DE2166720A1 - Prostansaeurederivate und deren verwendung - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
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Description
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate der
Formel
(A)3-Si-O
(A),-Si-O
COOR1
XVIII a
in der A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Fluor- oder.Chloratome
oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe und FU ein Wasserstoffatom,
eine Methylgruppe oder den Rest -Si-(A)5 darstellen, und ^ die Bindung an den Ring in OC- oder ß-Kor.figuration
bezeichnet, sowie deren Verwendung zur Herstellung von
5 0 9 8 3 5/1031
Die bekannte Prostansäure hat die Formel:
Einige Derivate der Prostansäure sind als Prostaglandine bekannt, z.B. Prostaglandin E2 (PGE2) mit der Formel
COOH
II
Prostaglandin ppflc'
Formel
III
und Prostaglandin
H OH
der Formel
ΟΌΗ
IV
In den obigen Formeln I bis IV und in den folgenden Formeln
bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des
509835/1031
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Cyclopentanrings. Dick ausgezogene Linien am Cyclopentanring
zeigen Sub st i tue nt en in ß-Konfiguration, d.h. oberhalib der
Ebene des Cyclopentanrings, an.
Die Hydroxyl-Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 in den Formeln
II bis IV liegt in S(oc)-Konfiguration vor. Diese Konfiguration
wird durch eine gestrichelte Linie am -Kohlenstoffatom .15 wiedergegeben, während der Wasserstoff mit einer dick ausgezogenen
Linie gebunden ist. Die umgekehrte Konfiguration der Hydroxyl-Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 wird mit R
oder EpI (ß) bezeichnet und gegebenenfalls mit einer dick ausgezogenen Linie zur Hydroxylgruppe und einer gestrichelten
Linie zum Wasserstoff wiedergegeben, nämlich wie folgt „"' ^V)tj · Das dem PGE2 (Formel II) entsprechende Prostaglandin,
jedoch mit R oder Epi-Konfiguration am Kohlenstoffatom
15, wird als 15ß-PGE2..bezeichnet. Zur Stereochemie der
Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen.
In der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen werden diese
Übereinkünfte hinsichtlich Formeln, Namen und Symbolen der Prostansäurederivate beachtet. Wird nachstehend auf die Verbindungen
der Formeln II bis IV Bezug genommen, auf die Symbole PGE2, PGF2OC oder P65l2ß oder d*e Methylester dieser Verbindungen,
so ist die 15-(S)-Konfiguration gemeint, wobei gemäß allgemeiner Übereinstimmung der Büchstabe "S" oder vot"
im" Namen oder Symbol nicht erwähnt wird. Bei allen anderen Verbindungen wird die Konfiguration am Kohlenstoffatom 15
beim Vorliegen der 15 (R)-Konfiguration mit H.15ß" bezeichnet.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen-mehrere
Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form sowie in einer der beiden Enantiomeren (optisch-.aktiven)
Formen, d.h. rechtsdrehend oder linksdrehend;, vorliegen.
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Die vorstehenden Formeln II bis IV geben Jeweils die
optisch aktive Form, des Prostaglandins wieder, die aus be?
stimmten Säugetiergeweben erhalten wird, beispielsweise aus den Bläschendrüsen von Schafen, aus Schweinelunge oder
menschlichem Samenplasma; die Verbindungen können auch durch Reduktion von Carbonyl- und/oder Doppelbindungen
eines so erhaltenen Prostaglandins gebildet sein, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 {1968} "und dortiger
Literaturnachweis.
Die bekannten Prostansäurederivate PGE-, PGF0^ , PGF_a,
2 20C 2»
deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze sind
äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sieh daher für pharmakologisehe Zwecke,
siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. und dortiger Literaturnachweis.
Solehe biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch
PGE2 und PGF_ß, gemessen an mit Phenobarbital-Natrium
anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer;
Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF^-Verbindungen, die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise
an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum
oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die antilipolytische
Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder
der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch
PGEg-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion
durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, Bekämpfung von
Spasmen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen; Verminderung der Haftung der Blutplättchen, naeh-
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gewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die
Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B.
ADP, ATP, Sero .tonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGE„-Verbindungen
wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer
Küken- und Rattenhaut gezeigt.
Aufgrund = ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten
Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung
oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftliehen Nutztieren,
Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mausen, Ratten, Kaninchen und. Affen.
Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGEp-Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen
zum Blutabzug aus der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck
werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 Mg bis etwa
10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.
Die PGE- und PGl^-Verbindungen eignen sich zur Behandlung
von Asthma» Diese Verbindungen sind beispielsweise als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie
z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex
aktivierten Zellen freigesetzt werden, brauch-» bar. Die genannten Verbindungen bekämpfen Spasmen und erleichtern
das Atmen bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis·, Pneumonie und Emphysemen. Für die genannten Zwecke
werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen
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verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral,
'subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung
in Notfällen bevorzugt wird, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder zerstäubten Lösungen, oder durch Schnupfen
in Form eines Pulvers, Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis M χ täglich gegeben, wobei die
genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für
den obigen Zweck können diese Prostaglandine mit Erfolg mit anderen Asthmamitteln, z.B. mit Sympathomimetika (Isoproterenol),
Phenylephrin, Ephedrin etc); Xanthin-derivaten (Theophyllin und Aminophyllin); und Cortxcosteroiden (ACTH
und Predinisolon) kombiniert werden, siehe dazu die südafrikanische
Patentschrift <S8l 055·
Die PGE2-, PGP- - und PGFpß-Verbindungen sind brauchbar zur
Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung
der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich
Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen
brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer
Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheit
szuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände,
bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt.
Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler
Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur Aufnahme, insbesondere in NotSituationen, wird die intravenöse Ver-
50983 5./1031
abreichung bevorzugt.- Man ver\?endet Dosen von etwa OaOO5
bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei öle genaue
Menge auch hier von Alter, Gewicht und Zustand ctes
Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE2-, P6*1?«*" und PG3?2ß~Verb^ndunsen s^nd ferner !brauchbar
als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz umä
anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperilchen
Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile,, z.B.,
Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noeifa am
Spender körper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sieto toereits
am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der
Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung* Biese
Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen
vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder.-mehreren Portionen dem -zirkulierenden
Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundlertem
Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sä%ilichen in
einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg piro Liter
zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind
insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratöriiimstiere
wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur
Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ-Gliedertransplantation.
Die PGE2-, PGF^- und PGF^-Verb indungen sind ferner
wenbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei
tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und SeSsweineii
sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpia£akfca
oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wodaeaa vor
dem Geburtszeitpunkt an» Zu diesen Zweck werden die
S0983S/1031
düngen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 pg pro.
kg pro Körpergewicht pro Minute Infundiert, bis oder nahezu
bis* zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann
brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburts—-Zeitpunkt
die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Heißen der Membran, ohne
daß die natürlichen Wehen begonnen haben.
Die PGF201--, PGF ß- und PGE -Verbindungen sind ferner brauchbar
zur Steuerung des Empfängniseyelus bei okulierenden weibliehen Säugetieren wie Affen, Hatten, Kaninchen, Hunden,
Rindvieh und dergl. sowie beim Mensehen. Zu diesem Zweck
wird beispielsweise PGE« oder PGF30, systemisch in einer
Dosis von 0,001 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht,
zweckmäßig während des Zeltraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulatlon beginnt und etwa zum Zeltpunkt der
Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der
Verbindung während der ersten drei Monate der "Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.
Die neuen Verbindungen der Formel XVIII a können nach
Verfahren erhalten werden, in denen eines der folgenden
Ausgangsmaterialien verwendet wird:
TIIa
YJ22
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/\/\C00E2
In den Formeln Vila, VIII und- IX stellt Rp Wasserstoff oder
die Methylgruppe und R, Wasserstoff oder den Acetylrest dar.
Die obigen Ausgangsmaterialien der Formeln VIIa, VIII und
IX sind sämtliche Derivate der Prostansäure. Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder nach bekannten Methoden--,
herstellbar, siehe z.B. Weinheimer et al., Tetrahedron Letters, No. 59, 5185 (1969); H.W. Youngken, Jr. (Herausg.)
"Food-Brugs from the Sea", Proc. Marine Technology Society,
S. 311-314 (1969). Die Verbindung der Formel VIII, in der
R2 und R, Wasserstoff sind, wird als 15ß-PGA2 bzw. 15(R)-PGA2
oder 15-EpI-PGA2 bezeichnet. Die weiteren Verbindungen,
die unter Formel VIII fallen, sind 15ß-PGA2-Acetat, 15ß-PGA2-Methylester
und 15ß-PGA2-Acetat-methylester.
Die Verbindungen der Formel VIIa sind neu, und Methoden zu ihrer Herstellung werden nachstehend beschrieben« Die Verbindung
der Formel VIIa, in der R_ und R^ Wasserstoff darstellen,
wird mit 15B-PGE3 bzw. 15(R)-PGE2 oder 152
bezeichnet. Die weiteren Verbindungen, die unter die Formel
VIIa fallen, sind 15ß-PGE2-15~Acetat, 15ß-PGEp-Methylester
und ISß-PGEp-Aeetat-methylester. .
Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt, siehe z.B.- die
britische Patentschrift 1 097 533. Neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX werden nachstehend
beschrieben. Die Verbindung der Formel IX8 in der R_ und.R-Wasserstoff
darstellen^ wird als PGA- bezeichnet und die weiteren Verbindungens die unter Formel IX fallen a sind
PGA2-Acetats PGÄ2-Methylester und PGÄg-Acetafc-methylesfcer·
ORIGINAL INSPECTED
5098 3 5/1031 " i
Sämtliche Verbindungen der Formeln VIIa, VIII und IX werden durch Extraktion aus einem wirbellosen Meerestier erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VIIa und VIII, d.h. die lötverbindungen,
werden aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper) 1792, Form R erhalten, die Verbindungen der Formel
IX, d.h. die 15(S) oder cc-Verbindungen, aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S.
Diese Formen von Plexaura homomalla sind Glieder der Unterklasse Octocorallia, Art Gorgonacea, Unterart Holaxonia,
Familie Plexauridae, Gattung Plexaura, siehe z.B. Bayer, MThe Shallow-Water Octocorallia of the West Indian Region",
Martinus Nijhoff, den Haag (1961). Kolonien dieser Plexaura
homomalla-Formen sind reichlich vorhanden auf den Ozeanriffen in der Zone zwischen der Ebbelinie bis etwa 25 Faden
in die tropischen und subtropischen Regionen der westlichen Teile des Atlantischen Ozeans, von Bermuda bis zu den
Klippen von Brasilien, einschließlich der östlichen Küstenklippen von Florida, der Karibischen Insel- und Festlandklippen,
und der Insel- und Festlandklippen des Golfs von Mexiko. Diese Kolonien sind im Habitus buschartig oder
ähnlich kleinen Bäumen, und sie können vom Fachmann leicht als Plexaura homomalla (Esper) 1792, identifiziert werden.
Die Kolonien dieser beiden Formen von Plexaura homomalla
lassen sich leicht in eine äußere, borkenartige Rinde und in einen inneren zähen, proteinhaltigen Stamm bzw« ein
proteinhaltiges Skelett zerlegen. Auch in Symbiose lebende Algen oder Zooxanthellen sind in den Kolonien vorhanden.
Von Weinheimer und Mitarb., loc, cit. wird das Vorkommen
der Verbindungen der Formel VIII mit R2 und R, = Wasserstoff,
sowie mit R„ = Methyl und R, = Acetyl in der an der Luft
getrockneten Rinde von Plexaura homomalla (Esper) beschrieben.
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2168720
Die Wahl der Methode zur Isolierung oder Extraktion wird
durch die jeweilige Verbindung der Formel VIIa3 VIII oder
IX bestimmt. Optimale Ausbeuten an Diester der Formel ¥111
oder IX erhält man, indem man die gesamten oder grob zerschnittenen
frischen Kolonien- innerhalb einer Stunde oder
vorzugsweise noch früher nach Entfernung von den Klippen
einfriert. Bei geringen Mengen erfolgt das Einfrieren zweckmäßig, indem man die Kolonien oder Stücke davon mit festem
Kohlendioxid in Berührung bringt. Für größere Mengen sind andere geeignete Gefriermethoden bekannt. Die eingefrorenen
Kolonien oder Stücke davon sollten gefroren gehalten werden,
unterhalbo
vorzugsweiseVetwa -20 C, bis die Extraktion erfolgt.
vorzugsweiseVetwa -20 C, bis die Extraktion erfolgt.
Die Hauptkomponente von frischer Plexaura homomälla (Esper),
1792, Form R Ist der 15S-PGA2-Acetat-methylester3 d.h.
die Verbindung der Formel VIII, in der Rp eine Methylgrappe
und R^ eine Acetylgruppe Ist. In relativ geringeren Mengen
liegen der Hy droxymethy!ester, das Acetat und die Hydroxysäure
der Formel VIII sowie die 15ß-PGEp~VerbIndungen der
Formel VIIa vor. Von letzteren ist der 15ß-PGE-~Acetatmethylester
am reichlichsten vorhanden. Die Hauptkomponeiste
von Plexaura homomälla {Esper), 1792, Form S ist PGA2-Aeetat-methylester,
d.h. die Verbindung der Formel IX9 In der R2 eine Methylgruppe und R, eine Acetylgruppe Ist. In
relativ geringeren Mengen liegen der Hydroxymethy!ester,
das Acetat, und die Hydroxysäure der Formel IX sowie die PGEg-Verbindungen entsprechend Formel VIIa, jedoch mit 15-(S)-Konfigurationj
vor.
Wird der Aeetat-methylester einer Verbindung der Fonaei
VIIa, VIII oder IX als Ausgangsmaterial gewünscht, so feesteht
509835/1031
eine geeignete Methode darin, daß man die eingefrorenen, gesamten Kolonien von Plexaura homomalla oder Stücke davon
derart vermahlt, daß die größte Dimension etwa 5 mm beträgt, worauf die Teilchen mit einem der üblichen organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise von mäßiger bis hoher Polarität, z.B. mit Dichlormethan oder Methanol, zweckmäßig 15 bis
Minuten lang in einem hochtourigen Mischer extrahiert werden. Die gewünschten Verbindungen werden aus dem Extrakt
durch Einengen und Chromatographieren des resultierenden Rückstands isoliert. Auf diese Weise werden bei der Extraktion
von 1500 g eingefrorenen Kolonien oder Kolonienstückchen von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form R mit Dichlormethan
etwa 24 g lSß-PGAg-Acetat-methylester, etwa
1 g 15ß-PGA2-Methylester und etwa 1 g 15ß-PGE2 erhalten.
Analog erhält man aus Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S relativ große Mengen des PGA^-Acetat-methylesters.
Wünscht man den 15-Hydroxy-methylester der Formeln VIIa,
VIII oder IX (R- = Methyl, R, = Wasserstoff) als Ausgangsmaterial,
so besteht eine geeignete Methode zur Isolierung darin, daß man die eingefrorenen Kolonien oder Kolonie—
Stückchen von Plexaura homomalla wie oben beschrieben zerkleinert und dann die resultierenden Teilchen mit einem
niedrigen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei 25 C mehrere Tage lang behandelt. Das Lösungsmittel wird
dann abgedampft und der Rückstand wird chromatographiert, wobei man wesentlich größere Mengen des Hydroxy-methylesters,
verglichen mit der Acetat-methylesterverbindung, erhält. Ist die Kontaktzeit zwischen den Teilchen und dem Alkanol wesentlich
kürzer, so erhält man mit dem Alkanol die verschiedenen Verbindungen der Formeln VIIa, VIII oder Ιχ in
gleichen Mengen und Mengenverhältnissen wie mit Dichlormethan. Eine weitere Methode zur Herstellung dieser 15-
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I NACHGEREICHT I - 13 -
Hydroxy-methylester wird nachstehend beschrieben.
Werden die Verbindungen 15ß-PGA2, 15ß-PGE2 oder PGA3 als
Ausgangsmaterialien gewünscht, so erfolgt ihre Herstellung
aus den entsprechenden Methylestern und 15-Acetat-methylestern,
die wie vorstehend beschrieben durch Extraktion erhalten wurden. Eine geeignete Methode zur Entfernung der
Acetylgruppe aus den Acetat-methylestern der Formeln VIIa,
VIII und IX besteht darin, daß man den Acetat-methylester in Lösung in einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise Methanol,
mit einer starken Säure, z.B. Perchlorsäure, etwa 15 Stunden
lang bei 25°C mischt. Eine geeignete Methode zur Entfernung
den
der Methylgruppe aus/JMethylestern der Formeln VIIa, VIII und XIXbesteht in der enzymatischen Hydrolyse, siehe DOS 1 937 912.
der Methylgruppe aus/JMethylestern der Formeln VIIa, VIII und XIXbesteht in der enzymatischen Hydrolyse, siehe DOS 1 937 912.
Eine weitere Methode zur Darstellung von 15ß-PGAp, 15ß-PGEp
oder PGA« aus Plexaura homomalla besteht darin, daß man die
Kolonien oder Koloniestücke vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb etwa -20 C einfriert und dann die Kolonien oder
Koloniestückchen auftauen und sich auf eine Temperatur von 20 bis 300C erwärmen läßt. Die getauten Kolonien werden dann
mindestens 24 Stunden lang bei 20 bis 300C gehalten. Nach
dieser Behandlung liegen praktisch keine Verbindungen VIIa, VIII und IX mit R3 = Methyl und R5 = Acetyl mehr vor, hingegen
sind die Hauptprodukte die Verbindungen der Formeln VIIa, VIII und IX, in denen R2 und R, Wasserstoff ist, wobei geringere Mengen der Verbindungen mit R2 = Methyl und R, = Wasserstoff
oder mit R2 = Wasserstoff und R, = Acetyl vorliegen.
Wiederum werden die Verbindungen der Formeln VIIa und VIII aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form R,
die Verbindungen der Formel IX hingegen aus Kolonien von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S, erhalten.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der freien Säuren vom Typ der Verbindungen PGA2 und PGE2 besteht darin, daß
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man Kolonien oder Koloniestückchen von Plexaura homomalla
zerkleinert, vorzugsweise auf eine Teilchengröße mit größter Dimension von etwa 5 mm, worauf man das Gemisch bei einer
Temperatur von 20 bis 30°C mindestens 24 Stunden lang.in
Kontakt mit Wasser hält. Das Gemisch wird dann filtriert, und das Filtrat wird mit einem geeigneten, mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, extrahiert. Der feste Rückstand wird ebenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. Methanol, extrahiert. Die beiden'Extrakte werden
eingeengt und der gesamte Rückstand wird chromatographxert, wobei man die Verbindungen der Formeln VIIa und VIII sowie
IX erhält, wobei die Hauptkomponente in jedem Fall aus der
Verbindung mit R2 und R, = Wasserstoff besteht.
Es wurde inzwischen gefunden, daß geringe Mengen der 5,6-trans-Verbindungen
von PGA und 15ß-PGAp sowie, ihre Methylester und Acetat-methylester ebenfalls aus Plexaura homomalla
(Esper), 1792, Form R und S erhalten werden. Diese 5,6-trans-Verbindungen werden zusammen mit den PGA?-artigen
Verbindungen extrahiert und begleiten diese über die zahlreichen ümwandlungsstufen. Beispielsweise ergibt 5,6-trans-PGA0
enthaltendes PGA0 bei den Reaktionen gemäß dem nach-?
stehenden Schema B ein Gemisch aus PGE2 und 5,6-trans-PGE2»
Sollen für pharmakologische Zwecke die Hauptprodukte gemäß vorliegender Erfindung in von 5,6-trans-Verbindungen freier
Form dargestellt werden, so können diese 5,6-trans-Verbindungen
entweder vom Ausgangsmaterial oder vom Produkt ab- gesondert werden. In jedem Fall sind verschiedene Methoden
der Abtrennung zugänglich. Eine Methode besteht in der Verwendung eines mit Silber gesättigten Ionenaustauscherharzes
(vergleiche E. A. Emken et al., J. Am. Oil Chemists1 Soc. Hl, 388 (1964).
ORIGINAL INSPECTED 509835/1031
Die Verbindungen der Formeln Vila, VIII und IX sind über
die erfxndungsgemäßen Verbindungen dei4 Formel XVIIIa auch
Ausgangsmaterialien zur Herstellung von PGF .
Die Äusgangsmaterialien der Formeln VIII und IX gehören
zu den PGA-Verbindungen. Erfindungsgemäß -werden diese zunächst
in die entsprechenden PGE-Verbindungen überführt. Die dabei eintretenden chemischen Umsetzungen sind im
Schema A wiedergegeben.
ORIGINAL INSPECTED
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- 16 Schema A
COOR4
ίθχ Ida ti on)
(Reduktion) '
• ί Hydrolyse)"
χι
XlI XIII
ORIGINAL INSPECTED
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In Schema A bedeutet R^, Wasserstoff, Methyl oder den Rest
-Si-(A),, worin A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder.einen durch 1 oder 2 Fluoratome,
Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen
substituierten Phenylrest bezeichnet. Θ5 stellt „^ \.D oder
' X0 dar, worin R1- Wasserstoff, einen Acetylrest ' J
Ii UrIr- O
öder den Rest -Si-(A), bezeichnet, falls Rj. Wasserstoff oder
Methyl ist und R1- ein Rest -Si-(A), ist, falls R^ ebenfalls,
aus -Si-(A), besteht. R2 bedeutet Wasserstoff oder Methyl
Und B H \h Odel* H^ OH
Formel X im Schema A umfaßt somit die Ausgangsmaterialien der Formeln VIII und IX, die aus Plexaura homomalla erhalten
werden, sowie Verbindungen der Formel
COOR,,
n Xa
worin R1. die obige Bedeutung besitzt und Z E O-Si-(A)
oder T^"\, Oi.„i darstellt.
In Formel XI des Schemas A bezeichnet 0-v^^ die Bindung des
Epoxy-Sauerstoffs an den Ring in Ct- oder ß-Konfiguration.
In den Formeln XII und XIII des Schemas A bezeichnet die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in (K- oder ß-Konfiguration.
Es selbeachtet, daß in Schema A die Verbindungen der Formeln
XII und XIII vier stereoisomere Verbindungsgruppen umfassen,
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j NACHGEREICHT
nämlich die Verbindungen mit der 11 oC,15(S)-Konfiguration
von PGEp.(Formel II), Verbindungen mit der Konfiguration
von 11 oc,15ß-PGEp (Formel VIIa), die aus Plexaura homomalla
(Esper), 1792, Form R erhalten werden, und sowohl die 15(S)- und 15(R)-Verbindungen mit der Hß-Konfiguration der neuen,
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel V mit Y= „ , d.h.
HB-PGE2 und llß,15ß-PGE2. Soll das Produkt der Formel XII
oder ΧΓΙΓ die 15.(S)-Konfiguration besitzen, d.h. PGEp oder llß-PGEp sein, so muß das Ausgangsmaterial der Formel X die
15(S)-Konfiguration aufweisen, d.h.. G sollte ^/ ^R sein.
Strebt man die Herstellung einer 15ß-Verbindung der Formel XII oder XIII an, z.B. 15ß-PGE oder llß,15ß-PGE , so sollte
das Ausgängsmaterial der Formel X die 15(R)- oder. 15-Epi-Konfiguration
aufweisen, d.h. G = s \QR
Wie bereits beschrieben, werden Ausgangsmaterialien der , Formel IX, worin R- Wasserstoff oder Methyl und R, Wasserstoff ist, und die 15-(S)-Konfiguration aufweisen, aus
Plexaura homoraalla (Esper), 1792, Form S, erhalten. Die gleichen Verbindungen werden auch gebildet, wenn man die entsprechenden 15(R)-(ß)-Verbindungen mit einem Hydrocarbyl-
oder Hydrocarbylsulfonyl-chlorid oder -bromid, vorzugsweise einem niedrigen Alkylsulfonylchlorid oder -bromid, insbesondere
Methansulfonylchlorid oder -bromid, oder einem Benzoloder
substituierten Benzolsulfonylchlorid oder -bromid, z.B.
p-Toluolsulfonylchlorid, umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt
in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, welches in mindestens der zur Absorption des Chlorwasserstoffs
oder Bromwasserstoffs ausreichenden Menge vorhanden ist, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise zwischen -15 bis +15 C. Die
Anwesenheit eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, ist hilfreich, um das Reaktionsgemisch
beweglich und homogen zu halten. Bei O C ist bei Verwendung von Methansulfonylchlorid eine Reaktionszeit von 30 bis 60
ORIGINAL
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Minuten gewöhnlich ausreichend. Das Produkt wird hydrolysiert unter Bildung eines Gemische der 15(S)-(α) und 15(R)-Hydroxy-Verbindungen.
Diese werden nach bekannten Methoden getrennt, und das 15(S)-Produkt wird in bekannter Weise gereinigt,
zweckmäßig durch Chromatographieren an Silikagel. Diese Reaktion wird auch zur Umwandlung von 15(S)-Ausgangs- .
materialien der Formel IX, bei denen Rp Wasserstoff oder
Methyl und R, Wasserstoff ist, zu den entsprechenden 15(R)-Verbindungen
angewandt. In jedem Fall wird ein Gemisch aus 15(R)-Produkt und 15(S)-Ausgangsmaterial erhalten, dessen
Komponenten wie oben beschrieben getrennt werden können.
Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung einer 15ß-PG-Verbindung
in eine PG-Verbindung besteht in der überführung in ein Gemisch
aus PG 15-Formiat- und 15ß-PG 15-Formiat-Verbindungen9
Abtrennung des PG-15-Formiates und dessen Hydrolyse zur gewünschten
PG-Verbindung (siehe J.E. Pike et al., J. Org, Chem. 34, 3552 (I969) ).
Das Gemisch aus oG- und ß-15-Formiaten wird hergestellt, indem
man die 15ß-Verbindung, z.B. 15ß-PGEp, 15ß-PGAp oder 15ß-PGF2 in mit einem Alkalimetallformiat gepufferter Ameisensäure
bei 10 bis 50°C hält, bis eine wesentliche Menge der 15ß-Verbindung, z.B. 15ß-PGEp-15-Formiat, in das PG-15-Formiat
überführt wurde. Das so erhaltene Gemisch aus PG-15-Formiat
und 15ß-PG-15-Formiat wird dann in bekannter Weise getrennt, z.B. durch Chromatographieren.
Das PG-15-Formiat kann dann unter Bildung der gewünschten PG-15-Hydroxyverbindung hydrolysiert werden. Das 15B-PG-15-Formiat
ergibt die entsprechende 15ß-PG-15-Hydroxyverbindung, die zur weiteren Isomerisierung im Kreislauf zurückgeführt
wird.
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Das Verfahren ist ferner brauchbar zur Umwandlung einer PG-Verbindung in eine 15ß-PG-Verbindung, wobei ein Gemisch aus
PG-15-Formiat- und I5ß-Pß-15-Formiatverbindungen hergestellt
wird, dann werden diese getrennt und hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden PG-15-Hydroxy- und 15ß-PG-15-Hydroxyverbindungen.
In diesem Fall wird die PG-Verbindung zur weiteren Isomerisierung zur 15ß-Verbindung im Kreislauf in das
Verfahren rückgeführt. Die Umwandlung des Ausgangsmaterials der Formel X zum Epoxyd XI gemäß Schema A erfolgt, indem man
die Verbindung X mit einem Reagens umsetzt, welches bekannt ist für die Epoxydierung eines <&,ß-ungesättigten
Ketons, und welches mit isolierten Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen
nicht reagiert (siehe z.B. Steroid Reactions, Herausg. Carl Djerassi, Holden-Day Inc., 1963, S. 593). Besonders
bevorzugt werden wäßriges Wasserstoffperoxyd oder organische tertiäre Hydroperoxyde, siehe' z.B. Organic
Peroxides, A.V. Tobolsky et al., Interscience Publishers, N.Y., 1954. Für den genannten Zweck wird das Peroxyd oder
Hydroperoxyd in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro Mol Verbindung der Formel X in Gegenwart einer starken Base,
z.B. eines Alkalimetallhydroxyds, Alkalimetallalkoxyds oder
eines quaternären Ammoniumhydroxyds eingesetzt. Verwendbar
sind beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumäthoxid, Lithiumoctyloxid, Magnesiummethoxid,
Magnesiumisopropoxid, Benzyltrimethylammoniumhydroxid,
Tetraäthylammoniumhydroxid, Butyltrimethylammoniumhydroxid, Butyldiäthylphenylammoniumhydroxid, Benzyläthyldimethylammoniumhydroxid,
Benzyldimethyloctadecylammoniumhydroxid, Benzyldodecyldimethylammoniumhydroxid, Deeyldimethylphenylammoniumhydroxid,
siehe z.B. Sidgwick, Organic Chemistry of Nitrogen, 3. Aufl. überarbeitet von Miller und
Springdall, Oxford, I966, S. 116-127.
Das Verhältnis von et zu ß-Epoxyd hängt von vier Faktoren ab:
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[ NACHGEREICHT
Dem epoxydierenden Mittel, der Base, dem Verdünnungsmittel und der Temperatur. Wasserstoffperoxyd wird in den allgemein
zugänglichen Konzentrationen angewandt, beispielsweise in Konzentrationen von 3 bis 90 %% obgleich 30£iges Wasserstoffperoxyd
besonders geeignet ist^ Wird das <x~Epoxyd als Produkt
angestrebt, so bevorzugt man tert.-Butyl-hydroperoxid als
Epoxydierungsmittel. Beispiele für andere organische tertiäre
Hydroperoxyde, die für den genannten Zweck brauchbar sind, sind tert.-Pentylhydroperoxyd, Decahydronaphthylhydroperoxyd,
cc, c<rDimethylbenzy lhydroperoxyd und 1,1-Diphenyläthylhydroperoxyd.
Die Base liegt in Mengen von 0,1 bis 3,0, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5 Äquivalenten Base pro Mol Ausgangsmaterial
der Formel X vor, wenn H1. Methyl und R_ Acetyl ist.
Vorzugsweise verwendet man etwa 1,5 bis 2,5 Äquivalente Base pro Mol Ausgangsmaterial der Formel VIII oder IX, worin R2
und R, Wasserstoff sind. Ist das c*-Epoxyd das gewünschte
Produkt, so verwendet man als Basen bevorzugt Lithiumhydroxyd,.
Lithium- oder Magnesiumalkoxyde mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, wobei die Lithium-
und Magnesiumverbindungen besonders bevorzugt werden.
Zweckmäßig wird in der Epoxydierungsstufe ein inertes flüssiges Verdünnungsmittel eingesetzt, welches ein bewegliches und
homogenes Reaktionsgemisch liefert, beispielsweise ein niedriges Alkanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, Dimethylsulfoxyd
oder Dimethylsulfon.Soll bevorzugt das Q£-Epoxyd
gebildet werden, so eignen sich insbesondere Tetrahydrofuran oder das weniger polare Dimethoxyäthan als Verdünnungsmittel.
Im allgemeinen werden Reaktionstemperaturen von -60 bis 00C,
insbesondere unterhalb -100C, bevorzugt. Bei niedrigeren Temperaturen
unterhalb -30°C wird besonders die Bildung des OC-Epoxyds, vor der Bildung von ß-Epoxyd, begünstigt. Bei -200C
ist die Epoxydierung gewöhnlich in 3 bis 6 Stunden beendet. Weiterhin bevorzugt wird die Reaktion in Inertgasatmosphäre,
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z.B. in Stickstoff, Helium oder dgl., durchgeführt. Sobald
die Umsetzung beendet ist, was durch die Abwesenheit von Ausgangsmaterial im Dünnschichtenchromatogramm sichtbar wird
(33» Aceton in Dichlormethan), wird das Reaktionsgemisch neutralisiert
und das Epoxyd wird in bekannter Weise isoliert, z.B.
durch. Abdunsten des Verdünnungsmittels und Extraktion des Rückstands mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat.
Diese Umwandlung* der Verbindungen X in Verbindungen der Formel
XI ergibt gewöhnlich ein Gemisch aus Oc- und ß-Epoxyden der Formel IX, beide entweder in 15(R)- oder 15(S)-Konfiguration,
je nach der Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 des Ausgangsmaterials der Formel X. Obgleich diese Gemische
in die einzelnen CC" und ß-Isomeren zerlegt werden können,
beispielsweise durch Chromatographieren, empfiehlt es sich gewöhnlich, das Gemisch der oO- und ß-Epoxyde der Formel XI
in ein entsprechendes Gemisch aus llct- und llß-Hydr oxy verbindungen
der Formel XII zu überführen. Letzteres kann darin leicht in die Verbindungen llgcund llß zerlegt werden, beispielsweise
durch Chromatographieren an Silikagel.
Bei der Umwandlung der Epoxyde XI in Alkohole XII ergibt ein
0C-Epoxyd die 113>Hydroxylverbindung, ein ß-Epoxyd hingegen
die llß-Hydroxylverbindung. Das Verhältnis von o£- zu ß-Epoxyden
im Produkt XI und damit das Verhältnis der Alkohole llct und
llß'in Produkt XII hängt weitgehend von der Art des Rests R5
im Ausgangsmaterial X ab. Es sei wiederholt, daß G ' \,p
oder * ν« sein kann, mit R8- = Wasserstoff, Acetyl
5
oder -Si-(A)5. Sowohl bei R- wie bei S-Konfiguration wird,falls R,- Wasserstoff ist, mehr ß-Epoxyd der Formel XI gebildet als bei R,- = Acetyl, und weiterhin wird mehr ß-Epoxyd der Formel XI gebildet, wenn R5 Acetyl ist als im Fall R5 = -Si-(A)-.
oder -Si-(A)5. Sowohl bei R- wie bei S-Konfiguration wird,falls R,- Wasserstoff ist, mehr ß-Epoxyd der Formel XI gebildet als bei R,- = Acetyl, und weiterhin wird mehr ß-Epoxyd der Formel XI gebildet, wenn R5 Acetyl ist als im Fall R5 = -Si-(A)-.
Wenn G in Formel X /\ ist, so lidFert die bevorzugte
H OH
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2186720
Epoxydierung mit basischem Wasserstoffperoxyd etwa gleiche;*
Mengen an 06- und ß-Epoxyden. Ist G in Formel X jedoch , so erhält man etwa 3 Teile aHEpoxyd und 1 Teil
ß-Epoxyd, und wenn G H*' \)-Si-(CH y ist» so weröen etwa
3 3
4 Teile CfEpoxyd und 1 Teil ß-Epoxyd gebildet, jeweils unter Anwendung des gleichen Epoxydierungsmittels. Ist G in Formel X „S\ , so erhält man etwa 1 Teil of-Epoxyd und 3 Teile
4 Teile CfEpoxyd und 1 Teil ß-Epoxyd gebildet, jeweils unter Anwendung des gleichen Epoxydierungsmittels. Ist G in Formel X „S\ , so erhält man etwa 1 Teil of-Epoxyd und 3 Teile
ti - υπ
ß-Epoxyd bei Anwendung von basischem Wasserstoffperoxyd.I
Ist ß jedoch H^\>-.si-(CH ) * 30 werden etwa 6 Teile Ct-Epoxyd
und 4 Teile ß-Epoxyd bei Anwendung des gleichen Epoxy* dierungsmittels gebildet. - -■ "
Wird ein Prostansäureprodukt mit der natürlichen Konfiguration
der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11' gemäß der Konfiguration Hot angestrebt, z.B. PGF2 » so wählt man mit
Vorteil ein Ausgangsmaterial der Formel X, welches während der Umwandlung von X nach XI die größere Menge an QHEpoxyd
liefert. Dies ist der Fall bei Verbindungen X, in denen
G H'N)COCH3 oder / V-Si-(A)3 ist?>
oder.den entsprechenden
15-(S)-Verbindungen.
Wie bereits erwähnt, umfassen die Ausgangsmaterialien der Formel X nicht nur die Verbindungen der Formel VIII und IX,
die aus Plexaura homomalla erhalten werden, sondern auch
die Silylverbindungen der Formel Xa. Diese Silylverbindungen werden durch Silylierung von PGA3, 15B-PGA3 oder deren
Methylestern erhalten. Die Silylierungen erfolgen in an sich
bekannter Weise, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968).
Die Hydroxylgruppe in 15-Stellung von PGA», 15B-PGA2 oder
deren Methylestern wird nach an sich bekannten Verfahren,
unter Verwendung von ausreichenden Mengen des Silylierungs-
5 0 9 8 3 5/1031
mittels in einen -O-Si-(A),-Rest überführt. Die Silylierungsmittel
sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden, siehe 2.B. Post, "Silicones and Other Organic
Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Bei PGA2 und 15B-PGA2 wird mit überschüssigem
Silylierungsmittel und verlängerter Reaktionszeit auch die Carboxylgruppe in einen Rest der Formel -COO-Si-(A), überführt. Die Carboxylgruppe yon PGA2 oder 15ß-PGA2 kann nach
Belieben unter Bildung der Gruppe -COO-Si-(A)- verestert
werden, da diese Estergruppe bei der Isolierung des Epoxyds der Formel XI wieder zur Carboxylgruppe^ umgewandelt wird.
Die verschiedenen Reste A in der Gruppe -Si-(A), können
gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann der Rest -Si-(A), ein Trimethylsilyl-, Dimethylphenylsxlyl- oder
Methylphenylbenzylsilylrest sein.
Will man den Rest -Si-(A) am Kohlenstoffatom 15 im Epoxyd
der Formel XI beibehalten, beispielsweise zwecks sterischer Steuerung in einer Folgereaktion, muß bei der Isolierung
vermieden des Epoxyds die Anwesenheit von Säure/und der Kontakt mit
Wasser minimal gehalten werden, falls das wäßrige Gemisch nicht in der Kälte gehalten wird, d.h. bei Temperaturen unterhalb
1O°C.
Die umwandlung des Epoxyds XI in die Hydroxylverbindung XII
gemäß Schema A erfolgt durch Reduktion mit Chrom(II)-Salzen, z.B. mit Chrom(II)-Chlorid oder Chrom(II)-acetat. Solche
Salze werden in bekannter Weise hergestellt, siehe z.B.
Inorganic Syntheses, VIII, 125 (1966); ibid., VI, 144
(I960); ibid., III, 148 (1950); ibid. I, 122 (1939); und
dortiger Literaturnachweis. Die Reduktion erfolgt nach bekannten Verfahren zur Reduktion von Epoxyden ct,ß-ungesättigter
Ketone mit Chrom(II)-Salzen, siehe z.B. CoIe et al.,
J. Org. Chem. 19, 131 (1954) und Neher et al., HeIv. Chem.
509835/103 1
Acta 42, 132 (1959). Bei diesen Reaktionen empfiehlt sieh
die Abwesenheit von Luft und starken Säuren. Soll am Kohlenstoffatom 15 ein -Si-(A),-Rest beibehalten werden, so
empfiehlt sich ein neutrales Reaktionsgemisch. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, das Chrom(II)-ion
in Gegenwart des Epoxyds der Formel XI zu erzeugen, beispielsweise indem man das Epoxyd mit einem Chrom(III)-salz,
z.B. dem Chlorid, und metallischem Zink in Gegenwart von Essigsäure mischt. Die Verbindung der Formel XII wird aus
dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert, wobei der Kontakt mit Säure und Wasser, insbesondere warmem Wasser,
minimal gehalten werden muß, falls die Gruppe -Si-(A), am Kohlenstoffatom 15 beibehalten werden soll.
überraschenderweise erwies sich auch amalgamiertes Aluminium"
als Reduktionsmittel anstelle von Chrom (TI)-salzen zur Reduktion der Epoxyde XI unter Bildung der Hydroxyverbindungen
XII brauchbar. Von diesem Reagens war die Brauchbarkeit in Reaktionen dieser Art bisher nicht bekannt.
Amalgamiertes Aluminium wird nach bekannten Methoden hergestellt,
beispielsweise indem man Aluminiummetall in Form von Folien, dünnen Blechen, Spänen oder Körnchen mit
einem Quecksilber(II)-salz, z.B. Mercurichlorid, zweckmässig
in Gegenwart einer zur Lösung des Quecksilbersalzes ausreichenden Wassermenge, in Berührung bringt. Vorzugsweise
sollte die Oberfläche des Aluminiummetalls oxydfrei
sein. Dies erreicht man leicht durch physikalische Entfernung der üblichen Oxydschicht, beispielsweise durch Abreiben
oder Abkratzen, oder chemisch, z.B. durch Ätzen mit wäßriger
Natriumhydroxydlösung. Hur die Aluminiumoberfläche muß
amalgamiert werden. Das amalgamierte Aluminium sollte
frisch zubereitet und bis zur Verwendung in Abwesenheit
von Luft und Feuchtigkeit gehalten sein.
509835/1031
Die reduktive öffnung des Epoxydrings bei den Verbindungen
der Formel XI erfolgt, indem man das Epoxyd mit dem amalgamierten Aluminium in Gegenwart eines hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittels in Berührung bringt, wobei eine zur Erzielung eines beweglichen und homogenen Reaktionsgemische
ausreichende Menge eines inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittels vorliegt. Unter den hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmitteln wird Wasser besonders bevorzugt, obgleich auch niedrige Alkanole wie z.B. Methanol oder
Äthanol brauchbar sind.
Beispiele für inerte organische flüssige Verdünnungsmittel
sind die unter Normalbedingungen flüssigen Äther wie Diät hy lather, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Diglyme
(Dimethylather des Diäthylenglycols) und dgl. Tetrahydrofuran
wird besonders bevorzugt. Arbeitet man mit einem mit Wasser ni eht mischbaren flüssigen Verdünnungsmittel, so
empfiehlt sich insbesondere ein Gemisch aus Wasser und Methanol oder Äthanol, da die beiden letzteren Lösungsmittel
auch die Bildung des gewünschten homogenen Reaktionsgemischs fördern. So erhält man z. B. bei Verwendung
eines Gemische aus Diäthylather und Wasser mit genügenden
Mengen Methanol ein homogenes Reaktionsgemisch*
Die reduktive Ringöffnung erfordert zwei Wasserstoffatome
pro Mol Epoxyd. Amalgamiertes Aluminium reagiert leicht
mit Wasser und langsamer mit anderen hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln unter Bildung von Wasserstoff. Ein Atomäquivalent Aluminium erfordert 3 Moläquivalente des
hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels unter Bildung von 3 Atomäquivalenten Wasserstoff. Daher benötigt ein Moläquivalent
Epoxyd 2/3 Atomäquivalente Aluminium und 2 Moläquivalente des hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels. Die
509835/1031
Entwicklung von Wasserstoffgas wird während der reduktiven
-Ringöffnung beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die reduktive öffnung durch Wasserstoffatome oder molekularen
Wasserstoff verursacht wird. Ein Teil des Wasserstoffgases
entweicht jedenfalls aus dem Reaktionsgemisch. Vorzugsweise muß daher ein Überschuß an amalgamiertem Aluminium und
Lösungsmittel von insbesondere mindestens 1 Atomäquivalent Aluminium und 3 Moläquivalenten des hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittels pro Moläquivalent Epoxyd eingesetzt werden. Da das Epoxyd im Vergleich zum amalgamierten Aluminium
und zum Lösungsmittel relativ teuer ist, werden maximale Ausbeuten an Hydroxylverbindung der Formel II vorzugsweise
durch Verwendung wesentlich größerer Überschüsse an amalgamiertem Aluminium und Lösungsmittel sichergestellt, z.B.
durch Verwendung von bis zum zehnfachen Betrag der theoretischen Menge und mehr.
Die reduktive Ringöffnung erfolgt, indem man eine Lösung des Epoxyds in dem organischen Verdünnungsmittel mit dem
amalgamierten Aluminium und dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel vermischt. Da die Reaktion exotherm ist,
empfiehlt sich gewöhnlich ein Abkühlen der Lösung auf niedrige Temperaturen, z.B. -20 bis 00C, ehe amalgamiertes
Aluminium und Lösungsmittel zugegeben werden. Dann wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig durch Kühlung von außen bei
20 bis 30°C gehalten. Diese Maßnahmen sind besonders zweckmäßig, wenn Wasser als hydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel
eingesetzt wird. Höhere Reaktionstemperaturen sind anwendbar, jedoch nicht bevorzugt, wenn eine hohe Ausbeute an
Produkten der Formel XII angestrebt wird. Während der'Umsetzung
wird vorzugsweise gerührt, da das Reaktionsgemisch hinsichtlich der Lösung und dem amalgamierten Aluminium
heterogen ist.
509835/1031
2165721
Aus bislher ungeklärten uTünü&n werden bessere Ausbeuten erzielt
und kürzere Reaktionszeiten er&oglicnt, wenn nur ein
Teil des amalgamierten Alumniums asu Beginn der !Reaktion"
zugesetzt sand weitere Portionen während der Umsetzung, beispielsweise
in Intervallen von Jeweils i Stunde, zugegeben werden, verglichen mit dem Mealctionsablauf · bei Zusatz der
Gesamtmenge an amalgamiertea Alumimium zu Beginn der umsetzung.
Eine geeignete Methode Ibesteiat darin,, daß man etwa 1/3 des
amalgamierten Aluminiums zu Beginn, etwa 1/3 naclh 1 Stunde
und das letzte Drittel nacn einer weiteren Stunde zusetzt.
Der Heaktionsverlaur wird zweckmäßig verfolgt, indem man
kleine Portionen der Lösung abzieht und die An- oder Abwesenheit
von Ausgangsmaterial durcla DSnnsehichtencnromatographie
ermittelt. Bei Verbindungen der Formeln XI und XII9 bei
denen M0 Methyl und 6 / \ ist, besteht ein geeignetes
* H OGOCH3 . .
System zur DünnschichtenchromatograijM.e aus Ätnylace^at-Cyclohexan-Essigsäure
{Ηθ/6Ό/2} 9 womit das Ausgangsmaterial
der Formel XI einen R_-Wert von <Q96k und die beiden !Produkte
der Formel XII R^-Werte von 0,25 Cllß) bzw. ".0,20 ifku ergeben.
überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß die oben beschriebene
reduktive öffnung des Epoxydrings noch glatter verläuft,
falls man die Ausgangs verbindung der Formel XI, in der Rg Wasserstoff ist, durch ein Epoxyd der Formel
50983 5/1031
XIa
ersetzt, in der 6 und O^ die obige Bedeutung besitzen und
Rg ein Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eine
quaternäre Ammoniumgruppe darstellt.
Die EpoxyVerbindung der Formel XI wird also mit einem
Hydroxyd oder Oxyd des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums, Bariums oder Strontiums behandelt, ehe die
Umsetzung mit dem Aluminiumamalgan erfolgt. Teilweise können auch quaternäre Ammoniumbasen zur Neutralisation eingesetzt
werden, beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxyd.
Die Base wird in äquivalenter Menge zur Säure eingesetzt,
so daß R2 durch das entsprechende Metall oder das quaternäre
Ammoniumkation ersetzt wird. Anstelle der Hydroxyde oder Oxyde kann man auch die Hydride, Carbonate, Bicarbonate oder
Alkoxyde, z.B. Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat,
Magnesiummethylat oder dgl. einsetzen, die ebenfalls die entsprechenden Salze der Formel XIa mit der freien Säure der
Formel XI bilden. Ferner kann man ein in der Epoxydierungsstufe
gebildetes Metallsalz oder quaternäres Ammoniumsalz der Formel XIa bei der Reduktion mit Aluminiumamalgan einsetzen.
Das Salz XIa sollte im Medium aus organischem Verdünnungsmittel, Alkanol und Wasser oder organischem Verdünnungsmittel
und Wasser, welches bei der Reduktion verwendet wird, löslich sein. Unter Verwendung der oben erwähnten
Salze verläuft die Reduktion glatt ohne Bildung unlöslicher
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Aluminiumsalze, die die Reaktion stören. Nach Reduktion oder
Hydrolyse werden die Kationen Rg in an sich bekannter Weise
durch Wasserstoff ersetzt, beispielsweise durch Ansäuern und Extraktion der Säure in eine organische Phase.
Die Hydroxy!verbindungen der Formel XII werden aus dem Reaktioisgemisch
durch Filtration isoliert, zweckmäßig nach Zusatz von Magnesiumsulfat als Filterhilfsmittel, sowie nach Abdunsten
der organischen Verdünnungsmittel. Die Produkte XII werden dann gegebenenfalls zwecks Entfernung der Reste -Si-(A), vom
^Kohlenstoffatom 15 hydrolysiert, dann wird das Produkt der
Formel XIII falls erwünscht in an sich bekannter Weise
in die Verbindungen 11(Qi) und 11 (ß) zerlegt, z.B. durch Ciiromatographieren an Silikagel.
Die Verbindungen der Formel XII sind sämtlich PGE-artig und
umfassen PGEp, PGEp-15-acetat, PGEp-methylester, PGE2-15-aeetat-methylester,
PGE2 und PGEp-methylester mit -O-Si-(A), am
C-15, die entsprechenden 15ß-Verbindungen und die den obigen
Produkten entsprechenden Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 in ß-Konfiguration vorliegt.
Wie bereits erwähnt, führt die Umwandlung der Verbindungen X in Verbindungen XI und XII gewöhnlich zu einem Gemisch aus
PSE-artigen Produkten XII, in dem die Hydroxylgruppe am
Kohlenstoffatom 11 teilweise in c£~ und teilweise in ß-Konfiguration
vorliegt. Für das Gemisch gibt es mehrere Alternativen. Falls am Kohlenstoffatom 15 ein Rest -O-Si-(A), vorliegt,
kann dieser leicht durch Hydrolyse abgespalten werden, wobei man eine Hydroxylgruppe erhält. Diese Hydrolyse kann
nach bekannten Verfahren zur Umwandlung von Silyläthern in
Alkohole durchgeführt werden, siehe z.B. Pierce, loc. cit.,
insbes. S. 447. Ein Gemisch aus Wasser und zur Erzielung eines
509835/1031
homogenen Reaktionsgemisehs ausreichenden Menge eines nit
Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels stellt ein
geeignetes Reaktionssnedium dar, Durch Zusatz einer kataly^·
tischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hydrolyse feenötigte
Zeit hängt z.T. von der Hydrolysetemperatur ab, Mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol reichen bei 25°G mehrere
Stunden gewöhnlich zur Hydrolyse aus. Bei O0C hingegen sind mehrere Tage erforderlich, Auch ein lest -OCOCH, am
Kohlenstoffatom I5 kann leicht durch säurekatalysierte
Alkoholyse in eine Hydroxylgruppe überführt werden, beispielsweise
wie oben beschrieben zur Entfernung der Acetylgruppe
aus Ausgangsmaterialien der Formeln ¥111 und IX vom
PGA-Typ. Beide Umwandlungen dieser Art sind in Schema A
aufgeführt, d.h. unter der Reaktion XII nach XIII. ¥©r ©der
nach derartigen Umwandlungen können die Gemische aus Verbindungen der Formeln XII oder XIII, die die isomeren
Hat, und llß enthalten, in bekannter Meise getrennt werden,
zweckmäßig durch Chromatographieren an Silikagel*
Wird von den Verbindungen der Formeln XII und XIII eine Verbindung
mit cc- oder ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom 11 als Zwischenprodukt oder für pharmakologische Zwecke gewünscht,
so kann man das andere Isomere leicht unter Bildung von
weiterem PGA-artigem Ausgangsmaterial der Formel X dehydratisieren, das dann gemäß Schema A eingesetzt werden kann und
weitere Mengen des gewünschten Isomeren liefert, Diese Dehydratisierungen
erfolgen nach bekannten Verfahren zur Dehydratisierung
von PGE-Verbindungen unter Bildung von PGA-Verbindungen,
siehe z.B. Pike et al., Proc. Nobel Symposium H1
Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, S.
(1967) sowie britische Patentschrift 1 097 533. Es handelt sich um saure Dehydratisierungen, und Alkancarbonsäuren mit 2 bis
509835/1031
6 Kohlenstoffatomen, Insbesondere Essigsäure, werden zu
diesem Zweck bevorzugt. Auch Ferdiinnte wäßrige Lösmagen von
MlneralsäEren, z.B. Salzsäure, Insbesondere In Gegenwart
eines liSslIchmachenden Verdünnungsmittels, wie s,B„ Tetrahydrofuran
sind flr diese sauren Dehydratlslerungen braiaeiil>ar3
objgleich die letzteren Heagentlen partielle Hydrolyse
der Methy!ester der Formeln XII oder JCIII unter Bildung der
Carbonsäuren bewirken können. Äiaeh ein Best -Si-(A), am
Kofalenstoffatojn 15 wird wäihrend derartigen sauren ©ehydra-
\ tlslerungen entfernt·
Die ¥erbindiangen der Formeln ZII und XIII können als Gemsene
oder getrennt In andere brauenbare Verbindungen oder Terbindungsgeialscihe
Überföhrt werden 3 indem man diese PGE-artigen
Verbindungen dureih Hedufctlon der ringständigen
Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom S unter Bildung einer
or oder B-Hydroxylgruppe In FCrF-artige Produkte umwandelt.
Solche Umwandlungen sind In Schema B Illustriert,
509835/1031
21S672Q
•?Silylierung)j
COOR4
COOR4,
(yy
Alkoholyse)
!(Reduktion!; _J ..-;. \ : -'.
XVl
ORIGIN-AL IfiSPECTED
3 5-/1031
ρ,— .-
- 31 -
In Schema B ist R1, Wasserstoff, Methyl oder der Rest
-Si-(A),, R2 bedeutet Wasserstoff oder Methyl, R7 bedeutet
Wasserstoff oder den Rest -Si-CA).. und G ist „'" >Λο oder
3 H OR5
' H OR5 mit Β.;. = Wasserstoff oder -Si-(A)-, falls R^ und R„
Wasserstoff sind, während R1- Wasserstoff, Acetyl oder -Si-(A),
sein kann, wenn R_ und R1^ Methyl sind und -Si-(A),,
wenn R1, -Si-(A), ist, unter der Maßgabe, daß, wenn R^ den
Rest -Si-(A), darstellt, auch R7 -Si-(A) ist. Ferner bedeutet
B in Formel XVI H''\)H ode** η **V)H * und"^ bezeichnet
die Bindung an den Cyclopentanring in Ot- oder ß-Stellung.
Das Ausgangsmaterial der Formel XII wird wie in Schema A gezeigt erhalten. Die Verbindungen der Formel XIII gemäß Schema
A werden von der Formel XII mit umfaßt. Wie bereits beschrieben, werden 15ß-PGE2, 15ß-PGEp-Acetats 15ß-PGE2-Methylester
und 15ß-PGEp-Methylester-acetat aus Plexaura homomalla (Esper), 1791» Form R erhalten. All diese Verbindungen werden
von Formel XII umfaßt. Die Extraktion dieser Form von Plexaura homomalla stellt daher eine weitere Möglichkeit zur
Bereitstellung dieser Ausgangsmaterialien dar.
Gemäß Schema B kann das Ausgangsmaterial der Formel XII ein Gemisch aus Verbindungen verschiedener Konfiguration am
Kohlenstoffatom 11 sein, oder das Ausgangsmaterial kann bezüglich dem Kohlenstoffatom 11 stereochemisch rein sein, je
nachdem, ob vorgängig eine Trennung der lloC- und llß-Isomeren
stattgefunden hat (siehe die Diskussion von Schema A).
Die Umwandlung des PGE-artigen Ausgangsmaterials XII unter
Bildung des PGF-artigen Produkts XVI umfaßt die Reduktion einer ringständigen Carbonylgruppe unter Bildung einer
Hydroxylgruppe. Dieses Verfahren ist für einige Verbindungen der Formel XII bekannt, d.h. für Verbindungen mit uC-Konfiguration
am Kohlenstoffatom 11 und ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15.
50983 5/1031
Für die anderen Verbindungen der Formel XII Ist diese Umsetzung
neu, und sie ergibt neue Produkte der Formeln XV und
XVI.
Die CarbonylreduktIon wird nach an sich bekannten Methoden
durchgeführt, siehe z.B. Pike et al., J. Org. ehem. 3^, 3552
(1969). Man verwendet ein beliebiges bekanntes Reduktionsmittel für ketonisehe Carbony!gruppen, welches Ester- oder
Säuregruppen sowie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
nicht reduziert. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel . sind die Metallborhydride, Insbesondere Natrium-, Kalium-,
Lithium- und Zinkborhydride, Llthium-(trl-tert.-butoxy}~
aluminiumhydrid, Metalltrialkoxy-borhydrlde, z.B. Natrlumtrimethoxyborhydrld,
und Dllsobuty!aluminiumhydrid. Das
Natrium-, Kalium- und Zlnk-borhydrld, Insbesondere letzteres,
werden für diese Reduktion bevorzugt.
überraschend erwies sich das amalgamlerte Älumlnlummetall,
welches zur Umwandlung der Epoxyde XI In Hydroxylverbindungen der Formel XII brauchbar Ist, auch geeignet zur Reduktion
der Carbonylgruppe von PGE-artigen Verbindungen zur Hydroxygruppe unter Bildung der PGF-Verbindungen. Man arbeitet entweder
mit den PGE-Salzen oder PGE-Esterri, beispielsweise den
Hydroxylverbindungen der Formel XII, hergestellt aus den Epoxyden der Formel XI, mit oder ohne Isolierung des Zwischenprodukts.
Die Epoxyde der Formel XI können auch einer kombinierten Epoxyd-Reduktlon und Carbony!reduktion praktisch
gleichzeitig unterworfen werden, indem man bei höheren Temperaturen,
beispielsweise 1JO bis 6O0C, arbeitet. Zur Erzielung
hoher Ausbeuten an 11-Hydroxy-Verbindungen wird jedoch
die stufenweise Reduktion bevorzugt. Zur Reduktion geeignete Lösungsmittel sind dieselben, die auch zur Epoxyd-Reduktion
geeignet sind. Zur Reduktion der Carbonylgruppe werden jedoch
etwas höhere Temperaturen oder längere Reaktionszeiten benötigt. Beispielsweise braucht man bei 25 C etwa 1J bis
2h Stunden, bei höheren Temperaturen, z.B. 50 bis 60°C, genügen 1 bis 2 Stunden.
5 09835/1031
21S6720
Diese Carbonylreduktion liefert gewöhnlich ein Gemisch von PGFo(J- und PGFß-artigen Verbindungen, d.h. Verbindungen mit
φ-Konfiguration sowie mit ß-Xonfiguration der Hydroxylgruppe
am Kohlenstoffatom 9· Dieses Gemisch aus GC- und ß-Isomeren
wird nach an sich bekannten Methoden getrennt, z.B. durch Chromatog%?phieren an Silikagel, siehe z.B. Pike et al., loc.
cit. Besteht das Ausgangsmaterial der Formel XII aus einem Gemisch aus lld- und llß-Isomeren, so ergibt diese Reduktion
gewöhnlich vier Isomere, d.h. die 9«» H^"t 9Oi9HB-, 9ß,lloC-
und 9ß,Hß-Verbindungen. Diese Verbindungen werden durch
Silikagel-Chromatographie getrennt.
Hinsichtlich der Umwandlungen der Verbindungen XII in Verbindungen
XIV gemäß Schema B sei bemerkt, daß die Parameter für XII derart sind, daß sämtliche Verbindungen XII von der
Formel XIV umfaßt werden. Mit anderen Worten, die Umwandlung von XII nach XIV ist eine Gegebenenfalls-Maßnahme im Verfahren
von XII nach XV. Während der Reduktion der Verbindungen XIV nach XV ist das Verhältnis von gebildeten 9oc-Hydroxy- und
9ß-Hydroxy verb indungen anders, wenn R„ in XIV Wasserstoff ist,
als wenn R7, -Si-(A), ist. Beispielsweise ergibt die Verbindung
der Formel XIV, in der R1, Wasserstoff darstellt und
G = j^\)H und R„or^: HO —-., d.h. HoC-Hydroxy, bei der
Reduktion mit Natriumborhydrid 42 Teile der entsprechenden
90[-Hydroxyverbindung der Formel XV und 58 Teile der 9ß-Hydroxyverbindung.
Hingegen liefert die Verbindung der Formel XIV, in der R^ Wasserstoff darstellt und G = jf "Ho-S"-fCH )
undR„O/v = (CH,),-Si-0 , bei der Reduktion mit Natrium1-3
borhydrid 85 Teile der entsprechenden 90C-Hydroxyverbindung
der Formel XV und 15 Teile der 9ß-Hydroxyverbindung. Ähnliche
Unterschiede werden bei den anderen Isomeren der Formel XIV beobachtet, wenn auch nicht notwendig in gleicher Richtung.
Ob R7 in Formel XIV Wasserstoff oder -Si-(A)- sein soll,
hängt somit von der speziellen Formel des gewünschten C-9-
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I JV*--.c^ci?rr?£io^i
■ - 37 -
Isomeren der Formel XV" und dem Einfluß der Silylierung auf
das Isomerenverhältnis ab. Mir jedes Ausgangsmaterial der Formel XIV kann der Sachverhalt leicht durch Reduktion mit
und ohne Silylierung in kleinem Maßstab ermittelt werden. Ist eine Silylierung vor der Carbonylreduktion angezeigt,
so wird hauptsächlich aus wirtschaftlichen Gründen der Rest mit A = Methyl bevorzugt, d.h. R7 ist (CH,),-Si-,
Diese Umwandlung von XII nach XIV bei Verbindungen mit R~ =
-Si-(A), erfolgt wie anhand von Schema A bei der Umwandlung von Hydroxylgruppen am Kohlenstoffatom 15 in -0-Si-(A),-Reste
beschrieben. Ist R„ in den Verbindungen XII wasserstoff,
so wird auch die Carboxylgruppe teilweise oder gesamthaft bei längerer Silylierung oder überschüssigem Silylierungsmittel
in den Rest -COO-Si-(A), überführt. Die Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindungen XII unter Bildung einer
-COO-Si-(A),-Gruppe bei der Umwandlung der Verbindungen XII
in XIV ist fakultativ. Ist G in Formel XIV /V1, oder
^x H OH
H V)H , so werden auch diese Hydroxylgruppen durch die Silylierung in -0-Si-(A) -Reste überführt.
Werden bei der Isolierung der Reduktionsprodukte der Formel XV die vorhandenen -Si-(A),-Gruppen nicht entfernt, so kann
dieser Vorgang wie anhand der Produkte der Formel XII gemäß Schema A erfolgen. Auch wenn G in Formel XV „"' OCOPH
oder H ^OCOCH, ist, so erfolgt die Entfernung der Acetylgruppe
durch Alkoholyse wie anhand der Umwandlung der 15-Acetoxyverbindungen
in 15-Hydroxyverbindungen vorstehend beschrieben.
Diese Reaktionen sind in Schema B skizziert.
Ist R2 in Formel XVI eine Methylgruppe und strebt man die
Verbindung mit R2 = Wasserstoff an, so wird der Methylester
in an sich bekannter Weise verseift, siehe z.B. Just et al.,
J. Am. Chem. Soc. 91, 5371 (I969). Bei dieser Verseifung
50983 5/1031
wird auch ein Acetatrest am Kohlenstoffatom 15 in eine Hydroxylgruppe überführt.
Die Formel XVI umfaßt die bekannten Verbindungen pGPp 9
PGPpo und deren Methylester. Ferner umfaßt die Formel XVI
die neuen Verbindungen 15ß-PGF2ct, 15ß-PGF2ß und deren
Methylester. Sowohl die neuen wie die alten Verbindungen sind die lto,-Hydroxyverbindungen. Unter die Formel XVI
fallen ferner die entsprechenden neuen llß-Hydroxyverbindungen.
Besitzt eine Verbindung dieser Formel XVI für die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 die R- oder Epi-Konfiguration,
wohingegen die entsprechende Verbindung mit S-Konfiguration
atom
am Kohlenstoff/15 gewünscht wxrd, oder hat dxese Verbindung S-Konfiguration, während man das Produkt mit R- oder EpiKonfiguration am Kohlenstoffatom 15 braucht, so können die angestrebten Produkte gemäß Schema C hergestellt werden. In Schema C besitzen Rg, Rh, R7, B unda/die oben angegebene Bedeutung.
am Kohlenstoff/15 gewünscht wxrd, oder hat dxese Verbindung S-Konfiguration, während man das Produkt mit R- oder EpiKonfiguration am Kohlenstoffatom 15 braucht, so können die angestrebten Produkte gemäß Schema C hergestellt werden. In Schema C besitzen Rg, Rh, R7, B unda/die oben angegebene Bedeutung.
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■- 39 -Schema
C
0OR2
,2T66720 • XVi
(Gx i da ti on)
RtQ
(Silylierung)
COOR4
'(Reduktion)
J (Hydrolyse) COOR2
OH
XVIi
XVtII
XIX
XX
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ORIGINAL INSPECTED
2186720
Gemäß Schema C wird von einem bestimmten C-15-Isomer einer
Verbindung der Formel XVI ausgegangen, d.h. der Verbindung
mit 15(S)- oder 15(R)-Konfiguration. Die Hydroxylgruppe am
Kohlenstoffatom 15 wird zu einer Ketogruppe oxydiert (XVII). Dann, gegebenenfalls nach Silylierung der Hydroxylgruppen an C-9 und C-Il (XVIII) wird die Carbonylgruppe am C-15 zu einer sekundären Hydroxylgruppe rückreduziert. Die Reduktion ergibt zwei C-15-Hydroxy-Isomere, wovon eines die S-Konfiguration, das andere die R- oder Epi-Konfiguration aufweist.
Nach Entfernung etwa vorhandener Silylgruppen werden die Isomeren XIX und XX getrennt. Eines der Isomeren ist mit dem
Ausgangsmaterial XVI identisch, das andere stellt das gewünschte Produkt dar. Das mit dem Ausgangsmaterial identische Isomer wird im Kreislauf zurückgeführt und erzeugt neue Mengen des gewünschten Isomeren. Dieses Reaktionsschema wurde bereits zur Umwandlung von PGF^r in 15B-PGF1 angewandt,
siehe Pike et al., J. Org. Chem ., 3*f, 3552 (1969).
Verbindung der Formel XVI ausgegangen, d.h. der Verbindung
mit 15(S)- oder 15(R)-Konfiguration. Die Hydroxylgruppe am
Kohlenstoffatom 15 wird zu einer Ketogruppe oxydiert (XVII). Dann, gegebenenfalls nach Silylierung der Hydroxylgruppen an C-9 und C-Il (XVIII) wird die Carbonylgruppe am C-15 zu einer sekundären Hydroxylgruppe rückreduziert. Die Reduktion ergibt zwei C-15-Hydroxy-Isomere, wovon eines die S-Konfiguration, das andere die R- oder Epi-Konfiguration aufweist.
Nach Entfernung etwa vorhandener Silylgruppen werden die Isomeren XIX und XX getrennt. Eines der Isomeren ist mit dem
Ausgangsmaterial XVI identisch, das andere stellt das gewünschte Produkt dar. Das mit dem Ausgangsmaterial identische Isomer wird im Kreislauf zurückgeführt und erzeugt neue Mengen des gewünschten Isomeren. Dieses Reaktionsschema wurde bereits zur Umwandlung von PGF^r in 15B-PGF1 angewandt,
siehe Pike et al., J. Org. Chem ., 3*f, 3552 (1969).
Das Ausgangsmaterial der Formel XVI gemäß Schema C (erhalten
nach Schema B) kann eine einzige Verbindung, ein Gemisch aus zwei Verbindungen, mit <X- und mit ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom
9» oder ein Gemisch aus vier Verbindungen, d.h.
9a., 1**, 9(X,Hß, 9ß,llOC und 9ß,Hß, sein.
9a., 1**, 9(X,Hß, 9ß,llOC und 9ß,Hß, sein.
Zur Oxydation von XVI nach XVII können beliebige Oxydationsmittel verwendet werden, die -Allylalkohole zu einem <£,ß-unge
sättigten Keton oder Aldehyd oxydieren. Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind 2,3-Dichlor-5s6-dicyan-l,4-benzochinon,
aktiviertes Mangandioxyd oder Nickelperoxyd (vgl.
Fieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley
& Sons, Inc., New York, N.Y., 1967, S. 215, 637 und 731).
Ferner kann die Oxydation in Gegenwart der 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenase aus Schweinelunge durchgeführt werden
(vergleiche Arkiv for Kemi 25, 293 (1966). Die genannten
Fieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley
& Sons, Inc., New York, N.Y., 1967, S. 215, 637 und 731).
Ferner kann die Oxydation in Gegenwart der 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenase aus Schweinelunge durchgeführt werden
(vergleiche Arkiv for Kemi 25, 293 (1966). Die genannten
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L~™— ~_
Reagentien werden nach bekannten Methoden eingesetzt, siehe z.B. J. Biol. Chem. 239, ^097 (1964).
Hinsichtlich der Umwandlung von XVII nach XVIII gemäß Schema C wird man bemerken, daß die Parameter für XVIII derart
sind, daß sämtliche Verbindungen der Formel XVII von der Formel XVIII umfaßt werden. D.h. mit anderen Worten, daß die
Umwandlung von XVII nach XVIII eine fakultative Verfahrensstufe im Verfahren von XVII nach XIX und XX darstellt. Bei
der Reduktion von XVIII nach XIX und XX erhält man nämlich ein verschiedenes Verhältnis von XIX zu XX, wenn R7 in einem
Fall Wasserstoff, im anderen Fall -Si-(A), ist. Beispielsweise ergibt die Reduktion einer Verbindung des 9Ct4IlCt=-Isomeren
der Formel XVIII, worin R1, und R7 beide Wasserstoff sind,
mit Zinkborhydrid ein Gemisch aus 43 Teilen XIX (Rr oder Epi-Konfiguration ) und 57 Teilen XX (S-Konfiguration). Ist
hingegen R7 in der Verbindung XVIII -Si-(A),, so erhält man
mit dem gleichen Reduktionsmittel 27 Teile XIX und 73 Teile XX. Ähnliche Unterschiede werden bei anderen Isomeren der
Formel XVlII beobachtet, obgleich nicht notwendig in gleicher Richtung verlaufend. Ob R7 in Formel XVIII Wasserstoff oder
-Si-(A)- sein soll, hängt somit vom jeweils gewünschten C-15-Isomer
und dem Einfluß der Silylierung auf das Isomerenverhältnis ab. Für jedes beliebige Ausgangsmaterial der Formel
XVII wird letzteres leicht durch Reduktionen mit und ohne Silylierungsmittel in kleinem Maßstab ermittelt. Ist eine
Silylierung vor der Carbonylreduktion angezeigt, so ist, insbesondere aus wirtschaftlichen Gründen, A im Silylrest Methyl,
d.h. R7 ist (CH3) -Si.
Diese Silylierungen werden wie anhand von Schema A und Schema B beschrieben durchgeführt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe von XVIII unter Bildung der Verbindung XIX erfolgt wie anhand der Umwandlung der PGE-
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artigen Verbindungen XIV zu PGF-artigen Verbindungen XV beschrieben» Wie bei diesen Reduktionen werden auch hier
Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, insbesondere letzteres, als Reduktionsmittel bevorzugt.
Werden bei der Isolierung des Reduktionsproduktes etwa vorhandene -Si-(A),-Reste nicht entfernt, so erfolgt deren
Abspaltung wie bei den Verbindungen der Formel XII beschrieben (siehe Schema A, Stufe XII nach XIII).
Die Produkte der Formeln XIX und XX werden nach bekannten Methoden getrennt, beispielsweise durch Silikagel-Chromatographie,
siehe ζ. B. Pike et al., J. Org. Chem. 34, 3552
(1969).
Wird eines der Isomeren oder Isomerengemische der Formeln XIX oder XX weder zur pharmakologischen Verwendung noch
zur Umwandlung in Ester oder pharmakologisch zulässige Salze bestimmt, so wird das Isomer oder Isomerengemisch als
Ausgangsmaterial der Formel XVI im Kreislauf in das Verfahren
gemäß Schema C rückgeführt, wodurch man zusätzliche Hengen des erwünschten Isomeren erhält.
Die besondere Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel XVIIIa liegt in ihrer Verwendung bei der Herstellung
von PGP2nL* ausSehend vom 15ß-PGA2-Acetat-methylester,
der am reichlichsten vorkommenden Komponente von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form R.
Dieses Herstellungsverfahren wird in Schema D wiedergegeben,
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- 13 -
Schema D
lSß-PGAp-Acetat-methylester
ψ(Oxydation) lSß-PGAg-Acetat-methylester-OC- und ß-10,ll-epoxyde
J^(Reduktion)
15ß-PGE2- und llß/15ß-PGE2-15-Acetat-methylester
^(Trennung)
15ß-PGE2-15-Acetat-methylester
^(Silylierung) 15ß-PGEp-ll-Si-(A),-Äther-15-acetat-methylester
!(Reduktion, Hydrolyse) 15ß-PGF2flC- und 15ß-PGP2ß-15~Acetat-methylester
I(Trennung)
15ß-PGF2oL-15-Acetat-methylester
l· (Verseifung)
15 -
I(Oxydation) 15-Oxo-PGF20e
^(Silylierung) 20^g,H-Di-Si-(A)3~äther
!(Reduktion, Hydrolyse)
15ß-PGF20Cund
(Trennung)
15ß-PGF
20c
PGF
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21S672Q
Sämtliche in Schema D erwähnten Reaktionen und Reagentien
zu deren Durchführung sind vorstehend sowohl allgemein wie speziell beschrieben und im folgenden Text durch Beispiele
erläutert. Bei den Reaktionen gemäß Schema D ist der ;
Rest -Si-(A), vorzugsweise Si-(CH,),. Die Silylierung von
15-OxO-PGP20^ kann beliebig unter Bildung des -Si-(A),-Ester-Äthers
oder nur des Äthers durchgeführt werden.
In den folgenden Präparaten und Beispielen wurden die UltraviolettSpektren mit einem Cary-Spektrophotometer,
Modell 15 aufgenommen.
Das Auffangen der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront den Boden der Säule
erreicht hatte.
Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem
A-IX bestand aus Äthylacetat-Essigsäure-2,2,4-Trimethylpentan-Wasser
(90:20:50:100), nach M, Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).
15ß-PGAp-IO,11-Epoxyd-Acetat-Methylester
350 ml 30 ?iges wäßriges Wasserstoffperoxyd werden unter
Rühren zu einer Lösung von 265 g i5ß-PGAp-Acetat-methylester
in 5000 ml Methanol unter Stickstoff bei -200C zugesetzt.
Dann werden langsam im Verlauf 1 Stunde unter- Rühren bei -200C 50 ml ln-wäßrige Kaliumhydroxydlösung zugegeben. Das
Gemisch wird noch 2 Stunden lang bei -200C gerührt, dann
werden 80 ml ln-Salzsäure zugegeben,und das Methanol wird
bei vermindertem Druck und 35°C entfernt. Der Rückstand wird in 3OOO ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wird 3 χ
mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen
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Waschlösungen werden mit 300 ml Äthylacetat extrahiert.
Die beiden Äthylacetatlösungen werden vereinigt, mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2,75 g
eines Gemische aus dentf- und ß-10,ll-Epoxyden des 15ß-PGAp-Acetat-methylesters
erhält.
PGAp-Acetat-Methyleste^QC- und ß-10,ll-Epoxyde (s, Schema A),
Eine Lösung von 1,95** g PGA2-15-Acetat-methylester in 30 ml
Dimethoxyäthan wird unter Stickstoff auf -55°C abgekühlt, dann werden 5,25 ml t-Butylhydroperoxyd zugegeben. Danach
werden 5 ml O,25n-methanolische Lithiumhydroxydlösung (hergestellt
aus dem Monohydrat) im Verlauf von 100 Minuten zugesetzt. Nach etwa 46 Stunden werden weitere 2,5 ml der
Base im Verlauf von 50 Minuten zugegeben. Schließlich, nach etwa 23 1/2 Stundens ist die Reaktion beendet, wie aus dem
Dünnschichtenchromatogramm ersichtlich. Das Gemisch wird mit ln-Salzsäure auf pH 5 bis 6 angesäuert und bei vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt, 2,0 g, enthält die Titelverbindungen
im Verhältnis OC :ß von 6:1, wie durch Gaschromatographie nachgewiesen. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7,
jedoch unter Ersatz der Lithiumhydroxydlösung durch methanolisches Magnesiummethylat (hergestellt aus Magnesium
und wasserfreiem Methanol), so er^Jiält man ein Produkt mit
den Ct- und ß-Epoxyden im Verhältnis 4: Iv
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_ ns - ——-.*
Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Dimethoxyäthans durch ein Gemisch aus
Toluol und Dimethoxyäthan (10:1) sowie Ersatz des Lithiumhydroxyds durch Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Methanol,
so erhält man die QC- und ß-Epoxyde im Verhältnis 7,2:1.
Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bei Ersatz des Dimethoxyäthans durch ein Gemisch aus Toluol und
Dimethoxyäthan (1:1) unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur
von -400C die OC- und ß-Epoxyde im Verhältnis 6,2:1.
Weiterhin werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bei Ersatz des Dimethoxyäthans durch Tetrahydrofuran und der
Lithiumhydroxydlösung durch Benzyltrimethylammoniumhydroxyd die OC- und ß-Epoxyde im Verhältnis 4,5:1 gebildet.
15ß-PGE2-15-Acetat-methylester und llß,15ß-PGE2-15-Acetatmethylester.
50 g granuliertes Aluminiummetall werden zu einer Lösung von 50 g Quecksilber (Il)-chlorid in 2 1 Wasser zugegeben»
Das Gemisch wird gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff gas heftig wird (etwa 30 Sekunden). Dann wird die
Hauptmenge der wäßrigen Lösung abdekantiert, der Rest wird durch rasches Filtrieren entfernt. Das amalgamierte Aluminium
wird noch schnell nacheinander 2 χ mit je 200 ml Methanol
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und 2 χ mit je 200 ml wasserfreien Diäthyläthers gewaschen,
dann wird es bis zur Verwendung mit wasserfreiem Diäthyläther bedeckt.
Zu einer Lösung von 275 g eines Gemische der. CC- und ß-10,11-Epoxyde
des 15ß-PGA2-Acetat-methylesters in 2500 ml Diäthyläther
werden 250 ml Methanol und 25 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird auf -100C abgekühlt und dann wird das gemäß
obiger Vorschrift aus 50 g metallischem Aluminium hergestellte amalgamierte Aluminium zugesetzt. Unter Rühren
und äußerer Kühlung wird das Gemisch bei 25°C gehalten,
und nach 1 Stunde wird nochmals aus 50 g Aluminiummetall hergestelltes Aluminiumamalgam zugesetzt. Nach einer weiteren
Stunde bei 25°C unter Rühren werden aus 50 g Aluminiummetall hergestelltes Aluminiumamalgam und 25 ml Wasser zugegeben,
nach einer weiteren Stunde unter Rühren bei 25°C erfolgt Zusatz von 100 g Magnesiumsulfat als Filterhilf smit?
tel, dann wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird
sorgfältig mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden bei 25°C bei vermindertem
Druck eingeengt und ergeben 2^7 g eines Gemische aus 15ß~
PGEp-15-Acetat-methylester und llßjlSß-PGEp-lS-Acetatmethylester.
210 g dieses Gemischs werden an 30 kg Silikagel, welches mit 60 1 25 * Äthylacetat in Skellysolve B benetzt ist
(Säulendurchmesser 15 cm) ehromatographiert, wobei nacheinander
mit 60 1-Portionen von 25*s 30*, 35*, 40%, 45%, 50*,
55* und 60*.Äthylacetat in Skellysolve B unter Auffangen
von 4 1-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 21 bis 70
werden vereinigt und eingedampft und ergeben 27 g llß,15ß~ PGE2-15-Acetat-methylester, die Fraktionen 8I-98 werden
ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergeben 115 g 15ß-PGE2-15-Acetat-methylester.
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15ß-PGE2~15-Acetat-methylester und llß,15ß-PGE2-15-Acetatme
thylester.
0,5 g wasserfreies Natriumacetat und 500 mg Zinkstaub werden
zu der Lösung eines Gemischs der oc- und ß-Epoxyde des
15ß-PGAp-Acetat-methy!esters (Herstellung Beispiel 1) in 5 ml
Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 25°C gerührt und dann auf etwa 15°C abgekühlt. 0,5 ml einer
Lösung von 300 mg Chrom(III)-chlorid-hexahydrat in 1 ml
Wasser werden zugesetzt, dann wird das Gemisch bei 0°C 3 Stunden lang gerührt. Danach wird mit Äthylacetat verdünnt und
die Lösung wird nacheinander 4 χ mit Wasser, 1 χ mit In-SaIzsäure,
Natriumbxcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g Silikagel chromatographiert,
wobei mit 600 ml 20 bis 75% Äthylacetat in Skellysolve B unter Auffangen von 25 ml-Fraktionen eluiert
wird. Die Fraktionen 10 und 11 werden vereinigt und ergeben den llß,15ß-PGE2-15-Aeetat-methylester, die Fraktionen 13
und 14 werden ebenfalls vereinigt und ergeben den 15ß-PGEp-15-Acetat-methylester.
15ß-PGE2-ll-Si-(CH3)3-Äther-15-Aeetat-Methylester.
100 g Hexamethyldisilazan und 20 g Trimethylchlorsilan werden nacheinander zu einer Lösung von 15ß-PGE2-15-Acetat-methylester
(Beispiel 3) in 400 ml Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren bei 25°C in Stickst of f atmosphäre zugegeben. Durch
äußere Kühlung wird das Reaktionsgemisch bei 20 bis 25°C gehalten und 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Dann wird
bei 500C und vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit 150 ml Toluol vermischt, das Gemisch wird durch eine Schicht 509835/1031
aus Diatoraeenerde filtriert. Das Piltrat wird bei 60° C
unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird mit 150 ml Toluol vermischt, und nochmals wird das Toluol
bei vermindertem Druck und 50 C entfernt, wobei man 75g
15ß-PGE2-ll-Si(CH3),-Äther-15-Acetat-methylester erhält.
und 15ß-PGE2ß-15-Acetat-*
Methylester
1,42 g Natriumborhydrid werden auf einmal zu einer Lösung
von 30,7 g 15ß-PGEQ-ll-Si~(CH,)x-Äther-15-acetat-methylester
(Beispiel 5) in 500 ml absolutem Äthanol bei 0 C unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann bei O0C
31/2 Std. lang gerührt, danach werden unter Rühren bei
0°C 10 ml Eisessig langsam zugesetzt.. Dann werden 100 ml Wasser zugegeben und man läßt das Gemisch sich auf 25°C
unter Rühren erwärmen, dann wird bei dieser Temperatur noch 15 Stunden lang gerührt. Danach wird das Äthanol bei
vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt. Das
Gemisch wird 3 x mit 400, 250 bzw. 150 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden 2 χ mit jeweils
100 ml Wasser, dann mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann 2 χ mit- jeweils 100 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
eingedampft, wobei man 24,5 g eines Gemischs aus 15ß-PGF^-15-Acetat-methylester
und 15ß-PGF2ß-15-Aeetat-methylester
erhält.
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o„ und lSß-PGF-.,.
dO(, da
275 ml einer 10 tigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung werden
zu einer Lösung von 48 g eines Gemischs aus 15ß-PGF^-15-Acetat-methylester
und 15B-PGF2Q-15-Acetat-methylester
(Beispiel 6) in 350 ml Methanol bei 00G unter Rühren in
Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Unter Rühren läßt man das
Gemisch sich auf 25°C erwärmen, dann wird noch 3 Stunden lang bei dieser Temperatur weitergerührt. Danach wird das
Methanol bei vermindertem Druck und 35°C abgedunstet, der wäßrige Rückstand wird abgekühlt und 1 χ mit einem Gemisch
aus Diäthylather und Dichlormethan (1:1) extrahiert. Sodann
wird der wäßrige Rückstand mit 260 ml ln-Salzsäure
angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit Äthylacetat extrahiert (400, 250 und I50 ml). Die vereinigten
Extrakte werden nacheinander 2 χ mit je 100 ml Wasser und 2 χ mit je 100 ml gesättigter Natrxumchlorxdlösung gewaschen,
Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei man ein Gemisch aus 15ß-PGF2x und 15ß-PGF2ß erhält·.
Beispiel 8
15-0XO-PGF- und 1526
42 g des gemäß Beispiel ? erhaltenen Gemischs aus und 15ß-PGF2ß werden in 950 ml Dioxan gelöst und diese
Lösung wird bei 25°C mit 40 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon
versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 18 Stunden lang bei 50°C gerührt, dann auf 25°C abgekühlt
und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen, und Filtrat und Waschlösung werden bei verminder
tem Druck und 45°C eingedampft, wobei man 66 g eines Gemischs aus 15-OXO-PGF2 und 15-Oxo-PGF2ß erhält.
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33 g dieses Gemischs werden an 3 kg mit Säure gewaschenem
Silikagel chromatographiert, wobei man nacheinander mit
Litern 60 %, 10 Litern 70 %, 10 Litern 80 %s 20 Litern 90 %
Äthylacetat in Skellysolve Bs 15 1 Äthylacetat und 10 1
5 % Methanol in Äthylacetat unter Auffangen von 650 ml-Frak-4
tionen eluiert. Die Fraktionen k2 bis 53 werden vereinigt
und eingedampft, wobei 8,3 g 15-Oxo-PGF2ct erhalten werden.
Die Fraktionen 64 bis 85 ergeben nach dem Eindampfen
3,3 g 15-Oxo-PGF2ß.
und 15ß-PGF2a.
70 ml Hexamethyldisilazan und I^ ml Trimethylchlorsilan
werden unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 3>0 g
15-OxO-PGF2 in 350 ml Tetrahydrofuran bei 25°C in Stickstoffatmosphäre zugegeben, dann wird das Gemisch noch
18 Stunden lang bei der genannten Temperatur gerührt. Danach wird bei vermindertem Druck und 500C eingedampft, der
Rückstand wird mit 100 ml Toluol versetzt und das Gemisch wird durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Das
Filtrat wird eingeengt, der Rückstand wird mit 100 ml Toluol versetzt, dann wird das Gemisch bei vermindertem
Druck eingedampft und man erhält den 9,11-Di-Si-(CHj),-äther
des 15
Der Disilyläther wird in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst.
680 mg Natriumborhydrid werden in 65 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei 0 C unter Stickstoff suspendiert. Die Suspension wird
mit 1,23 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und das Gemisch wird 30 Minuten lang bei O0C gerührt. Dann wird die
Lösung des Disilyläthers im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren bei 00C zugesetzt. Man läßt das resultierende Gemisch
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sich unter Rühren auf 250C erwärmen, dann wird noch 4 Stunden
lang bei der genannten Temperatur weiter gerührt. Danach erfolgt Zusatz von 30 ml Wasser und 8 ml Eisessig.
Dieses Gemisch wird 15 Stunden lang bei 25°C gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und 100 ml 0,5n-Salzsäure gegossen.
Das resultierende Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (3,2 g) wird an 600 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert,
wobei nacheinander mit 5 1 75 % Äthylacetat in Skellysolve B, 5 1 90 % Äthylacetat in Skellysolve B
und 5 19Οί Äthylacetat +10 % Methanol ansteigend auf
Äthylacetat eluiert wird, wobei Fraktionen von 550 ml aufgefangen werden . Die Fraktionen 21 bis 26 werden vereinigt
und eingedampft und ergeben 5^3 mg 15ß-PGFp^ -. Die Fraktionen
28 bis 36 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft und
ergeben 1,62 g
und 15ß-PGF2ß-15^Acetat-
Methylester.
6,0 g Natriumborhydrid werden auf einmal unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 77 g des 15B-PGE2-Il-Si-(CH.,).,-Äther-15-acetat-methylesters
in 15OO ml Methanol bei -30QC
zugegeben. Dann werden 5,0 g Natriumborhydrid zugesetzt,
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und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei -3O°C gerührt, danach
eine weitere Stunde unter Erwärmen auf 200C. Sodann werden langsam 30 ml Eisessig zugegeben, anschließend
125 ml Wasser. Das Gemisch wird bei 25°C 15 Stunden lang
gerührt und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird mit 2 Volumenteilen gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und das Gemisch wird 3 x mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlöeung und gesättigter
Natrxumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft,
wobei man 60 g eines Gemische aus 15A-PGFp0T , 15-Acetatmethylester
und 15ß-PGFOft-15-Acetat-methylester erhält.
Ein Teil dieses Gemische (21 g) wird an 1,8 kg Silikagel chromatographiert, das mit 50 % Äthylacetat in Skellysplve B
benetzt ist. Die Eluierung erfolgt mit 20 Litern 50 %t
20 Litern 60 % und 5 Litern 75 % Äthylacetat in Skellysolve B, wobei Fraktionen von 650 ml aufgefangen werden. Die
Fraktionen 12 bis 26 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 22,0 g lSß-PGFp^-lS-Acetat-methylester. Die Fraktionen
44 - 61 werden ebenfalls vereinigt un4 ergeben
6,11 g
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 wird der 15ß-PGFp„-15-Acetat-methylester
zum 15ß-PGF2-, verseift.
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Beispiel 12 15-Oxo-PGF
2OC
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird 15ß-PGFp
zum 15-Oxo-PGF^ oxydiert.
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Claims (8)
- Patentansprüche:(A)3-Si-Oin der A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis· 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder den Rest -Si-(A), darstellen, und ~^ die Bindung an den Ring in CC- oder ß-Konfiguration bezeichnet.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Methy!gruppe ist.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin Rj. eine Methylgruppe ist. . .
- 4. Verbindung nach Anspruch 3, in der beide Reste (A),-Si-O- in OC-Konfiguration gebunden sind.509835/1031
- 5. Verbindung nach Anspruch 3, in der beide Reste (A),-Si-O- in ß-Konfiguration gebunden sind.
- 6. Verbindung nach Anspruch 3, in welcher der Rest (A),-Si-O-, welcher, der durch die Gruppe -COORj, terminierten Kette benachbart ist, in oc-Konfiguration vorliegt, und der andere Rest (A)^-Si-O- in ß-Konfiguration gebunden ist.
- 7. Verbindung nach Anspruch 3» in welcher der Rest (A)^-Si-O-, welcher der durch die Gruppe -COOR1. terminierten Kette benachbart ist, in ß-Konfiguration vorliegt, und der andere Rest (A),-Si-O- in OfKonfiguration gebunden ist.
- 8. Verfahren zur Herstellung von PGF ,*. über eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) 15ß-PGA~-Acetat-methylester zu einem Gemisch der entsprechenden OC- und ß-10,ll-Epoxyde oxydiert,(b) diese Epoxyde unter Verwendung von amalgamiertem Aluminium in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel oder von Chrom(II)-salzen reduziert zu einem Gemisch aus den 15ß-PGE2~ und llß,15ß-PGE2-15-Acetat-methylestern,(c) den 15ß-PGE2"~15-Aeetat-methylester vom llß,15B-PGEp-15-Acetat-Methylester abtrennt, (d) den 15ß-PGEp-15-Acetat-methylester silyliert unter Bildung des 15ß-PGEpll-0-Si-(A),-äther-15-acetat-methylesters, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, (e) das Produkt der Stufe (d) reduziert und dann das Reduktionsprodukt509835/1031hydrolysiert unter Bildung eines Gemischs der 15ß-6- und 15ß-PGF2ß-15-Acetat-methylester, (f) den15B-PGFn -15-Acetat-inethylester vom. 15IJ-PGF0„-15-Acetatc1*. . dtamethylester abtrennt, (g) den 15B-PGF2--15-Acetat-methylester verseift unter Bildung von 15B-PGF2-, (h) das 15ß-PGF2ac oxydiert unter Bildung von 15-Oxo-PGF2 , (i) letzteres silyliert unter Bildung des 15-Oxo-PGF^- 9,ll-di-Si-(A)^-äthers oder des -Si-(A),-Esters dieses Äthers, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, (k) das Produkt von Stufe (i) reduziert und das Reduktionsprodukt hydrolysiert unter Bildung eines Gemischs aus PGF 2ct und 1^ß"PGP?c<: * und ^1 ^ das PGP2<t vom 15ß-PGF2a abtrennt.Für: The Upjohn CompanyDr.H.J.WoIff Rechtsanwalt509835/103-5
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