DE10206354A1 - Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer ErkrankungenInfo
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Abstract
Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zeigen eine inhibierende Wirkung auf die Sekretion des von-Willebrand-Faktors. Diese Inhibitoren können daher zur Behandlung von thrombotischen und infalmmatorischen Erkrankungen eingesetzt werden.
Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid- Bicarbonat-Austauschers in der Human- und Veterinärmedizin für die Verhinderung und Behandlung von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors verursacht werden. Die Inhibitoren können daher zur Behandlung von thrombotischen und entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden.
- Inhibitoren des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers (NCBE) sind bekannt (EP 0 855 392, EP 1 097 140). Die NCBE-Inhibitoren sind aufgrund der Inhibition des zellulären, Na+-abhängigen Cl-/HCO3 --Austauschmechanismus zur Prävention und Behandlung von Arrhythmien, von Infarkten und der Angina Pectoris und generell zur Cardioprotektion insbesondere nach Ischämie und Reperfusionsereignissen geeignet. Weiterhin können diese NCBE-Inhibitoren wegen ihrer potentiell schützenden Wirkungen gegen pathologische, hypoxische und ischämische Situationen zur Behandlung aller akuten oder chronischen, durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Als weitere potentielle Indikationen werden Gewebsschutz für Organtransplantationen, Nierenversagen, Schutz vor ischämisch induzierten Schäden des Zentralnervensystems, Behandlung von Schockzuständen, durch Proliferation induzierte Krankheiten einschließlich Krebs, fibrotische Erkrankungen, Organhypertrophien und -hyperplasien, Störungen des Atemantriebs usw. Verwendung finden können.
- Jedoch bezieht sich die im Stand der Technik beschriebene Verwendung der NCBE- Inhibitoren zur Behandlung von Thrombosen ausschließlich auf die Schutzwirkung der NCBE-Inhibitoren gegen die Zerstörung des durch die Ischämie betroffenen Gewebes und in keiner Weise auf die Prävention der Thrombenbildung an sich.
- Der im akuten Ischämiegeschehen durchgreifende Wirkmechanismus der NCBE- Inhibitoren besteht darin, daß sie den verstärkten Natrium-Ioneneinstrom, der in akut mangeldurchblutetem Gewebe durch eine Aktivierung des Natrium/Wasserstoff- Austauschers (NHE) infolge intrazellulärer Ansäuerung entsteht, vermindern. Dadurch wird die Situation einer Natriumüberladung des Gewebes hinausgezögert. Da im Herzgewebe Natrium- und Calcium-Ionentransport miteinander gekoppelt sind, wird damit die lebensbedrohliche Calciumüberladung der Herzzellen verhindert. Außerdem wird unter NCBE-Inhibitoren durch die Blockade des Bicarbonat-Einstroms die Realkalinisierung des Zellinneren unterbunden oder verzögert.
- Bei normaler, gesunder Durchblutung konnten deshalb erwartetermaßen natürlich auch keine protektiven Effekte von NCBE-Inhibitoren gegen diese akuten Ereignisse beobachtet werden.
- Im Stand der Technik werden zahlreiche Substanzklassen beschrieben, die in das Zusammenspiel der Gerinnungsfaktoren eingreifen und damit den Ablauf der Gerinnungskaskade zum Stillstand bringen. Ebenfalls wurden zahlreiche Wirkprinzipien entwickelt, die nicht die Thrombenbildung unterdrücken, sondern die Auflösung (Lyse) bereits gebildeter Thromben verursachen. Einige dieser Wirkpinzipien, die an unterschiedlichsten Schaltstellen der genannten Kaskade eingreifen, wurden in die Therapie zur Verhinderung der Thrombogenese eingeführt, wie Derivate der Vitamin-K- Gruppe (Phyllochinone), Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate; Thrombozytenaggregationshemmer, wie Acetylsalizylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin; Antikoagulantien, wie Heparine oder Heparinoide.
- Die Blutgerinnungskaskade kann mechanistisch in zwei Pfade eingeteilt werden, wie in nachfolgendem Schema dargestellt wird:
nämlich in einen intrinsischen und einen extrinsischen Verlauf, die beide schließlich in die Aktivierung des Faktors X und die resultierende Erzeugung von Thrombin und nachfolgend von Fibrin münden. - Bei der therapeutischen Anwendung derartiger Blutgerinnungsinhibitoren ist es wichtig, dass keine zu starke oder vollständige Gerinnungshemmung erzielt wird, die die lebensnotwendige Bildung von Mikrothromben und Mikrokoagulationen inhibieren würden, welche an den sich kontinuierlich ereignenden Mikroverletzungen stattfinden müssen. Der Grad der Gerinnungshemmung lässt sich infolge unterschiedlicher Ansprechbarkeit des jeweiligen Individuums zum jeweiligen Zeitpunkt nur ungenau einstellen und muss, soweit dies möglich ist, genau überwacht werden. Im Fall einer Inhibierung dieser vielen kleinen, permanent stattfindenden Gerinnungsvorgänge besteht das hohe Risiko von massiven Blutungen (Hämophilie).
- Nachteil der bekannten am Markt befindlichen Therapeutika, die als Inhibitoren in das Gerinnungsgeschehen eingreifen, ist daher das hohe Risiko von Blutungskomplikationen. Insbesondere während einer hochdosierten Thrombolysetherapie, z. B. im Rahmen der Therapie des akuten Myokardinfarktes oder Lungenembolie, besteht die Gefahr der lebensbedrohlichen Blutung. Deshalb besteht ein dringender Bedarf an therapeutischen Wirkstoffen, die trotz Überdosierung keine Gefahr einer erhöhten Blutungsneigung in sich tragen.
- Viele der bekannten, gerinnungshemmenden Stoffe wirken dadurch, dass sie an den Blutplättchen, den Thrombozyten, angreifen und deren Funktion hemmen oder deren Aktivierung inhibieren. Auch das Endothel spielt offensichtlich eine zentrale Rolle im Gerinnungsgeschehen. So wird beispielsweise der für die Gerinnung notwendige von- Willebrand-Faktor (vWF) zum größten Teil in den Endothelzellen gebildet und von dort permanent (konstitutiv) in das zirkulierende Blut sezerniert, um die notwendigen Gerinnungsprozesse im Blut zu gewährleisten. Ein beachtlicher Teil, des gebildeten vWF wird in zytoplasmatischen Granula, den sogenannten Weibel-Palade-Körperchen, gespeichert und bei Bedarf durch Stimulation der Endothelzellen freigesetzt. Sind Endothelzellen nicht in der Lage, den vWF zu bilden und an das Blut abzugeben, so kommt es zur bekannten erblichen, vWF-abhängigen von-Willebrand-Jürgens-Syndrom- Erkrankung, die sich durch ihre kaum stillbaren Blutungen auszeichnet.
- Erst seit wenigen Jahren sind Erkrankungen bekannt, die durch erhöhte Konzentrationen an vWF im Blut verursacht werden, und dadurch beispielsweise eine verstärkte Blutgerinnungsneigung und Entzündungsvorgänge auslösen. So weisen Kamphuisen et al. in ihrer Publikation "Elevated factor VIII levels and the risk of thrombosis" (Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 21 (5): 731-738 (2001)) anhand zahlreicher Studien nach, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhten Blutspiegeln an vWF und einer erhöhten Thromboseerkrankungsrate besteht. Dabei bildet der Faktor VIII mit vWF einen Komplex als notwendige Voraussetzung der Blutgerinnung. Es konnte herausgearbeitet werden, dass hohe Blutspiegel an von-Willebrand-Faktor (vWF) und an durch vWF-gebundenen Faktor VIII einen klaren Risikofaktor für eine Thrombose darstellen. Allerdings können antithrombotische Wirkstoffe, die die stabilisierende Bindung des vWF an Faktor VIII antagonisieren, auch nachteilig sein, weil im Fall einer Überdosierung mit einer weitgehenden Inhibition der Blutgerinnung und mit gefährlichen Blutungsneigungen gerechnet werden muss.
- In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors verursacht werden, zu finden, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen die Freisetzung des von-Willebrand-Faktors aus den Endothelzellen inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die massive, pH-abhängige Freisetzung des in der Ischämie akkumulierten vWF.
- Während die Sezernierung bei dem normalen Blut-pH bekanntermaßen um 7,4 regulär konstitutiv erfolgt und ein Teil des vWF in Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird, konnte nun gefunden werden, dass die Freisetzung des vWF mit sinkendem pH verzögert und vermindert erfolgt. Die Exocytose der Weibel-Palade-Körperchen, in denen der vWF verpackt ist, wird bei absinkendem pH zunehmend gehemmt. So kommt es unter acidotischen Bedingungen zur signifikanten Zunahme der Weibel-Palade- Körperchen und damit zur massiven Akkumulation des VWF in der Endothelzelle und zu einer verminderten konstitutiven und stimulierten vWF-Sekretion. Diese kann durch Anfärbungsmaßnahmen sichtbar gemacht und durch quantitative vWF-Messungen im Überstand bewiesen werden. Derartige acidotische Zustände mit signifikanten pH- Absenkungen unter 7 treten beispielsweise in Fällen von Gewebsischämien auf. Im Moment der Realkalinisierung und Endothelzellstimulation, die dem Zustand der Reperfusion entspricht, kommt es innerhalb von Sekunden zur Exocytose und damit zur Entleerung der Weibel-Palade-Körperchen (WBK) und führt so zu einer massiven Freisetzung des prothrombotischen Risikofaktors.
- Neben dem vWF wird in den Weibel-Palade-Körperchen auch das transmembranäre Protein P-Selektin gespeichert (Wagner, D. D. 1993, "Thromb. Haemost.", 70: 105-110) Das P-Selektin sitzt in der Vesikelmembran und wird nach der Vesikelfusion (Exozytose) in die Plasmamembran der Endothelzelle eingebaut. Damit führt jede Weibel-Palade- Körperchen-Exozytose nicht nur zu einer vermehrten vWF-Freisetzung, sondern auch zu einer gesteigerten P-Selektin-Expression in der Endothelzellmembran. In den Beispielen wird die vWF-Sekretion (quantitative Messung mittels ELISA) unter Azidose, wie auch während einer anschließenden Reperfusion gezeigt. Parallel werden diese quantitativen Messungen mit Immunfluoreszenzdaten der Weibel-Palade-Körperchen belegt. Damit ist der gemessene vWF nicht nur ein Marker für gesteigerte (Zunahme der vWF-Sekretion) oder verringerte (Abnahme der vWF-Sekretion) Thromboseneigung (über die Aggregationszunahme der Thrombozyten), sondern auch ein direkter Marker für eine gesteigerte oder verringerte P-Selektin-Expression in der Endothelzellmembran. P- Selektin dient als Anker für Leukozyten und damit der initialen Entzündungsreaktion (Vestweber, D., Blanks, J. E. 1999, "Physiol. Rev.", 79: 181-213; Issekutz, A. C., Issekutz, T. B. 2002, "J. Immunol.", 168: 1934-1939). Die pathophysiologische Bedeutung ist vielfältig und belegt für Ischämie/Reperfusionserkrankungen, Thrombosen und Arteriosklerose (Massberg, S., et al., 1998, "Blood", 92: 507-515; Kita, T., et al., 2001, "Ann. N. Y. Acad. Sci.", 947: 199-205. Neben der Bedeutung des P- Selektins als Entzündungsmarker und Initiator einer Entzündung spielt es eine wesentliche Rolle im Prozeß der Krebsverbreitung (Varki, A., Varki, N. M. 2001, "Braz. J. Med. Biol. Res.", 34: 711-717), als auch während unterschiedlicher Gelenksentzündungen (Arthritis) (Veihelmann, A. et al. 1999, "Microcirculation", 6: 281-290; McInnes, I. B., et al., 2001, "J. Immunol.", 167: 4075-4082). Damit kann die hier dargestellte Wirkungsweise der Substanzen auch Einsatz als Therapeutikum für alle oben erwähnten, P-Selektin-assoziierten Erkrankungen finden.
- Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von von Inhibitoren des zellulären Natrium- abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
- Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I:
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden,
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
X gleich:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(19)R(20);
R(19) und R(20) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2, oder
R(1)-CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(21)R(22);
R(21) und R(22) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CcH2c-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
c Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(23), CO-R(24) oder O-R(25);
R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(26) oder Phenyl,
wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(27)R(28);
R(27) und R(28) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(26) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(29)R(30);
R(29) und R(30) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(25) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C- Atomen oder
-CdH2d-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(33)R(34);
R(33) und R(34) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-CeH2e-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
e Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-SOf-(37);
R(37) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, oder
-CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(38)R(39);
R(38) und R(39) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
f Null, 1 oder 2;
g Null, 1 oder 2;
R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, -CiH2i-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CiH2i-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOjR(48), OR(49), NR(50)R(51), -CN, -NO2 oder CO- R(52);
i Null, 1 oder 2;
R(48) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(53)R(54);
R(53) und R(54) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
j Null, 1 oder 2;
R(49) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(52) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(55);
R(55) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder
R(4) und R(6) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, CF3, O-R(56), Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CkH2k-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(57)R(58);
R(57) und R(58) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
k Null, 1 oder 2;
R(56) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(59)R(60);
R(59) und R(60) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(56) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(61)R(62);
R(61) und R(62) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder
R(5) und R(7) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(6) und R(8) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(4), R(6) und R(8) wie oben definiert sind;
R(9) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder -CIH2I-II-A;
II Null oder 2; und
I Null, 1, 2, 3 oder 4;
wobei I ungleich Null oder 1 ist, wenn II gleich 2 ist;
R(10) Wasserstoff;
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder
Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
CmH2m-mm-B,
mm Null oder 2, und
m Null, 1, 2, 3 oder 4,
wobei m ungleich Null oder 1 ist, wenn mm gleich 2 ist;
R(11) und R(12) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
Z Carbonyl oder Sulfonyl;
A und B unabhängig voneinander:
- 1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
- 2. einen wie unter 1. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(63), OR(64), NR(65)R(66), -CN, -NO2 oder CO-R(67) substituiert ist;
- 3. Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen;
- 4. einen wie unter 3. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(68)R(69) substituiert ist;
- 5. Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
- 6. O-R(70), oder
- 7. O-R(71);
- 1. Wasserstoff;
- 2. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
- 3. -CoH2o-oo-Phenyl,
oo Null oder 2 und
o Null, 1, 2, 3 oder 4,
wobei o ungleich Null oder 1 ist, wenn oo gleich 2 ist; - 4. einen wie unter 3. definierten Rest, wobei der Phenylteil substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOpR(72), OR(73), NR(74)R(75), CN, -NO2 oder CO-R(76), oder
- 5. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(63) und R(72) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(77)R(78);
R(67) und R(76) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(89);
R(89) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(64), R(65), R(66), R(68), R(69), R(73), R(74), R(75), R(77) und R(78) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
p unabhängig voneinander Null, 1 oder 2; - Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(24) oder O-R(25),
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(26) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(26) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy, oder
R(25) Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert und mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-SOf-R(37),
R(37) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
f Null oder 2;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -CN, SO2-R(79), CO-R(80) oder O-R(81);
R(79) und R(81) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(80) Wasserstoff, Methyl oder OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
Y eine kovalente Bindung oder Methylen ist. - Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II:
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel II und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl;
a Null, 1 oder 2, oder
R1 -CbH2b-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
b Null, 1 oder 2, oder
R1 -CdH2d-(C3-C7)-Cycloalkyl;
d Null, 1 oder 2;
R2 und R3 unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR30 oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31)und R(32) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl; oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl, oder
R2 und R3 unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl;
g Null, 1 oder 2; oder
R2 und R3
-ClH2l-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl;
I Null, 1 oder 2; oder
R2 und R3 SOn-R22;
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsH2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl;
s Null, 1 oder 2;
R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26)und R(27) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander
H oder (C1-C4)-Alkyl ist. - Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2; oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3 Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2; oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6) oder O-R(7);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-ClH2l-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
l Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
SOn-R(22);
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(4) SOp-R(16),
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen. - Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, O-R(7) oder SOn-R(22);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2
R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) SOp-R(16),
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen sowie deren physiologisch verträgliche Salze. - Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl;
a Null oder 1;
R(2) F, Cl, Br oder, insbesondere Cl; oder O(R7);
R(7) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff;
R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen. - Die Erfindung betrifft ferner die obengenannte Verwendung der Verbindungen der Formel II, in denen die Reste R(1), R(2), R(3) und R(4) wie oben definiert sind und der Biphenylsubstituent wie in Formel Ia oder Ib, bevorzugt Ia verknüpft ist:
- Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel II und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander
-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-ClH2l-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
I Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
SOn-R(22);
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23), O-R(24) oder O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(33);
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4-C-Atomen;
R(33) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder R(3) O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet. - Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1-imidazolylmethyl]-3'-methylsulfonyl- bephenyl-2-sulfonylcyanamid, der folgenden Formel:
oder 4'-{[Benzyl-(thiophen-2-sulfonyl)-amino]-methyl}-3'-methansulfonyl-biphenyl-2- sulfonylcyanamid, der folgenden Formel:
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden. - Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel III:
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel III und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel III zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1):
- 1. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
- 2. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind;
- 3. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen oder
- 4. -CnH2n-nn-Y,
nn Null oder 2 und
n Null, 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist; - 5. -CnH2n-nn-Y,
nn Null oder 2; und
n 1, 2, 3 oder 4; wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
wobei 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CnH2n-nn-unabhängig voneinander ersetzt sind durch einen Rest aus der Reihe- 1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
- 2. Amino;
- 3. N(R(22)R(23);
- 4. Alkoxycarbonyl;
- 5. COOR(16);
- 6. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
- 7. (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl-carbonyl, vorzugsweise Phenylacetyl;
- 1. Wasserstoff;
- 2. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
- 3. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind;
- 4. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen;
- 5. Alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
- 6. -CnH2n-nn-Z,
nn Null oder 2; und
n Null, 1, 2, 3 oder 4; wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist; - 7. -CnH2n-nn-Z,
nn Null oder 2; und
n 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
wobei 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CnH2n-nn-unabhängig voneinander ersetzt sind durch einen Rest aus der Reihe- 1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
- 2. Amino;
- 3. N(R(22)R(23);
- 4. (C1-C4)-Alkoxycarbonyl;
- 5. COOR(16);
- 6. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
- 1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1- Naphthyl oder 2-Naphthyl;
- 2. einen wie unter 1. definierten Rest, der mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, F, Cl, Br, I, CF3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2 oder CO-R(9) substituiert ist; oder wobei zwei Reste gemeinsam einen anellierten Heterocyclylrest, vorzugsweise Methylendioxy, bilden.
- 3. Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen;
- 4. einen wie unter 3. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12) substituiert ist;
- 5. Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, bevorzugt Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Indanyl;
- 6. einen wie unter 5. definierten Rest, substituiert mit Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl;
- 7. O-R(14);
- 8. O-R(17);
- 9. -SO2R(14);
- 10. Arylalkylcarbonyl, vorzugsweise Phenyl-CH2-CO-, oder
- 11. Heterocyclyl;
- 1. Wasserstoff;
- 2. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
- 3. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen;
- 4. -CnH2n-nn-Phenyl,
nn Null oder 2; und
n Null, 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist; - 5. einen wie unter 4. definierten Rest, wobei der Phenylteil substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN, -NO2 oder CO-R(9); oder
- 1. Wasserstoff,
- 2. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
- 3. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert mit (C1-C4)-Alkoxy,
- 4. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor, ersetzt sind, bevorzugt CF3;
- 5. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1- Naphthyl oder 2-Naphthyl;
- 6. einen wie unter 5. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, NR(19)R(20), -CN, NO2 substituiert ist;
- Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel IV:
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel IV zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, - CaH2a-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(11), OR(17), NR(8)R(9), -C/N, -NO2 oder CO-R(22);
R(11) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(22) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2;
n Null, 1 oder 2, oder
R(1) und R(3) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(10) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 , 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(4) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(3) und R(5) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(1), R(3), R(5) wie oben definiert sind;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -C/N, -NO2, SOp- R(16), CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) H oder Alkyl mit 1, 2,3 oder 4 C-Atomen;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) gleich H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
p Null, 1 oder 2 ist. - Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel IV und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel IV zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Methyl, Ethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3, SO2R(11), OR(17), NR(8)R(9), oder CO-R(22);
R(11) Methyl oder Dimethylamino;
R(17) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(22) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(1) und R(3) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(2) und R(4) Wasserstoff, oder
R(2) und R(4) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(3) und R(5) tragenden Kohlenstoffatomen;
R(3) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2,3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, oder
R(10) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder Dimethylamino;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, SO2-CH3, CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. - Insbesondere werden auch Verbindungen der Formel IV eingesetzt, in denen der Biphenylring wie in Verbindungen der folgenden Formel:
verknüpft ist und die Sulfonylcyanamidgruppe sich an der 2-Position befindet. - Die obengenannten Verbindungen sind bekannt und lassen sich beispielsweise wie in EP 0 855 392, EP 1 097 140, EP 1 097 141, EP 1 076 651, EP 1 053 224 oder EP 0 903 339 beschrieben herstellen.
- Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CaH2a, CbH2b, CdH2d, CgH2g, und ClH2l. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, z. B. in einem Alkoxyrest oder in einem Alkylmercaptorest oder in einem fluorierten Alkylrest.
- Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden.
- Beipiele für Alkylreste mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sind: Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten, zweiwertigen Reste, z. B. Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 2,2-Propylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1,3- propylen, 1,6-Hexylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.
- Cycloalkylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, die aber auch beispielsweise durch Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert sein können. Als Beispiel für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt.
- Unter Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen, aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
- Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl. Als N-haltige Heterocyclen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere die aromatischen Systeme 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2- yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder - 5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl.
- Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
- Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht für 2- und 3-Furyl.
- Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein; disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position; trisubstituierte in der 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Position. Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch für die N-haltigen Heterocylen oder den Thiophenrest.
- Bei Di- oder Trisubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
- Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der obengenannten Verbindungen der Formeln I, II, III und IV in Kombination mit Inhibitoren des Natrium- Wasserstoffaustauschers.
- Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der obengenannten Verbindungen der Formeln I, II, III und IV in Kombination mit Inhibitoren des Natrium- Wasserstoffaustauschers aus der folgenden Gruppe von Wirkstoffen:
und/oder alle stereoisomeren Formen der obengenannten Verbindungen und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der obengenannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden. - Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formeln I, II, III und/oder IV in Kombination mit Cariporide:
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden. - Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 4'-[5-Formyl-4-(2- methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1-imidazolylmethyl]-3'-methylsulfonyl-bephenyl-2- sulfonylcyanamid in Kombination mit Cariporide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
- Die obengenannten Verbindungen sind bekannt und lassen sich beispielsweise wie in EP 0 416 499, EP 0 556 673, EP 0 589 336, EP 0 622 356, EP 0 699 666, EP 0 708 088, EP 0 719 766, EP 0 726 254, EP 0 787 728, EP 0 972 767, DE 195 29 612, DE 196 01 303, WO 99 00379, oder T. Kawamoto, et al., "Eur. J. Pharmacol.", 420 (2001), 1-8, beschrieben herstellen.
- Sofern die obengenannten Verbindungen diastereoisomere oder enantiomere Formen zulassen und bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfallen, gelingt die Trennung in die reinen Stereoisomeren entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemischen, obengenannten Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten, diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate, wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base, wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)-Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L- und D- Arginin die unterschiedlich löslichen, diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden, und aus den so gewonnenen, diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L-Weinsäure, D- und L-Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Aminfunktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls Ngeschützten, enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten, enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführten, chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.
- Saure oder basische Produkte der obengenannten Verbindungen können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren.
- Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus den zur Salzbildung befähigten, obengenannten Verbindungen, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren und Hydroxamsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die obengenannten Verbindungen basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzolsulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage. Insbesondere bevorzugt sind Methansulfonsäuresalze der obengenannten Verbindungen.
- Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die obengenannten Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
- Dazu gehören thrombotische Erkrankungen, die durch ischämische Zustände mit nachfolgender Reperfusion provoziert werden, wie Thrombosen im akuten Myokard-, Mesenterial- oder auch Hirninfarkt; thrombotische Erkrankungen, die während oder nach chirugischen Eingriffen auftreten; pulmonare Embolien; tiefe venöse Thrombosen, wie sie nach längerer Einschränkung des Blutkreislaufs insbesondere der unteren Extremitäten beispielweise nach längerem Liegen oder Sitzen vermehrt auftreten sowie entzündliche Erkrankungen, wie sie während der Ischämie und anschliessenden Reperfusion, während einer Vaskulitis (z. B. im Rahmen einer Autoimmunerkrankung oder Kollagenase), auftreten.
- Ferner gehören dazu Erkrankungen, die durch eine erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, wie beginnende Entzündungsreaktionen; aber auch Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose sowie Prophylaxe und Behandlung von Krebs, als auch Gelenksentzündungen und arthritische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis.
- Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man mindestens eine der obengenannten Verbindungen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren, geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
- Die obengenannten Verbindungen werden mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige oder ölige Lösungen. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
- Zur subkutanen, intraperitonealen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen gewünschtenfalls mit den dafür geeigneten Substanzen, wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen, wie Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen, genannten Lösungsmitteln.
- Ferner finden übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle, wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Glycerin, genannt.
- Die obengenannten Verbindungen werden bevorzugt als pharmazeutische Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der obengenannten Verbindungen enthält. Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,01 mg/kg/Tag bis 25,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 mg/kg/Tag bis 5,0 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,001 mg/kg/Tag bis 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 mg/kg/Tag bis 2,5 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
- Die obengenannten Verbindungen können allein oder in Kombination mit blutgerinnungshemmenden, plättchenaggregationshemmenden oder fibrinolytischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Koapplikation kann beispielsweise mit Faktor Xa- Inhibitoren, Standardheparin, niedermolekularen Heparinen wie Enoxaparin, Dalteparin, Certroparin, Parnaparin oder Tinzaparin, direkten Thrombin-Inhibitoren wie Hirudin, Aspirin, Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten, Streptokinase, Urokinase und/oder Tissue- Plasminogen-Aktivator (tPA) erfolgen.
- Im Gegensatz zu den bereits beschriebenen Wirkungen auf die Blutplättchenaggregation von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zeigen die obengenannten Verbindungen auch eine Inhibition der überschießenden Freisetzung des von-Willebrand-Faktors. Dieses neuartige, antithrombotische Wirkprinzip unterscheidet sich von den bislang bekannten, antithrombotischen Wirkprinzipien in entscheidender und vorteilhafter Weise dadurch, dass:
- a) es nur im ischämischen Gewebe in der nachfolgenden Reperfusionsphase wirkt, während andere nicht von der Ischämie betroffene (prä-ischämische) Zellen völlig unbeeinflusst bleiben werden, und
- b) keine der gefährlichen Blutungskomplikationen während der Lyse-Therapie befürchtet werden müssen.
- Nachfolgend ist die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
- In den nachfolgenden Beispielen wurden die Auswirkungen einer extrazellulären Azidose (pHex = 6,4), sowie spezifischer Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid- Bicarbonat-Austauschers (NCBE) auf den intrazellulären pH (pHi) und die Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) dargestellt. Sämtliche Beispiele wurden mit humanen, umbilikalvenösen Endothelzellen (HUVEC) durchgeführt. Hierbei handelte es sich um primäre Zellkulturen, die aus der Vene der Nabelschnur isoliert wurden.
- Für die folgenden Beispiele wurden die Zellen entweder auf gelatinierte Glasplättchen (Messung der intrazellulären Protonenkonzentration) oder auf Zellkulturplatten (12-well culture plates, Falcon, New Jersey, USA; Messung der vWF-Freisetzung) nach der ersten Passage kultiviert.
- Zur Messung der intrazellulären Protonenkonzentration (pHi) wurden HUVECs mit dem pH-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff BCECF-AM (2',7'-bis(carboxyethyl)- 5(6)-carboxyfluoreszein) beladen. Zur anschließenden Messung der Fluoreszenz wurde ein Deltascan-Spectrofluorometer (PTI, Hamburg) eingesetzt. Im wesentlichen besteht dieses Meßsystem aus einer UV-Lichtquelle, einem Monochromator, einem Photonendetektor sowie den Softwarepakten Felix und Oscar (PTI, Hamburg) für die Steuerung des Systems über einen Computer. Nach alternierender Anregung mit den Wellenlängen 439,5 nm (pH-unabhängig) und 490 nm (pH-sensitiv) wurde das Verhältnis der gemessenen Emissionen des BCECF (Ratio) aufgezeichnet und der pH- Wert nach einer Kalibrierung ermittelt. Die Messkammer ist derart aufgebaut, dass die Parameter Temperatur sowie Kohlenstoffdioxidpartialdruck des Systems bei kontinuierlicher Perfusion kontrolliert werden. Für die Reperfusionssimulation wurden die Versuchsbedingungen auf 37°C und einen Kohlenstoffdioxidpartialdruck von 5% oder 10% durch System- und Perfusatbegasung eingestellt.
- Im Versuch wurde zunächst 60 Minuten mit Natrium-Bicarbonat-Puffer pHex 6,4 vorinkubiert, um eine respiratorisch-metabolische Azidose zu simulieren. Dann erfolgte ein Wechsel der eingeleiteten Perfusion auf Natrium-Bicarbonat-Puffer pH 7,4 mit 10 µM Histamin als Reperfusionssimulation.
- Im Vergleich zu den diesen Kontrollexperimenten wurde im Versuch dem Reperfusionspuffer der NCBE-Inhibitor 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1- imidazolylmethyl]-3'-methylsulfonyl-bephenyl-2-sulfonylcyanamid (im folgenden Verbindung 1 genannt) und ein NHE-Inhibitor in einer Konzentration von je 10 µM zugesetzt.
- Die Ergebnisse mehrerer Versuche wurden in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Tabelle 1 Intrazellulärer pH-Wert während einer extrazellulären Azidose (pHi (Azidose)) von mindestens 15 Minuten bzw. unter Kontrollbedingungen (Co) Tabelle 1
- Eine extrazelluläre Azidose führte zu einer intrazellulären Azidifizierung, die während der Dauer der Azidose bestehen blieb. Der intrazelluläre, azidotische pH-Wert ist dem extrazellulären pH nahezu identisch (angelegte, extrazelluläre Azidose pHex = 6,4).
- Reperfusion mit Versuchspuffer, enthaltend die obengenannte Verbindung 1 und Cariporide, Cariporide-enthaltender Kontrollpuffer (NHE) und Kontrollpuffer (Co). Aus den Messwerten innerhalb der ersten 30 Sekunden nach Reperfusion wurde die Zeitdauer bis zur halbmaximalen pHi-Änderung nach 60 Minuten Azidose ermittelt. Tabelle 2
- Die Messungen wurden durchgeführt in einem Inkubator Heraeus Heracell. Dadurch war es möglich, die umbilikalvenösen Endothelzellen unter kontrollierten, physiologischen Bedingungen (Temperatur 37°C, relative Luftfeuchtigkeit 100%, PCO2 konstant 5%) zu kultivieren und einen raschen Wechsel verschiedener Zellkulturmedien zu gewährleisten.
- Die genannten Zellen wurden zunächst mit azidotischem Medium (pH 6,4 aus den Bestandteilen: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L-Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 0,084 g NaHCO3/l) oder pH-Standardmedium (pH 7,4 aus den Bestandteilen: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L-Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 2,200 g NaHCO3/l) für 1, 3 oder 48 Stunden inkubiert. Vor Beginn der Reperfusion wurden Überstandsproben zur Bestimmung der vWF-Konzentration unter azidotischen Bedingungen (vWFazidose) und Kontrollbedingungen (vWFco) entnommen. Zur Simulation der Reperfusion wurde auf ein Medium mit einem pH-Wert von 7,4 gewechselt (Bestandteile: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L-Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 2,200 g NaHCO3/l + 10 µM Histamin), welchem der obengenannte NCBE-Inhibitor Verbindung 1 in einer Konzentration von 10 µM zugesetzt wurde. Als Kontrolle diente der Wechsel auf das gleiche Medium ohne entsprechenden Inhibitorzusatz.
- Die dem Überstand entnommenen Proben wurden zur Bestimmung der vWF- Konzentration verwendet. Hierzu diente ein ELISA-Verfaren (enzyme-linked immuno sorbent assay) unter Verwendung spezifischer Antikörper. Der vWF-Gehalt von Standard Human Plasma (Behring, Marburg) wird anhand eines internationalen Standards (2nd International Standard 87/718; National Institute for Biological Standards and Control, London) umgerechnet.
- vWF-Konzentration im Zellüberstand unter azidotischen (vWFazidose) und unter Kontrollbedingungen (vWFco), gemessen nach einer 15minütigen Inkubationsdauer. Die vWF-Konzentration unter Kontrollbedingungen wird auf 100% gesetzt. Tabelle 3
- Die Azidose führte zu einer deutlichen Abnahme der vWF-Sekretion, sowohl der konstitutiven Sekretion als auch der stimulierten Weibel-Palade-Körperchen-Sekretion. Die vWF-Sekretion war während einer Azidose (pHex = 6,4) um einen Faktor 2 im Vergleich zu Kontrollzellen reduziert.
- Die vWF-Sekretion wurde während einer 10minütigen Reperfusionsdauer unter Stimulation gemessen. Die vWF-Sekretion der Kontrollzellen (vWFco) wurde auf 100% gesetzt. Die vWF-Konzentration während der Reperfusion preazidotischer Zellen (vWFazidose) und die vWF-Konzentration während der Reperfusion preazidotischer Zellen in Anwesenheit von 10 µM der obengenannten Verbindung 1 (vWFv1) wurden als relative Werte zu den Kontrollwerten angegeben. Tabelle 4
- Während der Reperfusion kam es zu einer massiven Steigerung der vWF-Sekretion um den Faktor 2. Eine Blockade des NCBE-Transporters mit der obengenannten Verbindung 1 vermindert die vWF-Mehrsekretion um nahezu 50% und nähert sich somit den Kontrollwerten.
- In den Beispielen wurde gezeigt, dass eine extrazelluläre Azidose, wie sie beispielsweise während einer Ischämie vorlag, zu einer intrazellulären Azidose führte mit der Folge einer verminderten (konstitutiv und stimulierten) vWF-Sekretion. Die anschließende Reperfusion und Stimulation der Endothelzellen bewirkte eine schnelle, intrazelluläre Realkalinisierung. Simultan kam es zu einer gesteigerten vWF- Mehrsekretion. Eine Verzögerung der Realkalinisierung mit der obengenannten Verbindung 1 verringert die vWF-Mehrsekretion und damit die mögliche Thrombosierung. Die Daten zeigen, dass der intrazelluläre pH-Wert vom extrazellulären pH-Wert determiniert wird. Die Sekretionsleistung der Endothelzellen wiederum wird vom intrazellulären pH-Wert bestimmt. Damit läßt sich die in der Reperfusionsphase bekannte Endothelzellaktivierung und die damit verbundene, gefürchtete Rethrombosierung (vWF-Sekretion) und Entzündung durch Hemmung der Realkalinisierung stark reduzieren.
R(70) und R(71) unabhängig voneinander:
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(79), CO-R(80) oder O-R(81);
q unabhängig voneinander Null, 1, oder 2;
R(79) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
R(82), R(83) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(80) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(81) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
Y eine kovalente Bindung, CR(16)R(17), CO, S, SO2, O oder NR(18),
R(16) Wasserstoff oder -OR(85);
R(85) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CO-R(86);
R(86) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, oder Hydroxy;
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(18) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CO-R(87) oder SO2R(88);
R(87) und R(88) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy oder Hydroxy.
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(8), CO-R(21) oder O-R(10);
R(8) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, NR(11)R(12) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(9) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(13);
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)-Alkoxy; oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(19) und R(20) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder (C1-C4)-Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
X Carbonyl, -CO-NH-, -CO-CO- oder Sulfonyl;
Y und Z unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, bevorzugt CF3, oder NR(11)R(12);
R(16)
Wasserstoff oder CO-OR(24);
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CnH2n-Phenyl mit n gleich 1, 2, 3 oder 4;
q unabhängig voneinander Null, 1 oder 2 ist.
Claims (21)
1. Verwendung von Inhibitoren des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-
Bicarbonat-Austauschers zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und
Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte
Blutspiegel des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-
Selektins verursacht werden.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder alle stereoisomere Formen der Verbindung der
Formel I und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis und/oder der
physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel I als Inhibitor des
zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird,
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
X gleich:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder -CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(19)R(20);
R(19) und R(20) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(21)R(22);
R(21) und R(22) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2,; 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CcH2c-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
c Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(23), CO-R(24) oder O-R(25);
R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(26) oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(27)R(28);
R(27) und R(28) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(26) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl,
wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(29)R(30);
R(29) und R(30) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(25) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C- Atomen, oder
-CdH2d-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(33)R(34);
R(33) und R(34) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen
d Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-CeH2e-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
e Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-SOf-R(37);
R(37) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, oder
-CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(38)R(39);
R(38) und R(39) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
f Null, 1 oder 2;
g Null, 1 oder 2;
R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1-Naphthyl, 2- Naphthyl, -CiH2i-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CiH2i-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOjR(48), OR(49), NR(50)R(51), -CN, -NO2 oder CO-R(52);
i Null, 1 oder 2;
R(48) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(53)R(54);
R(53) und R(54) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
j Null, 1 oder 2;
R(49) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(52) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(55);
R(55) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
R(4) und R(6) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, CF3, O-R(56), Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CkH2k-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(57)R(58);
R(57) und R(58) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
k Null, 1 oder 2;
R(56) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(59)R(60);
R(59) und R(60) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(56) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(61)R(62);
R(61) und R(62) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(5) und R(7) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(6) und R(8) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(4), R(6) und R(8) wie oben definiert sind;
R(9) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder -ClH2I-II-A;
II Null oder 2, und
I Null, 1, 2, 3 oder 4;
wobei I ungleich Null oder 1 ist, wenn II gleich 2 ist;
R(10) Wasserstoff;
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder
Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
-CmH2m-mm-B,
mm Null oder 2, und
m Null, 1, 2, 3 oder 4,
wobei m ungleich Null oder 1 ist, wenn mm gleich 2 ist;
R(11) und R(12) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
Z Carbonyl oder Sulfonyl;
A und B unabhängig voneinander:
n Null, 1 oder 2;
R(70) und R(71) unabhängig voneinander:
X gleich:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder -CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(19)R(20);
R(19) und R(20) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(21)R(22);
R(21) und R(22) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2,; 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CcH2c-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
c Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(23), CO-R(24) oder O-R(25);
R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(26) oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(27)R(28);
R(27) und R(28) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(26) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl,
wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(29)R(30);
R(29) und R(30) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(25) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C- Atomen, oder
-CdH2d-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(33)R(34);
R(33) und R(34) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen
d Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-CeH2e-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
e Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-SOf-R(37);
R(37) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, oder
-CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(38)R(39);
R(38) und R(39) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
f Null, 1 oder 2;
g Null, 1 oder 2;
R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1-Naphthyl, 2- Naphthyl, -CiH2i-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CiH2i-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOjR(48), OR(49), NR(50)R(51), -CN, -NO2 oder CO-R(52);
i Null, 1 oder 2;
R(48) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(53)R(54);
R(53) und R(54) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
j Null, 1 oder 2;
R(49) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(52) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(55);
R(55) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
R(4) und R(6) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, CF3, O-R(56), Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CkH2k-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(57)R(58);
R(57) und R(58) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
k Null, 1 oder 2;
R(56) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(59)R(60);
R(59) und R(60) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(56) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(61)R(62);
R(61) und R(62) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(5) und R(7) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(6) und R(8) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(4), R(6) und R(8) wie oben definiert sind;
R(9) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder -ClH2I-II-A;
II Null oder 2, und
I Null, 1, 2, 3 oder 4;
wobei I ungleich Null oder 1 ist, wenn II gleich 2 ist;
R(10) Wasserstoff;
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder
Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
-CmH2m-mm-B,
mm Null oder 2, und
m Null, 1, 2, 3 oder 4,
wobei m ungleich Null oder 1 ist, wenn mm gleich 2 ist;
R(11) und R(12) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
Z Carbonyl oder Sulfonyl;
A und B unabhängig voneinander:
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl,
1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. einen wie unter 1. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3 gleichen oder
verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(63), OR(64), NR(65)R(66), -CN,
-NO2 oder CO-R(67) substituiert ist;
3. Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen;
4. einen wie unter 3. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3 gleichen oder
verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy,
Hydroxy oder NR(68)R(69) substituiert ist;
5. Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
6. O-R(70), oder
7. O-R(71);
R(70) und R(71) unabhängig voneinander:
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. -CoH2o-oo-Phenyl,
oo Null oder 2, und
o Null, 1, 2, 3 oder 4;
wobei o ungleich Null oder 1 ist, wenn oo gleich 2 ist;
oo Null oder 2, und
o Null, 1, 2, 3 oder 4;
wobei o ungleich Null oder 1 ist, wenn oo gleich 2 ist;
4. einen wie unter 3. definierten Rest, wobei der Phenylteil
substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen
Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-
Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOpR(72), OR(73), NR(74)R(75),
-CN, -NO2 oder CO-R(76), oder
5. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(63) und R(72) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(77)R(78);
R(67) und R(76) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(89);
R(89) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(64), R(65), R(66), R(68), R(69), R(73), R(74), R(75), R(77) und R(78) unabahängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
p unabhängig voneinander Null, 1 oder 2;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(79), CO-R(80) oder O-R(81);
q unabhängig voneinander Null, 1, oder 2;
R(79) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
R(82), R(83) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(80) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(81) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
Y eine kovalente Bindung, CR(16)R(17), CO, S, SO2, O oder NR(18),
R(16) Wasserstoff oder -OR(85);
R(85) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CO-R(86);
R(86) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, oder Hydroxy;
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(18) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CO- R(87) oder SO2R(88);
R(87) und R(88) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy oder Hydroxy ist.
R(63) und R(72) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(77)R(78);
R(67) und R(76) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(89);
R(89) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(64), R(65), R(66), R(68), R(69), R(73), R(74), R(75), R(77) und R(78) unabahängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
p unabhängig voneinander Null, 1 oder 2;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(79), CO-R(80) oder O-R(81);
q unabhängig voneinander Null, 1, oder 2;
R(79) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
R(82), R(83) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(80) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(81) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
Y eine kovalente Bindung, CR(16)R(17), CO, S, SO2, O oder NR(18),
R(16) Wasserstoff oder -OR(85);
R(85) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CO-R(86);
R(86) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, oder Hydroxy;
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(18) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CO- R(87) oder SO2R(88);
R(87) und R(88) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy oder Hydroxy ist.
3. Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
mindestens eine Verbindung der Formel I als Inhibitor des zellulären, Natrium-
abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher
bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(24) oder O-R(25),
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(26) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(26) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy, oder
R(25) Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert und mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-SOf-R(37),
R(37) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
f Null oder 2;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -CN, SO2-R(79), CO-R(80) oder O-R(81);
R(79) und R(81) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(80) Wasserstoff, Methyl oder OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
Y eine kovalente Bindung oder Methylen ist.
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(24) oder O-R(25),
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(26) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(26) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy, oder
R(25) Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert und mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-SOf-R(37),
R(37) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
f Null oder 2;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -CN, SO2-R(79), CO-R(80) oder O-R(81);
R(79) und R(81) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(80) Wasserstoff, Methyl oder OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
Y eine kovalente Bindung oder Methylen ist.
4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel II:
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel II und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CaH2a-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
a Null, 1 oder 2, oder
R1 -CbH2b-(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl; b Null, 1 oder 2; oder
R1 -CdH2d-(C3-C7)-Cycloalkyl;
d Null, 1 oder 2;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl, oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl, oder
R2 und R3 unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
g Null, 1 oder 2, oder
R2 und R3
-ClH2l-(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
I Null, 1 oder 2; oder
R2 und R3
SOn-R22;
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsH2s-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
s Null, 1 oder 2;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl ist.
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel II und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CaH2a-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
a Null, 1 oder 2, oder
R1 -CbH2b-(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl; b Null, 1 oder 2; oder
R1 -CdH2d-(C3-C7)-Cycloalkyl;
d Null, 1 oder 2;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl, oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl, oder
R2 und R3 unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
g Null, 1 oder 2, oder
R2 und R3
-ClH2l-(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
I Null, 1 oder 2; oder
R2 und R3
SOn-R22;
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsH2s-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
s Null, 1 oder 2;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine
Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-
Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende
Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6) oder O-R(7);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-ClH2l-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
I Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
SOn-R(22);
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(4) SOp-R(16),
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6) oder O-R(7);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-ClH2l-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
I Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
SOn-R(22);
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(4) SOp-R(16),
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.
6. Verwendung gemäß der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass
mindestens eine Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären, Natrium-
abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die
Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, O-R(7) oder SOn-R(22);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) SOp-R(16);
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, O-R(7) oder SOn-R(22);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) SOp-R(16);
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.
7. Verwendung gemäß der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
mindestens eine Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären, Natrium-
abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die
Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl;
a Null oder 1;
R(2) F, Cl, Br oder I, insbesondere Cl; oder O(R7);
R(7) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff;
R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.
R(1) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl;
a Null oder 1;
R(2) F, Cl, Br oder I, insbesondere Cl; oder O(R7);
R(7) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff;
R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.
8. Verwendung gemäß der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die
Verbindung der Formel II die folgende Bedeutung hat, die Reste R(1), R(2), R(3)
und R(4) wie in Anspruch 4 definiert sind und der Biphenylsubstituent wie in
Formel Ia oder Ib, bevorzugt Ia, verknüpft ist:
9. Verwendung gemäß der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
mindestens eine Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären, Natrium-
abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die
Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander
-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-ClH2l-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
I Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
SOn-R(22);
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23), O-R(24) oder O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(33);
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4-C-Atomen;
R(33) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder R(3) O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet.
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl,
wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
b Null, 1 oder 2, oder
R(1) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(50) und R(51) unabhängig voneinander
-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(7) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
g Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-ClH2l-Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
I Null, 1 oder 2, oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
SOn-R(22);
n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsC2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
s Null, 1 oder 2;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23), O-R(24) oder O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(33);
p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4-C-Atomen;
R(33) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste R(2) oder R(3) O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet.
10. Verwendung gemäß der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als
Inhibitor des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers 4'-
[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1-imidazolylmethyl]-3'-methylsulfonyl-
bephenyl-2-sulfonylcyanamid oder 4'-{[Benzyl-(thiophen-2-sulfonyl)-amino]-
methyl}-3'-methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonylcyanamid eingesetzt wird.
11. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens
eine Verbindung der Formel III:
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel III und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel III als Inhibitor des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1):
wobei 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CnH2n-nn-unabhängig voneinander ersetzt sind durch einen Rest aus der Reihe:
R(2):
wobei 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CnH2n-nn-unabhängig voneinander ersetzt sind durch einen Rest aus der Reihe:
R(3) und R(4) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(8), CO-R(21) oder O-R(10);
R(8) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, NR(11)R(12) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(9) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(13);
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)-Alkoxy, oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(19) und R(20) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder (C1-C4)-Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
X Carbonyl, -CO-NH-, -CO-CO- oder Sulfonyl;
Y und Z unabhängig voneinander:
R(14) und R(17) unabhängig voneinander:
R(15) und R(18) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, bevorzugt CF3, oder NR(11)R(12);
R(16):
R(22) und R(23) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder CO-OR(24);
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
-CnH2n-nn-Phenyl mit n gleich 1, 2, 3 oder 4;
q unabhängig voneinander Null, 1 oder 2 ist.
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel III und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel III als Inhibitor des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1):
1. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
2. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, worin ein bis
alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind;
3. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen
oder
4. -CnH2n-nn-Y,
nn null oder 2 und
n Null, 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
nn null oder 2 und
n Null, 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
5. -CnH2n-nn-Y,
nn Null oder 2, und
n 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist,
nn Null oder 2, und
n 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist,
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen,
bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. Amino;
3. N(R(22)R(23);
4. Alkoxycarbonyl;
5. COOR(16);
6. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
7. (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl-carbonyl, vorzugsweise
Phenylacetyl;
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, worin ein bis
alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind;
4. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen;
5. Alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
6. -CnH2n-n-Z;
nn Null oder 2, und
n Null, 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
nn Null oder 2, und
n Null, 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
7. -CnH2n-nn-Z;
nn Null oder 2, und
n 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist,
nn Null oder 2, und
n 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist,
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen,
bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. Amino;
3. N(R(22)R(23);
4. (C1-C4)-Alkoxycarbonyl;
5. COOR(16);
6. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(8), CO-R(21) oder O-R(10);
R(8) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, NR(11)R(12) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(9) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(13);
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)-Alkoxy, oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(19) und R(20) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder (C1-C4)-Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
X Carbonyl, -CO-NH-, -CO-CO- oder Sulfonyl;
Y und Z unabhängig voneinander:
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen,
bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. einen wie unter 1. definierten Rest, der mit 1, 2, 3, 4 oder 5
gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl
oder 2-Naphthyl, F, Cl, Br, I, CF3, SOqR(18), OR(16),
NR(19)R(20), -CN, NO2 oder CO-R(9) substituiert ist; oder
wobei zwei Reste gemeinsam einen anellierten
Heterocyclylrest, vorzugsweise Methylendioxy, bilden.
3. Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen;
4. einen wie unter 3. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3
gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl,
Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12)
substituiert ist;
5. Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen,
bevorzugt Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. 1,2,3,4-
Tetrahydronaphthyl oder Indanyl;
6. einen wie unter 5. definierten Rest, substituiert mit Aryl mit 6,
7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl,
1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
7. O-R(14);
8. O-R(17);
9. -SO2-R(14);
10. Arylalkylcarbonyl, vorzugsweise Phenyl-CH2-CO-, oder
11. Heterocyclyl;
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen;
4. -CnH2n-nn-Phenyl;
nn Null oder 2, und
n Null, 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
nn Null oder 2, und
n Null, 1, 2, 3 oder 4, wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
5. einen wie unter 4. definierten Rest, wobei der Phenylteil
substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen
Resten aus der Reihe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-
Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11)R(12),
-CN, -NO2 oder CO-R(9), oder
Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, bevorzugt CF3, oder NR(11)R(12);
R(16):
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
3. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, substituiert mit (C1-C4)-
Alkoxy;
4. Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, worin ein bis alle
Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, bevorzugt CF3;
5. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atomen,
bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl;
6. einen wie unter 5. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3
gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl,
Br, I, CF3, NR(19)R(20), -CN, NO2 substituiert ist;
Wasserstoff oder CO-OR(24);
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
-CnH2n-nn-Phenyl mit n gleich 1, 2, 3 oder 4;
q unabhängig voneinander Null, 1 oder 2 ist.
12. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine
Verbindung der Formel IV:
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel IV als Inhibitor des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, -CaH2a-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(11), OR(17), NR(8)R(9), -CN, -NO2 oder CO-R(22);
R(11) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(22) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2;
n Null, 1 oder 2, oder
R(1) und R(3) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen
g Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(10) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(4) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(3) und R(5) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(1), R(3), R(5) wie oben definiert sind;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -C/N, NO2, SOp-R(16), CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) gleich H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
p Null, 1 oder 2 ist.
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel IV als Inhibitor des zellulären, Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, -CaH2a-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(11), OR(17), NR(8)R(9), -CN, -NO2 oder CO-R(22);
R(11) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(22) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
a Null, 1 oder 2;
n Null, 1 oder 2, oder
R(1) und R(3) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen
g Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(10) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(2) und R(4) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(3) und R(5) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(1), R(3), R(5) wie oben definiert sind;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -C/N, NO2, SOp-R(16), CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) gleich H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
p Null, 1 oder 2 ist.
13. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens
eine Verbindung der Formel IV eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende
Bedeutung haben:
R(1) Methyl, Ethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, F, Cl, CF3, SO2R(11), OR(17), NR(8)R(9), oder CO-R(22);
R(11) Methyl oder Dimethylamino;
R(17) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(22) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(1) und R(3) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(2) und R(4) Wasserstoff, oder
R(2) und R(4) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(3) und R(5) tragenden Kohlenstoffatomen;
R(3) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder
R(10) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder Dimethylamino;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, SO2-CH3, CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
R(1) Methyl, Ethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, F, Cl, CF3, SO2R(11), OR(17), NR(8)R(9), oder CO-R(22);
R(11) Methyl oder Dimethylamino;
R(17) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(22) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
R(1) und R(3) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(2) und R(4) Wasserstoff, oder
R(2) und R(4) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(3) und R(5) tragenden Kohlenstoffatomen;
R(3) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder
R(10) Heteroaryl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder Dimethylamino;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, SO2-CH3, CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
14. Verwendung der Verbindungen der Formeln I, II, III und IV gemäß der Ansprüche
1 bis 12 in Kombination mit Inhibitoren des Natrium-Wasserstoffaustauschers zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder
chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von-Willebrand-
Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
15. Verwendung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitor
des Natrium-Wasserstoffaustauschers eine Verbindung aus der folgenden
Gruppe:
und/oder alle stereoisomeren Formen der obengenannten Verbindungen und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis und/oder der physiologisch verträglichen Salze der obengenannten Verbindungen, eingesetzt wird.
und/oder alle stereoisomeren Formen der obengenannten Verbindungen und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis und/oder der physiologisch verträglichen Salze der obengenannten Verbindungen, eingesetzt wird.
16. Verwendung gemäß der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass
eine Verbindung der Formeln I, II, III und/oder IV gemäß der Ansprüche 1 bis 12
in Kombination mit Cariporide:
eingesetzt wird.
eingesetzt wird.
17. Verwendung gemäß der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass 4'-
[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1-imidazolylmethyl]-3'-methylsulfonyl-
bephenyl-2-sulfonylcyanamid in Kombination mit Cariporide eingesetzt wird.
18. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, dass die Erkrankung eine thrombotische Erkrankung ist, die
durch ischämische Zustände mit nachfolgender Reperfusion provoziert wird,
wie Thrombosen im akuten Myokard-, Mesenterial- oder auch Hirninfarkt;
thrombotische Erkrankungen, die während oder nach chirugischen Eingriffen
auftreten; pulmonare Embolien; tiefe, venöse Thrombosen, wie sie nach
längerer Einschränkung des Blutkreislaufs insbesondere der unteren
Extremitäten beispielweise nach längerem Liegen oder Sitzen vermehrt
auftreten, sowie entzündliche Erkrankungen, wie sie während der Ischämie
und anschliessenden Reperfusion auftreten, während einer Vaskulitis wie im
Rahmen einer Autoimmunerkrankung oder Kollagenase, oder eine
beginnende Entzündungsreaktion, Prophylaxe und Behandlung von
Arteriosklerose, Prophylaxe und Behandlung von Krebs oder Behandlung von
Gelenkentzündungen und arthritische Erkrankungen, wie rheumatoide
Arthritis, ist.
18. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, dass die in den Ansprüchen 1 bis 16 genannten
Verbindungen in Kombination mit blutgerinnungshemmenden,
plättchenaggregationshemmenden oder fibrinolytischen Wirkstoffen
eingesetzt werden.
19. Verwendung gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die
zusätzlichen Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der Faktor-Xa-
Inhibitoren, Standardheparin, niedermolekularen Heparinen wie Enoxaparin,
Dalteparin, Certroparin, Parnaparin oder Tinzaparin, direkten Thrombin-
Inhibitoren wie Hirudin, Aspirin, Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten,
Streptokinase, Urokinase und/oder Tissue-Plasminogen-Aktivator.
20. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, dass die Applikation der Wirkstoffe durch orale, inhalative,
rektale oder transdermale Gabe oder durch subkutane, intraartikuläre,
intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgt.
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