DE3010041A1

DE3010041A1 - Arzneimittel zur behandlung von parasitaerem wurmbefall

Info

Publication number: DE3010041A1
Application number: DE19803010041
Authority: DE
Inventors: Eugen Dr. Etschenberg; Miklos Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Ghyczy; Josef Peter Dipl.-Chem. Dr. 4010 Hilden Löhr; Götz Dipl.-Chem. Dr. Ritzmann
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1980-03-15
Filing date: 1980-03-15
Publication date: 1981-10-01
Also published as: DE3010041C2

Description

Titel: Arzneimittel zur Behandlung von parasitärem
Wurmbefall Gegenstand der Erfindung sind neue Arzneimittel zur Behandlung von parasitärem Wurmbefall, die bei guter Resorption einen langanhaltenden, hohen Gewebespiegel erzielen, gemäß der in den Ansprechen dargelegten Zusammensetzung.
Der parasitäre Wurmbefall (Helminthosen) von Menschen und Haustieren richtet noch immer großen Schaden an. Von ungefähr 120 parasitischen Wurmarten, die man beim Menschen gefunden hat, sind etwa 30 von besonderem Interesse. Am weitverbreitesten sind die Hakenwürmer, Filarien, Spulwürmer, Peitschenwürmer, Bandwürmer und die Oxyuren.
Die Bedeutung dieser Würmer liegt dabei nicht nur in. dein volkswirtschaftlichen Schaden, welchen sie durch einen Massenbefall bei Nutztieren verursachen können, sondern auch in der Gefahr, die sie für den Menschen darstellen, soweit sie von den Tieren direkt oder unter Einbeziehung von Zwischenwirten auf den Menschen übertragen werden. Weltweit sind ueber 1,5 Milliarden Menschen von parasitären Würmer befallen (World Health Organisation, Off. Rec. WHO 192, 20, 1971).
Beim Befall von Tieren oder Menschen verursachen die Parasiten erhebliche Schäden. Durch mechanische Störung, durch toxisch wirkende Stoffwechselprodukte oder als Folge des direkten oder indirekten Nahrungsentzuges durch den Parasiten. Mechanische Störungen treten z.B. bei der perkutanen, endogenen oder exogenen Einwanderunq von Wurmlarven, bei der Verstopfunq der Darm-oder Luftwege durch Massenbefall von Würmern (z.B. Spul- und Lungenwürmern), bei der Wanderung von Larven durch das Parenchym der Organe (Leberegel und Lungenegel) oder bei der Blocki-erung der Blut- oder Lymphgefäße bei Larven, Wurmeiern oder geschlechtsreifen Würmern (Filarien, Schistosomen usw.), wobei mit dieser mechanischen Schädigung immer ein Nahrungsentzug einhergeht. Die klinischen Erscheinungen im Gefolge eines Parasitenbefalls können daher ihre Ursache in einer derartigen Schädigung bestimmter Organe haben, in welchen sich der Parasit angesiedelt hat, oder aber auch durch Noxen bedinot sein, die in Form der Stoffwechselprodukte oder Toxine der Parasiten auf den Gesamtorganismus einwirken.
Seit Jahren ist eine große Anzahl von Wurmmitteln (Anthelmintika) im Handel. Besonders bewährt haben sich wegen Ihres breiten Wirkungsspektrums Benzimidazol-Derivate, wie z.B. Mebendazol, Tiabendazol, Flubendazol.
Diese Substanzen haben jedoch den Nachteil, daß sie schlecht resorbiert werden und eine Therapie bei sehr hoher Dosierunq oft über Monate erfolgt und durch häufige Rezidive oft wiederholt werden muß. Oft waren die Nebenwirkungen dieser Mittel erheblich und zwangen zum frühzeitigen Absetzen der Medikationen. Neben der Beseitigung der enteralen parasitierenden Formen, ist es besonders wichtig, auch die Gewebsformen zu zerstören. Trotz hoher Dosierung der Benzimidazole wird jedoch oft kein ausreichender Gewebespiegel erreicht, um die in den Geweben (wie z.B. Lunge oder Leber) parasitierenden Formen zu beeinflussen. So ist z.B. bei einem Echinococcus-Befall beim Menschen ein tödlicher Ausgang oft nur durch eine Operation zu verhindern (K.Iwamura, Therapiewoche 27, 6618-6638, 1977; A.Akovbiantz et al., Schweiz. Med. Wschr.
108 (29) 1101-1103, 1978).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein Anthelmintikum der Benzimidazol-Reihe so zu entwickeln, daß neben einer guten Verträglichkeit eine ausreichende Bioverfügbarkeit gewährleistet ist.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß man raschwirksame Anthelmintika, die eine gute Resorption und einen langanhaltenden Gewebespiegel erreichen, erhält, wenn man übliche Benzimidazol-Anthelmintika mit einem Phospholipid im Verhältnis 1:0,5 bis 1:10, besonders Jedoch 1:1 bis 1:2, gemischt verabreicht.
Zur Bestimmung der Plasmakonzentration wurde nüchternen Hunden die erfindungsgemäße Mischung in Kontrolle zu einem handelsüblichen Anthelmintikum oral einmal appliziert. Anschließend wurde nach 1, 2-, 4 und 6 Stunden den Tieren Blut abgenommen, aus dem sofort Plasma gewonnen wurde. Die Bestimmung des Benzimidazol-Anthelmintikums erfolgte mittels HPL-Chromatographie in Anlehnung an G. Karlaganis et-al., HRC & CC, Vol. 2(3), 1979, S. 141-44.
Wie die Ergebnisse der Tabelle 1 und der nachfolgenden graphischen Darstellung zeigen, wird durch die neue erfindungsgemäße Mischung ein wesentlich höherer Plasmaspiegel erreicht als durch die handelsüblichen Benzimidazol-Anthelmintika.

Mebendazolgehalt des Blutplasmas von Hunden in Abhängigkeit von der Versuchsdauer nach einmaliger oraler Gabe von Mebendazol in den Präparationen A und B in der Dosierung von 40 mg/kg KG (Angaben in ng/ml)

Versuchszeit

(Stunden) 1 2 4 6

Hund Nr. 1

A 26,5 18,0 12,1 7,9

B 183,3 329,9 914,8 85,2

Wund Nr, 2

A 24,8 25,5 21,8 8,6

B 243,6 345,7 i360,0 1126,4

Hund Nr, 3

A i0,0 i0,3 8,8 7,9

B 91,4 20,3 693,7 668,8

Hund Nr. 4

A 23,6 i5,5 i5,4 8,0

B 135,2 280,9 8711 760,0

Hund Nr, 5

A 21,8 27,5 23,0 11,3

B 135,2 280,9 807,1 760,0

Hund Nr. 5

A 21,8 27(5 23,0 11,3

190,6 265,1 1060,3 914,4

A = Mebendazol B = Präparation nach Beispiel 1 Mittelwerte der Plasmakenzentrationen an Mebendazol in Abhängigkeit von der Versuchsdauer nach einmalger oraler Applikation der Mebendazolpräparationen A und B an Hunden in der Dosierung 40 mg/kg KG.

Als Benzimidazol-Anthelmintika kommen in der erfindungsgemäßen Kombination von Wirkstoffen insbesondere folgende Substanzen in Frage worin X -S-, -O-, -CO- oder -SO-, n 0 oder 1, R der gegebenenfalls durch ein Fluor- oder ein Chloratom substituierte Phenylrest, der Thiophenylrest, ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen und dann R1 der Rest -NHCOOR3 ist, worin R3 ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist, oder R1 der 1,3-Thiazolyl-(4)-Rest ist und dann n = 0 und R der Rest -NHCOOR3 ist, worin R3 die vorstehende Bedeutung hat.

Unter diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt die folgenden Produkte

R X n R1 generic name

C6H5- -CO- 1 NHCOOCH3 Mebendazol

C6H5- -S- 1 NHCOOCH3 Fenbendazol

p-F-C65- -CO- 1 NHCOOCH3 Flubendazol

-CO- -CO- 1 NHCOOCH3 Nocodazol

C3}I7 -S- 1 NHCOOCH3 Albendazol

C4H9- O NHCOOCH3 Parbendazol

-CO- 1 NHCOOCH3 Ciclobendazol

C3H7- -0- 1 NHCOOCH3 Oxibendazol

L

C6H5- -SO- 1 NHCOOCH3 Oxfendazol

(CH3)2CHoOCNH- O zu jN Cambendazol

H- ° XS) Tiabendazol

Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phos'phatidylglycerin, Cardiolipin, Plasmalogene, die z.B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z.B. die im Handel erhältlichen Phosphatidyicholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen, wie Phospholipon R100 (98% natürliches Phosphatidylcholin aus Sojabohne) PhospholiponR100 H (98% vollhydriertes Phosphatidylcholin aus Sojabohne) PhospholiponR80 (Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidylethanolamin) PhospholiponR55 (Alkohollösliche Phospholipide aus der Sojabohne mit 55% Phosphatidylcholin) Lethicon (Alkohollösliche Phospholipid-Frak-tion mit mindestens 50» Phosphatidylcholin) oder Calciumphosphatidylcholin.

Als synthetische Phosphatide kommen z.B. Dioctanoylphosphatidylcholin, Didecanoylphosphatidylcholin, Didodecanoylphosphatidylcholin, flitredecanoylphosphatidylcholin, Dihexadecanoylphosphatidylcholin,Dioleylphosphatidylcholin oder Dilinoylphosphatidylcholin, inbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin, in Frage.
Das besonders bevorzugte erfindungsgemäße Anthelmintikum enthält als Benzimidazol Mebendazol und Phosphatidylcholin als Wirkstoffkombination.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten werden Benzimidazol-Anthelmintika und die Phospholipide mit den Ublichen galenischen Hilfsstoffen zu Tabletten, Emulsionen, Suspensionen, Dragees, Granulaten, Pulver oder Kapseln verarbeitet. Den Arzneimitteln können die Ublichen Mengen an Trägerstoffen, z.B. Verdiinnungsmittel bzw. Hilfsstoffe, wie Stärke, Gelatine., Agar, Zucker, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Magnesiumstearat oder Natriumalginat udgl. zugesetzt werden. Die Zubereitung der erfindunnsgemäßen Wurmmittel wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert: Beispiel 1: 2,500 g Phospholipon R100 werden in 30 ml Eisessig gelöst. Dazu gibt man 0,500 g Mebendazol und 1,25 g Glucose und rührt bei ca.
400C bis eine Lösung entstanden ist. Diese Lösung wird mit CO2-Aceton rasch eingefroren und im Vakuum getrocknet. Man erhält einen leicht gelblichen hygroskopischen Feststoff, der mit üblichen Hilfsmitteln in feste Darreichungsformen verarbeitet oder aber mit Wasser zu einer stabilen Dispersion aufgeschüttelt werden kann.
Beispiel 2: 2,500 9 PhospholiponR80, 2,000 g Mebendazol und 1,25 g Glucose werden mit 20,75g H20 zu einer Dispersion verrührt. Diese Dispersion wird 30 Minuten mit Ultraschall behandelt und dann sofort lyophilisiert. Der Feststoff kann wie bei Beispiel 1 weiterverarbeitet werden.
Beispiel 3: 3,088 g Phospholipon R100 H und 1,000 g Thiabendazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und lyophillsiert. Man erhält ein farbloses Pulver, das mit bekannten Hilfsstoffen zu festen Arzneimitteln wie Tabletten, Dragees, Kapseln usw. verarbeitet werden kann.
Beispiel 4: 2,500 g Lethlcon, 0,250 g Albendazol und 1,25 g Glucose werden, wie bei Beispiel 1 beschrieben, verarbeitet. Das erhaltene Lyophilisat eignet sich sehr gut zur Zubereitung von wässrigen Darreichungsformen.
Beispiel 5: 2,500 g PhospholiponR100 werden in 30 ml Eisessig gelöst. Dazu gibt man 0,500 g Flubendazol und 1,25 g Glucose und rührt bei ca. 400C bis eine Lösung entstanden ist. Diese Lösung wird mit C02-Aceton rasch eingefroren und im Vakuum getrocknet. Man erhält einen leicht gelblichen hygroskopischen Feststoff, der mit Ublichen Hilfsmitteln in feste Darreichungsformen verarbeitet oder aber mit Wasser zu einer stabilen Dispersion aufgeschttelt werden kann.

Claims

Titel: Arzneimittel zur Behandlung von parasitärem Wurmbefall Patentansprüche: 1. Arzneimittel zur Behandlung von parasitärem Wlirmbefall, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem als Anthelmintikum wirkenden Benzimidazol und einem Phospholipid.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Benzimidazol-Anthelmintikum und Phospholipid 1:0,5 bis 1:10 beträgt.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Phospholipid Phosphatidylcholine eingesetzt werden.
4. Arzneimittel zur Behandlung von parasitärem Wurmbefall gemäß Anspruch 2 und 3, bestehend aus Mebendazol, Phosphatidylcholin und einem oder mehreren inerten galenischen Hilfsstoffen.