DE2349538A1 - Arzneimittel zur behandlung von lebererkrankungen - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung von lebererkrankungen

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DE2349538A1 DE19732349538 DE2349538A DE2349538A1 DE 2349538 A1 DE2349538 A1 DE 2349538A1 DE 19732349538 DE19732349538 DE 19732349538 DE 2349538 A DE2349538 A DE 2349538A DE 2349538 A1 DE2349538 A1 DE 2349538A1
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Description

ARZIv1EIMITTEL ZUR BEHANDLUNG VON.LEBSRERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel zur Behandlung von Lebererkrankungen, die mit peroxydativen
Schädigungen biologischer Membranen verbunden sind.
Wesentliche Strukturelemente biologischer Membranen, v/elche
• ·
die Erfüllung lebenswichtiger Funktionen der Leber und anderer Organe gewährleisten, sind Phospholipoide. Phospholipoide sind jedoch gegen peroxydative Prozesse empfindlich, die in der Zelle vor sich gehen und unter ungünstigen Bedingungen besonders zunehmen. Bei diesen peroxydativen Prozessen werden sowohl freie Radikale, Hydroperoxyde als auch sekundäre Produkte gebildet.
Als Ergebnis der Peroxydation verliert die Phospholipoidschicht die Strukturfestigkeit und die biologische. Membran
verliert die Fähigkeit, viele ihrer Funktionen zu erfüllen. Es entwickeln sich dann bei einem ungenügenden Niveau von natürlichen Antioxydantien pathologische Prozesse, wie Strahlenkrankheit, Leberdystrophie und Entzündungsprozesse.
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Das kann auch zur Alterung des Organismus führen.
Es ist zwar die Schutzwirkung einiger synthetischer Verbindungen, wie Diphenylphenylendiamin, Butyloxytoluol, Dibunol sowie von Vitamin E gegenüber peroxydativen Prozessen in biologischen Membranen und Zellen bekannt. Diese Verbindungen besitzen jedoch eine hohe Toxizität und eine Reihe von unerwünschten Nebenerscheinungen (Diphenylphenylendiamin) oder sie sind teuer (Vitamin E).
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseitigung der genannten Nachteile.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Lebererkrankungeh zu schaffen, welches bei einer hohen Wirksamkeit keine Nebenerscheinungen hervorruft.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß ein Arzneimittel zur Behandlung von Lebererkrankungen vorgeschlagen wird, welches erfindungsgemäß als Wirkstoff 2,6 r Dimethyl-3,5-dicarbonyl-(oder 3f5-dicyan)-1,4-dihyd.ropyridine der allgemeinen Formel
H
R
enthält, worin R Acyl-, Carbalkoxy-, substituierte Carbalk- oxy-, Carbaryloxy-, substituierte Carbamoyl- oder Cyangrup- pen und. R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder ß-Pyridyl bedeuten.
Es ist zweckmäßig, das genannte Arzneimittel anzuwenden, in welchem der Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 0,6 g in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllstoff enthalten ist.
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Es empfiehlt sich, das Arzneimittel zur Behandlung von Lebererkrankungen anzuwenden, welches als Wirkstoff 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin der Formel
HH
H5C2OOC ^/*\^ COOC2H5
enthält.
Dieses Arzneimittel wird im folgenden kurz als Äthidin bezeichnet.
Diese Verbindung 2,6-Dimethylr3t5-dicaiiDäthoxy-1,4-dihydropyridin ist ein gelbes feinkristallines Pulver. Bs ist schlecht wasserlöslich: bei 20°C beträgt die Löslichkeit 10"^ M. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 176 und 1830C*
Äthidin kann in Form eines Pulvers von 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin peroral verwendet werden.
Außerdem kann Äthidin in Form von Tabletten, Dragees, Pastillen peroral verwendet werden, welche den Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllstoff enthalten.
Dabei empfiehlt es sich, das Arzneipräparat in Form von Tabletten zu verwenden, welche von 0,1 bis 0,6 g 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten enthalten.
Bei der experimentellen Untersuchung von Äthidin wurde festgestellt, daß es bei der peroralen Verabreichung bei weißen Mäusen in einer Einzeldosis von 32.000 mg/kg Körpergewicht nicht toxisch ist und keine schädliche Wirkung beim Dauerversuch hat, bei täglicher Verabreichung von 20 rag/kg Körpergewicht bei weißen Ratten während 6 Monaten und von
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300 mg/kg Körpergewicht bei Küken während eines Monats.
Die Hemmung von peroxydativen Prozessen durch die erfindungsgemäßen Arzneimittel ist am Modell bimolekularer Phospholipoid-Membran-Liposome gezeigt, welche eine breite Anerkennung als Biomembranmodelle gefunden haben.
Bimolekulare Phospholipöid-Membran-Liposome werden aus gereinigtem Lecithin zubereitet. Die Initiierung der Phospholipoid-PerOxydation wurde durch Hämoglobin in einer Konzentration von 2.10 M hervorgerufen. Der Verlauf der Peroxydationsreaktion in der Küvette mit der zu untersuchenden Probe und der Kontrollküvette wurde entsprechend der Verminderung der Sauerstoffkonzentration im Reaktionssystem beurteilt. Die Änderung der Sauerstoffkonzentration wurde polarographisch bestimmt und mit Hilfe eines Selbstsehreibers registriert. Die Hemmung wird durch die Zeit ausgedrückt, während welcher 35# Op im Versuch mit der Testsubstanz (5.10"^ M) und im Kontrollversuch verbraucht werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt
Tabelle 1 ·
Hemmwirkung von 3,5-Dicarbonyl (oder 3,5-Dicyan)-1,4-dihydropyridinen auf den Sauerstoffverbrauch durch bimolekulare Phospholipoid-Membran-Liposome
D n1 "Hemmung der
κ K Oxydation
1 COOCH3 H. 2,3
2 COOC2H5 H 2,5
3 COOC5H11 H 2.4
4 COO(CH2)2OC6H13 H 2,0
5 COOCH2C6H5 H 1,4
6 COOC2H5 C6H4(CH3J2(P) 1,2
7 COOC6H4CH3(P) H 1,6
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8 C00C6H40H(p) H
9 COCH3 H
10 COCH3 CH3
11 COCH3 C6H5
12 CONHC6Ht- H
13 C6H4N(B)
14 CN ^ H
"P" 23A9538
Fortsetzung Tabelle 1
2,0 2,4 1,1 1,7 1,2 1,2 1,5
Alle in der Tabelle 1 angegebenen Substanzen verlangsamen den Sauerstoffverbrauch durch liposome.
Der Schutz vor peroxydativen Prozessen betrifft auch biologische Membranen, bei denen sich die positive therapeu-fcisehe Wirkung zeigt. Als Modell pathologischer Prozesse in der Leber, die das empfindlichste Organ hinsichtlich der Peroxydation von Lipoidkomponenten der Biomembran ist, wurde das Modell des hepatotrophen Giftes - des Hydrazinsulfats - ausgewählt, welches es erlaubt, das Bild der Fetthepatose an Tieren zu reproduzieren. Die Versuche wurden an rasselosen weissen Ratten (Männchen) von 200 bis 300 g Körpergewicht durchgeführt. Hydrazinsulfat in Form einer 6#-igen wässerigen Lösung wurde einmal in einer Menge von 0,15 ml/100, g Körpergewicht oder zweimal in einer Menge von 0,30 ml/100 g Körpergewicht in einem Abstand von 24 h verabreicht. Äthidin wurde intraperitoneal oder peroral in einer Menge von 200 mg/kg Körpergewicht in Form einer wässerigen Suspension unter Tweenzugabe verabreicht. Die Tiere wurden unmittelbar vor den biochemischen Untersuchungen dekapitiert. Die Leberhomogenisierung wurde bei O0C in einem Glas-Teflon-Homogenisator bei 1500 U/ min während 1,5 min in 0,25 M wässeriger Saccharoselösung, welche 1 mM Ä'thylendiamintetraessigsäure (zur Bestimmung des Fermentes Glukose-6-phosphatase) enthielt, und in 0,15 M Phosphatpuffer vom pH 7,5 (zur Bestimmung der Lipoidperoxyde) durchgeführt.
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nachträglich
geändert
Im Leberhomogenisat wurde die Aktivität der Glukose-6-phosphatase (3.1.3.9) nach Swensen bestimmt.
Die Lipoidperoxyde wurden mit Thiobarbitursäure bestimmt.
Die Menge der Lipoidperoxyde - in konventionellen Einheiten -
AExBaW wurde nach folgender Formel berechnet: A, worin A die Menge der Lipoidperoxyde in Einheiten der optischen Dichte; B die Verdünnung des Leberhomogenisats und E die optische Dichte E der untersuchten Probe abzüglich der der Kontrollprobe bedeuten. Die erhaltenen Ergebnisse wurden statistisch bearbeitet und sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt.
Im ersten Teil der Tabelle 2 sind die Ergebnisse der Entwicklung von peroxydativen Prozessen, die Erhöung des Gehaltes an Lipoidperoxyden und die Schädigung des endoplasmatischen Netzes (Senkung der Aktivität des Ferments Glukose-6-phosphatase) während der ersten drei Tage nach Verabreichung von Hydrazinsulfat gezeigt. Die oxydantienartige Wirkung von Hydrazinsulfat macht dieses Mittel der Leberschädigung geeignet zur Untersuchung der antioxydativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Arzneimittel.
nachträglich
geändert
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Tabelle 2
2349528
Veränderungen der Lipoidperoxyde und der Aktivität der Glukose-6-phosphatase in den Homogen!säten der Rattenleber, welche durch Hydrazinsulfat geschädigt wurden, nach der Äthidinanwendung
Ve rabre i cht e
Substanz		 Wirkungs
dauer von
Hj^drazin-
sulfat		 24 St. Tier
an
zahl		 Lipoidper
oxyde
(konven
tionelle
Einh.)		 86+7> 0,05 8. - " - 24 St. 7 89+ 22>0,05 Glukose-6-
phosphatase
(konventio
nelle Einh.)
M ± G R 9. - " - 3 Tage 7 1^3+ 12>0,05 M + G R
1. Norm : 3 iage 18 62+19 123+13>O,.O5 10.. N2H4.H2SO3 3 Tage 8 74+2,0<0,001 21,7+1,7
2. N2H4-H2SO4 24 St. 7-10 Tage· 7 . 87+19>0,05 77+21>0,05 + Äthidin 16,6+3,3C0/05
3. -»- 3 Tage 6 133+16<0,001 Perorale Äthidin-Verabreichung (zweimal) 16,5+3.,7>O,O5
7-10 Tage 8 79+20>0,05 11. N2H4-H2SO4 4 Tage 6 120+ 19 19,9+3*6>0,05
Intraperitoneale Ί Üthidin-Verabre ichung (zweimal)
5. N2H4-H2SO4 5 12. N2H4.H2SO4 4 Tage 6 78+18 <0,01 15,8+1,0> 0,05
+ Äthidin + Äthidin
6. . - » - 4 (zweimal) 24,0+4,0 >0,05
7. - » - 8 22,0+2,2^0,05
24,3+ 4,1<0,0!
20,4+6,4 >0,05
17,1+3,OX),05
12,8+2,3
19*0+3,7^0,001
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In Vorversuchen wurde festgestellt, daß Äthidin selbst keine Verschiebung bei den obengenannten' Untersuchungen hervorrief: der Lipoidperoxyd-Gehalt betrug 95+22 Einheiten und die Aktivität von Glukose-6-phosphatase 20,8+2,5 Einheiten (von 6 Fällen). Die Verabreichung von Hydrazinsulfat verursachte die Erhöhung des Niveaus der Lipoidperoxyde auf 150% und die Senkung von Glukose-6-phosphatase bis 59% von der Norm. Äthidin beugt der Peroxydation von Lipoiden vor; dieser Effekt ist besonders bei der zweimaligen peroralen Verabreichung des Arzneimittels ausgeprägt, wobei das Niveau der Lipoidperoxyde von 162% vom Kontrollversuch bis zur Norm fällt.
Die Vermeidung der Peroxydation führt zur Normalisierung des funktionellen Zustandes des endoplasmatischen Netzes, wovon die Erhöhung der Aktivität von Glukose-6-phosphatase bis zu den Kontrollwerten zeugt.
Die positive A'thidin-Schutzwirkung zeigte sich auch bei schwerer Leberfettsucht, die durch die zweimalige Verabreichung einer hohen Hydrazinsulfat-Dosis erzeugt wurde. Der Gehalt an Lipoidperoxyden, der dabei 150% von der Norm erreichte, sank bis 95% nach der zweimaligen peroralen Verabreichung des Arzneimittels. Die Aktivität der Glukose-6-phosphatase erhöhte sich dementsprechend von'59% bis 88%..
Die Hemmung von peroxydativen Prozessen in biologischen und künstlichen Membranen und der sich daraus ergebende positive Effekt bei der Fetthepatose wurden durch die angeführten Beispiele erläutert, doch sind damit die vorteilhaften Wirkungen nicht erschöpfend aufgezählt.
Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Lebererkrankungen (nekrotische Leberveränderungen, Fetthepatose, Virushepatitis u.a.) in Form von Pulver oder Tabletten empfiehlt es sich, das Präparat in einer Dosis von Z Tabletten, die 0,1 bis 0,6 g, vorzugsweise 0,5 g Wirkstoff
nachtr&pr iah
änc5 -rl
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enthalten, dreimal pro Tag zu verordnen.
Die erfindungsgemäßen Präparate stellen Inhibitoren der peroxydativen Prozesse in den Modellen biologischer Membranen dar und sie schützen die Leberzellen bei Fetthepatose. Äthidin besitzt eine antioxydative Wirksamkeit (setzt das durch Hydrazinsulfat verursachte Niveau der Lipoidperoxyde herab) und kann als Stabilisator nicht nur von biologischen Lebermembranen sondern auch von anderen Geweben im Organismus dienen.
Eine hohe spezifische Aktivität und das Fehlen von Nebenerscheinungen erlauben es, das vorgeschlagene Arzneimittel als wirksames Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen, die mit der funktionellen Schädigung von biologischen Membranen verbunden sind, zu bezeichnen.
Das vorgeschlagene Arzneimittel kann in Form von Pulver und Tabletten in dicht verschlossenen Behältern aus orangefarbenem Glas lange aufbewahrt werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.. Arzneimittel zur Behandlung von Lebererkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirstoff 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbonyl (oder 3,5-dicyan)-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel
    enthält, worin R Acyl-, Carbalkoxy-, substituierte Carb.alkoxy-, Carbaryloxy-, substituierte Carbamoyl- oder Cyangruppen und R Wasserstoff, Alkyl, Aryl, oder ß-Pyridyl bedeuten.
    2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , . daß es als Wirkstoff 2,6-Dimethyl-3,5-diearbäthoxy-1,4-dihydropyridin der Formel
    H
    H5C2OOC ^^X^C^- COOC2H5'
    enthälti
    3· Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß es den Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllstoff enthält.
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    4. Arzneimittel nach Anspruch 35, dadurch gekenn zeichnet , daß es den Wirkstoff in einer Menge von
    0,1 Ms 0,6 g enthält.
    5. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet , daß es den Wirkstoff in Verbindung mit
    einem pharmazeutischen Füllstoff enthält.
    6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch 'gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 0,6 g enthält. .
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