WO2003068224A2 - Verwendung von inhibitoren des natrium-abhängigen chlorid-bicarbonat-austauschers zur behandlung von thrombotischen und inflammatorischer erkrankungen - Google Patents

Verwendung von inhibitoren des natrium-abhängigen chlorid-bicarbonat-austauschers zur behandlung von thrombotischen und inflammatorischer erkrankungen Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to the use of inhibitors of the sodium-dependent chloride-bicarbonate exchanger in human and veterinary medicine for the prevention and treatment of acute or chronic diseases caused by increased blood levels of von Willebrand factor.
  • the inhibitors can therefore be used to treat thrombotic and inflammatory diseases.
  • NCBE cellular sodium-dependent chloride-bicarbonate exchanger
  • NCBE inhibitors can be used Their potential protective effects against pathological hypoxic and ischemic situations can be used for the treatment of all acute or chronic damage caused by ischemia or diseases primarily or secondarily induced.Tissue protection for organ transplants, kidney failure, protection against ischemically induced damage to the central nervous system are further potential indications , Treatment of shock, proliferation-induced diseases including cancer, fibrotic diseases, organ hypertrophies and hyperplasias, respiratory disruption, etc. can.
  • the use of the NCBE inhibitors for the treatment of thromboses described in the prior art relates exclusively to the protective effect of the NCBE inhibitors against the destruction of the tissue affected by the ischemia and in no way to the prevention of thrombus formation per se.
  • the effective mechanism of action of the NCBE inhibitors in acute ischemia is that they reduce the increased sodium ion influx which arises in acutely deficient tissue through activation of the sodium / hydrogen exchanger (NHE) as a result of intracellular acidification. This will delay the situation of tissue sodium overload. Since sodium and calcium ion transport are coupled in the heart tissue, the life-threatening calcium overload of the heart cells is prevented.
  • the blocking of the bicarbonate influx prevents or retards the re-alkalinization of the cell interior under NCBE inhibitors.
  • the prior art describes numerous classes of substances which intervene in the interaction of the coagulation factors and thus bring the coagulation cascade to a standstill. Numerous active principles have also been developed which do not suppress thrombus formation, but rather cause the dissolution (lysis) of thrombi which have already formed. Some of these principles of action, which intervene at various switching points in the cascade mentioned, were introduced into therapy for preventing thrombogenesis, such as derivatives of the vitamin K group (phylloquinones), factor VIII and factor IX preparations, platelet aggregation inhibitors such as acetylsalicylic acid, dipyridamole and ticlopidine, Anticoagulants such as heparins or heparinoids.
  • the blood coagulation cascade can be mechanistically divided into two paths, as shown in the diagram below.
  • vWF von Willebrand factor
  • the compounds used according to the invention inhibit the release of the von Willebrand factor from the endothelial cells.
  • the compounds according to the invention inhibit the massive pH-dependent release of the vWF accumulated in ischemia.
  • the transmembrane protein P-selectin is also stored in the Weibel-Palade bodies (Wagner, DD 1993, Thromb. Haemost, 70: 105-110).
  • the P-selectin sits in the vesicle membrane and is built into the plasma membrane of the endothelial cell after vesicle fusion (exocytosis). Every Weibel-Palade body exocytosis thus not only leads to an increased release of vWF, but also to an increased P-selectin expression in the Endothelial cell membrane.
  • the vWF secretion (quantitative measurement by means of ELISA) is shown under acidosis, as well as during a subsequent reperfusion. At the same time, these quantitative measurements are supported by immunofluorescence data from the Weibel-Palade bodies.
  • the measured vWF is not only a marker for increased (increase in vWF secretion) or decreased (decrease in vWF secretion) tendency to thrombosis (via the increase in aggregation of the platelets), but also a direct marker for an increased or decreased P-selectin expression in the endothelial cell membrane.
  • P-selectin serves as an anchor for leukocytes and thus the initial inflammatory reaction (Vestweber, D., Blanks, JE 1999, Physiol. Rev., 79: 181-213; Issekutz, AC, Issekutz, TB 2002, J. Immunol., 168 : 1934 to 1939).
  • the 'pathophysiological significance is varied and has for ischemia / Reperfusionsrawen, thrombosis and atherosclerosis (Mass Berg, S., et al, 1998, Blood, 92: 507-515; Kita, T., et ah, 2001, Ann NY Acad.. Be., 947: 199-205).
  • P-selectin As an inflammation marker and initiator of inflammation, it plays an essential role in the process of cancer spreading (Varki, A., Varki, NM 2001, Braz. J. Med. Biol. Res. 34: 711-717) , as well as during different joint inflammations (arthritis) (Veihelmann, A. et al, 1999, Microcirculation, 6: 281-290; Mclnnes, IB, et al., 2001, J. Immunol., 167: 4075-4082).
  • the mode of action of the substances described here can thus also be used as a therapeutic agent for all of the above-mentioned P-selectin-associated diseases.
  • the invention therefore relates to the use of inhibitors of the cellular sodium-dependent chloride-bicarbonate exchanger for the production of medicaments for the prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases which are caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin. caused.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula
  • R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; or -C a H 2a -phenyl, where the phenyl part is unsubstituted or substituted and has 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF3,
  • R (21) and R (22) independently of one another.
  • R (23) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
  • R (24) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, OR (26) or phenyl; where phenyl is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the group F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy, hydroxy or NR (27) R (28);
  • R (26) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or
  • phenyl where phenyl is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy, hydroxy or NR (29) R (30); , R (29) and R (30) independently of one another
  • R (33) and R (34) independently of one another
  • heteroaryl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, the heteroaryl part being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the F series , Cl, Br, I, CF3,
  • R (37) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5,
  • CO-R (52); i zero, 1 or 2;
  • R (48) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or NR (53) R (54);
  • R (49) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (50) and R (51) independently of one another
  • R (52) is hydrogen, alkyl having 1, 2,3,4,5,6,7 or 8 carbon atoms or OR (55);
  • R (55) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; or R (4) and R (6) together with the carbon atom bearing them, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or fluorenyl;
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, methoxy, hydroxy or NR (59) R (60); R (59) and R (60) independently of one another
  • R (61) and R (62) independently of one another
  • R (5) and R (7) together form a second bond between the carbon atoms bearing the radicals R (6) and R (8), where R (4), R (6) and R (8) are as defined above ;
  • R (9) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or -C
  • II zero or 2; and I zero, 1, 2, 3 or 4; where I is not zero or 1 when II is 2;
  • ⁇ m ⁇ 2m-mm B, mm zero or 2; and m zero, 1, 2, 3 or 4; where m is non-zero or 1 when mm is 2;
  • aryl having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms, preferably phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl;
  • radical as defined under 1. which is composed of 1, 2 or 3 identical or different radicals from the alkyl series having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, F, Cl, Br , I, CF 3 , SO n R (63), OR (64), NR (65) R (66), -CN, - NO 2 or CO-R (67);
  • n zero, 1 or 2;
  • R (70) and R (71) independently of one another
  • alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (80) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
  • R (84) is hydrogen or alkyl of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
  • R (81) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the F series, Cl, Br, I,
  • Y is a covalent bond, CR (16) R (17), CO, S, SO 2 , O or NR (18), R (16) is hydrogen or -OR (85);
  • R (85) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or.
  • R (17) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
  • R (18) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, CO-R (87) or SO 2 R (88);
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases which are caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin, in which:
  • R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, CF3, methyl or methoxy;
  • R (24) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, OR (26) or
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, CF3, methyl or methoxy;
  • R (26) is hydrogen, methyl or ethyl;
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, CF3, methyl or methoxy; or
  • Heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a radical from the series F, Cl, CF3, CH3 or methoxy; or
  • R (37) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, CF3, methyl or methoxy; f zero or 2;
  • R (13), R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, CF 3 , -CN, SO 2 -R (79), CO-R (80) or OR (81); R (79) and R (81) independently of one another
  • R (80) is hydrogen, methyl or OR (84);
  • R (84) is hydrogen or alkyl with 1, 2, 3, or 4
  • ⁇ is a covalent bond or methylene.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula II
  • R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or -C a H 2a phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy, hydroxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero, 1 or 2; or
  • R (10) and R (11) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CF 3 , -CN, -NO 2 ,
  • R (17) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, R (50) and R (51) independently of one another - (alkylene having 2, 3 or 4 carbon atoms - atoms) -OR (52);
  • R (52) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, OR (30) or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy, hydroxy and NR (31) R (32);
  • R (31) and R (32) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R30 is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy, hydroxy and NR (12) R (13); ,
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (7) heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, where heteroaryl is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br , I, CF3, CH3, methoxy, hydroxy and NR (14) R (15);
  • R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (2) and R (3) independently of one another are alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or -CgH2g- Phenyl, in which phenyl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy, hydroxy and NR (18) R (19);
  • R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • Heteroaryl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy, hydroxy and NR (20) R (21);
  • R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; I zero, 1 or 2; or
  • R (34) and R (35) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; s zero, 1 or 2;
  • R (90) and R (91) independently of one another are hydrogen, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or
  • the invention further relates to the use of compounds of formula II for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin, in which the symbols have the following meanings:
  • R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or -C a H 2a phenyl, the phenyl part being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or various residues from the series F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy,
  • R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero, 1 or 2; or
  • Heteroaryl part is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF3, methyl, methoxy,
  • R (10) and R (11) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CF 3 , -CN, -NO 2l CH 2 OR (17), CO-R (6) or OR (7);
  • R (17) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, OR (30) or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (31) R (32);
  • R (31) and R (32) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (30) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the F series, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (12) R (13);
  • R (12) and R (13) independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2,. 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (2) and R (3) independently of one another alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or -C q H2 q -phenyl, the
  • Phenyl part is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (18) R (.19);
  • R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen or alkyl with 1, 2 ,.
  • R (2) and R (3) independently of one another —C
  • R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (2) and R (3) independently of one another SO n -R (22); n zero, 1 or 2; R (22) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or -C 3 H2s-phenyl which is unsubstituted or is substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or
  • R (26) and R (27) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • the invention further relates to the use of compounds of formula II for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases which are caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin in which the symbols have the following meanings:
  • R (2) is hydrogen, F, Cl, Br, I, OR (7) or SO n -R (22);
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the F series, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (12) R (13);
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; n zero, 1 or 2;
  • R (22) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or -C S H2 S phenyl which is unsubstituted or is substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (34) R (35);
  • R (3) is hydrogen, -CN, or CO-R (6);
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
  • R (30) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (91) hydrogen, R (90) SO p -R (16), p zero, 1 or 2;
  • the invention further relates to the use of compounds of formula II for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases which are caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin in which the symbols have the following meanings:
  • R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or methyl; a zero or 1;
  • R (7) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (6) and R (91) are hydrogen; R (90) SO 2 R (16) with R (16) equal to alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • the invention further relates to the above-mentioned use of the compounds of
  • R (1), R (2), R (3) and R (90) are as defined above.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula II and / or all stereoisomeric forms of the compounds of the formula II and / or mixtures of these forms in any ratio, and / or the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula II for the preparation of a medicament for prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin, in which the symbols have the following meanings:
  • R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or -C a H2 a -phenyl, the phenyl part being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or various residues from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (8) R (9);
  • R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero, 1 or 2; or
  • Heteroaryl part is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (10) R (11); R (10) and R (11) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero, 1 or 2; or R (1) -CdH2d cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 C atoms; d zero, 1 or 2; R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CF 3 , -CN, -NO 2 ,
  • R (17) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, OR (30) or
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl,
  • R (31) and R (32) independently of one another
  • R (30) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (50) and R (51) independently of one another - (alkylene with 2, 3, or 4 C-
  • R (52) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the F series, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy,
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (2) and R (3) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or -C 8 H 2g -phenyl, the phenyl part being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (18) R (19) ;
  • R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; g zero, 1 or 2; or R (2) and R (3) independently of one another C
  • R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (2) and R (3) independently of one another SO n -R (22); n zero, 1 or 2;
  • R (90) and R (91) independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, F, Cl, Br, I, CF 3 , -CN, -NO2 , SO p -R (16), CO-R (23), OR (24) or
  • R (26) and R (27) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (23) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (24) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl , Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (28) R (29); R (28) and R (29) independently of one another
  • R (33) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; with the proviso that at least one of the radicals R (2) or R (3) is O- (alkylene with 2, 3 or 4 carbon atoms) -O-R (17) or NR (50) R (51).
  • Another object of the invention is the use of 4 '- [5-formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-phenyl-1-imidazolylmethyl] -3'-methylsulfonylbiphenyl-2-sulfonylcyanamide, the following formula
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula III
  • R (101) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • Hydrogen atoms are replaced by fluorine; 3. alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms; or 4. -C ⁇ H2n-nn -Y > nn zero or 2; and n is zero, 1, 2, 3 or 4; where n is non-zero or 1 when nn is 2;
  • aryl having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms, preferably phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl;
  • R (102) 1. hydrogen
  • alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, in which one to all hydrogen atoms are replaced by fluorine;
  • -C n H2n-nn _z > nn Nu H or 2; and n is 1, 2, 3 or 4, where n is not 1 when nn is 2; where 1, 2 or 3 hydrogen atoms in the divalent radical -C n H 2 n-nn- are independently replaced by a radical from the series
  • aryl having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms, preferably phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl;
  • R (10) hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms optionally substituted with (-C-C 4 ) alkoxy; or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (11) R (12);
  • R (13) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; XA carbonyl, -CO-NH-, -CO-CO- or sulfonyl;
  • aryl having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms, preferably phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl;
  • a radical as defined under 1. with 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different radicals from the alkyl series. with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, aryl with 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms, preferably phenyl, 1-naphthyl or 2-Naphthyl, F, Cl, Br, I, CF 3 , SO q R (18), OR (16), NR (19) R (20), -CN, NO 2 or CO-R (9) ;. or where two residues together form a fused heterocyclyl residue, preferably methylenedioxy.
  • Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms preferably cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl. 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl or indanyl;
  • arylalkylcarbonyl preferably phenyl-CH ⁇ -CO-; or
  • alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • nn zero or 2; and n is zero, 1, 2, 3 or 4; where n is non-zero or 1 when nn is 2;
  • a radical as defined under 4. the phenyl part being substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, F , Cl, Br, I, CF 3 , SO q R (15), OR (16), NR (11) R (12), -CN, -NO 2 or CO- R (9); or
  • Alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, in which one to all hydrogen atoms are replaced by fluorine, preferably CF 3 , or NR (11) R (12);
  • R (16) 1. hydrogen, 2. alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
  • aryl with 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms preferably phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl;
  • R (22) and R (23) independently of one another are hydrogen or CO-OR (24); R (24) hydrogen, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or -C n H2 n -
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula IV
  • R (111) hydrogen, alkyl with 1, 2,3,4,5,6,7 or 8 carbon atoms, 1 -naphthyl, 2-
  • R (11) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or NR (20) R (21);
  • R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or
  • R (17) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
  • R (22) is hydrogen, alkyl having 1, 2,3,4,5,6,7 or 8 carbon atoms or OR (30);
  • R (30) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; a zero, 1 or 2; n zero, 1 or 2; or
  • R (111) and R (113) together with the carbon atom carrying them cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or fluorenyl;
  • R (112), R (113), R (114) and R (115) independently of one another hydrogen, F, CF 3 , O-R (10), alkyl with 1, 2,3,4,5,6,7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms, -CgH2g-phenyl, the phenyl part being unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents from the group F, Cl, Br, I, CF. 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (18) R (19); , R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or
  • R (10) is hydrogen, alkyl with 1, 2,3,4,5,6,7 or 8 carbon atoms, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or alkyl with 1,2,3 or
  • R (15); R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl
  • R (112) and R (114) together form a second bond between the carbon atoms bearing the radicals R (113) and R (115), where R (111), R (113), R (115) are as defined above;
  • R (116) and R (117) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CF 3 , -CN, -NO 2 , SO p -R (16), CO-R (23) or OR (24) ;
  • R (23) is hydrogen, alkyl having 1, 2,3,4,5,6,7 or 8 carbon atoms or OR (25);
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
  • R (24) is hydrogen, alkyl having 1, 2,3,4,5,6,7 or -8 C atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents from the group F, Cl, Br, I , CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (28) R (29);
  • R (28) and R (29) are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (16) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents from the group F, Cl, Br, I, CF 3 .
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula IV and / or all stereoisomeric forms of the compounds of the formula IV and / or mixtures of these forms in any ratio, and / or the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula IV for the preparation of a medicament for prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin, in which the symbols have the following meaning:
  • R (111) is methyl, ethyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by a substituent from the group alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, CF 3 , SO 2 R (11), OR (17), NR (8) R (9), or CO-R (22); R (11) methyl or dimethylamino; R (17) is hydrogen, methyl or ethyl;
  • R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen, methyl or
  • R (22) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (111) and R (113) together with the carbon atom bearing them cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or fluorenyl;
  • R (112) and R (114) are hydrogen; or R (112) and R (114) together form a second bond between the carbon atoms carrying the radicals R (113) and R (115);
  • R (113) and R (115) independently of one another are hydrogen, CF 3 , OR (10), alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by a substituent from the group F, Cl , CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (18) R (19);
  • R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen, methyl or ethyl;
  • R (10) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is
  • R (23) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (24) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 substituent from the group F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (28) R (29);
  • R (28) and R (29) independently of one another are hydrogen, methyl or ethyl.
  • compounds of formula IV are also used in which the biphenyl ring as in compounds of the following formula is linked and the sulfonylcyanamide group is located at the 2 position.
  • Alkyl residues and alkylene residues can be straight-chain or branched. This also applies to the alkylene radicals of the formulas C a H 2a , C b H 2b , CdH 2d , C g H 2 g, and C
  • Cycloalkyl is also understood to mean alkyl-substituted rings.
  • alkyl radicals with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms are: methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, Neopentyl, isohexyl, 3-methylpentyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl.
  • the divalent residues derived from these residues e.g. B.
  • methylene 1, 1-ethylene, 1, 2-ethylene, 1,1- ' propylene, 1, 2-propylene, 2,2-propylene, 1, 3-propylene, 1, 4-butylene, 1, 5 -Pentylene, 2,2-dimethyl-1, 3-propylene, 1, 6-hexylene, etc. are examples of alkylene radicals.
  • Cycloalkyl radicals with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms are in particular cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, but they can also be substituted, for example, by alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • 4-Methylcyclohexyl and 2,3-dimethylcyclopentyl may be mentioned as examples of substituted cycloalkyl radicals.
  • Heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms is understood to mean in particular residues which are derived from phenyl or naphthyl in which one or more CH groups have been replaced by N and / or in which at least two adjacent CH groups (to form a five-membered aromatic ring) have been replaced by S, NH or O.
  • one or both atoms of the condensation site of bicyclic radicals can also be N atoms.
  • Heteroaryl includes, in particular, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyi, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolylinyl, isololinyl, isololinyl, isololinyl, isololinyl, isololinyl, isololinyl, isolazolyl, vinyl, quinolyl, vinyl.
  • Aromatic systems 1, 2 or 3 pyrrolyl, 1, 2, 4 or 4 are particularly suitable as N-containing heterocycles having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 1, 2,3-triazol-1-, -4- or 5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -3- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3-or 5-yl, 1, 3,4-oxadiazol-2-yl or -5-yl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4- or 5-yl, 2-, 3- or
  • N-containing heterocycles pyrrolyl, imidazolyl, quinolyl, pyrazolyl, pyridyi, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl are particularly preferred.
  • Thienyl represents both 2- and 3-thienyl.
  • Furyl stands for 2- and 3-furyl.
  • Monosubstituted phenyl radicals can be substituted in the 2-, 3- or 4-position, disubstituted in the 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5 Position, trisubstituted in the 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-position.
  • the substituents can be the same or different.
  • the invention further relates to the use of the above-mentioned compounds of the formulas I, II, III and IV in combination. with inhibitors of the sodium-hydrogen exchanger.
  • the invention further relates to the use of the abovementioned compounds of the formulas I, II, III and IV in combination with inhibitors of the sodium hydrogen exchanger from the following group of active compounds
  • Another object of the invention is the use of the compounds of
  • Another object of the invention is the use of 4 '- [5-formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-phenyl-1-imidazolylmethyl] -3'-methylsulfonyl-biphenyl-2-sulfonylcyanamide in combination with cariporides for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin.
  • the separation into the pure stereoisomers is possible either by chromatography on an optionally chiral support material or, if the racemic compounds mentioned above are capable of salt formation, by fractional crystallization the diastereomeric salts formed with an optically active base or acid as auxiliary.
  • Modified silica gel supports so-called Pirkle phases
  • high-molecular carbohydrates such as triacetyl cellulose are suitable as chiral stationary phases for the separation of enantiomers by thin-layer or column chromatography.
  • gas chromatographic methods on chiral stationary phases can also be used for analytical purposes.
  • the differently soluble solvents are mixed with an optically active, usually commercially available base such as (-) - nicotine, (+) - and (-) - phenyethylamine, quinine bases, L-lysine or L- and D-arginine diastereomeric salts formed, the heavier soluble component isolated as a solid, the more soluble diastereomer separated from the mother liquor, and the pure enantiomers obtained from the diastereomeric salts obtained in this way.
  • racemic compounds of the formula I which contain a basic group such as an amino group
  • optically active acids such as (+) - camphor-10-sulfonic acid, D- and L-tartaric acid, D- and L- Convert lactic acid and (+) and (-) - mandelic acid into the pure enantiomers.
  • chiral compounds which contain alcohol or amine functions with correspondingly activated or optionally N-protected enantiomerically pure amino acids in the corresponding esters or amides, or conversely chiral carboxylic acids with carboxy-protected enantiomerically pure amino acids in the amides or with enantiomerically pure hydroxycarboxylic acids such as lactic acid transfer the corresponding chiral ester.
  • the chirality of the amino acid or alcohol residue introduced in enantiomerically pure form can be used to separate the isomers by separating the diastereomers now present by crystallization or chromatography on suitable stationary phases and then cleaving off the chiral part of the molecule carried along using suitable methods.
  • Acidic or basic products of the above-mentioned compounds can be in the form of their salts or in free form.
  • the production of physiologically compatible salts from the abovementioned compounds capable of salt formation, including their stereoisomeric forms, is carried out in a manner known per se.
  • the carboxylic acids and hydroxamic acids form with alkaline reagents such as hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethyl- or triethylamine, ethanolamine or triethanolamine or also basic amino acids, for example lysine, omithine or arginine, stable alkali metal, alkaline earth metal or, if appropriate substituted ammonium salts.
  • alkaline reagents such as hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethyl- or triethylamine, ethanolamine or triethanolamine or also basic amino acids, for example lysine, omithine or arginine, stable alkali metal, alkaline earth metal or, if appropriate substituted ammonium salts.
  • Both inorganic and organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, phosphorus, methanesulfone, benzenesulfone, p-toluenesulfone, 4-bromobenzene sulfone, cyclohexylamidosulfone, trifluoromethylsulfone, vinegar and oxal come for this -, Tartaric, succinic or trifluoroacetic acid in question.
  • Methanesulfonic acid salts of the abovementioned compounds are particularly preferred.
  • the above-mentioned compounds are suitable for the prophylaxis and therapy of acute or chronic diseases which are caused by increased blood levels of the von Willebrand factor and / or increased expression of the P-selectin.
  • thrombotic diseases that are provoked by ischemic conditions with subsequent reperfusion; such as thrombosis in acute myocardial, mesenteric or even cerebral infarction; thrombotic diseases that occur during or after surgical interventions; pulmonary emboli; deep venous thrombosis, such as that which occurs after a prolonged restriction of the blood circulation, in particular of the lower extremities, for example after prolonged lying or sitting, as well as inflammatory diseases such as that during ischemia and subsequent reperfusion, during vasculitis (e.g. as part of an autoimmune disease or Collagenosis).
  • the medicaments according to the invention can be administered by oral, inhalative, rectal or transdermal application or by subcutaneous, intra-articular, intraperitoneal or intravenous injection. Oral application is preferred.
  • the invention also relates to a method for producing a medicament, which is characterized in that at least one of the abovementioned compounds is brought into a suitable dosage form with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerable carrier and, if appropriate, other suitable active ingredients, additives or auxiliaries.
  • the abovementioned compounds are mixed with the additives suitable for this purpose, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the customary methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous alcoholic or oily suspensions or aqueous or oily solutions.
  • the additives suitable for this purpose such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the customary methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous alcoholic or oily suspensions or aqueous or oily solutions.
  • inert carriers such.
  • the preparation can take place both as dry and as moist granules.
  • Vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil, are suitable as oily carriers or solvents.
  • the active compounds are, if desired, brought into solution, suspension or emulsion with the suitable substances, such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • suitable substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • solvents such.
  • physiological saline or alcohols e.g. As ethanol, propanol, glycerol, and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • customary auxiliaries such as carriers, disintegrants, binders, coatings, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers.
  • Magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycol and solvents such as sterile are common additives Water and monohydric or polyhydric alcohols such as glycerin.
  • the above-mentioned compounds are preferably prepared as pharmaceutical preparations in dosage units and administered, each unit containing as active constituent, a 'particular dose of the above compounds.
  • the dosage can also be increased in severe cases. In many cases, however, lower doses are sufficient.
  • These figures refer to an adult weighing approximately 75 kg.
  • the above-mentioned compounds can be used alone or in combination with anticoagulant, platelet aggregation-inhibiting or fibrinolytic active substances.
  • the co-application can take place, for example, with factor Xa inhibitors, standard heparin, low molecular weight heparins such as enoxaparin, dalteparin, certroparin, parnaparin or tinzaparin, direct thrombin inhibitors such as hirudin, aspirin, fibrinoge ⁇ receptor antagonists, streptokinase, urokinase tas and / or activator (T) ,
  • the cells were cultured either on gelatinized glass plates (measurement of the intracellular proton concentration) or on cell culture plates (12-well culture plates, Falcon, New Jersey, USA; measurement of the vWF release) after the first passage.
  • HUVECs were loaded with the pH-sensitive fluorescent dye BCECF-AM (2 ', 7'-bis (carboxyethyl) - 5 (6) -carboxyfluorescein).
  • BCECF-AM 2 ', 7'-bis (carboxyethyl) - 5 (6) -carboxyfluorescein.
  • a Deltascan Spectrofluorometer (PTI, Hamburg) was used for the subsequent measurement of the fluorescence.
  • This measuring system essentially consists of a UV light source, a monochromator, a photon detector and the software packages Felix and Oscar (PTI, Hamburg) for controlling the system via a computer.
  • the ratio of the measured emissions of the BCECF was recorded and the pH value was determined after calibration.
  • the measuring chamber is constructed in such a way that the parameters of temperature and the carbon dioxide partial pressure of the system are checked with continuous perfusion.
  • the test conditions were set to 37 ° C. and a carbon dioxide partial pressure of 5% or 10% by gassing the system and perfusate. In the experiment, it was first pre-incubated for 60 minutes with sodium bicarbonate buffer pH ex 6.4 in order to simulate respiratory-metabolic acidosis.
  • Table 1 Intracellular pH during an extracellular acidosis (pHj (acidosis)) of at least 15 minutes or under control conditions (Co).
  • pHj extracellular acidosis
  • SEM is the standard deviation from the mean
  • Extracellular acidosis resulted in intracellular acidification that persisted throughout the duration of the acidosis.
  • Table 2 Reperfusion with test buffer containing the above-mentioned compound 1 and cariporide, control buffer containing cariporide (NHE) and control buffer (Co). From the measured values within the first 30 seconds after reperfusion, the time until the half-maximum pHj change after 60 minutes of acidosis was determined. Table 2:
  • Said cells were initially acidotic with medium (6.4 pH of the constituents: Medium M199 w / Earle's & Amino Acids, w / L-Glutamine, w / o NaHCO3, w / o Hepes + 0,084g NaHCO 3/1) or pH standard medium (pH 7.4 from the constituents: medium M199 w / Earle's & amino Acids, w / L-glutamine, w / o NaHCO3, w / o Hepes + 2,200g NaHCO 3/1) for a , three or 48 hours.
  • medium 6.4 pH of the constituents: Medium M199 w / Earle's & Amino Acids, w / L-Glutamine, w / o NaHCO3, w / o Hepes + 0,084g NaHCO 3/1
  • pH standard medium pH 7.4 from the constituents: medium M199 w / Earle's & amino Acid
  • vWF concentration The samples taken from the supernatant were used to determine the vWF concentration.
  • An ELISA procedure enzyme-linked immunosorbent assay was used for this purpose using specific antibodies.
  • the vWF content of standard human plasma (Behring, Marburg) is based on an international standard (2 nd International Standard 87/718; National Institute for Biological Standards and Control, London) converted.
  • Table 3 vWF concentration in the cell supernatant measured under acidic (vWF az i dos e) and under control conditions (vWF C0 ) after a 15 minute incubation period. The vWF concentration under control conditions is set to 100%. Table 3:
  • vWF secretion was measured during a 10 minute reperfusion period with stimulation.
  • the vWF secretion of the control cells (vWF C0 ) was set to 100%.
  • the vWF concentration during reperfusion preazidotischer cells (vWFazi d ose) and the vWF concentration during reperfusion preazidotischer cells in the presence of 10 .mu.M of the abovementioned compound 1 (vWFv 1) were indicated as relative values to the control values.

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Abstract

Inhibitoren des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zeigen eine inhibierende Wirkung auf die Sekretion des von-Willebrand-Faktors. Diese Inhibitoren können daher zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat- Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid- Bicarbonat-Austauschers in der Human- und Veterinärmedizin für die Verhinderung und Behandlung von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegei des von Willebrand-Faktors verursacht werden. Die Inhibitoren können daher zur Behandlung von thrombotischen und entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden.
Inhibitoren des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers (NCBE) sind bekannt (EP 0 855 392, EP 1 097 140). Die NCBE-Inhibitoren sind aufgrund der Inhibition des zellulären Na+-abhängigen CI7HCO3 "- Austauschmechanismus zur Prävention und Behandlung von Arrhythmien, von Infarkten und der Angina Pectoris und generell zur Cardioprotektion insbesondere nach Ischämie und Reperfusionsereignissen geeignet. Weiterhin können diese NCBE- Inhibitoren wegen ihrer potentiell schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Als weitere potentielle Indikationen werden Gewebsschutz für Organtransplantationen, Nierenver-sagen, Schutz vor ischämisch induzierten Schäden des Zentralnervensystems, Behandlung von Schockzuständen, durch Proliferation induzierte Krankheiten einschließlich Krebs, fibrotische Erkrankungen, Organhypertrophien und -hyperplasien, Störungen des Atemantriebs usw. Verwendung finden können.
Jedoch bezieht sich die im Stand der Technik beschriebene Verwendung der NCBE- Inhibitoren zur Behandlung von Thrombosen ausschließlich auf die Schutzwirkung der NCBE-Inhibitoren gegen die Zerstörung des durch die Ischämie betroffenen Gewebes und in keiner Weise auf die Prävention der Thrombenbildung an sich. Der im akuten Ischämiegeschehen durchgreifende Wirkmechanismus der NCBE- Inhibitoren besteht darin, daß sie den verstärkten Natrium-Ioneneinstrom, der in akut mangeldurchblutetem Gewebe durch eine Aktivierung des Natrium/Wasserstoff- Austauschers (NHE), infolge intrazellulärer Ansäuerung entsteht, vermindern. Dadurch wird die Situation einer Natriumüberladung des Gewebes hinausgezögert. Da im Herzgewebe Natrium- und Calcium-Ionentransport miteinander gekoppelt sind, wird damit die lebensbedrohliche Caiciumüberladung der Herzzellen verhindert. Außerdem wird unter NCBE-Inhibitoren durch die Blockade des Bicarbonat-Einstroms die Re- alkalinisierung des Zellinneren unterbunden oder verzögert.
Bei normaler gesunder Durchblutung konnten deshalb erwartetermaßen natürlich auch keine protektiven Effekte von NCBE-Inhibitoren gegen diese akuten Ereignisse beobachtet werden.
Im Stand der Technik werden zahlreiche Substanzklassen beschrieben, die in das Zusammenspiel der Gerinnungsfaktoren eingreifen und damit den Ablauf der Gerinnungskaskade zum Stillstand bringen. Ebenfalls wurden zahlreiche Wirkprinzipien entwickelt, die nicht die Thrombenbildung unterdrücken, sondern die Auflösung (Lyse) bereits gebildeter Thromben verursachen. Einige dieser Wirkpinzipien, die an unterschiedlichsten Schaltstellen der genannten Kaskade eingreifen, wurden in die Therapie zur Verhinderung der Thrombogenese eingeführt, wie Derivate der Vitamin K-Gruppe (Phyllochinone), Faktor VIII und Faktor-IX Präparate, Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalizylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin, Antikoagulantien wie Heparine oder Heparinoide.
Die Blutgerinnungskaskade kann mechanistisch in zwei Pfade eingeteilt werden, wie in nachfolgendem Schema dargestellt wird, .
Intrinsic Extrinsic
Aggregation
Figure imgf000004_0001
Fibrinogen Fibrin
nämlich in einen intrinsischen und einen extrinsischen Verlauf, die beide schließlich in die Aktivierung de Faktor X und die resultierende Erzeugung von Thrombin und nachfolgend von Fibrin münden.
Bei der therapeutischen Anwendung derartiger Blutgerinnungsinhibiforen ist es wichtig, dass keine zu starke oder vollständige Gerinnungshemmung erzielt wird, die die lebensnotwendige Bildung von Mikrothromben und Mikrokoagulationen inhibieren würden, welche an den sich kontinuierlich ereignenden MikroVerletzungen stattfinden müssen. Der Grad der Gerinnungshemmung lässt sich infolge unterschiedlicher Ansprechbarkeit des jeweiligen Individuums zum jeweiligen Zeitpunkt nur ungenau einstellen und muss, soweit dies möglich ist, genau überwacht werden. Im Falle einer Inhibierung dieser vielen kleinen, permanent stattfindenden Gerinnungsvorgänge besteht das hohe Risiko von massiven Blutungen (Hämophilie). Nachteil der bekannten am Markt befindlichen Therapeutika, die als Inhibitoren in das Gerinnungsgeschehen eingreifen, ist daher das hohe Risiko von Blutungskomplikationen. Insbesondere während einer hochdosierten Thrombolysetherapie, z. B. im Rahmen der Therapie des akuten Myokardinfarktes oder Lungenembolie, besteht die Gefahr der lebensbedrohlichen Blutung. Deshalb besteht ein dringender Bedarf an therapeutischen Wirkstoffen, die trotz Überdosierung keine Gefahr einer erhöhten Blutungsneigung in sich tragen.
Viele der bekannten gerinnungshemmenden Stoffe wirken dadurch, dass sie an den Blutplättchen, den Thrombozyten, angreifen und deren Funktion hemmen oder deren Aktivierung inhibieren. Auch das Endothel spielt offensichtlich eine zentrale Rolle im Gerinnungsgeschehen. So wird beispielsweise der für die Gerinnung notwendige von- Willebrand-Faktor (vWF) zum größten Teil in den Endothelzellen gebildet und von dort permanent (konstitutiv) in das zirkulierende Blut sezemiert, um die notwendigen Gerinnungsprozesse im Blut zu gewährleisten. Ein beachtlicher Teil des gebildeten vWF wird in zytoplasmatischen Granula, den sogenannten Weibel-Palade-Körperchen, gespeichert und bei Bedarf durch Stimulation der Endothelzellen freigesetzt. Sind Endothelzellen nicht in der Lage, den vWF zu bilden und an das Blut abzugeben, so kommt es zur bekannten erblichen vWF-abhängigen von Willebrand-Jürgens-Syndrom Erkrankung, die sich durch ihre kaum-stillbaren Blutungen auszeichnet. Erst seit wenigen Jahren sind Erkrankungen bekannt, die durch erhöhte Konzentrationen an vWF im Blut verursacht werden, und dadurch beispielsweise eine verstärkte Blutgerinnungsneigung und Entzündungsvorgänge ausgelöst werden. So weisen Kamphuisen et al. in ihrer Publikation „Elevated factor VIII levels and the risk of thrombosis" (Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 21 (5):731-738 (2001 )) anhand zahlreicher Studien nach, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhten Blutspiegeln an vWF und einer erhöhten Thromboseerkrankungsrate besteht. Dabei bildet der Faktor VIII mit vWF einen Komplex als notwendige Voraussetzung der Blutgerinnung. Es konnte herausgearbeitet werden, dass hohe Blutspiegel an von Willebrand-Faktor (vWF) und an durch vWF-gebundenen Faktor VIII einen klaren Risikofaktor für eine Thrombose darstellen. Allerdings können antithrombotische Wirkstoffe, die die stabilisierende Bindung des vWF an Faktor VIII antagonisieren, auch nachteilig sein, weil im Falle einer Überdosierung mit einer weitgehenden Inhibition der Blutgerinnung und mit gefährlichen Blutungsneigungen gerechnet werden muss.
In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors verursacht werden, zu finden, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen die Freisetzung des von Willebrand-Faktors aus den Endothelzellen inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die massive pH-abhängige Freisetzung des in der Ischämie akkumulierten vWF.
Während die Sezemierung bei dem normalen Blut-pH bekanntermaßen um 7,4 regulär, konstitutiv erfolgt und ein Teil des vWF in Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird, konnte nun gefunden werden, dass die Freisetzung des vWF mit sinkendem pH verzögert und vermindert erfolgt. Die Exocytose der Weibel-Palade- Körperchen, in denen der vWF verpackt ist, wird bei absinkendem pH zunehmend gehemmt. So kommt es unter acidotischen Bedingungen zur signifikanten Zunahme der Weibel-Palade-Körperchen und damit zur massiven Akkumulation des VWF in der Endothelzelle und zu einer verminderten konstitutiven und stimulierten vWF-Sekretion. Diese kann durch Anfärbungsmaßnahmen sichtbar gemacht und durch quantitative vWF-Messungen im Überstand bewiesen werden. Derartige acidotische Zustände mit signifikanten pH-Absenkungen unter 7 treten beispielsweise in Fällen von Gewebsischämien auf. Im Moment der Realkalinisierung und Endothelzellstimulation, die dem Zustand der Reperfusion entspricht, kommt es innerhalb von Sekunden zur Exocytose und damit zur Entleerung der Weibel-Palade-Körperchen (WPK) und führt so zu einer massiven Freisetzung des prothrombotischen Risikofaktors.
Neben dem vWF wird in den Weibel-Palade-Körperchen auch das transmembranäre Protein P-Selektin gespeichert (Wagner, D.D. 1993, Thromb. Haemost, 70:105-110). Das P-Selektin sitzt in der Vesikelmembran und wird nach der Vesikelfusion (Exozytose) in die Plasmamembran der Endothelzelle eingebaut. Damit führt jede Weibel-Palade-Körperchen Exozytose nicht nur zu einer vermehrten vWF-Freisetzung, sondern auch zu einer gesteigerten P-Selektin Expression in der Endothelzellmembran. In den Beispielen wird die vWF-Sekretion (quantitative Messung mittels ELISA) unter Azidose, wie auch während einer anschließenden Reperfusion gezeigt. Parallel werden diese quantitativen Messungen mit Immunfluoreszenzdaten der Weibel-Palade-Körperchen belegt. Damit ist der gemessene vWF nicht nur ein Marker für gesteigerte (Zunahme der vWF Sekretion) oder verringerte (Abnahme der vWF-Sekretion) Thromboseneigung (über die Aggregationszunahme der Thrombozyten), sondern auch ein direkter Marker für eine gesteigerte oder verringerte P-Selektin Expression in der Endothelzellmembran. P- Selektin dient als Anker für Leukozyten und damit der initialen Entzündungsreaktion (Vestweber, D., Blanks, J.E. 1999, Physiol. Rev., 79:181-213; Issekutz, A.C., Issekutz, T.B. 2002, J. Immunol., 168:1934-1939). Die'pathophysiologische Bedeutung ist vielfältig und belegt für Ischämie/Reperfusionserkrankungen, Thrombosen und Arteriosklerose (Massberg, S., et al., 1998, Blood, 92:507-515; Kita, T., et ah, 2001 , Ann. N. Y. Acad. Sei., 947:199-205). Neben der Bedeutung des P-Selektins als Entzündungsmarker und Initiator einer Entzündung, spielt es eine wesentliche Rolle im Prozeß der Krebsverbreitung (Varki, A., Varki, N.M. 2001 , Braz. J. Med. Biol. Res. 34:711-717), als auch während unterschiedlicher Gelenksentzündungen (Arthritis) (Veihelmann, A. et al, 1999, Microcirculation, 6: 281-290; Mclnnes, I.B., et al., 2001 , J. Immunol., 167:4075-4082). Damit kann die hier dargestellte Wirkungsweise der Substanzen auch Einsatz als Therapeutikum für alle oben erwähnten P-Selektin assoziierten Erkrankungen finden.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Inhibitoren des zellulären Natriumabhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins . verursacht werden. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000008_0001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten öder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben: X gleich
Figure imgf000008_0002
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mjt 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(19)R(20);
R(19) und R(20) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CbH2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(21 )R(22);
R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander .
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder
R(1) -CcH2c-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; c Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(23), CO-R(24) oder O-R(25); R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(26) oder Phenyl; wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(27)R(28);
R(27) und R(28) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(26) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder
Phenyl; wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(29)R(30); . R(29) und R(30) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(25) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32); R(31) und R(32) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-
Atomen; oder
-CdH2d-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 ,
2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(33)R(34);
R(33) und R(34) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; d , Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-CeH2e-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; e Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SOf-R(37);
R(37) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5,
6 oder 7 C-Atomen, oder
-CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(38)R(39);
R(38) und R(39) unabhängig voneinander
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; f Null, 1 oder 2; g Null, 1 oder 2; R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1 -Naphthyl, 2-
Naphthyl, -CjH2j-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CjH2j-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOjR(48), OR(49), NR(50)R(51 ), -CN, -NO2 oder
CO-R(52); i Null, 1 oder 2;
R(48) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(53)R(54);
R(53) und R(54) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; j Null, 1 oder 2;
R(49) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(50) und R(51) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(52) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen oder OR(55);
R(55) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; oder R(4) und R(6) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, CF3, O-R(56), Alkyl mit-1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -C H2k-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 ,2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder
NR(57)R(58);
R(57) und R(58) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; k Null, 1 oder 2; R(56) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, oder
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(59)R(60); R(59) und R(60) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen, oder R(56) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder
NR(61 )R(62);
R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(5) und R(7) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den, die Reste R(6) und R(8) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(4), R(6) und R(8) wie oben definiert sind;
R(9) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder -C|H2|_|| -A;
II Null oder 2; und I Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei I ungleich Null oder 1 ist, wenn II gleich 2 ist;
R(10) Wasserstoff;
Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
"^m^2m-mm "B, mm Null oder 2; und m Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei m ungleich Null oder 1 ist, wenn mm gleich 2 ist;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
Z Carbonyl oder Sulfonyl; A und B unabhängig voneinander
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. einen wie unter 1. definierten Rest, der mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(63), OR(64), NR(65)R(66), -CN, - NO2 oder CO-R(67) substituiert ist;
3. Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen;
4. einen wie unter 3. definierten Rest, der mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(68)R(69) substituiert ist;
5. Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
6. O-R(70); oder
7. O-R(71 );
n Null, 1 oder 2;
R(70) und R(71) unabhängig voneinander
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. -C0H20-00 - Phenyl,
00 Null oder 2; und o Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei o ungleich Null oder 1 ist, wenn 00 gleich 2 ist;
4. einen wie unter 3. definierten Rest, wobei der Phenylteil substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOpR(72), OR(73), NR(74)R(75),
-CN, -NO2 oder CO-R(76); oder
5. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(63) und R(72) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(77)R(78); R(67) und R(76) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(89); R(89) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder
8 C-Atomen; R(64), R(65), «(66), R(68), R(69), R(73), R(74), R(75), R(77) und R(78) unabahängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
p unabhängig voneinander Null, 1 oder 2;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3,
-CN, -NO2, SOq-R(79), CO-R(80) oder O-R(81); q unabhängig voneinander Null, 1 , oder 2; R(79) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
R(82), R(83) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(80) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
C-Atomen; R(81 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I,
CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
Y eine kovalente Bindung, CR(16)R(17), CO, S, SO2, O oder NR(18), R(16) Wasserstoff oder -OR(85);
R(85) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder . CO-R(86); R(86) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, oder Hydroxy; R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(18) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CO-R(87) oder SO2R(88);
R(87) und R(88) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy oder Hydroxy.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimitteis zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher bedeuten:
X
Figure imgf000015_0001
R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(24) oder O-R(25), R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen, OR(26) oder
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(26) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe
F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(25) Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem
Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SOf-R(37),
R(37) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; f Null oder 2;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -CN, SO2-R(79), CO-R(80) oder O-R(81); R(79) und R(81) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; R(80) Wasserstoff, Methyl oder OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4
C-Atomen;
Ϋ eine kovalente Bindung oder Methylen ist.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II
Figure imgf000017_0001
und/oder alle stereoisomere Formen der Verbindung der Formel II und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder
R(1) -CbH2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11 );
R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3, oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder
R(1 ) -CdH2d-(C3-C7)-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2,
CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51); .
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C- Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31 )R(32);
R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13); .
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; oder R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3, oder 4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) -C|H2|-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei
Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21 );
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; I Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) SOn-R(22); n Null, 1 oder 2; R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder
7 C-Atomen oder -CsH2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2;
R(90) und R(91 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder
8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16),
CO-R(23), O-R24 oder O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(33); p Null, 1 oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I; CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; . R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29); R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; R(33) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C-Atomen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy oder NR(8)R(9);
, R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder
R(1 ) -C H2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der
Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy oder NR(10)R(11);
R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder
R(1) -C H2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2l CH2OR(17), CO-R(6) oder O-R(7);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32); R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, . 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CqH2q-Phenyl, wobei der
Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(.19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,.
3 oder 4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander -C|H2|-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder
9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
I Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null, 1 oder 2; R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C3H2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder
NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2;
R(91) Wasserstoff, R(90) SOp-R(16), p Nuli, 1 oder 2;
R(f6) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d"Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, O-R(7) oder SOn-R(22);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff öder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CSH2S-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2,
R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
OR(30);
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(91) Wasserstoff, R(90) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R(1 ) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; a Null oder 1 ;
R(2) F, Cl, Br oder I, insbesondere Cl; oder O-R(7);
R(7) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(3) CO-R(6);
R(6) und R(91) Wasserstoff; R(90) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen.
Die Erfindung betrifft ferner die obengenannte Verwendung der Verbindungen der
Formel II, wobei die Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formeln lla oder llb ist,
Figure imgf000026_0001
und die Reste R(1 ), R(2), R(3) and R(90) wie oben definiert sind.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel II und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel II und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder
R(1 ) -CbH2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der
Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11); R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null, 1 oder 2; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2,
CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51 );
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl,
Methoxy, Hydroxy oder NR(31)R(32);
R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(50) und R(51 ) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-
Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; oder
R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder
NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C8H2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander C|H2|-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9
C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21 );
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen;
I Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C3H2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2;
R(90) und R(91 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23), O-R(24) oder
O-(Alkylen mit 2,3 oder 4 C-Atomen)-O-R(33); p Null, 1 oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3, oder 4 C-Atomen;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
OR(25); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29); R(28) und R(29) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4-C-Atomen; R(33) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste R(2) oder R(3) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51 ) bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1-imidazolylmethyl]-3'-methylsulfonyl- biphenyl-2-sulfonylcyanamid, der folgenden Formel
Figure imgf000029_0001
oder 4'-{[Benzyl-(thiophen-2-sulfonyl)-amino]-methyl}-3'-methansulfonyl-biphenyl-2- sulfonylcyanamid, der folgenden Formel
Figure imgf000030_0001
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel III
Figure imgf000030_0002
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel III und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel III zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(101 ) 1. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
2. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, worin ein bis alle
Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind; 3. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen; oder 4. -CπH2n-nn -Y > nn Null oder 2; und n Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
5. -CnH2n-nn ~Y. nn Nu" ociθr 2; und n 1 , 2, 3 oder 4; wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist; wobei 1 , 2 oder 3 Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CnH2n-nn_ unabhängig voneinander ersetzt sind durch einen Rest aus der Reihe
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1-Napthyhl oder 2-Naphthyl;
2. Amino;
3. NR(22)R(23);
4. Alkoxycarbonyl;
5. COOR(16);
6. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
7. (C6-Ci4)-Aryl-(Cι-C4)-alkyl-carbonyl, vorzugsweise Phenylacetyl;
R(102) 1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind;
4. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen;
5. * Alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
6. -CnH2n-nn -Z, nn Null oder 2; und ,n Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
7. -CnH2n-nn _z > nn NuH oder 2; und n 1 , 2, 3 oder 4, wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist; wobei 1 , 2 oder 3 Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CnH2n-nn- unabhängig voneinander ersetzt sind durch einen Rest aus der Reihe
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. Amino;
3. NR(22)R(23);
4. (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl;
5. COOR(16); 6. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(103) und R(104) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(105), R(106) und R(107) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3,
-CN, -NO2, SOq-R(8), CO-R(21 ) oder O-R(10);
R(8) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, NR(11 )R(12) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, GF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(9) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(13);
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen gegebenenfalls substituiert mit (Cι-C4)-Alkoxy; oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(11 ), R(12), R(19) und R(20) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder (Cι-C4)-Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; XA Carbonyl, -CO-NH-, -CO-CO- oder Sulfonyl;
Y und Z unabhängig voneinander
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. einen wie unter 1. definierten Rest, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl, F, Cl, Br, I, CF3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2 oder CO-R(9) substituiert ist;. oder wobei zwei Reste gemeinsam einen anellierten Heterocyclylrest, vorzugsweise Methylendioxy, bilden.
3. Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; 4. einen wie unter 3. definierten Rest, der mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(11 )R(12) substituiert ist;
5. Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, bevorzugt Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Indanyl;
6. einen wie unter 5. definierten Rest, substituiert mit Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
7. O-R(14);
8. O-R(17);
9. -SO2-R(14);
10. Arylalkylcarbonyl, vorzugsweise Phenyl-CH∑-CO-; oder
11. Heterocyclyl;
R(14) und R(17) unabhängig voneinander
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4,, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen;
4. -CnH2n-nn - Phenyl, nn Null oder 2; und n Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
5. einen wie unter 4. definierten Rest, wobei der Phenylteil substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11 )R(12), -CN, -NO2 oder CO- R(9); oder
R(15) und R(18) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, bevorzugt CF3, oder NR(11 )R(12);
R(16) 1. Wasserstoff, 2. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, -
3. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert mit (Cι-C4)-Alkoxy,
4. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor, ersetzt sind, bevorzugt CF3;
5. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
6. einen wie unter 5. definierten Rest, der mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, NR(19)R(20), -CN, NO2 substituiert ist;
R(22) und R(23) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CO-OR(24); R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CnH2n -
Phenyl mit n gleich 1 , 2, 3 oder 4; q unabhängig voneinander Null, 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000034_0001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel IV zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R(111 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, 1 -Naphthyl, 2-
Naphthyl, -CaH2a-Cycloalkyl mit 3,4,5,6 oder 7 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(11 ), OR(17), NR(8)R(9), -CN, -NO2 oder CO-R(22);
R(11 ) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder NR(20)R(21 );
R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder
4 C-Atomen; R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4
C-Atomen; R(22) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen oder OR(30); R(30) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; n Null, 1 oder 2; oder
R(111 ) und R(113) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl; R(112), R(113), R(114) und R(115) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, CF3, O- R(10), Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19); . R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder
4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe
F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder
4 C-Atomen; oder R(10) Heteroaryl mit 1 ,2,3,4,5,6,7,8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder . substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3,
CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit
1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; oder R(112) und R(114) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(113) und R(115) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(111 ), R(113), R(115) wie oben definiert sind;
R(116) und R(117) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16),CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen oder OR(25); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder-8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29); R(28) und R(29) H oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(16) Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) gleich H oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; p Null, 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel IV und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel IV zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(111 ) Methyl, Ethyl, 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C- Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3, SO2R(11 ), OR(17), NR(8)R(9), oder CO-R(22); R(11) Methyl oder Dimethylamino; R(17) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl; R(22) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; oder R(111 ) und R(113) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl; R(112) und R(114) Wasserstoff; oder R(112) und R(114) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(113) und R(115) tragenden Kohlenstoffatomen; R(113) und R(115) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19); R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, oder R(10) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder Dimethylamino; R(116) und R(117) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, SO2-CH3, CO- R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29); R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
Insbesondere werden auch Verbindungen der Formel IV eingesetzt, in denen der Biphenylring wie in Verbindungen der folgenden Formel
Figure imgf000038_0001
verknüpft ist und die Sulfonylcyänamidgruppe sich an der 2 Position befindet.
Die obengenannten Verbindungen sind bekannt und lassen sich beispielsweise wie in EP 0 855 392, EP 1 097 140, EP 1 097 141 , EP 1 076 651 , EP 1 053 224 oder EP 0 903 339 beschrieben herstellen.
Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CaH2a,CbH2b, CdH2d,CgH2g,und C|H2|. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, z. B. in einem Alkoxyrest oder in einem Alkylmercaptorest oder in einem fluorierten Alkylrest.
Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden.
Beipiele für Alkylreste mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sind: Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, z. B. Methylen, 1 ,1-Ethylen, 1 ,2-Ethylen, 1,1-' Propylen, 1 ,2-Propylen, 2,2-Propylen, 1 ,3-Propylen, 1 ,4-Butylen, 1 ,5-Pentylen, 2,2- Dimethyl-1 ,3-propylen, 1 ,6-Hexylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.
Cycloalkylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, die aber auch beispielsweise durch Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert sein können. Als Beispiel für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt. Unter Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyi, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl. Als N-haltige Heterocyclen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere die aromatischen Systeme 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3- , 4- oder 5-lsoxazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3-oder 5-yl, 1 ,3,4- Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 1 ,3,4- Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder δ-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl.
Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Pyridyi, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht für 2- und 3-Furyl. Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position, trisubstituierte in der 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Position. Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch für die N-haltigen Heterocylen oder den Thiophenrest. Bei Di- oder Trisubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der obengenannten Verbindungen der Formeln I, II, III und IV in Kombination. mit Inhibitoren des Natrium- Wasserstoffaustauschers.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der obengenannten Verbindungen der Formeln I, II, III und IV in Kombination mit Inhibitoren des Natrium- Wasserstoffaustauschers aus der folgenden Gruppe von Wirkstoffen
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und/oder alle stereoisomeren Formen der obengenannten Verbindungen und/oder
Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen
Salze der obengenannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der
Formeln I, II, III und/oder IV in Kombination mit Cariporide
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zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 4'-[5-Formyl-4-(2- methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1-imidazolylmethyl]-3'-methylsulfonyl-biphenyl-2- sulfonylcyanamid in Kombination mit Cariporide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
Die obengenannten Verbindungen sind bekannt und lassen sich beispielsweise wie in EP 0 416 499, EP 0 556 673, EP 0 589 336, EP 0 622 356, EP 0 699 666, EP 0 708 088, EP 0 719 766, EP 0.726 254, EP 0 787 728, EP 0 972 767, DE 19529612, DE 19601303, WO 99 00379 oder T.Kawamoto et al., Eur.J. Pharmacol. 420 (2001 ), 1-8, beschrieben herstellen.
Sofern die obengenannten Verbindungen diastereoisomere oder enantiomere Formen zulassen und bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfallen, gelingt die Trennung in die reinen Stereoisomeren entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemischen obengenannten Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünήschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)-PhenyΙethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L- und D- Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden, und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L- Weinsäure, D- und L- Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Aminfunktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N- geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführten chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.
Saure oder basische Produkte der obengenannten Verbindungen können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus den zur Salzbildung befähigten obengenannten Verbindungen, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren und Hydroxamsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Omithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die obengenannten Verbindungen basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage. Insbesondere bevorzugt sind Methansulfonsäuresalze der obengenannten Verbindungen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die obengenannten Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
Dazu gehören thrombotische Erkrankungen, die durch ischämische Zustände mit nachfolgender Reperfusion provoziert werden; wie Thrombosen im akuten Myokard-, Mesenterial- oder auch Hirninfarkt; thrombotische Erkrankungen, die während oder nach chirugischen Eingriffen auftreten; pulmonare Embolien; tiefe venöse Thrombosen, wie sie nach längerer Einschränkung des Blutkreislaufs insbesondere der unteren Extremitäten beispielweise nach längerem Liegen oder Sitzen vermehrt auftreten, sowie entzündliche Erkrankungen, wie sie während der Ischämie und anschliessenden Reperfusion, während einer Vaskulitis (z. B. im Rahmen einer Autoimmunerkrankung oder Kollagenose), auftreten.
Ferner gehören dazu Erkrankungen, die durch eine erhöhte Expression des P- Selektins verursacht werden wie beginnende Entzündungsreaktionen; aber auch Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose; sowie Prophylaxe und Behandlung von Krebs; als auch Gelenksentzündungen und arthritische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine der obengenannten Verbindungen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Die obengenannten Verbindungen werden mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige oder ölige Lösungen. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphät, Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen, intraperitonealen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen gewünschtenfalls mit den dafür geeigneten Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Ferner finden übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt. Die obengenannten Verbindungen werden bevorzugt als pharmazeutische Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine' bestimmte Dosis der obengenannten Verbindungen enthält. Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,01 mg/kg/Tag bis 25,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 mg/kg/Tag bis 5,0 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,001 mg/kg/Tag bis 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 mg/kg/Tag bis 2,5 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
Die obengenannten Verbindungen können allein oder in Kombination mit blutgerinnungshemmenden, plättchenaggregationshemmenden oder fibrinolytischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Koapplikation kann beispielsweise mit Faktor Xa- Inhibitoren, Standardheparin, niedermolekularen Heparinen wie Enoxaparin, Dalteparin, Certroparin, Parnaparin oder Tinzaparin, direkten Thrombin Inhibitoren wie Hirudin, Aspirin, Fibrinogeή Rezeptor Antagonisten, Streptokinase, Urokinase und/oder Tissue Plasminogen Aktivator (tPA) erfolgen.
Im Gegensatz zu den bereits beschriebenen Wirkungen auf die Blutplättchen- aggregation von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zeigen die obengenannten Verbindungen auch eine Inhibition der überschießenden Freisetzung des von Willebrand-Faktors. Dieses neuartige antithrombotische Wirkprinzip unterscheidet sich von den bislang bekannten antith.rombotischen Wirkprinzipien in entscheidender und vorteilhafter Weise dadurch, dass a) es nur im ischämischen Gewebe in der nachfolgenden Reperfusionsphase wirkt, während andere nicht von der Ischämie betroffene (prä-ischämische) Zellen völlig unbeeinflusst bleiben werden, und b) keine der gefährlichen Blutungskomplikationen während der Lyse-Therapie befürchtet werden müssen.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert. In den nachfolgenden Beispielen wurden die Auswirkungen einer extrazellulären Azidose (pHex = 6,4), sowie spezifischer Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid- Bicarbonat-Austauschers (NCBE) auf den intrazellulären pH (pHj) und die Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) dargestellt. Sämtliche Beispiele wurden mit humanen umbilikalvenösen Endothelzellen (HUVEC) durchgeführt. Hierbei handelte es sich um primäre Zellkulturen, die aus der Vene der Nabelschnur isoliert wurden.
Für die folgenden Beispiele wurden die Zellen entweder auf gelatinierte Glasplättchen (Messung der intrazellulären Protonenkonzentration) oder auf Zellkulturplatten (12-well culture plates, Falcon, New Jersey, USA; Messung der vWF-Freisetzung) nach der ersten Passage kultiviert.
Beispiel 1 :
Messung des intrazellulären pH-Wertes"
Zur Messung der intrazellulären Protonenkonzentration (pHj) wurden HUVECs mit dem pH-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff BCECF-AM (2',7'-bis(carboxyethyl)- 5(6)-carboxyfluoreszein) beladen. Zur anschließenden Messung der Fluoreszenz wurde ein Deltascan Spectrofluorometer (PTI, Hamburg) eingesetzt. Im wesentlichen besteht dieses Meßsystem aus einer UV-Lichtquelle, einem Monochromator, einem Photonendetektor sowie den Softwarepaketen Felix und Oscar (PTI, Hamburg) für die Steuerung des Systems über einen Computer. Nach alternierender Anregung mit den Wellenlängen 439,5 nm (pH-unabhängig) und 490 nm (pH-sensitiv) wurde das Verhältnis der gemessenen Emissionen des BCECF (Ratio) aufgezeichnet und der pH-Wert nach einer Kalibrierung ermittelt. Die Messkammer ist derart aufgebaut, dass die Parameter Temperatur sowie Kohlenstoffdioxidpartialdruck des Systems bei kontinuierlicher Perfusion kontrolliert werden. Für die Reperfusionssimulation wurden die Versuchsbedingungen auf 37 °C und einen Kohlenstoffdioxidpartialdruck von 5% oder 10% durch System- und Perfusatbegasung eingestellt. Im Versuch wurde zunächst 60 Minuten mit Natrium-Bicarbonat-Puffer pHex 6,4 vorinkubiert, um eine respiratorisch-metabolische Azidose zu simulieren. Dann erfolgte ein Wechsel der eingeleiteten Perfusion auf Natrium-Bicarbonat-Puffer pH 7,4 mit 10 μM Histamin als Reperfusionssimulation. Im Vergleich zu diesen Kontrollexperimenten wurden im Versuch dem Reperfusionspuffer der NCBE-Inhibitor 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1- imidazolylmethyl]-3'-methylsulfonyl-biphenyl-2-sulfonylcyanamid (im folgenden Verbindung 1 genannt) und ein NHE-Inhibitor in einer Konzentration von je 10 μM zugesetzt.
Die Ergebnisse mehrerer Versuche wurden in Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.
Tabelle 1 : Intrazellulärer pH Wert während einer extrazellulären Azidose (pHj (Azidose)) von mindestens 15 Minuten bzw. unter Kontrollbedingüngen (Co). Tabelle 1 :
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SEM ist die Standardabweichung vom Mittelwert
Eine extrazelluläre Azidose führte zu einer intrazellulären Azidifizierung, die während der Dauer der Azidose bestehen blieb. Der intrazelluläre, azidotische pH-Wert ist dem extrazellulären pH nahezu identisch (angelegte extrazelluläre Azidose pHex = 6,4).
Tabelle 2: Reperfusion mit Versuchspuffer, enthaltend die obengenannte Verbindung 1 und Cariporide, Cariporide enthaltender-Kontrollpuffer (NHE) und Kontrollpuffer (Co). Aus den Messwerten innerhalb der ersten 30 Sekunden nach Reperfusion wurde die Zeitdauer bis zur halbmaximalen pHj-Änderung nach 60 Minuten Azidose ermittelt. Tabelle 2:
Zeitdauer bis Δ pH, maχ / 2 [s]
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Beispiel 2
Messung der vWF-Freisetzung nach Reperfusion
Die Messungen wurden durchgeführt in einem Inkubator Heraeus Heracell. Dadurch war es möglich die umbilikalvenösen Endothelzellen, unter kontrollierten physiologischen Bedingungen (Temperatur 37 °C, relative Luftfeuchtigkeit 100%, pCO2 konstant 5%) zu kultivieren, und einen raschen Wechsel verschiedener Zellkulturmedien zu gewährleisten.
Die genannten Zellen wurden zunächst mit azidotischem Medium (pH 6,4 aus den Bestandteilen: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L-Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 0,084g NaHCO3 / 1) oder pH-Standardmedium (pH 7,4 aus den Bestandteilen: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L-Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 2,200g NaHCO3 / 1) für eine, drei oder 48 Stunden inkubiert. Vor Beginn der Reperfusion wurden Überstandsproben zur Bestimmung der vWF Konzentration unter azidotischen Bedingungen (vWFa2idose) und Kontrollbedingungen (vWFC0) entnommen. Zur Simulation der Reperfusion wurde auf ein Medium mit einem pH-Wert von 7,4 gewechselt (Bestandteile: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L- Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 2,200 g NaHCO3 / 1 + 10μM Histamin), welchem der obengenannte NCBE-Inhibitor Verbindung 1 in einer Konzentration von 10μM zugesetzt wurde. Als Kontrolle diente der Wechsel auf das gleiche Medium ohne entsprechenden Inhibitorzusatz.
Die dem Überstand entnommenen Proben wurden zur Bestimmung der vWF- Konzentration verwendet. Hierzu diente ein ELISA-Verfaren (enzyme-linked immuno sorbent assay) unter Verwendung spezifischer Antikörper. Der vWF-Gehalt von Standard Human Plasma (Behring, Marburg) wird anhand eines internationalen Standards (2nd International Standard 87/718; National Institute for Biological Standards and Control, London) umgerechnet.
Tabelle 3: vWF-Konzentration im Zellüberstand unter azidotischen (vWFazidose) und unter Kontrollbedingungen (vWFC0) gemessen nach einer 15 minütigen Inkubationsdauer. Die vWF-Konzentration unter Kontrollbedingungen wird auf 100% gesetzt. Tabelle 3:
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Die Azidose führte zu einer deutlichen Abnahme der vWF-Sekretion, sowohl der konstitutiven Sekretion als auch der stimulierten Weibel-Palade Körperchen Sekretion. Die vWF Sekretion war während einer Azidose (pHex = 6,4) um einen Faktor 2 im Vergleich zu Kontrollzellen reduziert.
Tabelle 4: vWF-Sekretion wurde während einer 10 minütigen Reperfusionsdauer unter Stimulation gemessen. Die vWF-Sekretion der Kontrollzellen (vWFC0) wurde auf 100 % gesetzt. Die vWF-Konzentration während der Reperfusion preazidotischer Zellen (vWFazidose) und die vWF-Konzentration während der Reperfusion preazidotischer Zellen in Anwesenheit von 10 μM der obengenannten Verbindung 1 (vWFv 1) wurden als relative Werte zu den Kontrollwerten angegeben.
Tabelle 4:
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Während der Reperfusion kam es zu einer massiven Steigerung der vWF Sekretion um den Faktor 2. Eine Blockade des NCBE-Transporters mit der obengenannten Verbindung 1 vermindert die vWF-Mehrsekretion um nahezu 50% und nähert sich somit den Kontrollwerten.
In den Beispielen wurde gezeigt, dass eine extrazelluläre Azidose, wie sie beispielsweise während einer Ischämie vorlag, zu einer intrazellulären Azidose führte mit der Folge einer verminderten (konstitutiven und stimulierten) vWF-Sekretion. Die anschließende Reperfusion und Stimulation der Endothelzellen bewirkte eine schnelle intrazelluläre Realkalinisierung. Simultan kam es zu einer gesteigerten vWF- Mehrsekretion. Eine Verzögerung der Realkalinisierung mit der obengenannten Verbindung 1 verringert die vWF-Mehrsekretion und damit die mögliche Thrombosierung. Die Daten zeigen, dass der intrazelluläre pH-Wert vom extrazellulären pH-Wert determiniert wird. Die Sekretionsleistung der Endothelzellen wiederum wird vom intrazellulären pH-Wert bestimmt. Damit läßt sich die in der Reperfusionsphase bekannte Endothelzellaktivierung und die damit verbundene gefürchtete Rethrombosierung (vWF-Sekretion) und Entzündung durch Hemmung der Realkalinisierung stark reduzieren.

Claims

Patentansprüche Verwendung von Inhibitoren des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid- Bicarbonat-Austauschers zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P- Selektins verursacht werden. 2: Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel I . und/oder alle stereoisomere Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel I als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben: X gleich R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; oder -CaH2a- Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(19)R(20); R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CbH2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,;3 oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CcH2c-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; c Null, 1 oder 2; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(23), CO-R(24) oder O-R(25); R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(26) oder Phenyl; wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(27)R(28); R(27) und R(28) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(26) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl; wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(29)R(30); R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(25) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32); R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; oder -Cc|H2d-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(33)R(34); R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; d Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander -CeH2e-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; e Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SOf-R(37); R(37) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, oder -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(38)R(39); R(38) und R(39) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; f Null, 1 oder 2; g Null, 1 oder 2; R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1 -Naphthyl, 2- Naphthyl, -CjH2j-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CjH2j- Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOjR(48), OR(49), NR(50)R(51 ), -CN, -NO2 oder CO-R(52); i • Null, 1 oder 2; R(48) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(53)R(54); R(53) und R(54) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; j Null, 1 oder 2; R(49) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(50) und R(51) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(52) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen oder OR(55); R(55) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; oder R(4) und R(6) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl; R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, CF3, O-R(56), Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -C[ H2k-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 ,2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(57)R(58); R(57) und R(58) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; k Null, 1 oder 2; R(56) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(59)R(60); R(59) und R(60) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen, oder R(56) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(5) und R(7) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste R(6) und R(8) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(4), R(6) und R(8) wie oben definiert sind; R(9) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder -C|H2|_|| -A; II Null oder 2; und I Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei I ungleich Null oder 1 ist, wenn II gleich 2 ist; R(10) Wasserstoff; Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; -CmH2m_mm -B, mm Null oder 2; und m . Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei m ungleich Null oder 1 ist, wenn mm gleich 2 ist; R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; Z Carbonyl oder Sulfonyl; A und B unabhängig voneinander
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. einen wie unter 1. definierten Rest, der mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(63), OR(64), NR(65)R(66), -CN, -NO2 oder CO-R(67) substituiert ist;
3. Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen;
4. einen wie unter 3. definierten Rest, der mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(68)R(69) substituiert ist;
5. Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
6. O-R(70); oder
7. O-R(71 ); n Null, 1 oder 2;
R(70) und R(71 ) unabhängig voneinander
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. -C0H20-00 - Phenyl,
00 Null oder 2; und o • Null, 1 , 2, 3 oder 4; . wobei o ungleich Null oder 1 ist, wenn 00 gleich 2 ist;
4. einen wie unter 3. definierten Rest, wobei der Phenylteil substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOpR(72), OR(73), NR(74)R(75), -CN,
-NO2 oder CO-R(76); oder
5. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(63) und R(72) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder NR(77)R(78); R(67) und R(76) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(89);
R(89) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; • R(64), R(65), R(66), R(68), R(69), R(73), R(74), R(75), R(77) und R(78) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; p unabhängig voneinander Null, 1 oder 2; R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander ' Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomeri/F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(79), CO-R(80) oder O-R(81); q unabhängig voneinander Null, 1 , oder 2;
R(79) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I,
CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83);
R(82), R(83) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(80) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(84);
R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(81 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(82)R(83); Y eine kovalente Bindung, CR(16)R(17), CO, S, SO2, O oder NR(18), R(16) Wasserstoff oder -OR(85); R(85) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
CO-R(86); R(86) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, oder Hydroxy; R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(18) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CO- R(87) oder SO2R(88); R(87) und R(88) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy oder Hydroxy ist. Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel I als Inhibitor des zellulären Natriumabhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher bedeuten: X
Figure imgf000059_0001
R(1 ) Alkyl mit 1 , -2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(24) oder 0-R(25),
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen, OR(26) oder
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der
Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(26) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F,
Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(25) Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem
Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der
Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, CH3 oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SOf-R(37),
R(37) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; f Null oder 2;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -CN, SO2-R(79), CO-R(80) oder O-R(81);
R(79) und R(81 ) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; R(80) Wasserstoff, Methyl oder OR(84); R(84) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; Y eine kovalente Bindung oder Methylen ist.
Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000060_0001
und/oder alle stereoisomere Formen der Verbindung der Formel II und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlohd-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a- Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CbH2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder R(1.) -CdH2 -(C3-C7)-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null, 1 oder 2; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-
Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
R(50) und R(51 ) unabhängig voneinander (Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-
Atomen)-O-R(52); R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 '- 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31 )R(32);
R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- • Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R( 2) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; oder R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15); ,
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; oder - R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) -C|H2|-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 .. Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21 );
R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; I . Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) SOn-R(22); n . Null, 1 oder 2; R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsH2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2;
R(90) und R(91) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23), O-R24 oder O-(Alkylen mit 2, 3 oder 4 C-Atomen)-O-R(33); p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und
NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, ■ oder 4 C-Atomen;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy und NR(28)R(29); R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, oder 4 C-Atomen; R(33) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C-Atomen.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a- Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder
R(1 ) -CbH2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl,
Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11 );
R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;' b Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; . d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -
NO2, CH2OR(17), CO-R(6) oder O-R(7); R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl,
Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32);
R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-
Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 öder 7 C-Atomen oder -CqH2q-Phenyl,
. wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander -C|H2|-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21);
R(20) und R(21) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
I Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null, 1 oder 2; R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CSH2S-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder
NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2;
R(91 ) Wasserstoff, R(90) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen.
6. ■ Verwendung gemäß Anspruch.4 5, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben: R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5; 6, 7 oder 8 C-Atomen, -C H2d-Cycloalkyl mit 3, 4,
5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, O-R(7) oder SOn-R(22); R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das. unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C3H2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2
R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(91 ) Wasserstoff, R(90) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen.
7. Verwendung gemäß der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären Natriumabhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben: R(1 ) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; a Null oder 1 ;
R(2) F, Cl, Br oder I, insbesondere Cl; oder O-R(7);
R(7) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(3) CO-R(6); R(6) und R(91 ) Wasserstoff;
R(90) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen.
8. Verwendung gemäß der Ansprüche 4, dadurch gekennzeichnet, dass die
Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formeln lla oder llb ist,
Figure imgf000068_0001
und die Reste R(1 ), R(2), R(3) and R(90) wie in Anspruch 4 definiert sind.
Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel II als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben: R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-
Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CbH2D-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der .
Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11 ); R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null, 1 oder 2; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -
NO2, CH OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-
Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51 );
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30)" oder
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl,
Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32);
R(31 j und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(50) und R(51 ) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-
Atomen)-O-R(52);
R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; oder
R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder
NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C8H2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander C|H2|-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21 ); R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; I Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null, 1 oder 2; R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C3H2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s • Null, 1 oder 2; R(90) und R(91 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23),
O-R(24) oder O-(Alkylen mit"2,3 oder 4 C-Atomen)-O-R(33); p Null, 1 oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,
3, oder 4 C-Atomen;
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder
OR(25); R(25) Wasserstoff, Alkyl' mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29); R(28) und R(29) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4-C-Atomen; R(33) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste R(2) oder R(3) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51 ) bedeutet.
10. Verwendung gemäß der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1-imidazolylmethyl]-3'-. methylsulfonyl-biphenyl-2-sulfonylcyanamid oder 4'-{[Benzyl-(thiophen-2- sulfonyl)-amino]-methyl}-3'-methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonylcyanamid eingesetzt wird.
11. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000071_0001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel III und/oder
Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel III als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-
Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(101 )1. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
2. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind;
3. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen; oder
4. -CnH2n-nn _γ. nn Nu" oder 2! und n Nu"' 1. .2, 3 oder 4; wobei " n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
5. -CnH2n-nn "γ> nn Null oder 2; und n 1 , 2, 3 oder 4; wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist; wobei 1 , 2 oder 3 Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CnH2n-nn" unabhängig voneinander ersetzt sind durch einen Rest aus der Reihe
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1-Napthyhl oder 2-Naphthyl;
2. Amino;
3. NR(22)R(23);
4. Alkoxycarbonyl;
5. COOR(16);
6.. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
7. (C5-C-|4)-Aryl-(Cι-C4)-alkyl-carbonyl, vorzugsweise Phenylacetyl;
R( 102) 1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind;
4. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen;
5. Alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
6. -CnH2n-nn -Z, nn Null oder 2; und n Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist;
7. -, nH2n-nn "2, nn Null oder 2; und n 1 , 2, 3 oder 4, wobei n ungleich 1 ist, wenn nn gleich 2 ist; wobei 1 , 2 oder 3 Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CnH2n-nn- unabhängig voneinander ersetzt sind durch einen Rest aus der Reihe
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2.. Amino;
3. NR(22)R(23);
4. (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl;
5. COOR(16); •
6. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(103) und R(104) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(105), R(106) und R(107) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(8), CO-R(21 ) oder O-R(10);
R(8) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, NR(11 )R(12) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Gl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11 )R(12);
R(9) und R(21 ) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(13);
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen gegebenenfalls substituiert mit (CrC4)-Alkoxy; oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(11)R(12);
R(11 ), R(12), R(19) und R(20) unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder (d-C4)-Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; XA Carbonyl, -CO-NH-, -CO-CO- oder Sulfonyl; Y und Z unabhängig voneinander'
1. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
2. einen wie unter 1. definierten Rest, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl, F, Cl, Br, I, CF3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2 oder CO-R(9) substituiert ist; oder wobei zwei Reste gemeinsam einen anellierten Heterocyclylrest, vorzugsweise Methylendioxy, bilden.
3. Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen;
4. einen wie unter 3. definierten Rest, der mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(11 )R(12) substituiert ist;
5. Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, bevorzugt Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Indanyl;
6. einen wie unter 5. definierten Rest, substituiert mit Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl;
7. O-R(14);
8. O-R(17);
9. -SO2-R(14);
10. Arylalkylcarbonyl, vorzugsweise Phenyl-CH2-CO~; oder
11. Heterocyclyl;
R(14) und R(17) unabhängig voneinander
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
3. Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen;
4. -CnH2n-hn - Phenyl, nn Null oder 2; und n Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei n ungleich Null oder 1 ist, wenn nn gleich 2 ist; 5. einen wie unter 4. definierten Rest, wobei der Phenylteil substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11 )R(12), -CN, -NO2 oder CO- R(9); oder R(15) und R(18) unabhängig voneinander
Alkyl mit , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, bevorzugt CF3, oder NR(11 )R(12); R(16) 1. Wasserstoff,
2. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
3. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert mit (Cι-C )-Alkoxy,
4. Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, worin ein bis alle Wasserstoffatome durch Fluor, ersetzt sind, bevorzugt CF3;
5. Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11 ,
12,
13 oder 14 C-Atomen, bevorzugt Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-NaphthyI;
6. einen wie unter 5. definierten Rest, der mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, NR(19)R(20), -CN, NO2 substituiert ist;
R(22) und R(23) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CO-OR(24); R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CnH2n -
Phenyl mit n gleich 1 , 2, 3 oder 4; q unabhängig voneinander Null, 1 oder 2 ist.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000076_0001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel IV als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(111 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, 1 -Naphthyl,
2-Naphthyl, -CaH2a-Cycloalkyl mit 3,4,5,6 oder 7 C-Atomen oder
-CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(11 ), OR(17), NR(8)R(9), -CN, -NO2 oder
CO-R(22); R(11 ) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder NR(20)R(21 ); R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit.1 ,2, 3 oder
4 C-Atomen; R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4
C-Atomen; R(22) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7. oder 8 C-Atomen oder OR(30); R(30) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; n Null, 1 oder 2; oder R(1 ) und R(3) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(112), R(113), R(114) und R(115) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl,
Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder
4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen,- Phenyl, das unsubstituiert oder, substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe
F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder
4 C-Atomen; oder R(10) Heteroaryl mit 1 ,2,3,4,5,6,7,8 oder 9-C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3,
CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit
1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; oder R(112) und R(114) gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den die Reste
R(113) und R(115) tragenden Kohlenstoffatomen, wobei R(111), R(113),
R(115) wie oben definiert sind; R(1 16) und R(117) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN,
-NO2, SOp-R(16),CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen oder OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) H oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen;
R(16) Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) gleich H oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; p Null, 1 oder 2 ist.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000078_0001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel IV als Inhibitor des zellulären Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers eingesetzt wird, in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(111 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, 1 -Naphthyl,
2-Naphthyl, -CaH2a-Cycloalkyl mit 3,4,5,6 oder 7 C-Atomen oder
-CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C- Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(11 ), OR(17), NR(8)R(9), -CN, -NO2 oder
CO-R(22); R(11 ) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder NR(20)R(21 ); R(20) und R(21) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder
4 C-Atomen; R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4
C-Atomen; R(22) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen oder OR(30); R(30) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; n Null, 1 oder 2; oder
R(111 ) und R(113) gemeinsam mit dem sie tragenden C-Atom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Fluorenyl;
R(112), R(113), R(114) und R(115) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, CF3, O-R(10), Alkyl mit 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, -CgH2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder R(116) und R(117) unabhängig voneinander Wasserstoff, F.. CI, CF3, SO2-CH3, CO-R(23) oder O-R(24);
R(23) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen;
R(24) Wasserstoff, Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(28)R(29);
R(28) und R(29) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
14. Verwendung der Verbindungen der Formeln I, II, III und IV gemäß der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit Inhibitoren des Natrium- Wasserstoffaustauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P- Selektins verursacht werden.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitor des Natrium-Wasserstoffaustauschers eine Verbindung aus der folgenden Gruppe
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
und/oder alle stereoisomeren Formen der obengenannten Verbindungen und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der obengenannten Verbindungen, eingesetzt wird.
16. Verwendung gemäß der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formeln I, II, III und/oder IV gemäß der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit Cariporide
Figure imgf000081_0001
eingesetzt wird.
17. Verwendung gemäß der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet , dass 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-1-imidazolylmethyl]-3'- methyIsulfonyl-bephenyl-2-sulfonylcyanamid in Kombination mit Cariporide eingesetzt wird.
18. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung eine thrombotische Erkrankung ist, die durch ischämische Zustände mit nachfolgender Reperfusion provoziert wird; wie Thrombosen im akuten Myokard-, Mesenterial- oder auch Hirninfarkt; thrombotische Erkrankungen, die während oder nach chirugischen Eingriffen auftreten; pulmonare Embolien; tiefe venöse Thrombosen, wie sie nach längerer Einschränkung des Blutkreislaufs insbesondere der unteren Extremitäten beispielweise nach längerem Liegen oder Sitzen vermehrt auftreten, sowie entzündliche Erkrankungen, wie sie während der Ischämie und anschliessenden Reperfusion auftreten, während einer Vaskulitis wie im Rahmen einer Autoimmunerkrankung oder Kollagenose, oder eine beginnende Entzündungsreaktion, Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose, Prophylaxe und Behandlung von Krebs oder Behandlung von Gelenksentzündungen und arthritische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, ist.
19. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die in den Ansprüchen 1 bis 17 genannten Verbindungen in Kombination mit blutgerinnungshemmenden, plättchenaggregationshemmenden oder fibrinolytischen Wirkstoffen eingesetzt werden.
20. Verwendung gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die zusätzlichen Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der Faktor Xa- Inhibitoren, Standardheparin, niedermolekularen Heparinen wie Enoxaparin, Dalteparin, Certroparin, Parnaparin oder Tinzaparin, direkten Thrombin Inhibitoren wie Hirudin, Aspirin, Fibrinogen Rezeptor. Antagonisten, Streptokinase, Urokinase und/oder Tissue Plasminogen Aktivator.
21. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation der Wirkstoffe durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Gabe oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgt.
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