DE2720999C2 - Postacyclin (bzw. (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9α-epoxyprostaglandin F↓1↓↓α↓), Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Formulierungen - Google Patents

Postacyclin (bzw. (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9α-epoxyprostaglandin F↓1↓↓α↓), Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Formulierungen

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Description

a) jeweils in an sich bekannter Weise ein 5-Halogen-9-desoxy-6,9-epoxy-prostaglandin Fu-derivat der
allgemeinen Formel Hi „
(III)
in der X Brom oder Iod, Y OH, NHR1 oder OR1, R1 eine Q- bis C4-Alkylgruppe oder ein pharmakolo- I
gisch verträgliches Kation und Z1 und Z2 Wasserstoff oder blockierende Gruppen bedeuten, mit einer 40 Base dehydrohalogeniert und die erhaltene Verbindung, in der Y NHR1 oder OR1 und R1 eine Alkyl-
gruppe ist, basisch hydrolysiert, oder
b) PGG2 oder PGH2 mit aortalen Mikrosomen in Trispuffer etwa 2 Minuten bei etwa 22°C inkubiert und das Prostacyclin mit Diäthyläther extrahiert.
45 3. Pharmazeutische Formulierungen, enthaltend Prostacyclin (bzw. (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9Ä-
epoxyprostaglandin Fu) gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Die Erfindung betrifft (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9ar-epoxyprostaglandin Fu, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Formulierungen.
Prostaglandinendoperoxide (PGG2 und PGH2) werden aus der Arachidcnsäure durch ein membrangebundenes Cyclooxigenase-Enzymsystem erzeugt, wie bei Hamberg und Samuelsson (Biochem, Biophys. Acta., 326, 55 448—461,1974) beschrieben und anschließend in PGF2*, PGE2, PGD2 oder Thromboxan A2 überführt. Thromboxan A2 teilt mit den Prostaglandinendoperoxiden die wichtige biologische Eigenschaft, Streifen der Hasenaorta zu kontraktieren und Thrombocyten zusammenzuballen.
Es wurde nun gefunden, daß Microsomen aus verschiedensten Säugetiergeweben die enzymatische Umwandlung der Prostaglandinendoperoxide in Prostaglandinderivate (hier später als Prostacyclin bezeichnet) katalysie-60 ren, die Streifen der Hasenaorta nicht kontraktieren, auf Streifen des coeliacalen Hasenmesenleriums und Herzkranzgefäße relaxierend wirken, eine starke Antiaggregationswirkung auf Thrombocyten haben, ein starker Vasodillatator im gesamten Tier ist und andere später beschriebene Eigenschaften haben.
Microsomen aus Hasen- oder Schweineblutgefäßen, wie Venen, Arterien und der Fundus des Rattenmagens bewirken etwa 80—90% der Umwandlung der Prostaglandinendoperoxide. Microsomen aus Lungengeweben 65 von Hasen und Pylorumgewebe von Ratten erzeugen 25% der Umwandlung der Prostaglandinendoperoxide, |
Wogegen jene aus Rattennieren-, Gehirn-, Milz-, Leber-, Herz- und Samenblasengeweben 5% oder weniger der Umwandlung der Prostaglandinendoperoxide bewirken.
Prostacyclin ist in wäßrigem Medium bei Raumtemperatur instabil, hat eine Halbwertszeit von etwa 10 Min.,
aber seine Antiaggregationswirkung kann einige Tage lang erhalten werden, wenn man die Substanz in wäßrigem Alkali oder trockenem Aceton löst und sie bei —20°C aufbewahrt Ein Durchschnittsprostacyclin ist 10—40mal stärker, als ein Antiaggregationsmittel wie PGEi und 5—20mal stärker als PGD2, das selbst ein starker Inhibitor der Zusamrnenballung von Thrombocyten ist Auch unterbricht Prostacyclin das Zusammenballen derThrombocyten und wirkt ihm entgegen.
Prostacyclin kann auf biosynthetischem Wege hergestellt werden, indem man PGG2 oder PGH2 mit aortalen Microsomen in Tris-Puffer für etwa 2 Min. bei einer Temperatur um 22° C inkubiert Die Umwandlung der Prostaglandinendoperoxide beträgt etwa 85%.
Prostacyclin wird extrahiert, indem man kalten (0° C), trockenen Diäihyläther der Inkubationsmischung zufügt Die Zugabe des kalten Äthers stoppt die Enzymreaktion und das Prostacyclin geht in die Ätherphase üb<_r, die von der wäßrigen Phase getrennt werden kann. Das Abziehen des Äthers durch bekannte Techniken, wie das Durchleiten von Stickstoff durch die Lösung, ergibt einen Prostaglandinrückstand, der anschließend zur weiteren Untersuchung in einer wäßrigen Lösung resuspendiert wird oder in wasserfreiem Aceton gelöst und zur zukünftigen Verwendung bei einer Temperatur um — 200C aufbewahrt wird.
Die aortalen Microsomen, die in der Inkubationsmischung verwendet werden, können aus Schweine- oder Hasenaortas extrahiert werden. Aortas können fest eingefroi on werden, bevorzugt indem man sie in flüssigen Stickstoff fallen läßt, und dann in Pulverform zerrieben werden, weiche in einer geeigneten Pufferlösung resuspendiert und anschließend homogenisiert werden. Das Homogenat kann dann einem anschließenden Zentrifugieren unterzogen werden, um so die Microsomen-Fraktion zu isolieren, die in entionisiertem Wasser resuspendiert und gefriergetrocknet wird. Die Inkubationsmischung hatte eine sofortige Antiaggregationswirkung, was beim beobachten der Zusammenballung menschlicher Thrombocyten in einem Born-Aggregometer gezeigt werden konnte.
Prostacyclin kann im wesentlichen auf die gleiche Weise aus anderen obengenannten Geweben hergestellt werden. Prostacyclin, das sich aus einer solchen Inkubationsmischung bildet, scheint sich von anderen, bisher bekannten PG-Endoperoxid-Frodukten zu unterscheiden. Seine biologischen Eigenschaften auf isolierte Gewebe, seine Instabilität und seine starke Antiaggregationswirkung zeigen, daß es sich bei Prostacyclin nicht um PGE2 oder PGF2* handelt Die Anwesenheit der Prostaglandin-Drlsomerase in Homogenaten verschiedenster Gewebe wurde bereits beschrieben. Da Prostacyclin instabil und ein stärkeres Anüaggregationsmittel als PGD2 ist, kann es nicht als PGD2 angesehen werden. Weiter befindet sich die PGD2-Isornerase in dem Oberstand bei 100 000 χ g, einer Fraktion, die kein Prostacyclin aus PG-Endoperoxiden erzeugt. Überdies braucht PGD2-IsO-merase Glutathion als Cofaktor und die Inkubationen wurden in Abwesenheit eines Cofaktors ausgeführt. PGE2, PGF2,, und PGDi: "sind keine Substrate für aortale Mikrosomen und daher können 15-Keto-ProstagIandine und andere Produkte des Prostaglandin-Katabolismus nicht als Prostacyclin angesehen werden. Es ist auch unwahrscheinlich, daß Prostacyclin ein bekanntes 15-Hydroxy-Prostaglandin ist, weil erstens 15-Hydroxy-PGE2 eine kontraktierende Aktivität auf Streifen der Hasenaorta ausübt und zweitens sich die Produkte der spontanen Zersetzung des Prostacyclins bei biologischer Prüfung nicht wie PGE2, PGF23 oder PGD2 verhalten. Da Prostacycün eine Antiaggregationswirkung hat, kann es weder mit Thromboxan A? noch B? identisch sein, da dies Substanzen sind, die eine Aggregationswirkung zeigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Prostacyclin bzw. (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9«-epoxyprostaglandin Fu mit der Formel I, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende phiTTiazeutische Formulierungen.
HO2C
45
Das Proslacyclin gemäß Formel (I) kann aus einer Verbindung der Formel (H) synthetisiert werden, wobei Z1 und '/'? Wasserstoff oder eine blockierende Gruppe wie Acyl- oder Trialkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl) ist. Der oxidative Angriff von Jod oder Kaliumtrijodid in Anwesenheit eines Metallbicarbonats an der 5,6-Doppelbindung einer Verbindung mit der Formel (II) und gleichzeitige oder anschließende Cyclisierung mit der 9-Hydroxygruppe ergibt eine Verbindung der Formel (III). Durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie eine organische Base oder ein Metallalkoxid (Metallalkoholate kann eine Verbindung der Formel (III) dehydrohalogeniert werden und ergibt die Einführung einer 5,6-Doppelbindung. Diese Reaktionsfolge ist in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt:
65
COY
COY
YOC
(IV)
wobei Y eine OH-, NHR1- oder OR1-Gruppe ist, R1 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation; X ist Jod oder Brom; und Z1 und Z2 wurden oben bereits definiert.
Sind Z1 und/oder Z2 in den Formeln (II), (III) und (IV) blockierende Gruppen, können die sich ergebenden blockierenden Derivate der Verbindungen der Formel (I) in die entsprechende Verbindung der Forme! (I) in an sich bekannter Weise umgewandelt werden, z. B. durch basische Hydrolyse.
Prostacyclin wird als Zwischenstufe bei der Synthese von Prostaglandin-Analogen gebraucht und zeigt starke Antiaggregationswirkung auf Thrombocyten und ist daher bei der Behandlung und/oder Prophylaxe bei Säugetieren als Anti-Thrombosemittel besonders nützlich.
Auch ist es bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen nutzvoll, um übermäßige Magensekretion zu reduzieren und zu kontrollieren, dabei die Bildung eines Geschwürs im Gastrointestinaltrakt zu reduzieren oder zu vermeiden und ώ? Heilung eines solchen Geschwürs und im Gastrointestinaltrakt schon vorhandener Schäden zu beschleunigen.
Prosfacyclin zeigt weiter vasodilatatorische Wirkung auf Blutgefäße und ist deshalb besonders wertvoll a!f anti-hypotonisches Mittel zur Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugern, einschließlich dem Menschen. Thrombocyten können in das Gefäßendothelium assimilie.t werden oder gar in endotheliale Zellen eingelagert werden. Biochemisches Zusammenwirken von Thrombocyten und Gefäßendothelium bei der Erzeugung ·<οη Prostacyclin trägt zur Instandsetzung des Gefäßendotheliums bei und Prostacyclin fördert weiter den Wundheilprozeß bei Säugern, einschließlich dem Menschen.
Prostacyclin kann angewendet werden, wenn immer es gewünscht wird, die Zusammenballung der Blutplättchen zu stoppen, die Neigung der Thrombocyten zur Adhäsion zu vermindern und die Bildung von Thrombi bei Säugern, einschließlich dem Menschen zu behandeln oder zu verhindern. Zum Beispiel kann es bei der Behandlung und Verhinderung von Myoeardinfarkten verwendet v/erden, bei der Behandlung peripheraler Gefäßkrankheiten, um postoperative Thrombose zu behandeln und zu verhindern, die auf einen chirurgischen Eingriff folgende Bildung von vascularen Pfropfen zu verhindern, und um Komplikationen der Arleriosklerose und ihr ähnliche Bedingungen, Mängel durch Blutgerinnung aufgrund einer Lipämie, und andere klinische Bedingungen zu behandeln, -bei denen die zugrunde liegende Äthiologie zusammen mit Fettstoffwechselstörungen oder Hyperlipidämie einhergeht.
Es kann auch als Ziriatz zum Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten gebraucht werden, die
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bei der extrakorporalen Zirkulation und Durchtränkung isolierter Körperteile Verwendung finden, z. B. bei Gliedern und Organen, die entweder mit dem ursprünglichen Körper noch verbunden sind, oder abgetrennt für eine Transplantation erhalten oder vorbereitet werden, oder an einen neuen Körper angefügt werden.
Während dieser Zirkulationen und Durchtränkungen neigen die zusammengeballten Thrombocyten dazu, die Blutgefäße und Teile des Zirkulationsapparates zu blockieren. Dieses Verstopfen wird durch die Anwesenheit von Prostacyclin verhindert. Zu diesem Zweck kann Prostacyclin stufenweise oder in einzelnen oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Donortieres, den durchtränkten Körperteilen, verbunden mit oder entfernt vorn Rezipienten, oder beiden oder allen zugefügt werden, in einer Gesamtdosis von 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit. Es ist besonders nützlich, Prostacyclin bei Versuchstieren im Labor zu verwenden, z. B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, um neue Methoden und Techniken für die Qrgan- und Gliedtransplantation zu entwickeln.
Die Menge Prostacyclins (hier später mit aktiver Bestandteil bezeichnet), die zur therapeutischen Wirkung notwendig ist, wird mit dem Weg der Darreichung variieren. Im allgemeinen liegt die geeignete Dosis für Sauger im Bereich von 0,01 bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht, bevorzugt 0,01 bis 10 mg/kg.
Während es möglich ist, den aktiven Bestandteil als rohe Chemikalie zu verabreichen, wird sie vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung gegeben. Solche Zusammensetzungen sind bevorzugt nichtwäßriger und nichthydroxylischer Natur, aber es können wäßrige, alkalische Lösungen verwendet werden. Einheitsdosen einer Zusammensetzung enthalten zwischen 0,5 mg und 1,5 g des aktiven Bestandteils.
Solche erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zum Gebrauch sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin, enthalten den oben definierten aktiven Besiandteii zusammen mit einem oder mehrerer, geeigneten Trägern und anderen gewünschten therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Trägerstoffe müssen im Sinne einer Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen der Formulierung »geeignet« und dem Rezipienten nicht schädlich sein.
Diese Zusammensetzungen beinhalten solche, die für eine parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung, die natürlich steril sein muß, geeignet sind.
Die Zusammensetzungen können passenderweise in Form einer Einheitsdosis verabreicht werden, die mit einer der in der Pharmazie bekannten Methode hergestellt werden. Alle Methoden beinhalten den Schritt des Zusammenbringens des aktiven Bestandteils mit dem Trägerstoff, der aus einem oder mehreren, zusätzlichen Bestandteilen zusammengesetzt ist Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt, indem der aktive Bestandteil mit einem flüssigen Träger einheitlich oder mit einem festen Träger fein verteilt oder beides zusammengebracht wird, und dann, wenn nötig, das Produkt in die gewünschte Formulierung gebracht wird.
Beispiel 1
Herstellung von Prostacyclin
Schweine-Aortas wurden aus der Adventitia herausgezogen, schockgefroren in flüssigem Stickstoff, zu einem feinen Puiver ^crfieben, in 0,05 inTris-Puffer(pH 7,5){! : 4, \v : v) resuspendiert und bei Hochgeschwindigkeit in einem Polytron (Kimenatik, Luzern, Schweiz) Homogenisator homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 1000 χ g 15 Min. lang zentrifugiert und die sich ergebende darüber schwimmende Schicht nochmals bei 10 000 χ g für 5 Min. Der 10 000 χ g-Rückstand wurde verworfen, während der Rückstand, der sich ergab, indem die darüberstehende Schicht bei 100 000 χ g 60 Min. lang zentrifugiert wurde, in deionisiertem Wasser resuspendiert und gefriergetrocknet wurde. Es wurde eine durchschnittliche Ausbeute von 150 mg eines aortalen Microsomenpulvers (51 % Protein) pro 100 g aortales Gewebe erhalten.
Das aortale Microsomen-Pulver wurde zusammen mit 1 μg Prostaglandinendoperoxid (PGG2 oder PGH2) in 0,05 m Tris-Puffer (pH 7,5) (1 ml) 2 Min. lang bei 22°C inkubiert Die enzymatische Aktivität wurde durch direkte Bioprüfung von Inkubationsmischung bestimmt. Nach der Inkubation von 2 Min. bei 22° C war die ganze Aktivität des Prostaglandinendoperoxids verloren gegangen, was sich durch Nichtzusammenziehen eines Hasen-Aortastreifens bei der Cascade superfusion-Technik nach Vane zeigte (Br. J. Pharmac 23,369—373,1964), was 100%ige Umwandlung des PGG2 oder PGH2 bedeutet
Das Prostacyclin wurde durch die Zugabe von kaltem, trockenen Diäthyläther (1 ml) zu der Inkubationsmischung extrahiert, wodurch ebenfalls die Enzymreaktion gestoppt wurde. Das Prostacyclin ging in die Ätherphase über, die anschließend von der wäßrigen Phase abgetrennt wurde. Mit Hilfe von durchgeleitetem Stickstoff wurde der Äther entfernt, wodurch das äthergelöste Prostacyclin in eiskaltem O,O5m-Tris-Puffer (0,5—1 ml) zurückblieb und sogleich zur Erforschung der Thrombocyten-Zusammenballung verwendet wurde oder in wasserfreiem Aceton (1 ml) gelöst und bei —200C zum zukünftigen Gebrauch aufgehoben wurde.
Die Antiaggregationsv/irkung des extrahierten Prostacyclins verschwand beim Kochen (15 Sekunden) oder Stehenlassen bei 22° C für 20 Min. Die Antiaggregationswirkung des Prostacyclins konnte einige Tage erhalten werden, indem die Substanz in trockenem Aceton gelöst und bei — 200C aufgehoben wurde.
Bei der Verwendung von Hasen-Aortas in einem gleichen Experiment wurden dieselben Ergebnisse erzielt
Beispiel 2
Das Zusammenballen von Thrombocyten in 1 ml menschlichen, thrombocytenreächen Plasmas wurde in einem Born-Aggregometer beobachtet Eine sofortige Aggregationswirkung einer frischen Reaktionsmischung des Beispieis 1, aus aortalen Microsomen mit PGH2 oder PGG2 wurde beobachtet Die niedrigste antiaggregierend wirkende Konzentration wurde mit Proben erhalten, die Op-5 ng Prostacyclin/ml enthielten.
Diese Aktivität verschwand, nachdem die Inkubationsmischung für 20 Min. bei 22° C stehengelassen oder 15
Sek. lang gekocht wurde. Aortale Microsomen allein (50 μg/ml) konnten eine Aggregation in etwas thrombocytenreichen Plasma bewirken. Die Produkte des spontanen PGG2-Abbaus (100 ng/ml) hatten keine Antiaggregationswirkung.
Die Diäthylätherextrakte des Prostacyclins stoppten ebenfalls die, durch die Arachidonsäure und PGG2 5 induzierte Zusammenballung der Thrombocyten. Die effektive antiaggregierende Konzentration von Prostacyclin nach dem Aufnehmen in Äther war 1 bis 10 ng/ml. |
Beispiel 3
io Hrostacyclin wurde intravenös und intra-aortal in anästhesierte Ratten bei normalem Blutdruck injiziert und der Blutdruck und Herzrhythmus aufgezeichnet. Die Ergebnisse zeigten, daß Prostacyclin ein starkes blutdruckerhöhendes Mittel mit der 5fachen Kraft des PGE2 ist.
j Beispiel 4 ]
Es wurde gefunden, daß Prostacyclin auf, in Spiralen geschnittene Streifen der Herzkranzgefäße eines Ochsen erweiternd wirkt. Die Wirkung ist dosisabhängig und eine Erweiterung kann bei niedrigen Dosen wie 20 Nanogramm pro 5 ml Lösung beobachtet werden. In isolierten Kaninchenherzen, die bei konstanter Fließgeschwindigkeit nach der Langendorf-Methode durchströmt wurden, erzeugte Prostaglandin coronale Vasodilata-20 tion.
Prostacyclin erweiterte Streifen von coeliacalcn und mesenterischen Arterien, aber es war weniger wirksam jj
als PGE2. l!
Beispiel 5
Prostacyclin stoppte die Bildung von gastralen Schaden bei Ratten, hervorgerufen durch Indomethacin, durch subkutane Injektion von Dosen zwischen 62,5 bis 250 μg/kg.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9«r-epoxyprostagIandin F\.r mit der Formel
    HO2C
    15
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Prostacyclin (bzw. von (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9d:-epoxT! :XKOStaglandin Fu) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
DE2720999A 1976-05-11 1977-05-10 Postacyclin (bzw. (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9&alpha;-epoxyprostaglandin F&darr;1&darr;&darr;&alpha;&darr;), Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Formulierungen Expired DE2720999C2 (de)

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