DE2745695A1 - Pharmazeutische kombination, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Pharmazeutische kombination, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2745695A1
DE2745695A1 DE19772745695 DE2745695A DE2745695A1 DE 2745695 A1 DE2745695 A1 DE 2745695A1 DE 19772745695 DE19772745695 DE 19772745695 DE 2745695 A DE2745695 A DE 2745695A DE 2745695 A1 DE2745695 A1 DE 2745695A1
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hydrogen
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Description

DR. BERG DirL.-ING. STAPF DIPL-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR ^n, r n ~ _
i I k D D 9 5 PATENTANWÄLTE
Postfach 860245, 8000 München 86
Anwaltaakte 28 519
Be/Ro
The Wellcome Foundation Ltd, London / England
"Pharmazeutische Kombination, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination, die eine antiaggregatorische Substanz, ein Antioxidationsmittel und/oder einen Thromboxan-Ag-Synthetaseinhibitor umfaßt, eine Formulierung, die eine solche Kombination enthält, ein Verfahren zur Herstellung derartiger Formulierungen und die Verwendung der Kombination in der Medizin.
A 520
809815/0884
(019) 9t 12 72 Miuerkircherstc 45 MX» München M Banken:
»18273 Telegramme: Bayerische Vereinsbank München 453100
9SU74 BERGSTAPFPATENT München Hypo-Bulk Manchen 3890002624
913310 TELEX: 0524SWBERGd Postscheck München 65343-808
Die Anmelderin hat festgestellt, daß ein natürlich auftretendes Prostaglandin, Prostacyclin (PGI2J I1GrX) der in der allgemeinen Formel (I) nachfolgend aufgezeigten Struktur (X = OH) an biologischen Mechanismen teilnimmt, die intravaskuläre Thrombose, gastrointestinale Störungen, Vasodilatation und Bronchodilatation entstehen lassen· Es wurde weiterhin festgestellt, in welcher Weise bestimmte Enzyme und andere natürlich auftretende Substanzen an Enzymprozessen beteiligt sind, die unter Bildung von PGX in Körpergeweben einhergehen und als Ergebnis dieser Feststellungen hat man nunmehr eine Kombination von Substanzen gefunden, die zur Prophylaxe oder Behandlung der oben angegebenen Zustände geeignet ist.
PGX ist in einer Vielzahl von Körpergeweben anzutreffen, einschließlich vaskulären, Lungen- und Magengeweben, Die feststellbare biologische Eigenschaft von PGX liegt in seiner antiaggregatorischen Wirkung auf Blutplättchen bei geringen Konzentrationen, eine Eigenschaft, die sie mit anderen Verbindungen teilt, einschließlich denen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (II).
Es wird angenommen, daß ein metabolisches Verhältnis von PGX zu anderen Prostaglandinen, wie nachfolgend aufgezeigt, vorliegt:
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Arachidonsäure und andere Fettsäuren
OXIDATION
Lipidperoxide
PGX-Synthetase
PGX
6-keto-PGF
1a
Zellwandungs-Phospholipide
(Phospholipase A2) Arachidonsäure
(eine Cyclo-oxygenase)
2 und PGH2
(Tromboxansynthetase)
Thromboxan A,
S
Έ
Ψ
Thromboxan B,
Die Prostaglandinendoperoxide (PGGp und PGH2) werden aus Arachidonsäure durch ein Cyclo-oxygenaseenzym gebildet und sie werden sowohl in PGX durch PGX-Synthetase und in Thromboxan-A2 durch Thromboxansynthetase umgewandelt. Während PGX eine kräftige antiaggregatorische Wirksamice it aufweist, ist Thromboxan A2 proaggregatorisch und es könnte durch Inhibierung der Thromboxansynthetase sowohl die Bildung von PGX stimuliert als auch die Bildung von Thromboxan A2 verhindert werden.
Arachidonsäure und andere Fettsäuren unterliegen im Blut der Oxidation unter Bildung von Lipidperoxiden, die die Bildung
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von PGX durch die Enzym-PGX-Synthetase inhibieren. Die Verwendung eines Antioxidationsmittels zur Verringerung der Bildung von Lipidperoxiden könnte ihrerseits die Inhibierung der PGX-Synthetase verringern und die Bildung des antiaggregatorisehen PGX fördern.
Die vorliegende Erfindung sieht demgemäß eine Kombination von Substanzen (nachfolgend als "die Kombination" bezeichnet) vor, die die antiaggregatorische Wirkung bei Blutplättchen fördert, wobei sie
a) eine antiaggregatorische Substanz (wie hier definiert) zusammen mit
b) einem oder mehreren Antioxidationsmitteln und Thromboxan-A2~Synthetaseinhibitor
enthält.
Unter einer "antiaggregatorischen Substanz" ist eine Substanz zu verstehen, deren Wirkungsweise der der antiaggregatorischen Wirkung von PGX als solche ähnlich ist, wobei einer der bedeutendsten Gegenstände dieser Verbindung in der Fähigkeit besteht, die (Blut-)Plättchen (Thrombozytenaggregation) umzukehren und bestehende Thrombi abzubauen.
Zu den Verbindungen, die in der Kombination der vorliegenden Erfindung als antiaggregatorische Substanzen verwendet werden können, gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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-JK-
AA
OH
(D
OH
1 2 1
worin X = OR oder NHR und R Wasserstoff, Alkyl oder ein
ρ
pharmazeutisch verträgliches Kation und R Wasserstoff oder
Alkyl ist.
Ebenso gehören zu den Verbindungen, die in der Kombination der Erfindung als ant!aggregatorische Substanzen verwendet werden können, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
R 5
CO2R
(II),
worin R Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, Nitro, Acyloxy oder Alkyl und R5 Wasserstoff, Alkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist.
In den obigen Erläuterungen weist die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf und bedeutet Halogen Jod-» Brom-oder
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Chioratome.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der allgemeinen Formel (II) gehören»
Prostacyclin ((I), X = OH);
Prostacyclin-Natriurnüalz ((I), X = ONa); Prostacyclin-Methylester ((I), X = OMe); und
Dihydroprostacyclin /Til)» R=R^=H, 9-DeOXy-OS-C)** epoxy-PGF., ^ -j
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) können nach den von Johnson u.a. in J. Amer. Chem. Soo., 1977» 99» 4182 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenso mittels dem Verfahren von Whittaker, Tet. Letters, 1977, 2805 hergestellt werden. Prostacyclin (PGX) kann weiterhin biosynthetisch hergestellt werden, wie dies von Moncada u.a., Nature, 1976, 763, 663 beschrieben ist.
Die nachfolgenden Verbindungen sind als Thromboxan-Ag-Synthethase-Inhibitoren geeignet!
Imidazol, 1-Methylimidazol, Benzydamin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)ι
B9
(III) ,
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die Reste R* und R^ gleich oder verschieden 3ind und jeder Wasserstoff oder Alkyl,
Rr Wasserstoff, Alkyl, Chlor oder Methoxy, Rg Wasserstoff, Alkyl oder Chlor,
Ro ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NH=, und Rn 2~, 5-oder 4-Pyridyl oder das entsprechende N-Oxidderivat desselben,
R10 Wasserstoff, Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
Eine besonders wertvolle Verbindung der allgemeinen Formel (III) im Hinblick auf ihre Thromboxan-Ap-Synthetase inhibierenden Eigenschaften ist:
3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridylketon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können wie in der Britischen Patentschrift 1 318 300 beschrieben, hergestellt werden.
Zu Antioxidationsmitteln, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, gehören:
ot-Tocopherolnicotinat,
NN'-Diphenyl-p-phenylendiaminj Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E und ihre dem Fachmann bekannten Analogen; 6-Äthoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, Ret inolpalmitat und andere geeignete Antioxidationsmittel, die auf dem Gebiet der Nahrungsmitteladditive bekannt sind, wie die Gallate.
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(Siehe beispielsweise j Dry J. u.a., Rev. Prat., 1973, 23/ 59, 5263-5268, Korsan-Bengtsen L., u.a., Thrombos. Diothes. haemorrh (Stuttgart), 1974, 31, 505 und Washburn J.J., The Gerontologist, 1973, Seite 436).
Die Kombination ist wertvoll, sofern es gewünscht wird, die Plattchenaggregation zu inhibieren, den adhäsiven Charakter der Plättchen zu verringern und die Bildung von Thrombi bei Säugern, einschließlich Menschen, zu behandeln oder zu verhindern. Beispielsweise ist die Kombination geeignet zur Behandlung und Verhinderung von myocardialen Infarkten, zur Behandlung und Verhinderung von post-operativen Thrombosen, zur Förderung des Durchgängigseins von vaskulären Transplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Komplikationen von Arteriosklerose und Zuständen wie Atherosklerose, Blutgerinnungsdefekten als Folge von Lipämie und anderen klinischen Bedingungen, bei denen die vorliegende Äthiologie mit lipider Gleichgewichtsstörung oder Hyperlipidämie verbunden ist.
Die Kombination ist geeignet als Additiv für Blut, Blutprodukten, Dlut3ubstituten und anderen Flüssigkeiten, die verwendet werden bei artifiziellen Zirkulations-extra-corporealen und bei der Perfusion von isolierten Körperteilen, z.B. Gliedmaßen und Organen, ob diese nun mit dem Ursprungskörper verbunden, abgelöst, konserviert oder zur Transplantation vorbereitet oder mit einem neuen Körper verbunden sind. Sie
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kann weiterhin bei Versuchstieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten für ähnliche Zwecke verwendet werden, um neue Verfahren und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation zu entwickeln,.
Es wird bevorzugt, die Kombination als ein Gemisch von Bestandteilen für die oben angegebenen Zwecke zu verabfolgen, wobei die Bestandteile gleichzeitig oder nacheinander entweder als die einzelnen Chemikalien als solche oder in Form getrennter pharmazeutischer Formulierungen jedes Bestandteils verabfolgt werden können.
Die Kombination ist geeignet bei Säugern, einschließlich Menschen, um übermäßige gastrische Sekretion zu verringern und zu steuern und dadurch die gastrointestinale Ulkusbildung zu verringern oder zu vermeiden und die Ausheilung derartiger Geschwüre, die bereits in dem gastrointestinalen Trakt vorhanden sind, zu beschleunigen.
Die Kombination weist weiterhin eine vasodilatorische Wirkung auf die Blutgefäße auf und sie hat demgemäß besondere Eignung als antihypertensives Mittel zur Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugern, einschließlich Menschen. Die Kombination stört die biochemische Zusammenarbeit zwischen Blutplättchen und vaskulärem Endothel, wobei sie dazu beiträgt, das vaskuläre Endothel wiederherzustellen und sie kann verwendet werden, um die Wundheilung bei Säugern, einschließlich Menschen, zu fördern.
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4t 27A5695
Die Kombination weist eine dilatorische Wirkung auf die Bronchien auf und ist daher von besonderer Brauchbarkeit als bronchodilatorisches Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Bronchitis und Bronchialasthma bei Säugern, einschließlich Menschen«
Die Kombination enthält vorzugsweise eine antiaggregatorische Substanz im Bereich von 25 bis 75 # (Gew./Gew.), ein Antioxidationsmittel im Bereich von 10 $> bis 50 $> (Gew./Gew.) und einen Thromboxan-Ag-Synthetaseinhibitor im Bereich von 10 bis 75 % (Gew./Gew.).
Wenn die Kombination nur eine antiaggregatorische Substanz und ein Antioxidationsmittel enthält, liegt die Menge der antiaggregatorischen Substanz vorzugsweise im Bereich von 10 bis 90 $> (Gew./Gew) und des Antioxidationsmittels im Bereich von 10 bis 90 $> (Gew./Gew.). Wenn die Kombination nur eine antiaggregatorische Substanz und einen Thromboxan-Ag-Synthetaseinhibitor enthält, liegt die antiaggregatorische Substanz vorzugsweise im Bereich von 10 bis 75 # (Gew./Gew.), und der Inhibitor im Bereich von 25 bis 90 # (Gew./Gew.) vor.
Die Menge der Kombination (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet), die zur therapeutischen Wirkung erforderlich ist, kann sich mit der Verabfolgungsweise und der Natur der zur Behandlung anstehenden Zustände ändern. Im allgemeinen wird bsi einem Säuger die geeignete Dosis der Kombination im Bereich von 0,5 bis 300 mg pro kg Körpergewicht liegen·
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274569S
Obgleich es möglich ist, die Kombination als einfaches Gemisch der Komponenten zu verabfolgen, wird es bevorzugt, sie als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die sowohl für veterinärals auch humanmedizinische Zwecke geeignet sind, enthalten den Wirkstoff, wie oben definiert, zusammen mit einem oder mehreren hierfür geeigneten Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln. Der Träger, bzw. die Träger müssen in dem Sinne annehmbar, bzw. verträglich sein, daß sie mit anderen Bestandteilen der Formulierung vereinbar sind und bei dem Rezipienten keine schädliche Wirkung auslösen. Formulierungen, die PGX oder dessen Salze enthalten, sind vorzugsweise nicht wäßrig und nicht hydroxylischer Natur. Die Einheitsdosen einer Formulierung enthalten zwischen 0,05 mg und 1,5 g Wirkstoff»
Die Formulierungen sind als solche zur oralen, rektalen, vaginalen, intrapulmonalen oder parenteralen (einschließlich subcutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabfolgung geeignet.
Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Form von Dosierungseinheiten dargeboten werden und sie können mittels Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt sind. Zu allen diesen Verfahren gehört dae Zusammenbringen des Wirkstoffs mit dem Träger, der eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile aufweist. Im allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt,
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daß man den Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden einheitlich und innig in Kontakt bringt, und dann, soweit notwendig, das erhaltene
Produkt in die gewünschte Formulierung bringt.
Es umfaßt demgemäß die vorliegende Erfindung!
a) Eine Kombination einer antiaggregatorischen Substanz zusammen mit einem oder mehreren Antioxidationsmitteln und einem Tromboxan-Ap-Synthetaseinhibitor,
b) die Herstellung einer solchen Kombination durch Mischen der Komponenten,
c) eine pharmazeutische Formulierung, die die Kombination
enthält,
d) die Herstellung derartiger pharmazeutischer Formulierungen,
e) Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen bei Säugern oder Säugergeweben, einschließlich Menschen, wozu man eine nicht-toxische, zur Behandlung oder Prophylaxe vorgesehene antithrombotische Menge der Kombination verabfolgt,
f) Verfahren zum Bewirken der Vasodilatation bei Säugern,
einschließlich Menschen, wozu man eine nicht-toxische,
vasodilatorische Menge der Kombination verabfolgt,
g) Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von gastrischen Schäden bei Säugern, einschließlich Menschen, wozu man eine nicht-toxische, prophylaktische oder zur Behandlung vorgesehene Menge der Kombination verabfolgt,
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h) Verfahren zur Behandlung von Wunden bei Säugern, einschließlich Menschen, wozu man eine nicht-toxische, wundbehandelnde Menge der Kombination verabfolgt,
i) Verfahren zur Beeinflussung der Bronchodilatation bei Säugern, einschließlich Menschen, wozu nan eine nichttoxische, bronchodilatorische Menge der Kombination verabfolgt.
Das nachfolgende Beispiel dient der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.
Beispiel 1
Man stellt Tabletten nach pharmazeutischen Standardverfahren her, die die folgenden Bestandteile enthalten:
a) Dihydroprostacylin 200 mg Imidazol 200 mg Vitamin E 100 mg
b) Prostacyclin-Methylester 450 mg 3-(2-Ieopropyl)-indolyl-3-pyridylketon 450 mg öt-Tocophenolnicotinat 100 mg
c) Dihydroprostacyclin 200 mg Imidazol 300 mg
d) Prostacyclinmethylester 800 mg
6-Äthoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-
chinolin 200 mg
309815/0884 Patentansprüche»

Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Kombination von Substanzen, die eine antiaggregatorische Wirkung bei Blutplättchen fördern, dadurch gekennzeichnet , daß sie enthält:
    a) Eine antiaggregatorische Substanz (wie hier definiert), und
    b) ein(en) oder mehrere Antioxidationsmittel und Thromboxan-Ap-Synthetase-Inhibitorten).
    2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß sie enthält:
    a) Eine antiaggregatorische Substanz,
    b) ein Antioxidationsmittel, und
    c) einen Thromboxan-Ap-Synthetase-Inhibitor.
    3. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie enthält:
    a) Eine antiaggregatorische Substanz, und
    b) ein Antioxidationsmittel.
    4. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie enthält!
    a) Eine antiaggregatorische Substanz, und
    b) einen Thromboxan-Ap-Synthetase-Inhibitor.
    5. Kombination gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche,
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    ORIGINAL INSPECTED
    dadurch gekennzeichnet, daß die antiaggregatorische Substanz eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist
    XOC
    C5H11
    worin X = OR oder NHR2, R1 Wasserstoff, Alkyl oder ein phar-
    2 mazeutisch verträgliches Kation und R Wasserstoff oder Alkyl
    6. Kombination gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält, worin X = OR und R=H ist.
    7β Kombination gemäß Anspruch ö, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält, worin X = OR und R = Na ist.
    8. Kombination gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält, worin X = OR und R = CH, ist.
    9» Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß die antiaggregatorische Substanz eine Verbindung der allgemeinen For-
    80981 S/0884
    mel (II) ist
    CO2R5
    (II) ,
    OH OH
    worin R Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, Nitro, Acyloxy oder Alkyl und R^ Wasserstoff, Alkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist.
    10. Kombination gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß die ant!aggregatοrisehe Substanz 9-DBOXy-SS-SOr-OpOXy-PGP1 ist.
    11. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidationsmittel «(-Tocopherolnicotinat, NN1-Diphenyl-p-phenylendiamin, Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E, 6-Äthoxy-1 ,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin und/oder Rentinolpalmitat ist.
    12. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Thromboxan-Ap-Synthetase-Inhibitor Imidazol, 1-Methylimidazol, Benzydamin und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) ist
    809815/0884
    27Λ5695
    (III)
    λ η
    worin die Reste R und R gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff oder Alkyl, R Wasserstoff, Alkyl, Chlor
    6 fi
    oder Methoxy, R Wasserstoff, Alkyl oder Chlor, R ein Sauerstoffatom oder die Gruppe HN=, Br 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder das entsprechende N-Oxidderivat desselben, und R Wasserstoff, Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl ist»
    13« Kombination gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Thromboxan-Ag-Synthetase-Inhibitor 3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridylketon ist«
    14o Verfahren zur Herstellung einer Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten mischt.
    15* Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zusammen mit einem hierfür geeigneten pharmazeutischen Träger enthält*
    16, Formulierung gemäß Anspruch 15, dadurch ge-
    809815/0884
    kennzeichnet, daß der Träger ein Feststoff ist.
    17 β Formulierung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger eine Flüssigkeit ist.
    18. Formulierung gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet , daß sie in einer Form vorliegt, die zur oralen, parenteralen, rectalen, vaginalen oder intrapulmonarer Verabfolgung geeignet ist.
    19. Formulierung gemäß Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Tablettenform vorliegt.
    20. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 19, d adurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
    21. Formulierung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß sie 0,05 mg bis 1,5 g Gesamtwirkstoff enthält.
    22. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten miteinander mischt.
    109815/0884
    23. Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombosen bei Säugern oder einem Säugergewebe, dadurch gekennzeichnet , daß man dem Säuger oder dem Gewebe eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabfolgt.
    24. Verfahren zum Bewirken der Vasodilatation bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Säuger eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabfolgt„
    25» Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von gastrischen Schäden bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Säuger eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabfolgt.
    26. Verfahren zur Förderung der Wundheilung bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Säuger eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabfolgt.
    27. Verfahren zum Bewirken der Bronchodilatation bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabfolgt.
    28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kombination in einer Menge von 0,5 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabfolgt. 809815/0804
DE19772745695 1976-10-12 1977-10-11 Pharmazeutische kombination, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Ceased DE2745695A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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GB42280/76A GB1595056A (en) 1976-10-12 1976-10-12 Pharmaceutical combination

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NL (1) NL7711153A (de)
SE (1) SE442477B (de)

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