DE2453113A1 - 5-(hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
5-(hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin enthaltende arzneipraeparateInfo
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DIPL.-GHEM. DR. VOLKER VCS3IUS
PATENTANWALT
8 MÜNCHEN 86, SIEBERTSTRASSE 4 PHONE: 47 40 75
CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D
u.Z.: L 081 (Vo/Mü/kä) Case: 0-2-13286C
OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.,
Tokyo, Japan
Tokyo, Japan
8. November 1974
11 5- (Hydroxy-3-tert. -butylamino) -propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin
enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 10. November 1973, Japan, Nr. 125 930/73
Zur Bekämpfung von Kreislauferkrankungen, insbesondere von
Ischämie, Arteriosklerose und Gehirnthrombose, sind bisher keine zuverlässigen Arzneipräparate mit ausreichender Wirksamkeit bekannt.
Man nimmt an, daß diese Erkrankungen durch Thrombosen verursacht werden; vgl. T. Hovig, "Platelet Adhesion and
Aggregation in Thrombosis", Counterineasures (Herausgeber
E.F. Mamrnen, G.F. Anderson und M.I. Barnhart,) 1970, S. 137;
J. Bizzoζerο,. Virchows Arch., Bd. 90 (1882), S. 261; und
J.C. Eberth und C. Schimmelbusch, Virchows Arch., Bd. 103 (1886), S. 39.
Unter einem Thrombus ist ein durch Koagulation von in einem
Blutgefäß strömenden Blut gebildeter Pfropfen zu verstehen. Die Thrombusbildung und die dadurch hervorgerufenen Symptome
werden als Thrombose bezeichnet«, Thromben haben die Aufgabe,
50382 0/1129
beschädigte Stellen von Blutgefäßen zu verstärken und ein anhaltendes
Bluten, das auf die Wirkung der Thrombozyten als "Auslöser" zurückzuführen ist, zu verhindern. Andererseits führen
Thromben zu Verstopfungen in Blutgefäßen von Organen, Gliedmaßen oder dergleichen. Bei einer Wanderung der Thromben mit dem
Blutstrom kann es zu Embolien und Infarkten kommen. Bei Auftritt von Thromben in den wichtigsten Organen, wie Herz, Lunge oder
Gehirn, kommt es zu Infarkten mit schwerwiegenden Folgen, wie Hirnembolie bzw. Hirninfarkt, Myokardinfarkt oder Lungeninfarkt.
Bei anderen Krankheiten, wie Diabetes, bösartigen Tumoren, starkem Hochdruck, Herzklεppenerkranklingen, Basodew'sche Krankheit
und ähnlichenKranWieiten besteht die Tendenz zu einer sekundären
Thrombenbildung. Ferner entstehen Thromben leicht bei Verände-·
/eigenschaften rungen im Blut an sich, beispielsweise veränderte Koagulations/
sowie bei Veränderungen an den Blutgefäßwänden; Sozo Matsuoka, "Factors for Bleeding and Thrombosis", erschienen bei Kinbara
Publishing Co., (I969), S. 206; und Kaname Kotake, "Thrombus
Formation and Platelets", Metabolism and Disease, Bd. 10, Nr. 2 (1973), S. 118.
Die Entstehung der Thrombose ist von drei Kreislauffaktoren abhängig:
1. Veränderung der Blutzusammensetzung,
2. Veränderung der Blutströmung und
3. Veränderungen der Gefäßwand;
vgl. Tadashi Maekawa, Ketsueki To Myakkan (Blut und Blutgefäße), Bd. 1, Nr. 4, (1970), S. 11 bis 24. Bei normal strömendem Blut
besteht ein entsprechendes dynamisches Gleichgewicht zwischen der Aggregation und Dissozation der Thrombozyten sowie zwischen
509820/112 9
der Koagulation und Thrombolyse des Bluts. Thrombose kann auftreten,
wenn dieses Gleichgewicht durch Stress oder abnormale physiologische Bedingungen verlorengegangen ist.
Durch die heutzutage übliche Ernährungsweise werden häufig
arterio skierotische Störungen hervorgerufen, die zu einem vermehrten
Auftreten von Thrombosen führen. Daher besteht ein großes Bedürfnis nach Arzneistoffen zur Therapie und Phrophylaxe von
Thrombose. Insbesondere ist es wichtig, die Thrombenbildung bereits bei ihrer Entstehung zu verhindern. Störungen,■die. durch
sekundär gebildete Thromben verursacht werden, können gleichzeitig mit der Behandlung der primären Erkrankung durch Verabfolgung
von entsprechenden Arzneistoffen gemindert werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen zuverlässig wirkenden Arzneistoff
zur Therapie und Prophylaxe von Thrombose zur Verfügung zu stellen.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß 5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3f4-dihydro-2-hydroxychinolin
der Formel
CH, I 3
0 - CHp - CH - CHp » KHC - CH5
CH3
in niedrigen Konzentrationen spezifisch die Aggregation von Thrombozyten hemmt. Ferner wurde festgestellt, daß diese Verbin-
L ' 509820/1129
γ π
„ 4 -
dung bei oraler oder intravenöser Verabfolgung an Säugetiere und Menschen sehr wirksam zur Fhrophylaxe und Behandlung von
Thrombose ist.
Gegenstand der Erfindung sind somit Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an 5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,^-dihydro-2-hydroxychinolin
der Formel
0 - CHp - CH - CH_ - NHC - CH
OH
gekennzeichnet sind.
Mit Hilfe dieses Wirkstoffs läßt sich sowohl in vitro als auch
in vivo die Aggregation von Thrombozyten verhindern und die Thrombozytenadhäsion verringern.
Fig. 1 zeigt die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs auf eine durch ADP-induzierte Thrombozytenaggregation.
Fig. 2 zeigt die Wirkung dieses Arzneistoffs auf eine durch Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation.
Fig. 3 zeigt die Wirkung dieses Arzneistoffs auf die Thrombozytenadhäsion
und
Fig. 4 auf die durch Adrenalin gesteigerte Thrombozytenadhäsion.
L 509820/ 1129 J
In den Figuren 1 bis 4 sind auf den Abszissen die Arzneistoffkonzentrationen
und auf den Ordinaten die Hemmgrade in Prozent angegeben.
5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin
ist beispielsweise aus der BE-PS 794 669 bekannt. Die
akute Toxizität (LB^q) dieser Verbindung beträgt bei Ratten bei
intravenöser Verabfolgung 153 mg/kg und bei oraler Verabfolgung 1400 mg/kg.
Der Arzneistoff der Erfindung bewirkt bei extrem niedrigen Kon-
-5 -11 zentrationen, beispielsweise 10 oder 10 m,eine beachtliche
in vivo-Hemmung auf die durch ADP (Adenosindiphosphat) oder
Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation. Die Tatsache, daß diese Verbindung eine spezifische Hemmung der Thrombozytenaggregation
bewirkt, wird im nachfolgenden Vergleichsbeispiel näher erläutert.
Vorzugsweise wird der Arzneistoff der Erfindung oral in Tagesdosen
von etwa 5 bis 10 mg/Person verabfolgt. Bei der Festlegung der jeweiligen Dosen spielt der jeweilige Zustand des zu behandelnden
Patienten eine wichtige Rolle, während der Unterschied im Körpergewicht der Patienten unwesentlich zu sein scheint.
Zur oralen Verabreichung wird der erfindungsgemäße Arzneistoff zusammen mit pharmakologischen Trägerstoffen vorzugsweise zu
Tabletten konfektioniert. Beispiele für derartige Trägerstoffe sind Maisstärke, kristalline Cellulose und Lactose.
L 509820/1129 J
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben,
beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.
Vergleichsbeispiel
Bestimmung der Aggregationseigenschaften Einem gesunden erwachsenen Mann wird Blut mit einer Spritze entnommen.
Die Spritze enthält 10 Volumprozent, bezogen auf das zu entnehmende Blut, einer 3,8prozentigen Natriumcitratlösung. Das
Blut wird zur Gewinnung eines tlirombozytenreichen Plasmas und
eines Plasmas, das keine Thrombozyten enthält, zentrifugiert. Das thrombozytenreiche Plasma wird anschließend turbidometrisch
unter Verwendung eines Aggregometers der Firma Bryston Co. analysiert; vgl. Born, Nature, Bd. 194 (I962), S. 927 bis 929
und O'Brien, J. Clin. Path,, Bd. 15 (1962) S. 452 bis 455. Dabei
wird ein 0,9 ml Aliquot-Anteil des vorstehend erhaltenen thrombozytenreichen
Plasmas entweder mit 0,1 ml einer physiologischen Kochsalzlösung oder mit 0,1 ml einer wäßrigen Lösung von
5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro~2-hydroxychinolin
verschiedener Konzentration versetzt. Auf diese Weise erhält man die Kontrollprobe und die Versuchsproben. Die einzelnen
Proben werden anschließend 1 Minute inkubiert und sodann mit 0,1 ml Kollagen (333 + 12 jig/ml) oder ADP (7,5 χ 10~4 m) versetzt.
Die 8 Minuten nach der Zugabe von Kollagen odeT ADP gemessene maximale Durchlässigkeit wird durch die Differenz aus
der Durchlässigkeit des thrombozytenreichen Plasmas und des keine Thrombozyten enthaltenden Plasmas dividiert, um die
Aggregationseigenschaften zu bestimmen.
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r _ 7 __ -ι
Eine auf die vorstehende Weise erhaltene Blutprobe wird zur Bestimmung
der Adhäsion der Thrombozyten auf folgende Weise analysiert; modifiziert nach A.J. Hellem et al., Scand. J. Haemat.,
Bd. 7 (1970) S. 374. Man setzt 1ml der Blutprobe auf eine mit Glasperlen beschickte Säule aus Vinylkunststoff mit einem Innendurchmesser
von 3 mm und einer Länge von 13 cm auf und läßt sie durch Wirkung der Schwerkraft nach unten fließen. Der Unterschied
zwischen der Anzahl der Thrombozyten in der Blutprobe vor dem Passieren der Säule und der entsprechenden Anzahl in der Blutprobe
nach dem Passieren der Säule wird durch die Anzahl der Thrombozyten in der Blutprobe vor dem Passieren der Säule dividiert.
Der erhaltene Wert wird als Adhäsion der Thrombozyten bezeichnet. Dabei wird das Blut vorher mit 10 Volumprozent einer
Lösung des Arzneistoffs der Erfindung oder einer physiologischen Kochsalzlösung versetzt und die erhaltene Probe wird vor dem Aufsetzen
auf die Säule 10 Minuten inkubiert.
Das im jeweiligen Fall angewendete Bestimmungsverfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs auf die durch ADP- induzierte Thrombozytenaggregation wird folgendermaßen bestimmt
:
Mit einer Spritze, die 10 Volumprozent, bezogen auf das zu entnehmende
Blut, einer 3,8prοζentigen Natriumcitratlösung enthält,
wird einem erwachsenen, gesunden Mann Blut entnommen. Das Blut
wird in zwei gleiche Teile geteilt. Ein Teil wird bei 1000 U/min L 50982 0/1129 J
10 Minuten zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wird als thrombozytenreiches Plasma verwendet. Der andere Teil wird
15 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert. Der dabei erhaltene Überstand wird als thrombozytenarmes Plasma verwendet. Durch
Verdünnen des vorstehend erhaltenen thrombozytenreichen Plasmas mit dem thrombozytenarmen Plasma wird eine thrombozytenreiche
Plasmaprobe mit etwa 300 000 Thrombozyten pro ül hergestellt.
Ein 0,9 ml Aliquot-Anteil der erhaltenen thrombozytenreichen Plasmaprobe wird in eine zylindrische Glaszelle gegeben. Anschließend
werden 0,1 ml einer wäßrigen Lösung des Arzneistoffs der Erfindung (10 bis 10" m)zugesetzt. Nach dem Einsetzen
eines Stahlrührers in die zylindrische Zelle wird diese in ein auf einer Temperatur von 370C thermostatisiertes Aggregometer
eingestellt. Das Gemisch in der Zelle wird bei einer Rührgeschwindigkeit von 1100 U/min 1 Minute bei 370C vorinkubiert.
Anschließend v/erden 0,1 ml einer wäßrigen ADP-Lösung mit einer
-5
Konzentration von 7,5 x 10 m als Aggregationsauslöser zugegeben. Die Durchlässigkeit des Gemisches wird bestimmt. Die Aggregationsgeschwindigkeit
wird als der Quotient angegeben, der durch Division der 8 Minuten nach ADP-Zugabe abgelesenen maximalen
Durchlässigkeit durch die Differenz aus der Durchlässigkeit der thrombozytenreichen Probe und der thrombozytenarmen
Probe erhalten wird. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 zusammengestellt. Aus Fig. 1 geht hervor, daß der Arzneistoff der Erfin-
— 10 dung in einer Konzentration von etwa 10 m eine Hemmwirkung
auf die durch ADP induzierte Thrombozytenaggregation ausübt.
L 509820/ 1129 J
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 wird die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs
auf eine durch Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation bestimmt. Dabei wird anstelle der ADP-Lösung eine wäßrige
Kollagenlösung verwendet. Die Aggregationsgeschwindigkeit wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse
sind in Fig. 2 zusammengestellt. Aus Fig. 2 geht hervor, daß der erfindungsgemäße Arzneistoff bei einer Konzentration von etwa
10 m eine Heinmwirkung auf eine durch Kollagen induzierte
Thrombozytenaggregation hervorruft.
Beispiel 3
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs auf die Thrombozytenadhäsion
wird folgendermaßen bestimmt:
Mit Hilfe einer Spritze wird einem erwachsenen, gesunden Mann
Blut entnommen. Die Spritze enthält 10 Volumprozent, bezogen auf das Volumen des zu entnehmenden Blutes, einer 3,8prozentigen
Natriumcitratlösung. 0,9 ml Aliquot-Anteile dieser Blutprobe werden jeweils mit 0,1 ml einer wäßrigen Lösung des Arzneistoffs
der Erfindung mit verschiedenen Konzentrationen oder 0,1 ml einer physiologischen Kochsalzlösung (Kontrolle) versetzt. Die erhaltenen
Proben werden jeweils 10 Minuten bei 370C inkubiert und an- .
schließend zur Bestimmung der Thrombozytenadhäsion auf die im Vergleichsbeispiel beschriebene Säule aufgesetzt. Aus Fig. 3 ergibt
sich, daß die Adhäsion bei Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs im Vergleich zur Kontrollprobe unterschiedlich ist.
Bei einer Konzentration des erfindungsgemäßen Arzneistoffs von
_q
etwa 10 m erreicht die prozentuale Hemmung ihr Maximum«,
etwa 10 m erreicht die prozentuale Hemmung ihr Maximum«,
L 50 98 20/1129 J
Beispiel 4
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs auf die Thrombozytenadhäsion
wird gemäß Beispiel 3 bestimmt, mit der Abänderung, daß 0,1 ml einer wäßrigen Adrenalinlösung mit einer Konzentration
von 5 y/ml den Proben als adhäsionsinduzierendes Mittel
zugesetzt werden. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 zustammengestellt. Bei einer Konzentration des erfindungsgemäßen Arznei-
—10
Stoffs von etwa 10 m ergibt sich eine fast lOOprozentige Hemmung
der durch Adrenalin erhöhten Thrombozytenadhäsion.
Aus den Ergebnissen der vorstehenden Beispiele läßt sich entnehmen,
daß der erfindungsgemäße Arzneistoff· bei extrem niedri-
-5 -11
gen Konzentrationen, d.h. bei etwa 10 bis etwa 10 m, vor-
-8 -in
zugsweise 10 bis 10 m, die Thrombozytenfunktionen, d.h. die Aggregationseigenschaften und die Adhäsion, hemmt. Aufgrund der vorstehenden Befunde kann angenommen werden, daß durch eine geringe Konzentration des erfindungsgemäßen Arzneistoffs im Blut die Thrombozytenfunktionen spezifisch gehemmt werden.
zugsweise 10 bis 10 m, die Thrombozytenfunktionen, d.h. die Aggregationseigenschaften und die Adhäsion, hemmt. Aufgrund der vorstehenden Befunde kann angenommen werden, daß durch eine geringe Konzentration des erfindungsgemäßen Arzneistoffs im Blut die Thrombozytenfunktionen spezifisch gehemmt werden.
Einem an Angina pectoris leidenden Patienten werden täglich 10 mg des erfindungsgemäßen Arzneistoffs verabfolgt. 1 und 2 Wochen
nach dem Beginn der Verabfolgung werden die Thrombozytenfunktionen
auf die vorstehend beschriebene Weise untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Ferner werden
zwei Patienten (a) und (b) untersucht, die an einem Myokardinfarkt leiden und denen täglich 1,5 g Acetylsalicylsäure verabfolgt
werden. 1 Woche nach dem Beginn der Verabfolgung wird dem Patienten (a) Blut entnommen, während beim Patienten (b) die
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Blutentnahme 1 Tag nach dem Beginn der Verabfolgung stattfindet.
Die Thrombozytenfunktionen der einzelnen Blutproben werden auf die vorstehend beschriebene Weise bestimmt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle II zusammengestellt.
Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs auf die
Thrombozytenfunktionen bei einem Angina pectoris-Patienten (10 m/2;/Tag,p.o.)
Thrombozytenfunktionen bei einem Angina pectoris-Patienten (10 m/2;/Tag,p.o.)
Adhäsion
durch Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation
durch ADP induzierte Thrombozytenaggregation
Vor der Ver- abfolgung |
II | 1 Woche nach der Verabfol gung |
2 Wochen nach der Verabfol- guns |
(°/o) | (*) | 00 | |
24 | 0 | 0 | |
82 | 48 | 57 | |
50 | 0 | 45 | |
Tabelle | |||
Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenfunktionen von 2 Patienten mit Myokardinfakrt
(1,5 g/Tag, p.o.)
Patient (a)
durch Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation
durch ADP induzierte Thrombozytenaggregation
Patient (b)
durch Kollagen induzierte Thrombo zyt enaggre gati on
durch ADP induzierte Thrombozytenaggregation
vor. der Verab
folgung (%)
folgung (%)
46
42
42
vor der Verab-
folgung (%)
folgung (%)
35
36
36
1 Woche nach der Verabfolgung (%)
26 19
1 Woche nach der Verabfolgung (%)
31 48
509820/1 1 29
Aus den Tabellen I und II geht hervor, daß die durch Verabfolgung des erfindungsgemäßen Arzneistoffs in einer Menge von
10 mg erzielte Wirkung der Wirkung entspricht, die bei Verabfolgung
von 1,5 g Acetylsalicylsäure erreicht wird. Dies gilt insbesondere was die Wirkung auf die Thrombozytenadhäsion angeht.
509820/1129
Claims (1)
- Patent an s ρ r u c hArzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin der Formel0 - CH0 - CH - CH0 - NHC - CHZ 2 ι 2 ι 3CH5098 2 0/1129
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---|---|---|---|
JP48125930A JPS5082218A (de) | 1973-11-10 | 1973-11-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2453113A1 true DE2453113A1 (de) | 1975-05-15 |
DE2453113C2 DE2453113C2 (de) | 1986-10-16 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2453113A Expired DE2453113C2 (de) | 1973-11-10 | 1974-11-08 | Verwendung von 5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation verhindernden Arzneimittels |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
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DE (1) | DE2453113C2 (de) |
FR (1) | FR2250531B1 (de) |
GB (1) | GB1491503A (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0003771A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-09-05 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Carbostyrilderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
WO1981002421A1 (en) * | 1980-02-29 | 1981-09-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyryl derivatives |
EP0121176A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-10-10 | Roche Diagnostics GmbH | Indolinon-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH619453A5 (de) * | 1976-03-17 | 1980-09-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
AU518814B2 (en) * | 1979-01-30 | 1981-10-22 | Otsuka Pharamaceutical Co. | Glaucoma treatment |
US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
JPS63290821A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
DE68920797T2 (de) * | 1988-08-10 | 1995-06-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Herzmittel. |
US4949722A (en) * | 1989-09-18 | 1990-08-21 | Roy Bean | Method for determining blood platelet adhesiveness |
TW201305B (de) * | 1991-04-03 | 1993-03-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
JPH07252153A (ja) * | 1995-01-25 | 1995-10-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
ES2382104T3 (es) * | 2005-06-17 | 2012-06-05 | Baxter International Inc. | Composiciones con actividad trombolítica que comprenden ADAMTS13 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE794669A (fr) * | 1972-04-13 | 1973-05-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derives de 3,4-dihydrocarbostyryle et leur procede de preparation |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH408006A (de) * | 1962-05-11 | 1966-02-28 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Chinolyl-(8)-oxyessigsäurederivaten |
DE1216878B (de) * | 1963-04-02 | 1966-05-18 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von coronargefaesserweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolins |
CH528214A (de) * | 1970-02-13 | 1972-09-30 | Ciba Geigy Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
-
1973
- 1973-11-10 JP JP48125930A patent/JPS5082218A/ja active Pending
-
1974
- 1974-11-05 AU AU75066/74A patent/AU472682B2/en not_active Expired
- 1974-11-05 CA CA212,988A patent/CA1034500A/en not_active Expired
- 1974-11-08 GB GB48520/74A patent/GB1491503A/en not_active Expired
- 1974-11-08 DE DE2453113A patent/DE2453113C2/de not_active Expired
- 1974-11-11 US US05/522,835 patent/US3969507A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-12 FR FR7437327A patent/FR2250531B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE794669A (fr) * | 1972-04-13 | 1973-05-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derives de 3,4-dihydrocarbostyryle et leur procede de preparation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Helwig, B.: Moderne Arzneimittel, 4. Aufl., 1972, S. 249, 259-261, 1035, 1038-1039 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0003771A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-09-05 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Carbostyrilderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
WO1981002421A1 (en) * | 1980-02-29 | 1981-09-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyryl derivatives |
EP0121176A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-10-10 | Roche Diagnostics GmbH | Indolinon-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1491503A (en) | 1977-11-09 |
FR2250531A1 (de) | 1975-06-06 |
FR2250531B1 (de) | 1978-06-30 |
JPS5082218A (de) | 1975-07-03 |
DE2453113C2 (de) | 1986-10-16 |
CA1034500A (en) | 1978-07-11 |
US3969507A (en) | 1976-07-13 |
AU472682B2 (en) | 1976-06-03 |
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