »· · ·,»· · v »' · », · ¹ · * · * ť * · · » · · ♦ * « · * * « · <> ·» ♦· »

CH3, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu a dimethylaminoskupinu,

R^e a R^{2 * * * * 7 *} nezávisLe na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, CF3, -C=N, S02-R¹⁶, CO-R²³ nebo O-R²⁴,

R²³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, ř 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ,_ť R²⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná_l_a.ž.

substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3 , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR²⁸R²⁹,

R²³ a R²⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R¹⁶ alkylovou skupinu obsahující l, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí k u, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají:

R¹ methylovou skupinu, ethylovou- skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, CF3 , SO2R¹¹, OR^{1 7} , NR^eR^{9 *}nebo

CO-R²², «4 4« *444 9 · · ·

44 4, 4 4 · 4 4 ·· · 4 4 * 4 444 4 «44 4 4 • 44 44 4 444

444 44 44 44 44 44

R^T’ methylovou skupinu nebo dimethylaainoskupinu,

R¹⁷ atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R⁸ a R^{9 * *} nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R²² atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R¹ a R³ dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíků nebo fluorenylovou skupinu,

R² a R⁴ nezávisle na sobě atom vodíku nebo

R² a R⁴ dohromady druhou vazbu mezi atomy uhlíku, které nesou zbytky R³ a R⁸ ,

R³ a R⁵ nezávisle na sobě atom vodíku, CF3 , OR¹⁰, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním subs-ti tuentem ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3 , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹⁸R¹⁹,

R¹⁸ a R^{1 9} nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jed-- - --ním-substituéntem 'že'skupiny'^fzahrnu jící atom flu-” *·* »♦·· *»»· , · · « · « · ·· • . · * » · *«· * ··· · » t « · »·-* * * * ··· »· · ·· ·· ·· oru, atom chloru, CF3 , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo WR¹²R¹³,

R^{1 2 3 * *} . a R¹³ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo

R¹⁰ heteroarylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem ze ______skupiny zahrnující atom .fluoru-,__a-tom^ch.l.o.r.u.,_CF-3-,CH3, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu,

R⁶ a R^{7 * *} nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, CF₃ , SO2-CH3, CO-R²³ nebo O-R²⁴,

R²³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R^{z 4} atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující i, 2., nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 substituentem zé skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu a NR²®R²⁹, r28 _a Rig nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodné jsou též sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém bifenylový kruh je jako u sloučenin obecného vzorce

spojen a sulfonylkyanamidová skupina je v poloze 2.

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R³ a R⁵ znamenají atom vodíku a R^z a R⁴ znamenají rovněž atom vodíku nebo dohromady znamenají vazbu..

Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, v nichž znamenají R¹ a R³ dohromady s atomem uhlíku,, který je nese, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 něho 7 .atomů uhlíku.

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ je fenylová skupina, která je s výhodou nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, CF3, SO2R¹¹, OR¹⁷, NR⁸R⁹ nebo CO-R22 ,

R¹¹ znamená methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu,

R¹⁷ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Ř⁸ a R⁹ znamenají nezávisle na sobě' stejně atom vodíku, *% «V ’ ·' · ·* ··« · · • * ·

·* · · • ·· • · · * • * · «·· · methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R²² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^{* 2 * * 5 6} a R⁷ znamenají atom vodíku.

Alkylová skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetě-P.o.d_v_ý.raz.em—c-y-kloa-l-k-y-I-o-v-á— s-k-u-p-i-na—se—ro-z-u-m-í—t-a-ké—a-l-k-y-1--substituované kruhy.

Příklady pro alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί nebo 8 atomů uhlíku jsou; methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, isohexylová skupina, 3-methylpentylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, terč .pentylová skupina.

Cykloalkylové skupiny jsou zejména cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, které však také mohou být substituovány například alkylovou skupinou obsahující 1,

2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Jako příklad pro substituované cykloalkylové skupiny je možno jmenovat 4-'methylcyklohexylovou skupinu a 2,3-dimethylcyklopentylovou skupinu.

Rod pojmem heteroarylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4,

5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku se rozumí zejména skupiny, které se odvozují od fenylu nebo naftylu, v nichž může být jedna nebo více CH-skupin nahrazeno dusíkem nebo/a nejméně dvě sousední CH-skupiny mohou být nahrazeny (za tvorby pětiI

99

99*9 ·

9 9

99

999 99

9 9 9

9 999

9 9

9» členného aromatického kruhu) sírou, iminoskupinou nebo kyslíkem. Dále mohou být také jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklických zbytků (jako u indolizinylu) atomy dusíku.

Heteroarylove skupiny jsou zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylóvá skupina, pyri dazinylová skupina, indoly1, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina,_ch i.n.o.x.a.l.i.n.y.l.azc vá skupina, chinazoiinylová skupina, cinnolinylová skupina.

Popřípadě přítomná stereocentra mohou mít jak konfiguraci (R)- tak také konfiguraci (S)-,

Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické tak také anorganické soli tak, jak jsou popsány v Remington 's Pharmaceutical Sciences (17.vydání, strana 1413 (1985)). Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou pro kyselé skupiny kromě jiného výhodné sodné, draselné, vápenaté a amonné soli, pro bázické skupiny jsou kromě jiného výhodné soli kyseliny solné, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin jako např. kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny benzoové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné a kyseliny p-toluensulfonové.

Vynález se také týká způsobu výroby nových sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, který spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II •v*· φ φΦΙ · · · · ·ι. · ·*· φ · · ·' ·, ♦·· ·. ··· · · ·« .· «· · ···

ΦΙ· «· ·♦ ··' ·· ··

ve kterém jednotlivé ' zbytky mají shora uvedený význam, s bromkyanem. Reakce se provádí účelně v dipolárním aprotickém rozpouštědle, které je vůči bromkyanu stabilní, například v acetonitrilu, DMA, TMU nebo NMP, se silnou pomocnou bází, která je málo nukleofi lni, jako například s uhličitanem draselným nebo s uhličitanem česným. Jako reakční teplota přichází v úvahu teplota mezi 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodná je teplota mezi 60 °C a 120 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být vyrobeny Wittigovou reakcí sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém R⁵., R⁶ a R⁷ mají shora uvedený význam a která může být vyrobena například jak popsáno v Liebigs Ann. 1995 1253, . ... _s fosforaném,-který^-obsahuje 'zbytkyR¹* nebo/a’“'· R² nebo/a •li · ··· ·« ·

Takové Wittigovy reakce jsou odborníkům známé a jsou například popsány v Org. Synth. 1960, 40, 66, J.Org. Chem . 1963, 28, 1128 jakož i v Org. Synth. Coli. svazek 5 1973, 751.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se .hodí jako inhibitory měniče bikarbonát/chlorid závislého na natriu (NCBE), popřípadě symporteru natrium/bikarbonát.

flř

V EP-A 855 392 byly navrženy jako inhibitory NCBE imidazolové deriváty s bifenylsulfonylkyanamidovým postranním řetězcem.

Dále se vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí vyvolaných ischemickými stavy, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi infarktu myokardu, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi angíny pectoris, jakož i pcušiti sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemické choroby srdeční, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního systému a náhlé příhody mozkové, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů nich orgánů a končetin, k výrobě peri ferjakož i použití sloučeniny obecného vzorce léčiva pro léčbu nebo profylaxi šokových stavů,

I k výrobě • · · · · ·· • *·· · »·· · ·· « « · ·

88 ··' jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro použití při chirurgických výkonech a transplantacích orgánů.

jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva .pro konzervování a přechovávání transplatátů pro chirurgické výkony, ·* *^Ί jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě * léčiva pro léčbu nemocí, při kterých primární nebo sekundární příčinu představuje proliferace buněk, a tím její použití k výrobě antiaterosklerotikaprostředku proti pozdním komp-_ likacím cukrovky, proti rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním jako fibróze plic, fibróze jater nebo fibróze ledvin, proti hyperpiazii prostaty, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro léčbu poruch dýchání, jakož i léčiva vyznačujícího se účinným obsahem sloučeniny obecného vzorce I, *

£loučei$iy obecného vzorce. I podle vynálezu mají velmi dobré antiarytmické vlastnosti, jaké jsou například důležité pro léčbu nemocí, u kterých se vyskytují jevy související s nedostatkem kyslíku. Sloučeniny obecného vzorce I jsou v důsledku svých farmakologických vlastností neobyčejně vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou pro profylaxi infarktu a léčbu infarktu, jakož i pro léčbu angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vyvolání ischemicky indukovaných srdečních arytmií.

Vzhledem ke svým ochranným účinkům proti patologickým ~ . --hypoxickým-a ischemickým^Jtšituácím'’ 'mohou ''byt* sloučeniny 'obec- *

9 99

999 · 4 ♦ · • 4 • ·.

9 4- · • · · ·

4 9 ného vzorce I podle vynálezu v důsledku inhibice výměnného mechanismu Cl^-/HC03^-, závislého na buněčném Na⁺ (^inhibitory NCBE), popřípadě symporteru natrium/bikarbonát, použity jako léčiva pro léčbu všech akutních nebo chronických, i schemi i vyvolaných poškození nebo primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. Chrání akutně nebo chronicky nedostatečně zásobené orgány kyslíkem zmenšením nebo zabráněním ischemicky indukovaným poškozením a jsou proto vhodné jako léčiva například u trombóz, cévních spazmů, aterosklerózy nebo při chirurgických výkonech (například transplantacích ledvin a jater, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před a během odběru, k ochraně odebraných orgánů například při jejich ošetření nebo/a při jejich přechovávání ve fyziologickém roztoku, tak také při jejich přenosu do organizmu příjemce) nebo· při chronickém nabo akutním selhání ledvin.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž cenná, protektivně působící léčiva při provádění angioplastických výkonů například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich protektivnímu působení proti ischemicky indukovaným poškozením jsou tyto sloučeniny také vhodné jako léčiva k léčbě ischemií nervového systému, zejména ZNS, přičemž jsou například vhodné k léčbě náhlé příhody mozkové nebo edému mozku. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí také k léčbě různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferací buněk, například buněčnou proliferací fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika pro nemoci, u nichž primární nebo sekundární příčinu představuje proliferace buněk, a mohou být proto použity jako antiaterosklerotika,prostředky’protl· pozdní nvkomprikacím cukrovky, .'rakovino• • · · ft«· » · · ·*· ·· • »·· · · • · ♦ ♦ ·· ·* *· vým onemocněním, fibrotickým onemocněním jako fibróze plic, fibróze jater nebo fibróze ledvin, hypertrofii a hyperplázii orgánů, zejména při hyperplázii prostaty, popřípadě hypertrofi i prostaty.

Bylo zjištěno, že inhibitory měniče C1'/HCO3' závislého na (inhibitory NCBE), popřípadě symporteru natr.ium/bikarbonát mohou stimulovat dýchání zvýšením chemosenzibility chemoreceptorů dýchání. Tyto chemoreceptory jsou ve značné míře zodpovědné za zachování uspořádané dýchací činnosti. Aktivují se v těle hypoxií, snížením pH a vzrůstem CO2 (hyperkapnie) a vedou k přizpůsobení minutového objemu dechu. Ve spánku_j_e_ dýchání zejména náchylné k poruchám a ve vysoké míře závislé na aktivitě chemoreceptorů. Zlepšení dechové činnosti stimulací chemoreceptorů substancemi. které inhibují výměnu Cl/HC03 závislou na Na⁺, vede ke zlepšenému dýchání u následujících klinických stavů a nemocí: porucha dechového centra (např. centrální spánková apnoe, syndrom náhlého úmrtí dítěte, pooperační hypoxie), svalově podmíněné poruchy dýchání, poruchy dýchání po dlouhodobé podpoře dýchání, poruchy dýchání při adaptaci ve vysokých horách, obstrukční a smíšená forma spánkových apnoí, akutní a chronická onemocnění plic- s hypoxií a hyperkapnií.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity u živočichů, s výhodou u savců, a zejména u lidí jako léčiva jako taková, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití v terapii a profylaxi uvedených klinických obrazů onemocnění a výroba léčiv k tomuto účelu. Dále tvoří předmět vynálezu farmaceutické přípravky, které obsahují jako aktivní složku účinnou dávku nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli vedle‘ obvyklých -farmacěuticky nezávadných” nós'ičů“á*’pomocných » 9 ·· ··· * * ·* « « »«» ·* • · * · • » ·♦· ·« • · · ·· ·· látek. Farmaceutické přípravky obsahují normálně 0,1 až 99 hmotnostních procent, s výhodou 0,5 až 95 hmotnostních procent sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Výroba farmaceutických přípravků může být provedena o sobě známým způsobem. Za tím účelem se sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli společně s jedním nebo více pevnými .nebo kapalnými galenickými nosiči nebo/a pomocnými látkami a popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami léčiv přivedou na vhodnou aplikační formu popřípadě dávkovači formu, která pak může být použita v humánní nebo veterinární medicíně.

Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli, mohou být přitom aplikována orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalací, přičemž výhodná aplikace je závislá od příslušného klinického obrazu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přitom použity samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami a to jak ve veterinární, tak také v humánní medicíně.

Které pomocné látky jsou vhodné pro požadované formy léčiv, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí běžně známé. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základů čípků, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například ant ioxi danty, dispergátory, emulgátory, odpěňovací prostředky, chuťová korigencia, konzervační prostředky, prostředky zprostředkující rozpouštění nebo barviva.

Pro orální aplikační formu se aktivní sloučeniny smíchají s přídavnými látkami k tomu vhodnými, jako nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly, a obvyklými metodami se převedou na vhodné aplikační formy jako tablety, draže, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče- mohou -být ‘použity např? 'arabská'gúmá*7óx'i'd’' Koře chat ý, « ·· • · · • · · ··· ·· ♦ ·· » * • * · v * v » • * ··· ·

Φ · · ·· ·<

·· ·· uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může být přípravek jak ve formě suchého tak také vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například .rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny, popřípadě s k tomu obvyklými substancemi jako prostředky zprostředkujícími rozpouštění, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami převedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí například v úvahu: voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, vedle toho také roztoky cukru, jako roztoky glukosy nebo mannitoiu, nebo také směs různých. jmenovaných rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné např. roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce 1 ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ve směsi těchto, rozpouštědel.

Přípravek může popřípadě obsahovat také ještě jiné farmaceutické pomocné látky jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnostní.

Dávkování účinné látky sloučeniny obecného vzorce I, která má být podávána, a četnost podávání závisí od účinnosti a délky účinku použitých sloučenin, kromě toho též od druhu a závažnosti nemoci, která má být léčena, jakož i od pohlaví, hmotnosti a individuální reakce savce, který má být léčen.

xl -u

I? c c ‘ O f <· <5 1' <,· ί< < e c r c c č < e och ♦ .. € , V. průměru činí denní- dávka sloučeniny obecného: vzorce I u. pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až‘maximálně 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné;, .hmotnosti . ,U _y akutního, propuknutí . -nemoci , ,. například bezprostředně; po rozvoj ir infarktu; myokardu,- může. být- 'zapotřefbí ještě' i vyššíoa ^především'-· častě jší :ďávkován.í~,„.napři kladnaž '4 jednotí i vé- dávky za den,. -Zejména ...při* intravenózníy apl ikaci;, ,n‘a'př. .u'pacien;ta·, s* infarktem na' jednotce'·l-ntenz.ív.ní·,,péče může být zapotřebí -až- 200. mg za den'. · ··;;· , í. ' _r * t .

Sloučeniny obecného· vzorce 1 nebo/ai _:je j ich fyziologicky přijatelné, soli mohou být /použity,,/kg .dosažení·*, ^výhodného terapeutického účinku také společně-s < jinými;..farmakologicky účinnými sloučeninami k léčbě nebo .profýlax.-fvshora'-uvedených klinických obrazů onemocnění, zejména- k-léčbě,onemocnění „srdce a oběhu krevního. Výhodná j-e kombinace s, inhibitory-mě-nlče natrium/vodík (NHE) nebo/a s aktivními.substancemi, z jiných: tříd kardiovaskulárně účinných látek.

Vynález se týká dále zcela- obecně kombinace a) inhibitorů NCBE nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí s inhibitory NHE nebo/a s jejich fyziologicky přijatelnými solemi, b) inhibitor,ů NCBE nebo/a . jejich fyziologicky přijatelných solí.s aktivními .substancemi z, jiných tříd kardiovaskulárně účinných, látek-.nebo/a s_; jejich fyziologicky přijatelnými solemi, jakož i o) ^inhibitoru ,NC,BE. nebo/a .jejich fyziologicky přijatelných solíj-s-.aktivními substancemi z jiných tříd kardiovaskulárně účinných ',látek- nebo/a s jejich fyziologicky přijatelnými solemi'.- Výhodné ? jsou takové kombinace, v nichž jsou použity inhibitory NCBE obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné so.li·,j · „. , , .. U známých ,a jako inhibitory NHE identifikovaných účinných látek se jedná o- deriváty guanidinu, s výhodou o acylguanidiny, m.irno jiné .j.a-ké j.sou popsány v Edward J. Cragoe, Jr.,

P-IU-RE-T-ICS·,—'Chemřs'tryTPh'arnía'corogý ^Jahd Medičine, J. WILLEY ·«*« « · · · · · · * φ *· 4 · · · · * · ·

4« 4 4 4 4 ·*· · ·*· · ♦

444 44 * 444

444 4» 4 4 · · * · ·· a synové (1983), 303 až 341 nebo o inhibitory NHE uvedené v DE19737224.4.

>

J

Vhodné inhibitory NHE jsou například také benzoylguanidiny, jaké jsou popsány v US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523 , EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A 702001, EP-Á 713864, EP-A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, DE 19624178.2, DE 19713427.0, ortho-substituované benzoylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A .556673, EP-A 791577, EP-A 794172, DE 19624178.2, ortho-aminosubstituované benzoylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 690048, isochinoliny, jaké jsou popsány v EP-A 590455, benzokondenzované 5-kruhové heterocykly, jaké jsou popsány v EP-A 639573, diacylsubstituované guanidiny jaké jsou popsány v EP-A 640587, acylguanidiny, jaké jsou popsány v US 5547953, fenylsubstituované guanidiny alkyl- popřípadě alkenylkarboxylové kyseliny nesoucí perfluoralkylové skupiny, jaké jsou popsány v US 5567734', EP-A 688766, heteroaroylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 676395, bicyklické heteroaroylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 682017, indenoylguanídiny, jaké jsou popsány v EP-A 738712, benzyloxykarbonylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 748795, fenylsubstituované guanidiny alkenylkarboxylové kyseliny, které nesou fluorfenylové skupiny, jaké jsou popsány v. EP-A 744397, substituované guanidiny skořicové kyseliny, jaké jsou popsány v EP-A 755919, sulfonimidamidy, jaké jsou popsány v EP-A 771788, diguanidy benzoldikarboxylové kyseliny, jaké jsou popsány v EP-A 774458, EP-A 774457, diguanidiny diarylkarboxylové kyseliny, jaké jsou popsány v EP-A 787717, substituované guanidiny thiofenylalkenylkarboxylové kyseliny, jaké jsou popsány v EP-A 790245, bis-orthosubstituované benzoylguanidiny, jaké jsou popsány v DE 19621319.3, substituované 1- nebo 2-náftylguanidiny, jaké jsou popsané v DE 19621482.3 a DE 19621483.1, indahylidinacetylguanidiny, jaké «· · • · • * • · ν· « · · · · ··· « « t · ··· · * ·

-ιΑ jsou popsány v EP 96112275,1, fenylsubstituované guanidiny alkeny1karboxylové kyseliny, jaké jsou popsány v DE

19633966,9, aminopi peridylbenzoylguanidiny, jaké jsou popsány v EP 667341, heterocykloxybenzylguanídiny, jaké jsou popsány v EP-A 694537, orthosubstituované benzoylguanidiny, jaké jsou popsány v EP704431, orthosubstituované alkylbenzylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 699660, or.thosubstituované heterocyklylbenzoylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 699666, orthosubstituované 5-methylsulfonylbenzoylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 708038, orthosuhstituované 5-alkylsulfonylhenzoylguanídiny s 4-aminosubstituentem, jaké jsou popsány v EP-A 723963, orthosubst i tuované 5 ^alkyl sulfony l.b.enz.O-y-l.C-ua^nidiny s 4-merkaptosubstituenty, jaké jsou popsány v EP-A 743301. 4-sulfo.nyl- nebo 4-sulfinylbenzylguanidiný, jaké jsou poposány v EP-A 58644, alkenylbenzoylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 760365, benzoylguanidiny s připojenými cyklickými sulfony, jaké jsou poposány v DE 19548708, benzoyl-, poIycyklické aroyl- a heteróaroylguanid i ny, jaké jsou popsány ve WO 9426709, 3-aryl/heteroarylbenzoylguanidiny, jaké jsou popsány ve WO 9604241, 3-fenylbenzoylguan!diny s bazickým amidem v poloze 5, jaké jsou popsány ve WO 97253.10, 3-dihalogenthienyl- nebo 3-dihalogenfenylbenzoylguanidiny s bazickým substituentem v poloze 5, jaké jsou popsány ve WO 9727183, 3-methylsulfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jaké jsou popsány ve WO 9512584, deriváty amiloridu, jaké jsou popsány ve WO ' 9512592,

3-methylsulfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jaké jsou popsány ve WO 9726253, indoloylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 622356 a EP-A 708091, indoloylguanidiny s připojeným dodatečným kruhovým systémem, jaké jsou popsány v EP 787728, deriváty methylguanidinu, jaké jsou popsány ve WO 9504052, 1,4-benzoxazinoylguanidiny, jaké jsou popsány v EP-A 719766, 5-hrom-2-naftoylguanidiny, jaké jsou popsány v JP 8225513, chinolin-4-karbonylguanidiny s fenylový® zbytkem v poloze 2, jaké jsou popsány v EP-A 726254, cinnamoylguanidiny ,* jaké' jsou“pópsány · v JP 09059245, propenoyl•« · • · ♦ » »*· » · · · ···· , * * · 9 · ·· « *·· · · »·· ·· * · · · ««· «4 ·· ·· ·· ·· guanidiny s naftalenovým substituentem. jaké jsou popsány v JP 9067332, propenoylguanidiny s indolovými substituenty, jaké jsou popsány v JP 9067340, nebo heteroarylsubstituované akroylguanidiny, jaké jsou popsány ve WO 9711055, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodné inhibitory NHE jsou v uvedených publikacích vyzdviženy jako výhodné sloučeniny.. Zcela zvláště výhodné jsou sloučeniny kariporid (HOE642), HOE 694, END 96735, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Nejvýhodnější ja kariporid nebo jiná f y z i o 1 ogicky přijatelná sůl N-(4-isopropyl-3-metha n.s.u.l.f .on.y.l -___ henzoyl)guanidinu.

Jako příklady tříd kardiovaskulárně účinných látek, které se dají terapeuticky výhodně kombinovat s inhibitory NCBE nebo mohou být dodatečně kombi novány s kombi nacera i inhibitorů NCBE a inhibitory NHE, lze uvést biokátory heta-receptorů, antagonisty kalcia, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, blokátory receptoru angiotenzinu, kličková diuretika, thiaziddieuretika, diuretika šetřící kalium, antagonisty aldosteronu, které se například používají ke snížení krevního ^:tlaku, jakož i kardioglykosidy nebo jiné prostředky zesilující kontrakt i 1 itu při léčbě srdeční insuficience a vrozených srdečních vad, jakož i antiarytmika třídy I až IV, nitráty, otevírače Katp, blokátory -Katp, inhibitory natriového kanálu aktivovatelného veratridinem atd..

Tak jsou například vhodné betablokátory propanolol, atenolol, metoprolol, antagonisté kalcia hydrochlorid diltiazemu, hydrochlorid verapamilu, nifedipin, inhibitory ACE kaptopril, enalapril, ramipril, trandolapri 1, quinapril, spirapril, s výhodou ramipril nebo trandolapri 1, antagonisté II-receptoru angiotenzinu losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, kandesartan, irbesartan, kličková d i -- - uretika-furosemidj-piretanid/“torasemiď; *ttíia'zfdová' diuretika φ φ · • * • φ * φ* · φ * · · φ φφ — · φ φ · · · ·· * ··* · · — <««·· φφφ «φφ «φ φφ φφ φφ φφ hydrochlorthíazid, metólazon, indapamid, diuretika šetřící kalium amilorid, triamteren, spironolakton, srdeční glykosidy / digoxin, digitoxin, strofantin, antiarytmika amiodaron, sotalol, bretylium, flekainid, nitrát glyceroltrinitrátu, otevírač K⁺(AT?) kromakalim, lemakalim, nokorandil, pinacidíl, minoxidil, inhibitory Na⁺-kanálu aktivovatelného veratridinem.

Jako příklad takového zvláště výhodného kombinačního partnera pro inhibitory NCBE je možno uvést blokátory ne-inaktivujícího natriového kanálu (veratridinem aktivovate 1 ný natriový kanál). Kombinace inhibitoru N.C3 E__s_b.l.oká.t.orem. ne-inakt i vuj ičího natriového kanálu (veratridinem akt ivovatelný natriový kanál) se hodí k profylaxi infarktu a reinfarktu a k léčbě infarktu, jakož i k léčbě angíny.peotoris a inhibici ischemicky indukovaných srdečních arytmií, tachykardie a vzniku a trvání f i bri 1ace komor, přičemž kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem ne-inaktivujícího natriového kanálu též preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných škod. Pro jejich silněji chránící účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být kombinace inhibitorů NCBE s blokátorem ne-inaktivujícího natriového kanálu podle vynálezu v důsledku zesílené inhibice- přívodu Na⁺ do buňky použity k léčbě akutních nebo chronických, ischemií vyvolaných poškození, nebo tím primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiva pro chirurgické výkony, např. při transplantacích orgánů, přičemž kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem ne-inaktivujícího natriového kanálu mohou být použity j.ak pro ochranu orgánů v dárci před a během odběru, k ochraně odebraných orgánů například také při jejich přechovávání ve fyziologických roztocích, tak také při jejich přenesení do organismu . příjemce. Kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem ne-inaktivujícího natriového kanálu jsou rovněž cenná protektivně působící léčiva pro použití při provádění angioplast ickýckT' výkonů’ “ napři kladena* sřdci~ jakož i”*na per i• · • · ι ·· ·« ferních cévách. Vzhledem k jejich protektivnímu působení proti ischemicky indukovaným poškozením jsou kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem ne-inaktívuj ícího natriového kanálu vhodné také jako léčiva pro léčbu ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou vhodné pro léčbu náhlé příhody mozkové nebo .edému mozku. Kromě toho se kombinace inhibitoru NCBE s blokátorem ne-inaktivujíčího natriového kanálu podle vynálezu hodí též pro. léčbu šokových forem, jako například alergického, kardiogenního, hypovole-. mického a bakteriálního šoku.

Kromě použití jako fixní kombinace se vynález týká též současného, odděleného nebo časově odstupňovaného použití inhibitorů NCBE s inhibitory NHE nebo/a dodatečné aktivní substance z jiné třídy kardiovaskulárně účinných látek pro léčbu shora uvedených nemocí.

Vynález se týká dále farmaceutického přípravku obsahujícího a) inhibitor NCBE a inhibitor NHE nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo b) inhibitor NCBE a dodatečně aktivní substanci z jiné třídy kardiovaskulárně účinných látek nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo c) inhibitor NCBE, inhibitor NHE a dodatečně aktivní substanci z jiné třídy'kardiovaskulárně účinných látek nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodné jsou farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelnou sůl jako inhibitor NCBE.

Kombinačním použitím může být účinek jednoho kombinačního partnera potencován příslušným jiným partnerem, tj. účinek nebo/a trvání účinku kombinace nebo přípravku podle vynálezu je silnější popřípadě trvalejši'než účinek nebo/a doba trvání účinku příslušné jednotlivé komponenty (synergický účinek).„To . >vede.při-kombinovaném-’použití· kě*'zm'enšenídávky ···* · * · · · · · ·

0 — ··· ···»»·· ** * · · · · · ··· · ··* · · • · · · « · · · · «*· ·· ·· *· ·· ·· příslušného partnera kombinace ve srovnání s jednotlivým použitím. Kombinace a přípravky podle vynálezu mají tedy tu výhodu, že mohou být množství účinných látek, které mají být aplikovány, významně sníženy a nežádoucí vedlejší účinky eliminovány, popřípadě silně redukovány.

Vynález se týká dále obchodního balení obsahujícího jako farmceutickou účinnou látku a) inh.i.bi.tor ,NCBE . a inhibitor NHE nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo b) inhibitor 'NCBE a dodatečně aktivní substanci z jiné třídy kardiovaskulárně účinných látek nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo c) inhibitor NCBE, inhibitor NHE a dodaXecúTě“aktivní substanci z jiné třídy kardiovassulárně účinných látek nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli vždy společně s instrukcemi pro použití těchto účinných látek i v kombinaci pro současné, oddělené nebo časově odstupňované použití při léčbě nebo profylaxi shora uvedených klinických obrazů onemocnění, zejména při léčení kardiovaskulárních onemocnění .

Výhodná jsou obchodní balení, která obsahují sloučeniny obecného vzorce I jako inhibitory NCBE.

Farmaceutické přípravky mohou být například vyrobeny tím, že se bud’ intensivně míchají jednotlivé komponenty ve formě prášku nebo se jednotlivé komponenty rozpustí ve vhodných rozpouštědlech jako například v nízkém alkoholu a poté se rozpouštědlo odstraní.

Hmotnostní poměr inhibitoru NCBE k inhibitoru NHE nebo kardiovaskulárně aktivní substanci v kombinacích a přípravcích podle vynálezu činí účelně 1 : 0,01 až 1 : 100, s výhodou 1 : 0,1 až 1 : 10.

Kombinace a přípravky podle vynálezu obsahují celkem s výhodou,0, 5„až 99,5„ hmotnostní ch ..¾,-ze jména 4 --až 99hmot- ·· · ·· · • •««V « · · · ·«« ·· «· ·* ·· ·« nostních % těchto účinných látek.

Při použití podle vynálezu u savců, s výhodou u člověka se dávky různých komponent účinných látek pohybují v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg/den.

Seznam zkratek

BCECF 2 ',7 '-bis(2-karboxyethy1)-5,5-karboxyfluoresceín Bn benzyl

DCl desorpční chemická ionizace

DIP di isopropylether

DMA. ďřm^ťhy 1'acě'ta m Γ<Γ

DME dimethoxyethan

DMF N,N-dimethylformámid

ĚDTA ethyl.endiamintetraoctová kyselina

EE ethylacetát (EtOAc)

El ionizace nárazem elektronu eg ekvivalent

ES ionizace elektrostatickým rozprašováním

ESneg negativní ionizace elektrostatickým rozprašováním Et ethyl

EtOH ethanol

FAB bombardování rychlými atomy

HEP n-heptan

HEPES N-(2-hydeoxyethyl)piperazin-N-2-ethansulfonová kyselina

HOAc kyselina octová

KOtBu terc.butylát draselný

IR infračervené spektrum

Me methyl

MeOH methano!

MS hmotnostní spektrum

MTB methyl-terc.butylether

NCBE měnič chlorid/bikarbonát závislý na natriu

NHE měnič natrium/vodík _ _____ _____31 « · · 9 · ··» · · · · · *· • · · « « · ··· ·· ·«·« » • · · · # · · · · ····· é · · · · · ··

WMF N-methylpyrrolidon

RT teplota místnosti

THF tetrahydrofuran

TMU N,N,N',Ntetraměthylmočovína

Tol toluen

ZNS centrální nervový systém

Příklady provedení vynálezu

Obecný předpis pro výrobu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů

Sulfonatnidový- výchozí materiál se rozpustí v 10 ml/mmol bezvodého acetonitrilu, přikapou se 3 molekvivalenty uhličitanu draselného, . jakož i jeden molekvivalent 5N roztoku BrCN v acetonitrilu a až do úplného dokončení reakce se zahřívá pod zpětným chladičem (typický reakční čas 10 minut až 6 hodin). Reakční směs se pak po ochlazení na teplotu místnosti bez dalšího zpracování chromatografuje..na silikagelu.

Příklad 1

4'-cyklohexylidenmethylbifenyl-2-sulfonylkyanamid

a) 4'-formylbifenyl-2-sulfonámid

5,0 g dimethylaminomethylenamidu 4'-formylbifenyl-2-sulfonové kyseliny (Liebigs Ann. 1995, 1253) se rozpustilo

-- . -vSO-ml-EtOH,přidalo se '50‘ml nasycenéhovodného. roztoku HC1 «·· * · · · · β · · · ··· ·«·· ···· • · · · v ··· · ··* · ·

·.·· · · · · · · ··· ·· ♦· ·· ·· ·· a zahřívalo se k varu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční roztok ochladil na teplotu místnosti, přidalo se 500 ml vody, míchalo se 2 hodiny a produkt se odsál. Překrystaloval se z MTB a získalo se 2,8 g bílých krystalu o teplotě tání 165 °C (za rozkladu).

Rf(MTB) = 0,57 MS (DČ1) : 262 (M+l)*

b) 4'-cyklohexylidenmethylbifenyl-2-sulfonamid

5,5 g cyklohexyltrifenylfosfoniumbromidu a 2,6 g KOtBu se míchalo 4 hodiny při teplotě místnosti v 200 ml bezvodého T HF. Při dalo se 3,0 g 4'-formylbifenyl-2-sulfonamidu a míchaly se 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se zředilo s 200 ml EE, vodným roztokem HC1 še upravilo pH na hodnotu 6 až 7 a 2 krát se promylo vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Sušilo se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Chromatografií na silikagelu s DIP se získalo 1,5 g bezbarvého oleje.

Rf(DIP) = 0,36 MS (DC1) : 328 (M+l)⁺

c) 4 '-cyklohexy1 idenmethylbifeny1-2-sulfony1kyanamid

267 mg 4'-cyklohexylidenmethylbifenyl-2-sulfonamidu se transformovalo na sloučeninu uvedenou v nadpisu. Získá se 80 mg světlešlutého oleje.

Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,17

Příklad 2 '-cyklohexylmethylbifenyl-2-sulfonylamid

··· • · ♦ * • · «· «·· « · • ♦ «

a) 4 '‘-cyklohexylmethylbifenyl-2-sulfonamid

1,45 g 4'-cyklohexylidenmethylbifenyl-2-sulfonamidu se rozpustilo v 50 ml MeOH a smíchalo se s 200 mg Pd/C (10¾). Hydrogenovalo se 2.hodiny pod vodíkem pří teplotě místnosti za normálního tlaku, načež se katalyzátor odsál a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Získalo se 1,4 g bezbarvého oleje. Rf(DIP) = 0,45 MS(DCl) : 330 (M+1)*

b) 4'-cyklohexylmethylbifenyl-2-sulfonylkyanamid

1,4 g 4'-cyklohexylmethylbifenyl-2-sulfonamidu se nechalo reagovat 2 hodiny podle obecného předpisu pro výrobu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů a získalo se 1,2 g bezbarvé pěny.

Rf(EE/Me0H 10:1) = 0,31 IR(-CsN) : 2183,1 cnr.¹

Sloučeniny uvedené v nadpisu příkladů 3 a 4 byly syntetizovány analogicky s příklady 1 a 2.

Příklad 3

4'-cyklopentylidenmethylbifeny1-2-sulfonylkyanamid

Reagováno 1,5 hodiny, bezbarvé krystaly, teplota tání 115 až 120 °C za rozkladu Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,18 IR (-C=N) :

2180·cm-¹· MS (ESneg) :337 (M-l) - ‘ .............

• *· · · · · »··· • · · · « ··· · ··« · · • · · · · ··· ··· ·· ·* ·· ·· ··

Příklad 4

4'-cykloheptylídenmethylbifenyl-2-sulfonylkyanamid

Reagováno 1,5 hodiny, Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,17 IR (-C=N) : 2180,8cnr ¹ MS(ESneg) : 365(M-1)teplota tání draselné soli 168 až 171 °C za rozkladu

Příklad 5 cis-4'-styrylbifeny1-2-sulfonylkyanamid

a) 4 '-styrylbífenyl-2-sulfonamid g benzyltrifenylfosfoniumchloridu a 2,6 g KOtBu se míchalo v 80 ml bezvodého THF 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidalo 3,0 g 4'-formylbifenyl-2-sulfonamidu a míchalo * se 20 hodin při teplotě místnosti. Přidalo se 200 ml nasyce999 4

999 ·*

I ►' 9 4

I 9 99

909 9 »9

4 «

99 ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovalo se nad síranem sodným Chromatografie na síse dvakrát vždy s 200 ml EE. Sušilo a rozpouštědlo .se odstranilo ve vakuu, likagelu se směsí DIP a HEP v poměru 1 : 2 poskytla 600 mg cis-4'-styrylbifenyl-2-sulfonamidu, Rf(DIP/HEP 1:2) = 0,25 MS(DCl) : 336 (H+l)⁺ a 1,2 g trans-4'-styrylbifenyl-2-sulfonamidu, Rf(DIP/HEP 1:2) = 0,20 MS(DCl) : 336(M+1)⁺

b) cis-4'-styrylbifeny1-2-sulfonylkyanamid

300 mg cis-4'-styrylbifenyl-2-sulfonamidu se nechalo reagovat 2 hodiny podle obecného předpisu__,pr_o__v.ýr_ob.u__s.ul.f.o-_ nylkyanamidu ze sulfonamidů a získalo se 249 mg bezbarvé. pěny.

Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,26 IR (-C=N) : 2182,3 cm’¹ MS(ESneg) ί 359(M-1)teplota tání draselné soli 190 °C za rozkladu

Příklad 6 trans-4'-styrylbifeny1-2-sulfonylkyanamid

300 mg trans-4'-styrylbifenyl-2-sulfonamidu se nechalo reagovat 2 hodiny podle obecného předpisu peo výrobu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů a získalo se 290 mg bezbarvé pě*«

9 « ·· • · · φ · · ··« ·· • · ♦ · · • ·♦« · • · · ··' ··

Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,21 IR (-C=N) : 2180,8 cm-¹ MS(ESneg) : 359(M-1)teplota tání draselné soli 170 °C za rozkladu

Příklad 7

4'-fenethylbifenyl“2-sulfonyIkyanamid

a) 4'-fenethylbifenyl-2-sulfonamid

400 mg 4 -styrylbifenyl-2-sulfonamidu se rozpustilo v 10 ml WeOH a přidalo se 80 mg Pd/C (10¾).

Hydrogemovalo se 20 hodin pod vodíkem při teplotě místnosti, načež se katalyzátor odsál a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Získalo se 350 mg bezbarvého oleje.

Rf(DIP) - 0,46 MS(DCl) : 338 (Ma+1)⁺

b) 4'-fenethylbifenyl-2-sulfonylkyanamid

340 mg 4 -fenethylbifenyl-2-sulfonamidu se nechalo reagovat 1 hodinu podle obecného předpisu pro výrobu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů a získalo se 360 mg bezbarvé pěny.

Rf(EE/MeOH 10:1) =0,28 IR(-C=N) : 2178,3 cr¹ v .nrtv.

♦ · · · · « · • · · · · ·· • ··· · *♦· « · • · · « · ·· »· ·» • ··

Sloučenina z nadpisu příkladu 8 byla syntetizována analogicky s příkladem 5.

Příklad 8 cis-4 -(2-cyklohexy1vinyl)bifenyl-2-sulfonylkyanaraid

a) · cis-4 '-(2-cyklohexylvinyl)bifenyl-2-sulfonamid

Éf(DIP) = 0,45 MS(ES) : 342(M+1)⁺

b) cis-4 -(2-cy,klohexy 1 viny 1)bifenyl-2-sulfonylky.anamid

Doba reakce 2 hodiny, Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,17 IR (-C=N.) ' : 2176,9 cm^-1PTS(ESneg) ; 365(M-1)’ teplota tání draselné soli 189 až 193 °Cza rozkladu

Příklad 9 trans-4'-(2-cykIohexylviny1)bifeny1-2-sulfonylkyanamid

« · · ♦ · r · · · · · » ·« · ♦ « · ··<« • 4 4 4 4 · ·«·· 4444 4 • 44 44 4 4 · 4 • 4' 44 44 «4 ·· »4

a) trans-4 '-(2-cyklohexylvinyl)bifeny1-2-sulfonamid

1,2 g cis-4 '.-(2-cyklohexylvinyl )bif enyl-2-sulfonamidu a 894 mg jodu se rozpustilo ve 100 ml bezvodého CH2ČI2 a nechalo se stát 5 dní při teplotě místnosti. Reakční směs se zředila 200 ml CH2CI2 a promyla se dvakrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného. Vysušila se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Chromatografií na silikagelu s DIP se získalo 260 mg bezbarvého oleje, Rf(DIP) = 0,45 MS(ES):342 (M+l)⁺

b) trans-42-cyklohexylvinyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid

260 mg trans-4'-(2-cyklohexylvinyl)bifenyl-2-sulfonaamidu se nechalo reagovat 2 hodiny podle obecného předpisu pro výrobu sulfonylkyanamídů ze sulfonamidů a získalo se 90 mg bezbarvého oleje.

Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,09 IR (-C=N) : 2181,9 .cr¹ MS(ESneg) :

365 (M-l)Příklad 10

4'-(2-cyklohexylethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid

• 4 4 »4 »4 • ·»· ««

a) 4'-(2-cyklohexylethy1)bifeny1-2-sulfonamid

800 mg cis-4'-(2-cyklohexyl viny1)bifeny1-2-sulfonam idu se rozpustilo v 10 ml řleOH a přidalo se 80 mg Pd/C (10¾). Hydrogenovalo se 5 hodin pod vodíkem při teplotě místnosti za normálního tlaku, načež se katalyzátor odsál a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Získalo se 760 mg bezbarvého oleje. Rf(DIP) = 0,38 MS(DCl) : 344(M+1)⁺

b) 4 '-(2-cyklohexylethyl)bifenyl-2-sulfonylkyanamid

-2-5Θ—mg—4-^L-(-2-cykToh'e'xyTe^_ťKy r)'5Tféňyi“2-šurf onam Idu sě nechalo reagovat 3 hodiny podle obecného.předpisu pro výrobu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů a získalo se 90 mg bezbarvého oleje..

Rf(EE/MeOH 10:1) = 0,25 IR (~C=N) : 2178,5 cm-¹ MS(ESnegj : 367 (M-l)teplota tání draselné soli : 193 °C za rozkladu

Farmakologické údaje:

Inhibice měniče C1-/HCO₃ závislého na Na⁺ (NCBE) v lidských endothelových buňkách

Lidské endothelové buňky (ECV-304) se odloučily z kultivačních baněk pomocí pufru trypsin/EDTA (0,05/0,02% ve fosfátovém pufru) a po odstřeďování (100 g, 5 minut) se vnesly do pufrovaného roztoku solí (mmol/1: 115 NaCl, 20 NH4CI, 5 KCl, 1 CaCl2, 1 MgS04 , 20 N-(2-hydroxyethy1)piperasin-N '-2 -ethansufonové kyseliny (HEPES), 5 glukosy a 1 g/1 hovězího serumalbuminu, pH 7,4). Tato buněčná suspense se inkubovala s 5 μΜ BCECF-ácetoxymethylesteru po dobu 20 minut při 37 °C. Pak se buňky promyly a. resusp.endovaly se do roztoku pufru prostého sodíku a hydrogenuhličitanu sodného (mmol/1: 5 HEPES, IJSj^^cholinchlorxdu, 4,7_KC1, J ,25 ,MgCl2 , 0,97_K2HP04, ftftft • · · « • ·· • · · · • · · »Η ft· • · · ft ♦ · • ft ftft · • ft ftft • ftft ft ft · ftft • ··< ft · ftft · «· ftft

Pro následující fluorescenční měření ve FLPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) se napipetovalo na jamku mikrotitrační destičky s 96 jamkami 100 μΐ této buněčné suspenze vždy s 20000 buňkami a tato mikrotitrační destička se odstřeďovala (100 g, 5 minut).

Ve FLIPRu se nyní odebralo z další předem připravené mikrotitrační destičky vždy 100 μΐ roztoku pufru a napepitovalo se do každé z 96 jamek měřící destičky. Přitom se pro 100¾ kontrolu, tj. pro návrat vnitrobuněčného pH do normálního stavu (pHi ) přes NCBE, použije roztok pufru obsahující -h-y-dr-oge n-ub-l-i-ě-i-t-an—a-soďí-k—Cm moT/'l^_:^—5~ΗEΡΈ9378”“N^Cl, 40 ' NaHCO₃ , 4,7 KCl, 1,25 C.aCls , 1,25 MgClz , 0,97 Na2HP04, 0,23 NaH2P04, 5 glukosy, pH 7,4), který dostal 50 μΜ HOE 642. Pro 0¾ kontrolu, tj. žádnou regeneraci pHi,.se použil roztok pufru obsahující sodík bez hydrogenuhličitanu (mmol/1: HEPES, 133, 8 NaCl, 4,7 KCl, 1,25 CzClz , 1,25 MgCl₂, 0,97 Na₂HPC4, 0,23 NaH2P04, 5 glukosy, pH 7,4), do kterého se rovněž přidalo 50 μΜ HOE 642. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se rovněž přidaly v různých koncentracích do roztoku s obsahem sodíku a hydrogenuhličitanu.

Po přidání roztoků pufru k obarveným, okyseleným buňkám obsaženým v měřící destičce byl změřen v každé jamce mikrotitrační destičky vzestup fluorescenční intenzity odpovídající vzrůstu pHi , Kin.etiky se přitom zaznamenaly během časového období 2 minut při 35 °C.

Nárůst fluorescenčních intenzit pro různé koncentrace sloučenin podle vynálezu byl vztažen na obě kontroly a z toho byl zjištěn inhibiční účinek substancí.

·· · · • ·· • · · • · »·· ·» • « · · • · · »·* • · · ·· · • · · · • · *· • ··· · · • · · ·· ♦·

Výsledky
Zbytková	reaktivita NCSE Příklad 1 2 3 4

6— ři inhibiční koncentraci 10 μΜ

Zbytková reaktivita v %

68.4 51,6

29.4

30.5

21,2

-^-po-3-,-64.2 13,4 12,8

24.3

• · • ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bifenylsulfonylkyanamidy obecného vzorce I ve kterém znamenají:

·)

R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, l~naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, -Ca Hz_a-cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo -CaH2_a-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je nesubstituovaná.nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující . 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,· atom jodu, CFa, SOnR¹¹, OR¹¹, NR⁸R⁹, -C=N, -NOz nebo CO-R²²,

R¹¹ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo NR²⁰R²¹,

R^2D a R²¹ nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo

4 atomy uhlíku, i1 7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1

• · · · · • · 4 · · · · 4 • * * · · ··· 4 « · · 4 *

4 4··· · · · · «44 44 ·· ·· ·· ··
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R⁰ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhliku,

R^2Z atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

3 d 5 ^J t * r ^u f 5, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo OR³⁰, R30 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku,

a nulu, číslo 1 nebo 2, n nulu, číslo 1 nebo 2, nebo

R¹ a R³ dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 5 nebo 7 atomů uhlíku nebo fluorenylovou skupinu,

R², R³, R⁴ a R⁵ nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, CFa, O-R¹⁰, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, -Cg H2 g-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR’⁰ R¹⁹,

R’⁰ a R¹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy' uhlíku, g- ^.„nulu, -číslo-1 nebo>'2, —- ... - —· - » « • * «· · atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, C?3, methylovou skupinu, raethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹²R¹³,

R¹² a R¹³ nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

R^1Q heteroarylovou skupinu obsahující '1, 2, 3, 4, 5,

6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná' 1 ...až 3 s.ubst.ituenty ze skupiny zahrnuj ící atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CFs , CH3, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹⁴R^ts,

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R² a R⁴ dohromady druhou vazbu mezi atomy uhlíku, které nesou zbytky.R³ a R⁵, přičemž R¹ , R³ , R⁵ mají shora uvedený význam,

R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě atom chloru, atom bromu, atom £Op-R¹⁶, CO-R²³ nebo 0-R²⁴, vodíku, atom jodu, CFa, fluoru, atom -C=N, -NO2,

4 4 4 4 4 · ♦ 4 4 4 « 4

4 44 4 4 4 4 4 444

4 4 4 4 4 4 444 4 ··* » ·

444 44 4 444

444 44 44 44 44 44

R²³ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo Q-R²⁵,

R²⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku,

R²⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů .uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstit.uovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty se skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CFs , methylovou skupinu, ..methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR^2_8”Ř²’⁹7

R²⁰ _a r29 =£om vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku,

R¹⁶ alkylovou skupinu obsahující >1, 2, 3, 4, 5, 6,

7 nebo 3 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru,, atom chloru, atom bromu, atom jodu,, CF3 , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR²⁶R²⁷, r26 _a £27 st_ej_ně atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, p nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku l·, ve které znamenají > · · « · · · · · · · v ·· · · · · ··»« • « » » · · ··· · ··· * · »«·** · · · ·

4·· »· ·* ·· ·* ··

R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, -C_aH2a-cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo -CaH2_e-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, CF3, SOnR¹¹, OR^{17 * *}, NR⁸R^{9 *}, -C=N, nebo CO-R²²,

R¹¹ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo NR²⁰R²¹,

R²⁰ a R^{2 1} nezávisle na sobě atom'vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R^{1 7} atom vodíku nebo alky.lovou skupinu obsahující 1,

2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R^s a R⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R²² atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,
3 nebo 4 atomy uhlíku nebo OR³⁰,

R³⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující

1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a nulu nebo číslo 1 , n nulu nebo číslo 2, nebo

R’ a R³ dohromady s atomem uhlíku/ který je nese, cykloalkylovou _t skupinu obsahu j ící,. 3 ,^4 ,„.,5 6, nebo ^atomů _ruhl í ku . _ _w ♦ * · · * · t · * · i » φφ · * * * · ;«Φ ·

Φ · φ « · φ φ « · · · ν · ·.»? φ » · · « · « · · · φ φ φ φφ φ· φφ Φ · φφ nebo fluorenylovou skupinu,

R² a R⁴ nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru, nebo

R² a R⁴ dohromady druhou vazbu mezi atomy uhlíku, které nesou zbytky R³ a R⁵,

R³ a R^s neezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, CF3, 0-R¹⁰, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylov.ou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, -CgH2g-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je nesubstit.uovaná „nebo substituovaňa^-1^-az^-2 subyfrťuěnty ze skupiny.zahrnující atom fluoru, atom chloru, CFs, methylovou skupinu, methoxyskupinu,.hydroxylovou skupinu nebo NR¹⁸R¹⁹,

R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu g nulu nebo číslo 1,

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4'atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹²R¹³,

R¹² a R¹³ nezávisle na sobě stejně atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo

R¹⁰ heteroarylovou skupinu- obsahu jíc í 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstitu, ^_.ovaná_nebo,* substituovaná,.,1 až. ..2..,substituenty».ze

44 4 • 4 *44 4 4 • 4 4 4
4 · 4 · 4 4*4

4 4 4444 44 · 4 4

4 · 4 4 4 4

4 · 44 44 44 skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3 , CH3, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR^{1 * 3 4}R’ ⁵ ,

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu

R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě atom vodíku, atom .fluoru, atom chloru CFa, -C=N, S0_P-R¹⁶, CO-R²³ nebo 0-R²⁴,

R²³ atom· vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

T 4 — · ΧΛΚ- ΛΚ 1 / · W W-r v ή - 4 . ι- ·.” ·· }*u h .ti.

3 nebo 4 atomy uhlíku nebo 0-R²⁵,

R²⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R²⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

3 nebo 4 atomy uhlíku nebo.fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 až 2,substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3 , methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou Skupinu a NR²⁸R²⁹,

R^2a a R²⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R¹⁶ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty se skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR²⁶R²⁷,

R²⁶ a R²⁷ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu, nebo ethylovou skupinu,

9 9 • * 9 99

999 9 99*9 9 nulu nebo číslo 2 jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, ve které znamenají

R¹ methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, -CaH2_a-cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo -Ca Hz_a-fenylovou skupinu, přičemž fenylová část je ne- -substituovaná'nebo substituovaná 1 až'2 substituenty ze' skupiny zahrnující_a.l.ky.l.o_v.o.u_s.k.up.in.u^.o.b.s.ah-U-j-í-c.í,_1-,-2-,3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, CF3 , SO2S¹¹, OR^{17 * * *}, NR⁸R^{9 *}, -C=N nebo CO-R²²,

R¹¹ methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu,

R¹¹ atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R^s a R⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R²² atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující l, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku a nulu nebo číslo 1 , nebo

R¹ a R³ dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo fluorenylovou skupinu,

R² a R⁴ nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru, nebo ff

9 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 9· • «99 9 • · 9 *

9 9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 9 9

R² a R⁴ dohromady druhou vazbu me2i atomy uhlíku, které nesou zbytky R³ a S⁵,

R³ a R^s nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, CF3 ,

0-R¹⁰, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo -Cg Jí2g-fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR¹⁰ R’⁹, . .. ..r.ř“ T4- w · '· TI r-φ. · * «W J*C

---”—-R-¹-^a—a—R-¹-⁹- nezávřsl'e uTa so“Be atom vod’fk^_u7^-m’ě”thyrovou skupinu nebo ethylovou skupinu g nulu, nebo číslo 1, i

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesuhstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnujícící atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR^1ZR¹³,

R¹² a R¹³ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo

R^1Q heteroarylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,- 7, 3 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CFa, CHa, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu, • 444

R⁶ • 44 ·

4 4 4 · 4

4 4 4 4 4

44 V 4 4 4 4 • · 4 4

4 4 44

4 4444 4

4 4 · 4

44 44 44 a R⁷ nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, chloru, CFa, -C=N, SO2-R¹⁶, CO-R²³ nebo 0-R²⁴, atom

R²³ atom 2, 3 vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, nebo 4 atomy uhlíku, R²⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

3 nebo 4 atomy uhlíku nebo„fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, raethoxyskuμφ._? .. ...... - .. ι *4 ' ’ '4 pinii, hydroxylovou skupinu nebo NR²⁸R²⁹,

R²⁸ a R²⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.,

R^{1 6} alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

4. Sloučenina obecného vzorce . I podle nároků 1 až 3, ve které znamenají

R¹ methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, CF₃, SO2R^{11 *}, 0R^{17 *}, NR⁸R⁹ nebo

CO-R²²,

R¹¹ methylovou skupinu nebo dímethylaminoskupinu, ··· · « »

9 9 1 » · * • ··· ·· *·

R¹⁷ atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R⁸ a R⁹ .nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R²² atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

·. _ -T-....._w· . ·— W . - - --vl» · Μ- ΓΤ=·

R¹ a R³ dohromady s ' atomem uhlíku, který je nese, cykloalky---1-o-veu—s-k-u-p-i-nu—obs-a-hu-j-í-cú—3~—4~—5~,—6~nebo^--?^- atomů^-u'hTí‘ku^_ nebo fluorenylovou skupinu,

R² a R⁴ atom vodíku hebc

R² a R⁴ dohromady druhou vazbu mezi atomy uhlíku, které nesou zbytky R³ a R⁵,

R^:

R^s nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, CF3, 0-R^{1 3} , alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubs ti tuováná nebo substituovaná jedním substituentem ze skupiny zahrnující atom fluoru, skupinu, methoxyskupinu, NR^{1 8}R’ ⁹ , atom chloru, CF3, methylovou hydroxylovou skupinu nebo

R’⁸ a R¹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná .1 substituentem ze skupiny zahrnujícící atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ·/ • ·« • · · » · ·· * ·« ··* ··· ·· • φ · • «· ··· · · • · · ♦ · ·· hydroxylovou skupinu nebo NR¹²R¹³,

R¹² a R¹³ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo

R¹⁰ heteroarylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3 , , *. ·. ni' . < 1 -R Φ’ * *· ^F μ - *· -- CH3 , methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo

--.—--d-i-me-th-y-l-am-bnos-k-u-p-i-nu-¹—~'--¹--^:

R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě. atom vodíku,, atom fluoru, atom chloru, CF3 , SO2-CH3, CO-R²³ nebo 0-R²⁴,

R²³ atom vodíku nebo alkylovou ,'skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R²⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která , je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 substituentem ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo NR²⁸R²⁹,

R²⁰ a R²⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
5, Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4, jakož i jejích fyziologicky přijatelných solí k výro bě léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí vyvolaných ischemickými stavy nebo k výrobě léčiva pro léčbu poruch dýchání.

m. -M

4 44 · 4 4 • 4 4*4 4

4 4 4 4 · 4

444 44 44 44

444

4 4 « 4

4 4 4

44 44 «··
6. Použiti sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí vyvolaných ischemickými stavy.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi infarktu myokardu.

fi. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi angíny pecto9. Použití sloučeniny obecného .vzorce I podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemické choroby srdeční.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce Γ podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a náhlé příhody mozkové.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.

12 . Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 k výrobě : Léčiva pro léčbu šokových stavů, 13 . Použití sloučeniny obecného vzorce Σ podle nároků

1 az 4 k výrobě léčiva pro nasazení při chirurgických výkonech a transplantacích orgánů.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle.nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro konzervování a přechovávání transplantátů pro chirurgické výkony.

• * * · · · ··*· • · · · · * ··· · ··· a · • # 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 ·| *·
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, u kterých přestavuje primární nebo sekundární příčinu proliferace buněk.

L,„
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi -poruch dýchání .
17. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároků- 1-až 4.--- - - * — -18. Léčivo podle nároku 17, vyznačující se t i m , že obsahuje dodatečně účinné- množství- inhibitoru NHE nebo/a účinnou substanci z jiné třídy kardiovaskulárně účinných látek nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

zastupuje