DE2166720A1 - Prostansaeurederivate und deren verwendung - Google Patents

Description

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Prostansäurederivate und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate der Formel

(A)₃-Si-O

(A),-Si-O

COOR₁

XVIII a

in der A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Fluor- oder.Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe und FU ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder den Rest -Si-(A)₅ darstellen, und ^ die Bindung an den Ring in OC- oder ß-Kor.figuration bezeichnet, sowie deren Verwendung zur Herstellung von

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Die bekannte Prostansäure hat die Formel:

Einige Derivate der Prostansäure sind als Prostaglandine bekannt, z.B. Prostaglandin E₂ (PGE₂) mit der Formel

COOH

II

Prostaglandin ^ppflc'

^Formel

III

und Prostaglandin

H OH

^{der Formel}

ΟΌΗ

IV

In den obigen Formeln I bis IV und in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des

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Cyclopentanrings. Dick ausgezogene Linien am Cyclopentanring zeigen Sub st i tue nt en in ß-Konfiguration, d.h. oberhalib der Ebene des Cyclopentanrings, an.

Die Hydroxyl-Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 in den Formeln II bis IV liegt in S(oc)-Konfiguration vor. Diese Konfiguration wird durch eine gestrichelte Linie am -Kohlenstoffatom .15 wiedergegeben, während der Wasserstoff mit einer dick ausgezogenen Linie gebunden ist. Die umgekehrte Konfiguration der Hydroxyl-Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 wird mit R oder EpI (ß) bezeichnet und gegebenenfalls mit einer dick ausgezogenen Linie zur Hydroxylgruppe und einer gestrichelten Linie zum Wasserstoff wiedergegeben, nämlich wie folgt „"' ^V)tj · Das dem PGE₂ (Formel II) entsprechende Prostaglandin, jedoch mit R oder Epi-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15, wird als 15ß-PGE₂..bezeichnet. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen.

In der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen werden diese Übereinkünfte hinsichtlich Formeln, Namen und Symbolen der Prostansäurederivate beachtet. Wird nachstehend auf die Verbindungen der Formeln II bis IV Bezug genommen, auf die Symbole PGE₂, PGF₂OC ^{oder P65l}2ß ^{oder d}*^e Methylester dieser Verbindungen, so ist die 15-(S)-Konfiguration gemeint, wobei gemäß allgemeiner Übereinstimmung der Büchstabe "S" oder ^vot" im" Namen oder Symbol nicht erwähnt wird. Bei allen anderen Verbindungen wird die Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 beim Vorliegen der 15 (R)-Konfiguration mit ^H.15ß" bezeichnet.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen-mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form sowie in einer der beiden Enantiomeren (optisch-.aktiven) Formen, d.h. rechtsdrehend oder linksdrehend;, vorliegen.

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Die vorstehenden Formeln II bis IV geben Jeweils die optisch aktive Form, des Prostaglandins wieder, die aus be? stimmten Säugetiergeweben erhalten wird, beispielsweise aus den Bläschendrüsen von Schafen, aus Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma; die Verbindungen können auch durch Reduktion von Carbonyl- und/oder Doppelbindungen eines so erhaltenen Prostaglandins gebildet sein, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 {1968} "und dortiger Literaturnachweis.

Die bekannten Prostansäurederivate PGE-, PGF₀^ , PGF__a,

2 20C 2»

deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sieh daher für pharmakologisehe Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. und dortiger Literaturnachweis. Solehe biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE₂ und PGF__ß, gemessen an mit Phenobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF^-Verbindungen, die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGEg-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, Bekämpfung von Spasmen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen; Verminderung der Haftung der Blutplättchen, naeh-

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gewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, ATP, Sero .tonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGE„-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.

Aufgrund = ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftliehen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mausen, Ratten, Kaninchen und. Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGEp-Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Blutabzug aus der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 Mg bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE- und PGl^-Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Asthma» Diese Verbindungen sind beispielsweise als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, brauch-» bar. Die genannten Verbindungen bekämpfen Spasmen und erleichtern das Atmen bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis·, Pneumonie und Emphysemen. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen

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verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, 'subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt wird, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder zerstäubten Lösungen, oder durch Schnupfen in Form eines Pulvers, Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis M χ täglich gegeben, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für den obigen Zweck können diese Prostaglandine mit Erfolg mit anderen Asthmamitteln, z.B. mit Sympathomimetika (Isoproterenol), Phenylephrin, Ephedrin etc); Xanthin-derivaten (Theophyllin und Aminophyllin); und Cortxcosteroiden (ACTH und Predinisolon) kombiniert werden, siehe dazu die südafrikanische Patentschrift <S8l 055·

Die PGE₂-, PGP- - und PGFp_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheit szuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur Aufnahme, insbesondere in NotSituationen, wird die intravenöse Ver-

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abreichung bevorzugt.- Man ver\?endet Dosen von etwa O_aOO5 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei öle genaue Menge auch hier von Alter, Gewicht und Zustand ctes Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE₂-, P⁶*¹?«*" ^{und PG3?}2ß~^Verb^^{ndunsen s}^ⁿd ferner !brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz umä anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperilchen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile,, z.B., Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noeifa am Spender körper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sieto toereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung* Biese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder.-mehreren Portionen dem -zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundlertem Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sä%ilichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg piro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratöriiimstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ-Gliedertransplantation.

Die PGE₂-, PGF^- und PGF^-Verb indungen sind ferner wenbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und SeSsweineii sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpia£akfc_a oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wodaeaa vor dem Geburtszeitpunkt an» Zu diesen Zweck werden die

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düngen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 pg pro. kg pro Körpergewicht pro Minute Infundiert, bis oder nahezu bis* zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburts—-Zeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Heißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben.

Die PGF₂₀₁--, PGF _ß- und PGE -Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniseyelus bei okulierenden weibliehen Säugetieren wie Affen, Hatten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dergl. sowie beim Mensehen. Zu diesem Zweck

wird beispielsweise PGE« oder PGF₃₀, systemisch in einer

Dosis von 0,001 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeltraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulatlon beginnt und etwa zum Zeltpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der "Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

Die neuen Verbindungen der Formel XVIII a können nach Verfahren erhalten werden, in denen eines der folgenden Ausgangsmaterialien verwendet wird:

TIIa YJ22

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/\/\C00E₂

In den Formeln Vila, VIII und- IX stellt Rp Wasserstoff oder die Methylgruppe und R, Wasserstoff oder den Acetylrest dar.

Die obigen Ausgangsmaterialien der Formeln VIIa, VIII und IX sind sämtliche Derivate der Prostansäure. Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder nach bekannten Methoden--, herstellbar, siehe z.B. Weinheimer et al., Tetrahedron Letters, No. 59, 5185 (1969); H.W. Youngken, Jr. (Herausg.) "Food-Brugs from the Sea", Proc. Marine Technology Society, S. 311-314 (1969). Die Verbindung der Formel VIII, in der R₂ und R, Wasserstoff sind, wird als 15ß-PGA₂ bzw. 15(R)-PGA₂ oder 15-EpI-PGA₂ bezeichnet. Die weiteren Verbindungen, die unter Formel VIII fallen, sind 15ß-PGA₂-Acetat, 15ß-PGA₂-Methylester und 15ß-PGA₂-Acetat-methylester.

Die Verbindungen der Formel VIIa sind neu, und Methoden zu ihrer Herstellung werden nachstehend beschrieben« Die Verbindung der Formel VIIa, in der R_ und R^ Wasserstoff darstellen, wird mit 15B-PGE₃ bzw. 15(R)-PGE₂ oder 15₂ bezeichnet. Die weiteren Verbindungen, die unter die Formel VIIa fallen, sind 15ß-PGE₂-15~Acetat, 15ß-PGEp-Methylester und ISß-PGEp-Aeetat-methylester. .

Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt, siehe z.B.- die britische Patentschrift 1 097 533. Neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX werden nachstehend beschrieben. Die Verbindung der Formel IX₈ in der R_ und.R-Wasserstoff darstellen^ wird als PGA- bezeichnet und die weiteren Verbindungen_s die unter Formel IX fallen _a sind PGA₂-Acetat_s PGÄ₂-Methylester und PGÄg-Acetafc-methylesfcer·

ORIGINAL INSPECTED

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Sämtliche Verbindungen der Formeln VIIa, VIII und IX werden durch Extraktion aus einem wirbellosen Meerestier erhalten. Die Verbindungen der Formeln VIIa und VIII, d.h. die lötverbindungen, werden aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper) 1792, Form R erhalten, die Verbindungen der Formel IX, d.h. die 15(S) oder cc-Verbindungen, aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S.

Diese Formen von Plexaura homomalla sind Glieder der Unterklasse Octocorallia, Art Gorgonacea, Unterart Holaxonia, Familie Plexauridae, Gattung Plexaura, siehe z.B. Bayer, ^MThe Shallow-Water Octocorallia of the West Indian Region", Martinus Nijhoff, den Haag (1961). Kolonien dieser Plexaura homomalla-Formen sind reichlich vorhanden auf den Ozeanriffen in der Zone zwischen der Ebbelinie bis etwa 25 Faden in die tropischen und subtropischen Regionen der westlichen Teile des Atlantischen Ozeans, von Bermuda bis zu den Klippen von Brasilien, einschließlich der östlichen Küstenklippen von Florida, der Karibischen Insel- und Festlandklippen, und der Insel- und Festlandklippen des Golfs von Mexiko. Diese Kolonien sind im Habitus buschartig oder ähnlich kleinen Bäumen, und sie können vom Fachmann leicht als Plexaura homomalla (Esper) 1792, identifiziert werden.

Die Kolonien dieser beiden Formen von Plexaura homomalla lassen sich leicht in eine äußere, borkenartige Rinde und in einen inneren zähen, proteinhaltigen Stamm bzw« ein proteinhaltiges Skelett zerlegen. Auch in Symbiose lebende Algen oder Zooxanthellen sind in den Kolonien vorhanden. Von Weinheimer und Mitarb., loc, cit. wird das Vorkommen der Verbindungen der Formel VIII mit R₂ und R, = Wasserstoff, sowie mit R„ = Methyl und R, = Acetyl in der an der Luft getrockneten Rinde von Plexaura homomalla (Esper) beschrieben.

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Die Wahl der Methode zur Isolierung oder Extraktion wird durch die jeweilige Verbindung der Formel VIIa₃ VIII oder IX bestimmt. Optimale Ausbeuten an Diester der Formel ¥111 oder IX erhält man, indem man die gesamten oder grob zerschnittenen frischen Kolonien- innerhalb einer Stunde oder vorzugsweise noch früher nach Entfernung von den Klippen einfriert. Bei geringen Mengen erfolgt das Einfrieren zweckmäßig, indem man die Kolonien oder Stücke davon mit festem Kohlendioxid in Berührung bringt. Für größere Mengen sind andere geeignete Gefriermethoden bekannt. Die eingefrorenen Kolonien oder Stücke davon sollten gefroren gehalten werden,

unterhalb_o
vorzugsweiseVetwa -20 C, bis die Extraktion erfolgt.

Die Hauptkomponente von frischer Plexaura homomälla (Esper), 1792, Form R Ist der 15S-PGA₂-Acetat-methylester₃ d.h. die Verbindung der Formel VIII, in der Rp eine Methylgrappe und R^ eine Acetylgruppe Ist. In relativ geringeren Mengen liegen der Hy droxymethy!ester, das Acetat und die Hydroxysäure der Formel VIII sowie die 15ß-PGEp~VerbIndungen der Formel VIIa vor. Von letzteren ist der 15ß-PGE-~Acetatmethylester am reichlichsten vorhanden. Die Hauptkomponeiste von Plexaura homomälla {Esper), 1792, Form S ist PGA₂-Aeetat-methylester, d.h. die Verbindung der Formel IX₉ In der R₂ eine Methylgruppe und R, eine Acetylgruppe Ist. In relativ geringeren Mengen liegen der Hydroxymethy!ester, das Acetat, und die Hydroxysäure der Formel IX sowie die PGEg-Verbindungen entsprechend Formel VIIa, jedoch mit 15-(S)-Konfigurationj vor.

Wird der Aeetat-methylester einer Verbindung der Fonaei VIIa, VIII oder IX als Ausgangsmaterial gewünscht, so feesteht

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eine geeignete Methode darin, daß man die eingefrorenen, gesamten Kolonien von Plexaura homomalla oder Stücke davon derart vermahlt, daß die größte Dimension etwa 5 mm beträgt, worauf die Teilchen mit einem der üblichen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise von mäßiger bis hoher Polarität, z.B. mit Dichlormethan oder Methanol, zweckmäßig 15 bis Minuten lang in einem hochtourigen Mischer extrahiert werden. Die gewünschten Verbindungen werden aus dem Extrakt durch Einengen und Chromatographieren des resultierenden Rückstands isoliert. Auf diese Weise werden bei der Extraktion von 1500 g eingefrorenen Kolonien oder Kolonienstückchen von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form R mit Dichlormethan etwa 24 g lSß-PGAg-Acetat-methylester, etwa 1 g 15ß-PGA₂-Methylester und etwa 1 g 15ß-PGE₂ erhalten. Analog erhält man aus Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S relativ große Mengen des PGA^-Acetat-methylesters.

Wünscht man den 15-Hydroxy-methylester der Formeln VIIa, VIII oder IX (R- = Methyl, R, = Wasserstoff) als Ausgangsmaterial, so besteht eine geeignete Methode zur Isolierung darin, daß man die eingefrorenen Kolonien oder Kolonie— Stückchen von Plexaura homomalla wie oben beschrieben zerkleinert und dann die resultierenden Teilchen mit einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei 25 C mehrere Tage lang behandelt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand wird chromatographiert, wobei man wesentlich größere Mengen des Hydroxy-methylesters, verglichen mit der Acetat-methylesterverbindung, erhält. Ist die Kontaktzeit zwischen den Teilchen und dem Alkanol wesentlich kürzer, so erhält man mit dem Alkanol die verschiedenen Verbindungen der Formeln VIIa, VIII oder Ιχ in gleichen Mengen und Mengenverhältnissen wie mit Dichlormethan. Eine weitere Methode zur Herstellung dieser 15-

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I NACHGEREICHT I - 13 -

Hydroxy-methylester wird nachstehend beschrieben.

Werden die Verbindungen 15ß-PGA₂, 15ß-PGE₂ oder PGA₃ als Ausgangsmaterialien gewünscht, so erfolgt ihre Herstellung aus den entsprechenden Methylestern und 15-Acetat-methylestern, die wie vorstehend beschrieben durch Extraktion erhalten wurden. Eine geeignete Methode zur Entfernung der Acetylgruppe aus den Acetat-methylestern der Formeln VIIa, VIII und IX besteht darin, daß man den Acetat-methylester in Lösung in einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise Methanol, mit einer starken Säure, z.B. Perchlorsäure, etwa 15 Stunden lang bei 25°C mischt. Eine geeignete Methode zur Entfernung

den
der Methylgruppe aus/JMethylestern der Formeln VIIa, VIII und XIXbesteht in der enzymatischen Hydrolyse, siehe DOS 1 937 912.

Eine weitere Methode zur Darstellung von 15ß-PGAp, 15ß-PGEp oder PGA« aus Plexaura homomalla besteht darin, daß man die Kolonien oder Koloniestücke vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb etwa -20 C einfriert und dann die Kolonien oder Koloniestückchen auftauen und sich auf eine Temperatur von 20 bis 30⁰C erwärmen läßt. Die getauten Kolonien werden dann mindestens 24 Stunden lang bei 20 bis 30⁰C gehalten. Nach dieser Behandlung liegen praktisch keine Verbindungen VIIa, VIII und IX mit R₃ = Methyl und R₅ = Acetyl mehr vor, hingegen sind die Hauptprodukte die Verbindungen der Formeln VIIa, VIII und IX, in denen R₂ und R, Wasserstoff ist, wobei geringere Mengen der Verbindungen mit R₂ = Methyl und R, = Wasserstoff oder mit R₂ = Wasserstoff und R, = Acetyl vorliegen. Wiederum werden die Verbindungen der Formeln VIIa und VIII aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form R, die Verbindungen der Formel IX hingegen aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S, erhalten.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der freien Säuren vom Typ der Verbindungen PGA₂ und PGE₂ besteht darin, daß

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man Kolonien oder Koloniestückchen von Plexaura homomalla zerkleinert, vorzugsweise auf eine Teilchengröße mit größter Dimension von etwa 5 mm, worauf man das Gemisch bei einer Temperatur von 20 bis 30°C mindestens 24 Stunden lang.in Kontakt mit Wasser hält. Das Gemisch wird dann filtriert, und das Filtrat wird mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, extrahiert. Der feste Rückstand wird ebenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, extrahiert. Die beiden'Extrakte werden eingeengt und der gesamte Rückstand wird chromatographxert, wobei man die Verbindungen der Formeln VIIa und VIII sowie IX erhält, wobei die Hauptkomponente in jedem Fall aus der Verbindung mit R₂ und R, = Wasserstoff besteht.

Es wurde inzwischen gefunden, daß geringe Mengen der 5,6-trans-Verbindungen von PGA und 15ß-PGAp sowie, ihre Methylester und Acetat-methylester ebenfalls aus Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form R und S erhalten werden. Diese 5,6-trans-Verbindungen werden zusammen mit den PGA_?-artigen Verbindungen extrahiert und begleiten diese über die zahlreichen ümwandlungsstufen. Beispielsweise ergibt 5,6-trans-PGA₀ enthaltendes PGA₀ bei den Reaktionen gemäß dem nach-? stehenden Schema B ein Gemisch aus PGE₂ und 5,6-trans-PGE₂»

Sollen für pharmakologische Zwecke die Hauptprodukte gemäß vorliegender Erfindung in von 5,6-trans-Verbindungen freier Form dargestellt werden, so können diese 5,6-trans-Verbindungen entweder vom Ausgangsmaterial oder vom Produkt ab- gesondert werden. In jedem Fall sind verschiedene Methoden der Abtrennung zugänglich. Eine Methode besteht in der Verwendung eines mit Silber gesättigten Ionenaustauscherharzes (vergleiche E. A. Emken et al., J. Am. Oil Chemists¹ Soc. Hl, 388 (1964).

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Die Verbindungen der Formeln Vila, VIII und IX sind über die erfxndungsgemäßen Verbindungen dei⁴ Formel XVIIIa auch Ausgangsmaterialien zur Herstellung von PGF .

Die Äusgangsmaterialien der Formeln VIII und IX gehören zu den PGA-Verbindungen. Erfindungsgemäß -werden diese zunächst in die entsprechenden PGE-Verbindungen überführt. Die dabei eintretenden chemischen Umsetzungen sind im Schema A wiedergegeben.

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- 16 Schema A

COOR₄

ίθχ Ida ti on)

(Reduktion) '

• ί Hydrolyse)"

χι

XlI XIII

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In Schema A bedeutet R^, Wasserstoff, Methyl oder den Rest -Si-(A),, worin A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder.einen durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bezeichnet. Θ5 stellt „^ \._D oder ' X₀ dar, worin R₁- Wasserstoff, einen Acetylrest ' ^J

Ii UrIr- O

öder den Rest -Si-(A), bezeichnet, falls Rj. Wasserstoff oder Methyl ist und R₁- ein Rest -Si-(A), ist, falls R^ ebenfalls, aus -Si-(A), besteht. R₂ bedeutet Wasserstoff oder Methyl

^{Und B} H \h ^Odel* H^ OH

Formel X im Schema A umfaßt somit die Ausgangsmaterialien der Formeln VIII und IX, die aus Plexaura homomalla erhalten werden, sowie Verbindungen der Formel

COOR,,

ⁿ Xa

worin R₁. die obige Bedeutung besitzt und Z E O-Si-(A) oder _T^"\, _Oi.„i darstellt.

In Formel XI des Schemas A bezeichnet 0-v^^ die Bindung des Epoxy-Sauerstoffs an den Ring in Ct- oder ß-Konfiguration. In den Formeln XII und XIII des Schemas A bezeichnet die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in (K- oder ß-Konfiguration.

Es selbeachtet, daß in Schema A die Verbindungen der Formeln XII und XIII vier stereoisomere Verbindungsgruppen umfassen,

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j NACHGEREICHT

nämlich die Verbindungen mit der 11 oC,15(S)-Konfiguration von PGEp.(Formel II), Verbindungen mit der Konfiguration von 11 oc,15ß-PGEp (Formel VIIa), die aus Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form R erhalten werden, und sowohl die 15(S)- und 15(R)-Verbindungen mit der Hß-Konfiguration der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel V mit Y= „ , d.h. HB-PGE₂ und llß,15ß-PGE₂. Soll das Produkt der Formel XII oder ΧΓΙΓ die 15.(S)-Konfiguration besitzen, d.h. PGEp oder llß-PGEp sein, so muß das Ausgangsmaterial der Formel X die 15(S)-Konfiguration aufweisen, d.h.. G sollte ^/ ^_R sein. Strebt man die Herstellung einer 15ß-Verbindung der Formel XII oder XIII an, z.B. 15ß-PGE oder llß,15ß-PGE , so sollte das Ausgängsmaterial der Formel X die 15(R)- oder. 15-Epi-Konfiguration aufweisen, d.h. G = s \_QR

Wie bereits beschrieben, werden Ausgangsmaterialien der , Formel IX, worin R- Wasserstoff oder Methyl und R, Wasserstoff ist, und die 15-(S)-Konfiguration aufweisen, aus Plexaura homoraalla (Esper), 1792, Form S, erhalten. Die gleichen Verbindungen werden auch gebildet, wenn man die entsprechenden 15(R)-(ß)-Verbindungen mit einem Hydrocarbyl- oder Hydrocarbylsulfonyl-chlorid oder -bromid, vorzugsweise einem niedrigen Alkylsulfonylchlorid oder -bromid, insbesondere Methansulfonylchlorid oder -bromid, oder einem Benzoloder substituierten Benzolsulfonylchlorid oder -bromid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, welches in mindestens der zur Absorption des Chlorwasserstoffs oder Bromwasserstoffs ausreichenden Menge vorhanden ist, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise zwischen -15 bis +15 C. Die Anwesenheit eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, ist hilfreich, um das Reaktionsgemisch beweglich und homogen zu halten. Bei O C ist bei Verwendung von Methansulfonylchlorid eine Reaktionszeit von 30 bis 60

ORIGINAL

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Minuten gewöhnlich ausreichend. Das Produkt wird hydrolysiert unter Bildung eines Gemische der 15(S)-(α) und 15(R)-Hydroxy-Verbindungen. Diese werden nach bekannten Methoden getrennt, und das 15(S)-Produkt wird in bekannter Weise gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren an Silikagel. Diese Reaktion wird auch zur Umwandlung von 15(S)-Ausgangs- . materialien der Formel IX, bei denen Rp Wasserstoff oder Methyl und R, Wasserstoff ist, zu den entsprechenden 15(R)-Verbindungen angewandt. In jedem Fall wird ein Gemisch aus 15(R)-Produkt und 15(S)-Ausgangsmaterial erhalten, dessen Komponenten wie oben beschrieben getrennt werden können.

Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung einer 15ß-PG-Verbindung in eine PG-Verbindung besteht in der überführung in ein Gemisch aus PG 15-Formiat- und 15ß-PG 15-Formiat-Verbindungen₉ Abtrennung des PG-15-Formiates und dessen Hydrolyse zur gewünschten PG-Verbindung (siehe J.E. Pike et al., J. Org, Chem. 34, 3552 (I969) ).

Das Gemisch aus oG- und ß-15-Formiaten wird hergestellt, indem man die 15ß-Verbindung, z.B. 15ß-PGEp, 15ß-PGAp oder 15ß-PGF₂ in mit einem Alkalimetallformiat gepufferter Ameisensäure bei 10 bis 50°C hält, bis eine wesentliche Menge der 15ß-Verbindung, z.B. 15ß-PGEp-15-Formiat, in das PG-15-Formiat überführt wurde. Das so erhaltene Gemisch aus PG-15-Formiat und 15ß-PG-15-Formiat wird dann in bekannter Weise getrennt, z.B. durch Chromatographieren.

Das PG-15-Formiat kann dann unter Bildung der gewünschten PG-15-Hydroxyverbindung hydrolysiert werden. Das 15B-PG-15-Formiat ergibt die entsprechende 15ß-PG-15-Hydroxyverbindung, die zur weiteren Isomerisierung im Kreislauf zurückgeführt wird.

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Das Verfahren ist ferner brauchbar zur Umwandlung einer PG-Verbindung in eine 15ß-PG-Verbindung, wobei ein Gemisch aus PG-15-Formiat- und I5ß-Pß-15-Formiatverbindungen hergestellt wird, dann werden diese getrennt und hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden PG-15-Hydroxy- und 15ß-PG-15-Hydroxyverbindungen. In diesem Fall wird die PG-Verbindung zur weiteren Isomerisierung zur 15ß-Verbindung im Kreislauf in das Verfahren rückgeführt. Die Umwandlung des Ausgangsmaterials der Formel X zum Epoxyd XI gemäß Schema A erfolgt, indem man die Verbindung X mit einem Reagens umsetzt, welches bekannt ist für die Epoxydierung eines <&,ß-ungesättigten Ketons, und welches mit isolierten Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reagiert (siehe z.B. Steroid Reactions, Herausg. Carl Djerassi, Holden-Day Inc., 1963, S. 593). Besonders bevorzugt werden wäßriges Wasserstoffperoxyd oder organische tertiäre Hydroperoxyde, siehe' z.B. Organic Peroxides, A.V. Tobolsky et al., Interscience Publishers, N.Y., 1954. Für den genannten Zweck wird das Peroxyd oder Hydroperoxyd in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro Mol Verbindung der Formel X in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxyds, Alkalimetallalkoxyds oder eines quaternären Ammoniumhydroxyds eingesetzt. Verwendbar sind beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumäthoxid, Lithiumoctyloxid, Magnesiummethoxid, Magnesiumisopropoxid, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid, Butyltrimethylammoniumhydroxid, Butyldiäthylphenylammoniumhydroxid, Benzyläthyldimethylammoniumhydroxid, Benzyldimethyloctadecylammoniumhydroxid, Benzyldodecyldimethylammoniumhydroxid, Deeyldimethylphenylammoniumhydroxid, siehe z.B. Sidgwick, Organic Chemistry of Nitrogen, 3. Aufl. überarbeitet von Miller und Springdall, Oxford, I966, S. 116-127.

Das Verhältnis von et zu ß-Epoxyd hängt von vier Faktoren ab:

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[ NACHGEREICHT

Dem epoxydierenden Mittel, der Base, dem Verdünnungsmittel und der Temperatur. Wasserstoffperoxyd wird in den allgemein zugänglichen Konzentrationen angewandt, beispielsweise in Konzentrationen von 3 bis 90 %_% obgleich 30£iges Wasserstoffperoxyd besonders geeignet ist^ Wird das <x~Epoxyd als Produkt angestrebt, so bevorzugt man tert.-Butyl-hydroperoxid als Epoxydierungsmittel. Beispiele für andere organische tertiäre Hydroperoxyde, die für den genannten Zweck brauchbar sind, sind tert.-Pentylhydroperoxyd, Decahydronaphthylhydroperoxyd, cc, c<rDimethylbenzy lhydroperoxyd und 1,1-Diphenyläthylhydroperoxyd. Die Base liegt in Mengen von 0,1 bis 3,0, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5 Äquivalenten Base pro Mol Ausgangsmaterial der Formel X vor, wenn H₁. Methyl und R_ Acetyl ist. Vorzugsweise verwendet man etwa 1,5 bis 2,5 Äquivalente Base pro Mol Ausgangsmaterial der Formel VIII oder IX, worin R₂ und R, Wasserstoff sind. Ist das c*-Epoxyd das gewünschte Produkt, so verwendet man als Basen bevorzugt Lithiumhydroxyd,. Lithium- oder Magnesiumalkoxyde mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, wobei die Lithium- und Magnesiumverbindungen besonders bevorzugt werden.

Zweckmäßig wird in der Epoxydierungsstufe ein inertes flüssiges Verdünnungsmittel eingesetzt, welches ein bewegliches und homogenes Reaktionsgemisch liefert, beispielsweise ein niedriges Alkanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylsulfon.Soll bevorzugt das Q£-Epoxyd gebildet werden, so eignen sich insbesondere Tetrahydrofuran oder das weniger polare Dimethoxyäthan als Verdünnungsmittel. Im allgemeinen werden Reaktionstemperaturen von -60 bis 0⁰C, insbesondere unterhalb -10⁰C, bevorzugt. Bei niedrigeren Temperaturen unterhalb -30°C wird besonders die Bildung des OC-Epoxyds, vor der Bildung von ß-Epoxyd, begünstigt. Bei -20⁰C ist die Epoxydierung gewöhnlich in 3 bis 6 Stunden beendet. Weiterhin bevorzugt wird die Reaktion in Inertgasatmosphäre,

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z.B. in Stickstoff, Helium oder dgl., durchgeführt. Sobald die Umsetzung beendet ist, was durch die Abwesenheit von Ausgangsmaterial im Dünnschichtenchromatogramm sichtbar wird (33» Aceton in Dichlormethan), wird das Reaktionsgemisch neutralisiert und das Epoxyd wird in bekannter Weise isoliert, z.B. durch. Abdunsten des Verdünnungsmittels und Extraktion des Rückstands mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat.

Diese Umwandlung* der Verbindungen X in Verbindungen der Formel XI ergibt gewöhnlich ein Gemisch aus Oc- und ß-Epoxyden der Formel IX, beide entweder in 15(R)- oder 15(S)-Konfiguration, je nach der Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 des Ausgangsmaterials der Formel X. Obgleich diese Gemische in die einzelnen CC" und ß-Isomeren zerlegt werden können, beispielsweise durch Chromatographieren, empfiehlt es sich gewöhnlich, das Gemisch der oO- und ß-Epoxyde der Formel XI in ein entsprechendes Gemisch aus llct- und llß-Hydr oxy verbindungen der Formel XII zu überführen. Letzteres kann darin leicht in die Verbindungen llgcund llß zerlegt werden, beispielsweise durch Chromatographieren an Silikagel.

Bei der Umwandlung der Epoxyde XI in Alkohole XII ergibt ein 0C-Epoxyd die 113>Hydroxylverbindung, ein ß-Epoxyd hingegen die llß-Hydroxylverbindung. Das Verhältnis von o£- zu ß-Epoxyden im Produkt XI und damit das Verhältnis der Alkohole llct und llß'in Produkt XII hängt weitgehend von der Art des Rests R₅ im Ausgangsmaterial X ab. Es sei wiederholt, daß G ' \,_p oder * ν« sein kann, mit R₈- = Wasserstoff, Acetyl

5
oder -Si-(A)₅. Sowohl bei R- wie bei S-Konfiguration wird,falls R,- Wasserstoff ist, mehr ß-Epoxyd der Formel XI gebildet als bei R,- = Acetyl, und weiterhin wird mehr ß-Epoxyd der Formel XI gebildet, wenn R₅ Acetyl ist als im Fall R₅ = -Si-(A)-.

Wenn G in Formel X /\ ist, so lidFert die bevorzugte

H OH

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Epoxydierung mit basischem Wasserstoffperoxyd etwa gleiche;* Mengen an 06- und ß-Epoxyden. Ist G in Formel X jedoch , so erhält man etwa 3 Teile aHEpoxyd und 1 Teil

ß-Epoxyd, und wenn G _H*' \)-Si-(CH y ^ist» ^so weröen etwa

3 3
4 Teile CfEpoxyd und 1 Teil ß-Epoxyd gebildet, jeweils unter Anwendung des gleichen Epoxydierungsmittels. Ist G in Formel X „S\ , so erhält man etwa 1 Teil of-Epoxyd und 3 Teile

ti - υπ

ß-Epoxyd bei Anwendung von basischem Wasserstoffperoxyd.I Ist ß jedoch _H^\>-.si-(CH ) * ^{30 werden etwa} 6 Teile Ct-Epoxyd und 4 Teile ß-Epoxyd bei Anwendung des gleichen Epoxy* dierungsmittels gebildet. - -■ "

Wird ein Prostansäureprodukt mit der natürlichen Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11' gemäß der Konfiguration Hot angestrebt, z.B. PGF₂ » so wählt man mit Vorteil ein Ausgangsmaterial der Formel X, welches während der Umwandlung von X nach XI die größere Menge an QHEpoxyd liefert. Dies ist der Fall bei Verbindungen X, in denen ^G H'N)COCH₃ ^oder / V-Si-(A)₃ ^ist?> ^oder.^den entsprechenden 15-(S)-Verbindungen.

Wie bereits erwähnt, umfassen die Ausgangsmaterialien der Formel X nicht nur die Verbindungen der Formel VIII und IX, die aus Plexaura homomalla erhalten werden, sondern auch die Silylverbindungen der Formel Xa. Diese Silylverbindungen werden durch Silylierung von PGA₃, 15B-PGA₃ oder deren Methylestern erhalten. Die Silylierungen erfolgen in an sich bekannter Weise, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968). Die Hydroxylgruppe in 15-Stellung von PGA», 15B-PGA₂ oder deren Methylestern wird nach an sich bekannten Verfahren, unter Verwendung von ausreichenden Mengen des Silylierungs-

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mittels in einen -O-Si-(A),-Rest überführt. Die Silylierungsmittel sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden, siehe 2.B. Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Bei PGA₂ und 15B-PGA₂ wird mit überschüssigem Silylierungsmittel und verlängerter Reaktionszeit auch die Carboxylgruppe in einen Rest der Formel -COO-Si-(A), überführt. Die Carboxylgruppe yon PGA₂ oder 15ß-PGA₂ kann nach Belieben unter Bildung der Gruppe -COO-Si-(A)- verestert werden, da diese Estergruppe bei der Isolierung des Epoxyds der Formel XI wieder zur Carboxylgruppe^ umgewandelt wird.

Die verschiedenen Reste A in der Gruppe -Si-(A), können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann der Rest -Si-(A), ein Trimethylsilyl-, Dimethylphenylsxlyl- oder Methylphenylbenzylsilylrest sein.

Will man den Rest -Si-(A) am Kohlenstoffatom 15 im Epoxyd der Formel XI beibehalten, beispielsweise zwecks sterischer Steuerung in einer Folgereaktion, muß bei der Isolierung

vermieden des Epoxyds die Anwesenheit von Säure/und der Kontakt mit Wasser minimal gehalten werden, falls das wäßrige Gemisch nicht in der Kälte gehalten wird, d.h. bei Temperaturen unterhalb 1O°C.

Die umwandlung des Epoxyds XI in die Hydroxylverbindung XII gemäß Schema A erfolgt durch Reduktion mit Chrom(II)-Salzen, z.B. mit Chrom(II)-Chlorid oder Chrom(II)-acetat. Solche Salze werden in bekannter Weise hergestellt, siehe z.B. Inorganic Syntheses, VIII, 125 (1966); ibid., VI, 144 (I960); ibid., III, 148 (1950); ibid. I, 122 (1939); und dortiger Literaturnachweis. Die Reduktion erfolgt nach bekannten Verfahren zur Reduktion von Epoxyden ct,ß-ungesättigter Ketone mit Chrom(II)-Salzen, siehe z.B. CoIe et al., J. Org. Chem. 19, 131 (1954) und Neher et al., HeIv. Chem.

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Acta 42, 132 (1959). Bei diesen Reaktionen empfiehlt sieh die Abwesenheit von Luft und starken Säuren. Soll am Kohlenstoffatom 15 ein -Si-(A),-Rest beibehalten werden, so empfiehlt sich ein neutrales Reaktionsgemisch. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, das Chrom(II)-ion in Gegenwart des Epoxyds der Formel XI zu erzeugen, beispielsweise indem man das Epoxyd mit einem Chrom(III)-salz, z.B. dem Chlorid, und metallischem Zink in Gegenwart von Essigsäure mischt. Die Verbindung der Formel XII wird aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert, wobei der Kontakt mit Säure und Wasser, insbesondere warmem Wasser, minimal gehalten werden muß, falls die Gruppe -Si-(A), am Kohlenstoffatom 15 beibehalten werden soll.

überraschenderweise erwies sich auch amalgamiertes Aluminium" als Reduktionsmittel anstelle von Chrom (TI)-salzen zur Reduktion der Epoxyde XI unter Bildung der Hydroxyverbindungen XII brauchbar. Von diesem Reagens war die Brauchbarkeit in Reaktionen dieser Art bisher nicht bekannt.

Amalgamiertes Aluminium wird nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise indem man Aluminiummetall in Form von Folien, dünnen Blechen, Spänen oder Körnchen mit einem Quecksilber(II)-salz, z.B. Mercurichlorid, zweckmässig in Gegenwart einer zur Lösung des Quecksilbersalzes ausreichenden Wassermenge, in Berührung bringt. Vorzugsweise sollte die Oberfläche des Aluminiummetalls oxydfrei sein. Dies erreicht man leicht durch physikalische Entfernung der üblichen Oxydschicht, beispielsweise durch Abreiben oder Abkratzen, oder chemisch, z.B. durch Ätzen mit wäßriger Natriumhydroxydlösung. Hur die Aluminiumoberfläche muß amalgamiert werden. Das amalgamierte Aluminium sollte frisch zubereitet und bis zur Verwendung in Abwesenheit von Luft und Feuchtigkeit gehalten sein.

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Die reduktive öffnung des Epoxydrings bei den Verbindungen der Formel XI erfolgt, indem man das Epoxyd mit dem amalgamierten Aluminium in Gegenwart eines hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels in Berührung bringt, wobei eine zur Erzielung eines beweglichen und homogenen Reaktionsgemische ausreichende Menge eines inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittels vorliegt. Unter den hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln wird Wasser besonders bevorzugt, obgleich auch niedrige Alkanole wie z.B. Methanol oder Äthanol brauchbar sind.

Beispiele für inerte organische flüssige Verdünnungsmittel sind die unter Normalbedingungen flüssigen Äther wie Diät hy lather, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Diglyme (Dimethylather des Diäthylenglycols) und dgl. Tetrahydrofuran wird besonders bevorzugt. Arbeitet man mit einem mit Wasser ni eht mischbaren flüssigen Verdünnungsmittel, so empfiehlt sich insbesondere ein Gemisch aus Wasser und Methanol oder Äthanol, da die beiden letzteren Lösungsmittel auch die Bildung des gewünschten homogenen Reaktionsgemischs fördern. So erhält man z. B. bei Verwendung eines Gemische aus Diäthylather und Wasser mit genügenden Mengen Methanol ein homogenes Reaktionsgemisch*

Die reduktive Ringöffnung erfordert zwei Wasserstoffatome pro Mol Epoxyd. Amalgamiertes Aluminium reagiert leicht mit Wasser und langsamer mit anderen hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln unter Bildung von Wasserstoff. Ein Atomäquivalent Aluminium erfordert 3 Moläquivalente des hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels unter Bildung von 3 Atomäquivalenten Wasserstoff. Daher benötigt ein Moläquivalent Epoxyd 2/3 Atomäquivalente Aluminium und 2 Moläquivalente des hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels. Die

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Entwicklung von Wasserstoffgas wird während der reduktiven -Ringöffnung beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die reduktive öffnung durch Wasserstoffatome oder molekularen Wasserstoff verursacht wird. Ein Teil des Wasserstoffgases entweicht jedenfalls aus dem Reaktionsgemisch. Vorzugsweise muß daher ein Überschuß an amalgamiertem Aluminium und Lösungsmittel von insbesondere mindestens 1 Atomäquivalent Aluminium und 3 Moläquivalenten des hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels pro Moläquivalent Epoxyd eingesetzt werden. Da das Epoxyd im Vergleich zum amalgamierten Aluminium und zum Lösungsmittel relativ teuer ist, werden maximale Ausbeuten an Hydroxylverbindung der Formel II vorzugsweise durch Verwendung wesentlich größerer Überschüsse an amalgamiertem Aluminium und Lösungsmittel sichergestellt, z.B. durch Verwendung von bis zum zehnfachen Betrag der theoretischen Menge und mehr.

Die reduktive Ringöffnung erfolgt, indem man eine Lösung des Epoxyds in dem organischen Verdünnungsmittel mit dem amalgamierten Aluminium und dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel vermischt. Da die Reaktion exotherm ist, empfiehlt sich gewöhnlich ein Abkühlen der Lösung auf niedrige Temperaturen, z.B. -20 bis 0⁰C, ehe amalgamiertes Aluminium und Lösungsmittel zugegeben werden. Dann wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig durch Kühlung von außen bei 20 bis 30°C gehalten. Diese Maßnahmen sind besonders zweckmäßig, wenn Wasser als hydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel eingesetzt wird. Höhere Reaktionstemperaturen sind anwendbar, jedoch nicht bevorzugt, wenn eine hohe Ausbeute an Produkten der Formel XII angestrebt wird. Während der'Umsetzung wird vorzugsweise gerührt, da das Reaktionsgemisch hinsichtlich der Lösung und dem amalgamierten Aluminium heterogen ist.

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Aus bislher ungeklärten uTünü&n werden bessere Ausbeuten erzielt und kürzere Reaktionszeiten er&oglicnt, wenn nur ein Teil des amalgamierten Alumniums asu Beginn der !Reaktion" zugesetzt sand weitere Portionen während der Umsetzung, beispielsweise in Intervallen von Jeweils i Stunde, zugegeben werden, verglichen mit dem Mealctionsablauf · bei Zusatz der Gesamtmenge an amalgamiertea Alumimium zu Beginn der umsetzung. Eine geeignete Methode Ibesteiat darin,, daß man etwa 1/3 des amalgamierten Aluminiums zu Beginn, etwa 1/3 naclh 1 Stunde und das letzte Drittel nacn einer weiteren Stunde zusetzt. Der Heaktionsverlaur wird zweckmäßig verfolgt, indem man kleine Portionen der Lösung abzieht und die An- oder Abwesenheit von Ausgangsmaterial durcla DSnnsehichtencnromatographie ermittelt. Bei Verbindungen der Formeln XI und XII₉ bei

denen M₀ Methyl und 6 / \ ist, besteht ein geeignetes * H OGOCH₃ . .

System zur DünnschichtenchromatograijM.e aus Ätnylace^at-Cyclohexan-Essigsäure {Ηθ/6Ό/2} ₉ womit das Ausgangsmaterial der Formel XI einen R_-Wert von <Q₉6k und die beiden !Produkte der Formel XII R^-Werte von 0,25 Cllß) bzw. ".0,20 ifku ergeben.

überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß die oben beschriebene reduktive öffnung des Epoxydrings noch glatter verläuft, falls man die Ausgangs verbindung der Formel XI, in der Rg Wasserstoff ist, durch ein Epoxyd der Formel

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XIa

ersetzt, in der 6 und O^ die obige Bedeutung besitzen und Rg ein Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt.

Die EpoxyVerbindung der Formel XI wird also mit einem Hydroxyd oder Oxyd des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums, Bariums oder Strontiums behandelt, ehe die Umsetzung mit dem Aluminiumamalgan erfolgt. Teilweise können auch quaternäre Ammoniumbasen zur Neutralisation eingesetzt werden, beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. Die Base wird in äquivalenter Menge zur Säure eingesetzt, so daß R₂ durch das entsprechende Metall oder das quaternäre Ammoniumkation ersetzt wird. Anstelle der Hydroxyde oder Oxyde kann man auch die Hydride, Carbonate, Bicarbonate oder Alkoxyde, z.B. Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiummethylat oder dgl. einsetzen, die ebenfalls die entsprechenden Salze der Formel XIa mit der freien Säure der Formel XI bilden. Ferner kann man ein in der Epoxydierungsstufe gebildetes Metallsalz oder quaternäres Ammoniumsalz der Formel XIa bei der Reduktion mit Aluminiumamalgan einsetzen. Das Salz XIa sollte im Medium aus organischem Verdünnungsmittel, Alkanol und Wasser oder organischem Verdünnungsmittel und Wasser, welches bei der Reduktion verwendet wird, löslich sein. Unter Verwendung der oben erwähnten Salze verläuft die Reduktion glatt ohne Bildung unlöslicher

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Aluminiumsalze, die die Reaktion stören. Nach Reduktion oder Hydrolyse werden die Kationen Rg in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt, beispielsweise durch Ansäuern und Extraktion der Säure in eine organische Phase.

Die Hydroxy!verbindungen der Formel XII werden aus dem Reaktioisgemisch durch Filtration isoliert, zweckmäßig nach Zusatz von Magnesiumsulfat als Filterhilfsmittel, sowie nach Abdunsten der organischen Verdünnungsmittel. Die Produkte XII werden dann gegebenenfalls zwecks Entfernung der Reste -Si-(A), vom ^Kohlenstoffatom 15 hydrolysiert, dann wird das Produkt der Formel XIII falls erwünscht in an sich bekannter Weise in die Verbindungen 11(Qi) und 11 (ß) zerlegt, z.B. durch Ciiromatographieren an Silikagel.

Die Verbindungen der Formel XII sind sämtlich PGE-artig und umfassen PGEp, PGEp-15-acetat, PGEp-methylester, PGE₂-15-aeetat-methylester, PGE₂ und PGEp-methylester mit -O-Si-(A), am C-15, die entsprechenden 15ß-Verbindungen und die den obigen Produkten entsprechenden Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 in ß-Konfiguration vorliegt.

Wie bereits erwähnt, führt die Umwandlung der Verbindungen X in Verbindungen XI und XII gewöhnlich zu einem Gemisch aus PSE-artigen Produkten XII, in dem die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 teilweise in c£~ und teilweise in ß-Konfiguration vorliegt. Für das Gemisch gibt es mehrere Alternativen. Falls am Kohlenstoffatom 15 ein Rest -O-Si-(A), vorliegt, kann dieser leicht durch Hydrolyse abgespalten werden, wobei man eine Hydroxylgruppe erhält. Diese Hydrolyse kann nach bekannten Verfahren zur Umwandlung von Silyläthern in Alkohole durchgeführt werden, siehe z.B. Pierce, loc. cit., insbes. S. 447. Ein Gemisch aus Wasser und zur Erzielung eines

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homogenen Reaktionsgemisehs ausreichenden Menge eines nit Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels stellt ein geeignetes Reaktionssnedium dar, Durch Zusatz einer kataly^· tischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hydrolyse feenötigte Zeit hängt z.T. von der Hydrolysetemperatur ab, Mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol reichen bei 25°G mehrere Stunden gewöhnlich zur Hydrolyse aus. Bei O⁰C hingegen sind mehrere Tage erforderlich, Auch ein lest -OCOCH, am Kohlenstoffatom I5 kann leicht durch säurekatalysierte Alkoholyse in eine Hydroxylgruppe überführt werden, beispielsweise wie oben beschrieben zur Entfernung der Acetylgruppe aus Ausgangsmaterialien der Formeln ¥111 und IX vom PGA-Typ. Beide Umwandlungen dieser Art sind in Schema A aufgeführt, d.h. unter der Reaktion XII nach XIII. ¥©r ©der nach derartigen Umwandlungen können die Gemische aus Verbindungen der Formeln XII oder XIII, die die isomeren Hat, und llß enthalten, in bekannter Meise getrennt werden, zweckmäßig durch Chromatographieren an Silikagel*

Wird von den Verbindungen der Formeln XII und XIII eine Verbindung mit cc- oder ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom 11 als Zwischenprodukt oder für pharmakologische Zwecke gewünscht, so kann man das andere Isomere leicht unter Bildung von weiterem PGA-artigem Ausgangsmaterial der Formel X dehydratisieren, das dann gemäß Schema A eingesetzt werden kann und weitere Mengen des gewünschten Isomeren liefert, Diese Dehydratisierungen erfolgen nach bekannten Verfahren zur Dehydratisierung von PGE-Verbindungen unter Bildung von PGA-Verbindungen, siehe z.B. Pike et al., Proc. Nobel Symposium H₁ Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, S. (1967) sowie britische Patentschrift 1 097 533. Es handelt sich um saure Dehydratisierungen, und Alkancarbonsäuren mit 2 bis

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6 Kohlenstoffatomen, Insbesondere Essigsäure, werden zu diesem Zweck bevorzugt. Auch Ferdiinnte wäßrige Lösmagen von MlneralsäEren, z.B. Salzsäure, Insbesondere In Gegenwart eines liSslIchmachenden Verdünnungsmittels, wie s,B„ Tetrahydrofuran sind flr diese sauren Dehydratlslerungen braiaeiil>ar₃ objgleich die letzteren Heagentlen partielle Hydrolyse der Methy!ester der Formeln XII oder JCIII unter Bildung der Carbonsäuren bewirken können. Äiaeh ein Best -Si-(A), am Kofalenstoffatojn 15 wird wäihrend derartigen sauren ©ehydra- \ tlslerungen entfernt·

Die ¥erbindiangen der Formeln ZII und XIII können als Gemsene oder getrennt In andere brauenbare Verbindungen oder Terbindungsgeialscihe Überföhrt werden ₃ indem man diese PGE-artigen Verbindungen dureih Hedufctlon der ringständigen Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom S unter Bildung einer or oder B-Hydroxylgruppe In FCrF-artige Produkte umwandelt. Solche Umwandlungen sind In Schema B Illustriert,

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•?Silylierung)j

COOR₄

COOR₄,

(yy Alkoholyse)

!(Reduktion!; _J ..-;. \ : -'.

XVl

ORIGIN-AL IfiSPECTED

3 5-/1031

ρ,— .-

- 31 -

In Schema B ist R₁, Wasserstoff, Methyl oder der Rest -Si-(A),, R₂ bedeutet Wasserstoff oder Methyl, R₇ bedeutet Wasserstoff oder den Rest -Si-CA).. und G ist „'" >_Λο oder

³ H OR₅

' H OR₅ mit Β.;. = Wasserstoff oder -Si-(A)-, falls R^ und R„ Wasserstoff sind, während R₁- Wasserstoff, Acetyl oder -Si-(A), sein kann, wenn R_ und R₁^ Methyl sind und -Si-(A),, wenn R₁, -Si-(A), ist, unter der Maßgabe, daß, wenn R^ den Rest -Si-(A), darstellt, auch R₇ -Si-(A) ist. Ferner bedeutet B in Formel XVI _H''\)H ^ode** η **V)H * und"^ bezeichnet die Bindung an den Cyclopentanring in Ot- oder ß-Stellung.

Das Ausgangsmaterial der Formel XII wird wie in Schema A gezeigt erhalten. Die Verbindungen der Formel XIII gemäß Schema A werden von der Formel XII mit umfaßt. Wie bereits beschrieben, werden 15ß-PGE₂, 15ß-PGEp-Acetat_s 15ß-PGE₂-Methylester und 15ß-PGEp-Methylester-acetat aus Plexaura homomalla (Esper), 1791» Form R erhalten. All diese Verbindungen werden von Formel XII umfaßt. Die Extraktion dieser Form von Plexaura homomalla stellt daher eine weitere Möglichkeit zur Bereitstellung dieser Ausgangsmaterialien dar.

Gemäß Schema B kann das Ausgangsmaterial der Formel XII ein Gemisch aus Verbindungen verschiedener Konfiguration am Kohlenstoffatom 11 sein, oder das Ausgangsmaterial kann bezüglich dem Kohlenstoffatom 11 stereochemisch rein sein, je nachdem, ob vorgängig eine Trennung der lloC- und llß-Isomeren stattgefunden hat (siehe die Diskussion von Schema A).

Die Umwandlung des PGE-artigen Ausgangsmaterials XII unter Bildung des PGF-artigen Produkts XVI umfaßt die Reduktion einer ringständigen Carbonylgruppe unter Bildung einer Hydroxylgruppe. Dieses Verfahren ist für einige Verbindungen der Formel XII bekannt, d.h. für Verbindungen mit uC-Konfiguration am Kohlenstoffatom 11 und ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15.

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Für die anderen Verbindungen der Formel XII Ist diese Umsetzung neu, und sie ergibt neue Produkte der Formeln XV und XVI.

Die CarbonylreduktIon wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, siehe z.B. Pike et al., J. Org. ehem. 3^, 3552 (1969). Man verwendet ein beliebiges bekanntes Reduktionsmittel für ketonisehe Carbony!gruppen, welches Ester- oder Säuregruppen sowie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduziert. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel . sind die Metallborhydride, Insbesondere Natrium-, Kalium-, Lithium- und Zinkborhydride, Llthium-(trl-tert.-butoxy}~ aluminiumhydrid, Metalltrialkoxy-borhydrlde, z.B. Natrlumtrimethoxyborhydrld, und Dllsobuty!aluminiumhydrid. Das Natrium-, Kalium- und Zlnk-borhydrld, Insbesondere letzteres, werden für diese Reduktion bevorzugt.

überraschend erwies sich das amalgamlerte Älumlnlummetall, welches zur Umwandlung der Epoxyde XI In Hydroxylverbindungen der Formel XII brauchbar Ist, auch geeignet zur Reduktion der Carbonylgruppe von PGE-artigen Verbindungen zur Hydroxygruppe unter Bildung der PGF-Verbindungen. Man arbeitet entweder mit den PGE-Salzen oder PGE-Esterri, beispielsweise den Hydroxylverbindungen der Formel XII, hergestellt aus den Epoxyden der Formel XI, mit oder ohne Isolierung des Zwischenprodukts. Die Epoxyde der Formel XI können auch einer kombinierten Epoxyd-Reduktlon und Carbony!reduktion praktisch gleichzeitig unterworfen werden, indem man bei höheren Temperaturen, beispielsweise ¹JO bis 6O⁰C, arbeitet. Zur Erzielung hoher Ausbeuten an 11-Hydroxy-Verbindungen wird jedoch die stufenweise Reduktion bevorzugt. Zur Reduktion geeignete Lösungsmittel sind dieselben, die auch zur Epoxyd-Reduktion geeignet sind. Zur Reduktion der Carbonylgruppe werden jedoch etwas höhere Temperaturen oder längere Reaktionszeiten benötigt. Beispielsweise braucht man bei 25 C etwa ¹J bis 2h Stunden, bei höheren Temperaturen, z.B. 50 bis 60°C, genügen 1 bis 2 Stunden.

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Diese Carbonylreduktion liefert gewöhnlich ein Gemisch von PGFo(J- und PGFß-artigen Verbindungen, d.h. Verbindungen mit φ-Konfiguration sowie mit ß-Xonfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9· Dieses Gemisch aus GC- und ß-Isomeren wird nach an sich bekannten Methoden getrennt, z.B. durch Chromatog%?phieren an Silikagel, siehe z.B. Pike et al., loc. cit. Besteht das Ausgangsmaterial der Formel XII aus einem Gemisch aus lld- und llß-Isomeren, so ergibt diese Reduktion gewöhnlich vier Isomere, d.h. die 9«» H^"_t 9Oi₉HB-, 9ß,lloC- und 9ß,Hß-Verbindungen. Diese Verbindungen werden durch Silikagel-Chromatographie getrennt.

Hinsichtlich der Umwandlungen der Verbindungen XII in Verbindungen XIV gemäß Schema B sei bemerkt, daß die Parameter für XII derart sind, daß sämtliche Verbindungen XII von der Formel XIV umfaßt werden. Mit anderen Worten, die Umwandlung von XII nach XIV ist eine Gegebenenfalls-Maßnahme im Verfahren von XII nach XV. Während der Reduktion der Verbindungen XIV nach XV ist das Verhältnis von gebildeten 9oc-Hydroxy- und 9ß-Hydroxy verb indungen anders, wenn R„ in XIV Wasserstoff ist, als wenn R₇, -Si-(A), ist. Beispielsweise ergibt die Verbindung der Formel XIV, in der R₁, Wasserstoff darstellt und

G = j^\)_H und R„or^_: HO —-., d.h. HoC-Hydroxy, bei der Reduktion mit Natriumborhydrid 42 Teile der entsprechenden 90[-Hydroxyverbindung der Formel XV und 58 Teile der 9ß-Hydroxyverbindung. Hingegen liefert die Verbindung der Formel XIV, in der R^ Wasserstoff darstellt und G = jf "^Ho-S"-fCH )

undR„O/v = (CH,),-Si-0 , bei der Reduktion mit Natrium¹-³

borhydrid 85 Teile der entsprechenden 90C-Hydroxyverbindung der Formel XV und 15 Teile der 9ß-Hydroxyverbindung. Ähnliche Unterschiede werden bei den anderen Isomeren der Formel XIV beobachtet, wenn auch nicht notwendig in gleicher Richtung. Ob R₇ in Formel XIV Wasserstoff oder -Si-(A)- sein soll, hängt somit von der speziellen Formel des gewünschten C-9-

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I JV*--.c^ci?rr?£io^i ■ - 37 -

Isomeren der Formel XV" und dem Einfluß der Silylierung auf das Isomerenverhältnis ab. Mir jedes Ausgangsmaterial der Formel XIV kann der Sachverhalt leicht durch Reduktion mit und ohne Silylierung in kleinem Maßstab ermittelt werden. Ist eine Silylierung vor der Carbonylreduktion angezeigt, so wird hauptsächlich aus wirtschaftlichen Gründen der Rest mit A = Methyl bevorzugt, d.h. R₇ ist (CH,),-Si-,

Diese Umwandlung von XII nach XIV bei Verbindungen mit R~ = -Si-(A), erfolgt wie anhand von Schema A bei der Umwandlung von Hydroxylgruppen am Kohlenstoffatom 15 in -0-Si-(A),-Reste beschrieben. Ist R„ in den Verbindungen XII wasserstoff, so wird auch die Carboxylgruppe teilweise oder gesamthaft bei längerer Silylierung oder überschüssigem Silylierungsmittel in den Rest -COO-Si-(A), überführt. Die Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindungen XII unter Bildung einer -COO-Si-(A),-Gruppe bei der Umwandlung der Verbindungen XII

in XIV ist fakultativ. Ist G in Formel XIV /V₁, oder ^_x H OH

H V)H , so werden auch diese Hydroxylgruppen durch die Silylierung in -0-Si-(A) -Reste überführt.

Werden bei der Isolierung der Reduktionsprodukte der Formel XV die vorhandenen -Si-(A),-Gruppen nicht entfernt, so kann dieser Vorgang wie anhand der Produkte der Formel XII gemäß Schema A erfolgen. Auch wenn G in Formel XV „"' OCOPH

^oder H ^OCOCH, ist, so erfolgt die Entfernung der Acetylgruppe durch Alkoholyse wie anhand der Umwandlung der 15-Acetoxyverbindungen in 15-Hydroxyverbindungen vorstehend beschrieben. Diese Reaktionen sind in Schema B skizziert.

Ist R₂ in Formel XVI eine Methylgruppe und strebt man die Verbindung mit R₂ = Wasserstoff an, so wird der Methylester in an sich bekannter Weise verseift, siehe z.B. Just et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5371 (I969). Bei dieser Verseifung

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wird auch ein Acetatrest am Kohlenstoffatom 15 in eine Hydroxylgruppe überführt.

Die Formel XVI umfaßt die bekannten Verbindungen ^pGPp ₉ PGPpo und deren Methylester. Ferner umfaßt die Formel XVI die neuen Verbindungen 15ß-PGF_2ct, 15ß-PGF_2ß und deren Methylester. Sowohl die neuen wie die alten Verbindungen sind die lto,-Hydroxyverbindungen. Unter die Formel XVI fallen ferner die entsprechenden neuen llß-Hydroxyverbindungen.

Besitzt eine Verbindung dieser Formel XVI für die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 die R- oder Epi-Konfiguration, wohingegen die entsprechende Verbindung mit S-Konfiguration

atom
am Kohlenstoff/15 gewünscht wxrd, oder hat dxese Verbindung S-Konfiguration, während man das Produkt mit R- oder EpiKonfiguration am Kohlenstoffatom 15 braucht, so können die angestrebten Produkte gemäß Schema C hergestellt werden. In Schema C besitzen Rg, Rh, R₇, B unda/die oben angegebene Bedeutung.

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■- 39 -Schema C

0OR₂

,2T66720 • XVi

(Gx i da ti on)

RtQ

(Silylierung)

COOR₄

'(Reduktion)

J (Hydrolyse) COOR₂

OH

XVIi

XVtII

XIX

XX

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ORIGINAL INSPECTED

2186720

Gemäß Schema C wird von einem bestimmten C-15-Isomer einer
Verbindung der Formel XVI ausgegangen, d.h. der Verbindung
mit 15(S)- oder 15(R)-Konfiguration. Die Hydroxylgruppe am
Kohlenstoffatom 15 wird zu einer Ketogruppe oxydiert (XVII). Dann, gegebenenfalls nach Silylierung der Hydroxylgruppen an C-9 und C-Il (XVIII) wird die Carbonylgruppe am C-15 zu einer sekundären Hydroxylgruppe rückreduziert. Die Reduktion ergibt zwei C-15-Hydroxy-Isomere, wovon eines die S-Konfiguration, das andere die R- oder Epi-Konfiguration aufweist.
Nach Entfernung etwa vorhandener Silylgruppen werden die Isomeren XIX und XX getrennt. Eines der Isomeren ist mit dem
Ausgangsmaterial XVI identisch, das andere stellt das gewünschte Produkt dar. Das mit dem Ausgangsmaterial identische Isomer wird im Kreislauf zurückgeführt und erzeugt neue Mengen des gewünschten Isomeren. Dieses Reaktionsschema wurde bereits zur Umwandlung von PGF^r in 15B-PGF₁ angewandt,
siehe Pike et al., J. Org. Chem ., 3*f, 3552 (1969).

Das Ausgangsmaterial der Formel XVI gemäß Schema C (erhalten nach Schema B) kann eine einzige Verbindung, ein Gemisch aus zwei Verbindungen, mit <X- und mit ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom 9» oder ein Gemisch aus vier Verbindungen, d.h.
9a., 1**, 9(X,Hß, 9ß,llOC und 9ß,Hß, sein.

Zur Oxydation von XVI nach XVII können beliebige Oxydationsmittel verwendet werden, die -Allylalkohole zu einem <£,ß-unge sättigten Keton oder Aldehyd oxydieren. Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind 2,3-Dichlor-5_s6-dicyan-l,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxyd oder Nickelperoxyd (vgl.
Fieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley
& Sons, Inc., New York, N.Y., 1967, S. 215, 637 und 731).
Ferner kann die Oxydation in Gegenwart der 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenase aus Schweinelunge durchgeführt werden
(vergleiche Arkiv for Kemi 25, 293 (1966). Die genannten

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L~™— ~_

Reagentien werden nach bekannten Methoden eingesetzt, siehe z.B. J. Biol. Chem. 239, ^097 (1964).

Hinsichtlich der Umwandlung von XVII nach XVIII gemäß Schema C wird man bemerken, daß die Parameter für XVIII derart sind, daß sämtliche Verbindungen der Formel XVII von der Formel XVIII umfaßt werden. D.h. mit anderen Worten, daß die Umwandlung von XVII nach XVIII eine fakultative Verfahrensstufe im Verfahren von XVII nach XIX und XX darstellt. Bei der Reduktion von XVIII nach XIX und XX erhält man nämlich ein verschiedenes Verhältnis von XIX zu XX, wenn R₇ in einem Fall Wasserstoff, im anderen Fall -Si-(A), ist. Beispielsweise ergibt die Reduktion einer Verbindung des 9Ct₄IlCt=-Isomeren der Formel XVIII, worin R₁, und R₇ beide Wasserstoff sind, mit Zinkborhydrid ein Gemisch aus 43 Teilen XIX (Rr oder Epi-Konfiguration ) und 57 Teilen XX (S-Konfiguration). Ist hingegen R₇ in der Verbindung XVIII -Si-(A),, so erhält man mit dem gleichen Reduktionsmittel 27 Teile XIX und 73 Teile XX. Ähnliche Unterschiede werden bei anderen Isomeren der Formel XVlII beobachtet, obgleich nicht notwendig in gleicher Richtung verlaufend. Ob R₇ in Formel XVIII Wasserstoff oder -Si-(A)- sein soll, hängt somit vom jeweils gewünschten C-15-Isomer und dem Einfluß der Silylierung auf das Isomerenverhältnis ab. Für jedes beliebige Ausgangsmaterial der Formel XVII wird letzteres leicht durch Reduktionen mit und ohne Silylierungsmittel in kleinem Maßstab ermittelt. Ist eine Silylierung vor der Carbonylreduktion angezeigt, so ist, insbesondere aus wirtschaftlichen Gründen, A im Silylrest Methyl, d.h. R₇ ist (CH₃) -Si.

Diese Silylierungen werden wie anhand von Schema A und Schema B beschrieben durchgeführt.

Die Reduktion der Carbonylgruppe von XVIII unter Bildung der Verbindung XIX erfolgt wie anhand der Umwandlung der PGE-

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artigen Verbindungen XIV zu PGF-artigen Verbindungen XV beschrieben» Wie bei diesen Reduktionen werden auch hier Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, insbesondere letzteres, als Reduktionsmittel bevorzugt.

Werden bei der Isolierung des Reduktionsproduktes etwa vorhandene -Si-(A),-Reste nicht entfernt, so erfolgt deren Abspaltung wie bei den Verbindungen der Formel XII beschrieben (siehe Schema A, Stufe XII nach XIII).

Die Produkte der Formeln XIX und XX werden nach bekannten Methoden getrennt, beispielsweise durch Silikagel-Chromatographie, siehe ζ. B. Pike et al., J. Org. Chem. 34, 3552 (1969).

Wird eines der Isomeren oder Isomerengemische der Formeln XIX oder XX weder zur pharmakologischen Verwendung noch zur Umwandlung in Ester oder pharmakologisch zulässige Salze bestimmt, so wird das Isomer oder Isomerengemisch als Ausgangsmaterial der Formel XVI im Kreislauf in das Verfahren gemäß Schema C rückgeführt, wodurch man zusätzliche Hengen des erwünschten Isomeren erhält.

Die besondere Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel XVIIIa liegt in ihrer Verwendung bei der Herstellung von ^PGP2nL* ^ausSehend vom 15ß-PGA₂-Acetat-methylester, der am reichlichsten vorkommenden Komponente von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form R.

Dieses Herstellungsverfahren wird in Schema D wiedergegeben,

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- 13 -

Schema D

lSß-PGAp-Acetat-methylester

ψ(Oxydation) lSß-PGAg-Acetat-methylester-OC- und ß-10,ll-epoxyde

J^(Reduktion) 15ß-PGE₂- und llß_/15ß-PGE₂-15-Acetat-methylester

^(Trennung)

15ß-PGE₂-15-Acetat-methylester

^(Silylierung) 15ß-PGEp-ll-Si-(A),-Äther-15-acetat-methylester

!(Reduktion, Hydrolyse) 15ß-PGF_2flC- und 15ß-PGP_2ß-15~Acetat-methylester

I(Trennung)

15ß-PGF_2oL-15-Acetat-methylester

l· (Verseifung)

15 -

I(Oxydation) 15-Oxo-PGF_20e

^(Silylierung) ₂₀^g,H-Di-Si-(A)₃~äther

!(Reduktion, Hydrolyse)

15ß-PGF_20Cund

(Trennung)

15ß-PGF

_20c

PGF

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21S672Q

Sämtliche in Schema D erwähnten Reaktionen und Reagentien zu deren Durchführung sind vorstehend sowohl allgemein wie speziell beschrieben und im folgenden Text durch Beispiele erläutert. Bei den Reaktionen gemäß Schema D ist der ; Rest -Si-(A), vorzugsweise Si-(CH,),. Die Silylierung von 15-OxO-PGP₂₀^ kann beliebig unter Bildung des -Si-(A),-Ester-Äthers oder nur des Äthers durchgeführt werden.

In den folgenden Präparaten und Beispielen wurden die UltraviolettSpektren mit einem Cary-Spektrophotometer, Modell 15 aufgenommen.

Das Auffangen der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront den Boden der Säule erreicht hatte.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat-Essigsäure-2,2,4-Trimethylpentan-Wasser (90:20:50:100), nach M, Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Beispiel 1

15ß-PGAp-IO,11-Epoxyd-Acetat-Methylester

350 ml 30 ?iges wäßriges Wasserstoffperoxyd werden unter Rühren zu einer Lösung von 265 g i5ß-PGAp-Acetat-methylester in 5000 ml Methanol unter Stickstoff bei -20⁰C zugesetzt. Dann werden langsam im Verlauf 1 Stunde unter- Rühren bei -20⁰C 50 ml ln-wäßrige Kaliumhydroxydlösung zugegeben. Das Gemisch wird noch 2 Stunden lang bei -20⁰C gerührt, dann werden 80 ml ln-Salzsäure zugegeben,und das Methanol wird bei vermindertem Druck und 35°C entfernt. Der Rückstand wird in 3OOO ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wird 3 χ mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen

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Waschlösungen werden mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die beiden Äthylacetatlösungen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2,75 g eines Gemische aus dentf- und ß-10,ll-Epoxyden des 15ß-PGAp-Acetat-methylesters erhält.

Beispiel 2

PGAp-Acetat-Methyleste^QC- und ß-10,ll-Epoxyde (s, Schema A),

Eine Lösung von 1,95** g PGA₂-15-Acetat-methylester in 30 ml Dimethoxyäthan wird unter Stickstoff auf -55°C abgekühlt, dann werden 5,25 ml t-Butylhydroperoxyd zugegeben. Danach werden 5 ml O,25n-methanolische Lithiumhydroxydlösung (hergestellt aus dem Monohydrat) im Verlauf von 100 Minuten zugesetzt. Nach etwa 46 Stunden werden weitere 2,5 ml der Base im Verlauf von 50 Minuten zugegeben. Schließlich, nach etwa 23 1/2 Stunden_s ist die Reaktion beendet, wie aus dem Dünnschichtenchromatogramm ersichtlich. Das Gemisch wird mit ln-Salzsäure auf pH 5 bis 6 angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt, 2,0 g, enthält die Titelverbindungen im Verhältnis OC :ß von 6:1, wie durch Gaschromatographie nachgewiesen. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz der Lithiumhydroxydlösung durch methanolisches Magnesiummethylat (hergestellt aus Magnesium und wasserfreiem Methanol), so er^Jiält man ein Produkt mit den Ct- und ß-Epoxyden im Verhältnis 4: Iv

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_ ns - ——-.*

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Dimethoxyäthans durch ein Gemisch aus Toluol und Dimethoxyäthan (10:1) sowie Ersatz des Lithiumhydroxyds durch Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Methanol, so erhält man die QC- und ß-Epoxyde im Verhältnis 7,2:1.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bei Ersatz des Dimethoxyäthans durch ein Gemisch aus Toluol und Dimethoxyäthan (1:1) unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -40⁰C die OC- und ß-Epoxyde im Verhältnis 6,2:1.

Weiterhin werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bei Ersatz des Dimethoxyäthans durch Tetrahydrofuran und der Lithiumhydroxydlösung durch Benzyltrimethylammoniumhydroxyd die OC- und ß-Epoxyde im Verhältnis 4,5:1 gebildet.

Beispiel 3

15ß-PGE₂-15-Acetat-methylester und llß,15ß-PGE₂-15-Acetatmethylester.

50 g granuliertes Aluminiummetall werden zu einer Lösung von 50 g Quecksilber (Il)-chlorid in 2 1 Wasser zugegeben» Das Gemisch wird gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff gas heftig wird (etwa 30 Sekunden). Dann wird die Hauptmenge der wäßrigen Lösung abdekantiert, der Rest wird durch rasches Filtrieren entfernt. Das amalgamierte Aluminium wird noch schnell nacheinander 2 χ mit je 200 ml Methanol

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und 2 χ mit je 200 ml wasserfreien Diäthyläthers gewaschen, dann wird es bis zur Verwendung mit wasserfreiem Diäthyläther bedeckt.

Zu einer Lösung von 275 g eines Gemische der. CC- und ß-10,11-Epoxyde des 15ß-PGA₂-Acetat-methylesters in 2500 ml Diäthyläther werden 250 ml Methanol und 25 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird auf -10⁰C abgekühlt und dann wird das gemäß obiger Vorschrift aus 50 g metallischem Aluminium hergestellte amalgamierte Aluminium zugesetzt. Unter Rühren und äußerer Kühlung wird das Gemisch bei 25°C gehalten, und nach 1 Stunde wird nochmals aus 50 g Aluminiummetall hergestelltes Aluminiumamalgam zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei 25°C unter Rühren werden aus 50 g Aluminiummetall hergestelltes Aluminiumamalgam und 25 ml Wasser zugegeben, nach einer weiteren Stunde unter Rühren bei 25°C erfolgt Zusatz von 100 g Magnesiumsulfat als Filterhilf smit? tel, dann wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird sorgfältig mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden bei 25°C bei vermindertem Druck eingeengt und ergeben 2^7 g eines Gemische aus 15ß~ PGEp-15-Acetat-methylester und llßjlSß-PGEp-lS-Acetatmethylester.

210 g dieses Gemischs werden an 30 kg Silikagel, welches mit 60 1 25 * Äthylacetat in Skellysolve B benetzt ist (Säulendurchmesser 15 cm) ehromatographiert, wobei nacheinander mit 60 1-Portionen von 25*_s 30*, 35*, 40%, 45%, 50*, 55* und 60*.Äthylacetat in Skellysolve B unter Auffangen von 4 1-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 21 bis 70 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 27 g llß,15ß~ PGE₂-15-Acetat-methylester, die Fraktionen 8I-98 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 115 g 15ß-PGE₂-15-Acetat-methylester.

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Beispiel 4

15ß-PGE₂~15-Acetat-methylester und llß,15ß-PGE₂-15-Acetatme thylester.

0,5 g wasserfreies Natriumacetat und 500 mg Zinkstaub werden zu der Lösung eines Gemischs der oc- und ß-Epoxyde des 15ß-PGAp-Acetat-methy!esters (Herstellung Beispiel 1) in 5 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 25°C gerührt und dann auf etwa 15°C abgekühlt. 0,5 ml einer Lösung von 300 mg Chrom(III)-chlorid-hexahydrat in 1 ml Wasser werden zugesetzt, dann wird das Gemisch bei 0°C 3 Stunden lang gerührt. Danach wird mit Äthylacetat verdünnt und die Lösung wird nacheinander 4 χ mit Wasser, 1 χ mit In-SaIzsäure, Natriumbxcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g Silikagel chromatographiert, wobei mit 600 ml 20 bis 75% Äthylacetat in Skellysolve B unter Auffangen von 25 ml-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 10 und 11 werden vereinigt und ergeben den llß,15ß-PGE₂-15-Aeetat-methylester, die Fraktionen 13 und 14 werden ebenfalls vereinigt und ergeben den 15ß-PGEp-15-Acetat-methylester.

Beispiel 5

15ß-PGE₂-ll-Si-(CH₃)₃-Äther-15-Aeetat-Methylester.

100 g Hexamethyldisilazan und 20 g Trimethylchlorsilan werden nacheinander zu einer Lösung von 15ß-PGE₂-15-Acetat-methylester (Beispiel 3) in 400 ml Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren bei 25°C in Stickst of f atmosphäre zugegeben. Durch äußere Kühlung wird das Reaktionsgemisch bei 20 bis 25°C gehalten und 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Dann wird bei 50⁰C und vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Toluol vermischt, das Gemisch wird durch eine Schicht 509835/1031

aus Diatoraeenerde filtriert. Das Piltrat wird bei 60° C unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird mit 150 ml Toluol vermischt, und nochmals wird das Toluol bei vermindertem Druck und 50 C entfernt, wobei man 75g 15ß-PGE₂-ll-Si(CH₃),-Äther-15-Acetat-methylester erhält.

Beispiel 6

und 15ß-PGE_2ß-15-Acetat-*

Methylester

1,42 g Natriumborhydrid werden auf einmal zu einer Lösung von 30,7 g 15ß-PGE_Q-ll-Si~(CH,)_x-Äther-15-acetat-methylester (Beispiel 5) in 500 ml absolutem Äthanol bei 0 C unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann bei O⁰C 31/2 Std. lang gerührt, danach werden unter Rühren bei 0°C 10 ml Eisessig langsam zugesetzt.. Dann werden 100 ml Wasser zugegeben und man läßt das Gemisch sich auf 25°C unter Rühren erwärmen, dann wird bei dieser Temperatur noch 15 Stunden lang gerührt. Danach wird das Äthanol bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt. Das Gemisch wird 3 x mit 400, 250 bzw. 150 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden 2 χ mit jeweils 100 ml Wasser, dann mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann 2 χ mit- jeweils 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 24,5 g eines Gemischs aus 15ß-PGF^-15-Acetat-methylester und 15ß-PGF_2ß-15-Aeetat-methylester erhält.

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Beispiel 7

_o„ und lSß-PGF-.,.

dO(, da

275 ml einer 10 tigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung werden zu einer Lösung von 48 g eines Gemischs aus 15ß-PGF^-15-Acetat-methylester und 15B-PGF₂Q-15-Acetat-methylester (Beispiel 6) in 350 ml Methanol bei 0⁰G unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Unter Rühren läßt man das Gemisch sich auf 25°C erwärmen, dann wird noch 3 Stunden lang bei dieser Temperatur weitergerührt. Danach wird das Methanol bei vermindertem Druck und 35°C abgedunstet, der wäßrige Rückstand wird abgekühlt und 1 χ mit einem Gemisch aus Diäthylather und Dichlormethan (1:1) extrahiert. Sodann wird der wäßrige Rückstand mit 260 ml ln-Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit Äthylacetat extrahiert (400, 250 und I50 ml). Die vereinigten Extrakte werden nacheinander 2 χ mit je 100 ml Wasser und 2 χ mit je 100 ml gesättigter Natrxumchlorxdlösung gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,

wobei man ein Gemisch aus 15ß-PGF_2x und 15ß-PGF_2ß erhält·. Beispiel 8

15-0XO-PGF- und 15₂₆

42 g des gemäß Beispiel ? erhaltenen Gemischs aus und 15ß-PGF_2ß werden in 950 ml Dioxan gelöst und diese Lösung wird bei 25°C mit 40 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, dann auf 25°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen, und Filtrat und Waschlösung werden bei verminder tem Druck und 45°C eingedampft, wobei man 66 g eines Gemischs aus 15-OXO-PGF₂ und 15-Oxo-PGF_2ß erhält.

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33 g dieses Gemischs werden an 3 kg mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man nacheinander mit Litern 60 %, 10 Litern 70 %, 10 Litern 80 %_s 20 Litern 90 % Äthylacetat in Skellysolve B_s 15 1 Äthylacetat und 10 1 5 % Methanol in Äthylacetat unter Auffangen von 650 ml-Frak-4 tionen eluiert. Die Fraktionen k2 bis 53 werden vereinigt und eingedampft, wobei 8,3 g 15-Oxo-PGF_2ct erhalten werden. Die Fraktionen 64 bis 85 ergeben nach dem Eindampfen 3,3 g 15-Oxo-PGF_2ß.

Beispiel 9

und 15ß-PGF_2a.

70 ml Hexamethyldisilazan und I^ ml Trimethylchlorsilan werden unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 3>0 g 15-OxO-PGF₂ in 350 ml Tetrahydrofuran bei 25°C in Stickstoffatmosphäre zugegeben, dann wird das Gemisch noch 18 Stunden lang bei der genannten Temperatur gerührt. Danach wird bei vermindertem Druck und 50⁰C eingedampft, der Rückstand wird mit 100 ml Toluol versetzt und das Gemisch wird durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand wird mit 100 ml Toluol versetzt, dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingedampft und man erhält den 9,11-Di-Si-(CHj),-äther des 15

Der Disilyläther wird in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. 680 mg Natriumborhydrid werden in 65 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei 0 C unter Stickstoff suspendiert. Die Suspension wird mit 1,23 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und das Gemisch wird 30 Minuten lang bei O⁰C gerührt. Dann wird die Lösung des Disilyläthers im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren bei 0⁰C zugesetzt. Man läßt das resultierende Gemisch

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sich unter Rühren auf 25⁰C erwärmen, dann wird noch 4 Stunden lang bei der genannten Temperatur weiter gerührt. Danach erfolgt Zusatz von 30 ml Wasser und 8 ml Eisessig. Dieses Gemisch wird 15 Stunden lang bei 25°C gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und 100 ml 0,5n-Salzsäure gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (3,2 g) wird an 600 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit 5 1 75 % Äthylacetat in Skellysolve B, 5 1 90 % Äthylacetat in Skellysolve B und 5 19Οί Äthylacetat +10 % Methanol ansteigend auf Äthylacetat eluiert wird, wobei Fraktionen von 550 ml aufgefangen werden . Die Fraktionen 21 bis 26 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 5^3 mg 15ß-PGFp^ -. Die Fraktionen 28 bis 36 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 1,62 g

Beispiel 10

und 15ß-PGF_2ß-15^Acetat-

Methylester.

6,0 g Natriumborhydrid werden auf einmal unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 77 g des 15B-PGE₂-Il-Si-(CH.,).,-Äther-15-acetat-methylesters in 15OO ml Methanol bei -30QC zugegeben. Dann werden 5,0 g Natriumborhydrid zugesetzt,

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und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei -3O°C gerührt, danach eine weitere Stunde unter Erwärmen auf 20⁰C. Sodann werden langsam 30 ml Eisessig zugegeben, anschließend 125 ml Wasser. Das Gemisch wird bei 25°C 15 Stunden lang gerührt und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 Volumenteilen gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und das Gemisch wird 3 x mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlöeung und gesättigter Natrxumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 60 g eines Gemische aus 15A-PGFp₀T , 15-Acetatmethylester und 15ß-PGF_Oft-15-Acetat-methylester erhält.

Ein Teil dieses Gemische (21 g) wird an 1,8 kg Silikagel chromatographiert, das mit 50 % Äthylacetat in Skellysplve B benetzt ist. Die Eluierung erfolgt mit 20 Litern 50 %_t 20 Litern 60 % und 5 Litern 75 % Äthylacetat in Skellysolve B, wobei Fraktionen von 650 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 12 bis 26 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 22,0 g lSß-PGFp^-lS-Acetat-methylester. Die Fraktionen 44 - 61 werden ebenfalls vereinigt un4 ergeben 6,11 g

Beispiel 11

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 wird der 15ß-PGFp„-15-Acetat-methylester zum 15ß-PGF₂-, verseift.

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Beispiel 12 15-Oxo-PGF

2OC

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird 15ß-PGFp zum 15-Oxo-PGF^ oxydiert.

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Claims (8)

1. Patentansprüche:

   (A)₃-Si-O

   in der A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis· 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder den Rest -Si-(A), darstellen, und ~^ die Bindung an den Ring in CC- oder ß-Konfiguration bezeichnet.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Methy!gruppe ist.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin Rj. eine Methylgruppe ist. . .
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, in der beide Reste (A),-Si-O- in OC-Konfiguration gebunden sind.

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5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, in der beide Reste (A),-Si-O- in ß-Konfiguration gebunden sind.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 3, in welcher der Rest (A),-Si-O-, welcher, der durch die Gruppe -COORj, terminierten Kette benachbart ist, in oc-Konfiguration vorliegt, und der andere Rest (A)^-Si-O- in ß-Konfiguration gebunden ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 3» in welcher der Rest (A)^-Si-O-, welcher der durch die Gruppe -COOR₁. terminierten Kette benachbart ist, in ß-Konfiguration vorliegt, und der andere Rest (A),-Si-O- in OfKonfiguration gebunden ist.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von PGF ,*. über eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) 15ß-PGA~-Acetat-methylester zu einem Gemisch der entsprechenden OC- und ß-10,ll-Epoxyde oxydiert,

   (b) diese Epoxyde unter Verwendung von amalgamiertem Aluminium in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel oder von Chrom(II)-salzen reduziert zu einem Gemisch aus den 15ß-PGE₂~ und llß,15ß-PGE2-15-Acetat-methylestern,

   (c) den 15ß-PGE₂"~15-Aeetat-methylester vom llß,15B-PGEp-15-Acetat-Methylester abtrennt, (d) den 15ß-PGEp-15-Acetat-methylester silyliert unter Bildung des 15ß-PGEpll-0-Si-(A),-äther-15-acetat-methylesters, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, (e) das Produkt der Stufe (d) reduziert und dann das Reduktionsprodukt

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   hydrolysiert unter Bildung eines Gemischs der 15ß-₆- und 15ß-PGF_2ß-15-Acetat-methylester, (f) den

   15B-PGF_n -15-Acetat-inethylester vom. 15IJ-PGF₀„-15-Acetatc¹*. . dta

   methylester abtrennt, (g) den 15B-PGF₂--15-Acetat-methylester verseift unter Bildung von 15B-PGF₂-, (h) das 15ß-PGF_2ac oxydiert unter Bildung von 15-Oxo-PGF₂ , (i) letzteres silyliert unter Bildung des 15-Oxo-PGF^- 9,ll-di-Si-(A)^-äthers oder des -Si-(A),-Esters dieses Äthers, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, (k) das Produkt von Stufe (i) reduziert und das Reduktionsprodukt hydrolysiert unter Bildung eines Gemischs aus PGF ₂ct ^{und 1}^^ß"^PGP?c<: * ^und ^¹ ^ ^{das PGP}2<t vom 15ß-PGF_2a abtrennt.

   Für: The Upjohn Company

   Dr.H.J.WoIff Rechtsanwalt

   509835/103-5