CH630353A5 - Verfahren zur herstellung von neuen bicycloalkylderivaten von prostaglandinen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bicycloalkyl-Analoga der Prostaglandine folgender Formel III
(III)
(CH.-, ) -— B
worin g eine ganze Zahl von 0 bis 10,
D einen R-Hydroxymethylen- oder S-Hydroxymethylenrest, J einen Methylen-, R-Hydroxymethylen-, S-Hydroxymethy-lenrest,
K einen Methylen- oder Äthylenrest, wobei K nur dann ein
Äthylenrest ist, wenn J ein Methylenrest ist,
Q einen Äthylen- oder Z-Vinylenrest,
T einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder eine Hydroxymethylgruppe, und B einen bizyklischen Rest der Formel
50
55
60
(CH.) *• - 2 J p worin m und p ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten, und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet unter der Massgabe, dass n nicht 1 ist, wenn m und p beide 2 bedeuten, wobei ferner die Summe aus m, n und p gleich oder grösser als 3 ist, und wobei die Bindungsstelle der Alkylkette (CH2)„ an den Bicycloalkylrest sich in der (CH2)m-Brücke oder am Brückenkopf befindet, darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV
7
630 353
(CH2)g-
■B
(IV)
OA
Analoga oder Derivate der A-, E- und F-Rcihcn der natürlichen Prostaglandine werden weiterunten wiedergegeben. Bedeuten J und K Methinreste, so handelt es sich um A-Prostaglandine:
X Jod oder Brom,
A eine säure-labile Hydroxylschutzgruppe in Form des 1-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, tert-Butyl-dimethylsilyl-, 2-Äthoxy-prop-2-yl oderTriphenylmethylrests darstellen,
und g und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen mit metallischem Lithium, einem niedrig-Alkyllithium oder -magnesium in einem inerten Lösungsmittel in inerter Atmosphäre umsetzt, um eine Verbindung der obigen Formel IV zu bilden, worin X Lithium oder Magnesium bedeutet, und A, B und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das Reaktionsgemisch mit einem der Kupfer(I)-Komplexe [Hexame-thylphosphortriamid]2-Kupfer(I)-jodid,Hexamethylphosphor-triamid-Kupfer(I)-jodid oder Kupfer(I)-thiophenolat in Berührung bringt, um eine Verbindung der obigen Formel IV zu bilden, worin X Hexamethylphosphortriamid-Kupfer oder Thio-phenoxy-Kupfer bedeutet, und A, B und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und das resultierende Reaktionsgemisch mit einer Verbindung der Formel
10
/(CH2)^ B C lila)
Bedeutet K den Methylen- oder Äthylenrest und J den Methylen- oder Hydroxymethylenrest, wobei K nur dann Äthylen bedeutet, wenn J Methylen ist, so handelt es sich um E-, Iiis Deoxy-E- oder 9a-Homo-ll-deoxy-E-Prostaglandine der Formel
20
25
umsetzt, worin
J' die Methylen- oder eine =CHOA-Gruppe, worin A eine Hydroxylschutzgruppe gemäss obiger Definition ist, die Methylen- oder Äthylengruppe, wobei K nur dann Äthylen ist, wenn J' Methylen bedeutet,
einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder einen Rest -CHiOA darstellen, und die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
wobei man in einem inerten Lösungsmittel arbeitet und die 1,4-Addition stattfindet unter Bildung eines Zwischenprodukts mit säure-labiler Hydroxylschutzgruppe und die Formel
30
35
B {Illb)
Bedeutet K den Methylenrest und J R-Hydroxymethylen-oder S-Hydroxymethylen, so gibt die Formel III Analoga der E-Prostaglandine wieder:
0
^CH2^g B (JJJö)'
H Ö
K
T'
Q
Bedeuten J und K Methylengruppen, so gibt die Formel III Analoga oder 11-Deoxy-E-Prostaglandine
40 0 \\
45
(lud)
wieder.
Bedeutet Q den Z-Vinylenrest, K die Äthylengruppe und J die Methylengruppe, so handelt es sich um 9a-Homo-l 1-deoxy-50 PGEi-Verbindungen der Formel worin T',Q,L,K,J',A,g und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, aufweist, dieses Zwischenprodukt hydroli-siert und 'das Produkt aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.
Bezifferung und Angabe der Stereochemie erfolgen bei den erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandinen nach dem I.U.P. A.C-System und versuchsweisen Regeln, die die Seitenkette mit Carboxylgruppe als Stamm bezeichnen. In Formel III bezeichnet eine Wellenlinie eine kovalente Bindung, die in a-Konfiguration (unterhalb der Molekülebene) oder in ß-Konfigu-ration (oberhalb der Molekülebene) vorliegen kann. Die cis-oder trans-Isomerie an Doppelbindungen wird durch die Voranstellungen Z (zusammen) und E (entgegen) gekennzeichnet. Die Chiralität an asymmetrischen Kohlenstoffatomen wird mit R (rectus) und S (sinister) gekennzeichnet.
55
B (IHe)
Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der 60 Formel III sind Verbindungen der Formel
(IV)
worin X Jod oder Brom, A eine Säure-labile Schutzgruppe in Form des 1-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, tert-Butvl-dimethylsi-
630 353
8
Ivi-. 2-Äthoxy-prop-2-yl-, Triphenylmethvl- oder Tetrahydropy-ran-2-ylrests. g eine ganze Zahl von 0 bis 10 und B einen Bicycloalkylrest der Formel ri darstellen, worin m und p eine ganze Zahl von 1 bis 4 und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeuten, unter der Massgabe, dass die 15 Summe aus m. n und p gleich oder grösser 3 ist, und dass n nicht 1 ist, wenn m und p beide 2 bedeuten, und wobei die Bindungsstelle der Alkylkette (CH2X, an den Bicycloalkylrest sich innerhalb der (CTL j.n-Brücke oder am Brückenkopf befindet.
Weitere Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindun- 20 gen der Formel III entsprechen der Formel worin A eine Säure-labile Schutzgruppe in Form des 1-Äthoxy-äthyl-, Trimethylsilyl-. tert-Butyl-dimethylsilyl-, 2-Äthoxy-prop-2-yl-, Triphenylmethyl- oderTetrahydropyran-2-ylrests, Q einen Äthylen- oder Z-Vinylenrest und J' einen durch eine Säure-labile Hydroxylschutzgruppe A geschützten R-Hydroxymethylenrest darstellen.
Ein weiteres Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbin-dungen der Formel III ist der 7-(6-Oxocyclohexy- l-enyl)-hept-5Z-ensäuremethylester.
Die Verbindungen der Formel III werden durch 1,4-Addition von Organokupferverbindungen an Cyclopentenone gemäss Sih, et al., [J. Amer. Chem. Soc., 97:857,865 (1975)] und dortiger Literaturnachweis) hergestellt. Die Herstellung erfolgt nach der Stufenfolge von Tabelle A.
Tabelle A
(cnp -B
CIF)
(1) Lithium (metallisch oder nieder-Alkyl= lithium). (V)
^ Kupfer (-0 komplex. (VI)
\
(3) /-
yy Xjj
•Qx v "T1
(VII)
(CH9) —B 2Jg
0A (VIII)
(4) schwache aâurë'ôei 20 bis 45°U
(Illb)
(Sa)scfewaclae Sä^e(sb) NaBH,Mlkohol.
und Wärme.
<\J'w»\ikcch2)s_b
(lila)
OH
- T
(Ulf)
0
XJ-
^CH2)t7-B <-
(IIIh)
(5c) F.ster-hydroJyse<
630 353
Gemäss Tabelle A wird die Verbindung der Formel IV, worin X Jod oder Brom und A eine Säure-labile Hydroxylschutzgruppe bezeichnen, mit metallischem Lithium oder einem niedrig-Alkyl-lithium (Verbindung V) vorzugsweise bei etwa -80 bis 0°C etwa Vi bis 3 h in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Hexan, Pentan, Toluol oder Gemischen davon oder dergleichen in Inertgasatmosphäre wie Argon, Stickstoff oder dergleichen, umgesetzt. Der Kupfer(I)-Komplex (Verbindung VI) wird zugegeben, gewöhnlich als Lösung in einem inerten Lösungsmittel, und das Gemisch wird dann bei weniger als -20°C ca. Vi bis 1 h gerührt. Dann wird eine Lösung der Verbindung VII, worin J' Methylen oder =CHOA undT' Alkoxycarbonyl oder-CH:OA bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel, zum Reaktionsgemisch zugegeben, das dann im Verlauf von vorzugsweise bis 5 h auf etwa -20 bis 25° C erwärmen gelassen wird, wobei man nach Zugabe eines Protonen-Donators das Zwischenprodukt VIII erhält. Bei der Behandlung dieser Verbindung unter Hydrolysebedingungen, z. B. mit einem schwach sauren wässrigen Gemisch wie Essigsäure/ Wasser (Volumenverhältnis 65:35) und 10 % Tetrahydrofuran in Inertgasatmosphäre bei etwa 20 bis 45° C während etwa 'A bis 48 h wird die Säure-labile Hydroxylschutzgruppe [siehe J. Amer. Chem. Soc., 94:6194 (1972)] abgespalten, wobei man die Verbindung Illb erhält.
Bedeuten J und K in der Verbindung IHb Hydroxymethylen und Methylen, so erhält man bei einer Dehydratisierung der Verbindung Illb mit beispielsweise einem schwach sauren wässrigen Gemisch wie Essigsäure/Wasser bei etwa 60 bis 80° C [siehe J. Org. Chem. 34:3552 (1969)] die Verbindung lila. Die Verbindung lila wird auch als Nebenprodukt bei der sauren Hydrolyse der Verbindung VIII erhalten.
Die Reduktion der Verbindung IHb mit beispielsweise Natriumborhydrid in inertem alkoholischem oder anderem geeigneten polaren Lösungsmittel [siehe J. Org. Chem., 34:3552 (1969)] führt zur Verbindung IHf.
Bedeutet T in der Verbindung IHb ( J = Methylen) oder IHf einen Alkoxycarbonylrest, so erhält man bei Abspaltung der Estergruppe mit einer Base wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem gemischt organischen Lösungsmittel wie Wasser/Tetrahydrofuran, Wasser/p-Dioxan oder Wasser/Alkohol [siehe J. Amer. Chem. Soc., 94:7823 (1973)] die entsprechende Säure, das heisst die Verbindung, in welcher T die Carboxylgruppe bedeutet. Sind J und T in der Verbindung IHb eine Hydroxymethylen- bzw. Alkoxycarbonylgruppe, so erhält man bei der Abspaltung der Estergruppe durch Einwirkung von beispielsweise Rhizopus oryzae [s. J. Amer. Chem. Soc. 95:1676 (1973)] oder mit einer geeigneten Esterase oder Lipase (siehe US-PS 3 769166 oder DAS 2242792) die betreffende Säure, das heisst die Verbindung mit T = Carboxyl.
Bedeutet T in den Verbindungen Illa, Illb oder IHf eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, so liefert die Reduktion der Carboxyl- oder Estergruppe nach Behandlung mit einer Carbonylschutzgruppe und anschliessender Behandlung mit salpetriger Säure den entsprechenden primären Alkohol, das heisst die Verbindung mit T = Hydroxymethyl (siehe US-PS 3 636120. Geeignete Carbonylschutzgruppen sind unter anderen beispielsweise niedere Alkoxyamine, Semicarbazide oderThiosemicar-bazide. Geeignete Reduktionsmittel sindz. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhy-drid.
Nicht-toxische pharmakologisch zulässige Salze der Verbindung III können hergestellt werden durch Neutralisieren einer Verbindung III, in welcher T die Carboxylgruppe ist, mit einem
Äquivalent oder einer überschüssigen Menge der entsprechenden salzbildenden organischen oder anorganischen Base. Die Salze werden normalerweise nach bekannten Methoden dargestellt. Zu den geeigneten Salzen gehören beispielsweise das 5 Natrium-, Kalium-, Ammoniumsalz und dergleichen. Die Salze können durch Lyophilisierung des resultierenden Gemischs oder, falls sie genügend unlöslich sind, durch Filtrieren oder nach anderen bekannten Methoden isoliert werden.
Sämtliche erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindun-10 gen werden üblicherweise nach bekannten Methoden der organischen Chemie aus den Reaktionsgemischen isoliert und gereinigt. Beispielsweise kann man die Verbindungen isolieren durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Benzol, 15 Cyclohexan, Äther, Äthylacetat, Methylenchlorid, Toluol oder dergleichen, Chromatographieren, Destillieren oder eine Kombination dieser Verfahren. Die Reinigung der Verbindung erfolgt vorzugsweise nach bekannten Methoden zur Reinigung von Prostaglandinen, Lipiden, Fettsäuren und Fettsäureestern. 20 Beispielsweise eignen sich Methoden wie Verteilungschromatographie mit Umkehrphase, Gegenstromverteilung, Adsorptionschromatographie an mit Säure gewaschenem Magnesiumsilikat, an neutralem oder mit Säure gewaschenem Silikagel, Tonerde oder Kieselsäure, die präparative Papierchromatographie, prä-25 parative Dünnschichtenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, Gas-Flüssigkeitschromatographie und Kombinationen dieser Methoden zur Reinigung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen.
Die Ausgangsmaterialien der obigen Verfahren sind bekannt 30 oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Beispielsweise ist die Verbindung V gemäss Tabelle A, das heisst metallisches Lithium oder eine niedrig-Alkyllithiumverbindung wie t-Butyllithium, sek-Butyllithium odern-Butyllithium im Handel erhältlich oder nach bekannten Methoden der organischen Che-35 mie herstellbar. Beispiele für Verbindungen VI, das heisst Kupfer(I)-Komplexe sind: [Hexamethylposphorigsäuretria-mid]2-Kupfer(I)-pentin [Herstellung s. J. Amer. Chem. Soc., 94: 7210 (1972)] ; und J. Org. Chem. ,31:4071 (1966) ; Tri-n-butyl-phosphin-Kupfer(I)jodid [Herstellung s. Inorg. Synth., 7:9 40 (1963)] ; Hexamethylphosphortriamid-Kupfer(I)-jodid [Herstellung s. «Prostaglandins», 7:387 (1974)] ; Kupfer(I)-thiophenolat [Herstellung s. Synthesis, 662 (1974)] und dergleichen. Beispiele für Verbindungen VII zur Herstellung der Verbindungen III sind: Methyl-7-(5-oxocyclopent-l-enyl)heptanoat [Herstellung 45 s.inTet.Let.,24:2435(1972)], Methyl-7-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopent-l-enyl]heptanoat [Herstellung s. J. Amer. Chem. Soc., 95:1976(1973)], l-Tetrahydropyran-2-yloxy)-7-(5-oxocyclopent-l-enyI)heptan [Herstellung s. Tet. Let., 773 (1972)], Methyl-7-(5-oxocyclopent-l-enyl)-hept-5Z-50 enoat [Herstellungs. J. Org. Chem.,38:3414(1973)], MethyI-7-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopent-l-enyl]hept-5Z-enoat [Herstellung s. Tet. Let., 2313 (1973)], Methyl-7-(6-oxocyclohex-l-enyl)hept-5Z-enoat (Herstellung s. Beispiel 13), l-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-55 5-oxocyclopent-l-enyl]heptan (TR-C7E1) und l-(Tetrahydropy-ran-2-yloxy)-7-[3R-tetrahydropyran-2-yIoxy)-5-oxocyclopent-l-enyl]hept-5Z-en (TR-C7E2).
Die obigen Verbindungen TR-C7E1 und TR-C7E2 sind neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga 60 der Er und E2-Reihen, wobei T in den entsprechenden Verbindungen IIlc den Hydroxymethylrest bedeutet. Die Verbindungen TR-C7E1 und TR-C7E2 können aus bekannten Ausgangsmaterialien nach folgendem Schema hergestellt werden:
65
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10
sCH2OA
(VII)
In diesem Schema bedeutet J einen R-Hydroxymethylenrest, Q eine Äthylen- oder Z-Vinylengruppe, T einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder eine Carboxylgruppe, A eine säure-labile Hydroxylschutzgruppe und J' einen durch eine Säure-labile Hydroxylschutzgruppe A geschützten R-Hydroxymethylenrest. Bei der Reaktion IX—»X wird die Verbindung der Formel IX mit Hydroxylamin umgesetzt unter Bildung der oximgeschützten Carbonylgruppe in der Verbindung X. wobei man vorzugsweise an sich bekannte Bedingungen anwendet (vergleiche die US-PS 3 636120 und die AU-PS 5108173). Bei der Reaktion X—»XI wird die Verbindung X mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhy-drid oder dergleichen bei einer Temperatur unterhalb etwa 30° C umgesetzt zwecks Reduktion der Ester- oder Carboxylgruppe T zum betreffenden Alkohol, wobei man die Verbindung XI erhält, in welcher T die Hydroxymethylgruppe ist. Bei der Reaktion XI—>XII wird die Verbindung XI vorzugsweise mit salpetriger Säure bei einerTemperatur von etwa —10 bis etwa 50°C umgesetzt, um die Oxim-Schutzgruppe zu entfernen und die Carbonylgruppe zu regenerieren. Die salpetrige Säure wird
30
35
40
45
gewöhnlich hergestellt, indem man eine wässrige Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallnitrits wie Natriumnitrit zu einer flüssigen Alkancarbonsäure wie Essigsäure oder Propionsäure zugibt. Bei der Umsetzung XII—»VII wird die Verbindung der Formel XII mit einem geeigneten säure-labile Hydroxyl-schutzgruppen A beisteuernden Reagenz wie beispielsweise Dihydropyran oder Äthylvinyläther in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, 98%ige Schwefelsäure oder Phosphoroxychlorid umgesetzt unter Bildung der Verbindung VII, die nach Standardverfahren isoliert wird.
Die Verbindung der Formel IV gemäss Tabelle A wird im allgemeinen durch die Reaktionsfolge von Tabelle B hergestellt. Beispiele für Verbindungen der Formel IV, die in der Reaktion IV—>111 eingesetzt werden, sind l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen, l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten, l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten und l-Jod-3-(l-äthoxyäth-oxy-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten. Die Synthese der Verbindung IV aus der betreffenden Bicycloalkancarbonsäure IVa erfolgt nach bekannten Verfahren der organischen Chemie;
50
55
60
65
11
630 353
Tabelle B
0
II
HO
(CU,)
-B
(IVa)
1) SOCI2 od,.Oxalyl-chlorid oder ähnliches Reagenz
*v*
ì
ci /^(ch2)3-
B
(IVb)
2) AlClj o'd. ähnliche : Lewis-Säure;
" Acetylen. ; CCl^ o- ,CH2C12 od» ähnliches' inert as Lösungsmittel
0
ii
(IV e)
v
3) Nal, NaBr od.LiBr oder ähnliches rlösliches • Bromid O'd.jJödid ; . Aceton
0
H
(IVd)
4) NaBH, od.LiAlH, °<3er ähnliches . 4 4
Keduktionsmittel/Lös.ungsmittel.
(ch2)
9
-B (X Ve)
y
5) Schutz der Hydroxylgruppe so-, datf " A säure-labil ist.
. (CH,) B
V '9
OA
(IV)
630 353 12
Bei der Reaktion IVa—»IVb wird die Bicycloalkancarbon-säure IVa in das Säurechlorid I Vb überführt unter Verwendung eines säurechloridbildenden Mittels wie beispielsweise Thio-nylchlorid. Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder dergleichen, siehe Fieser & Fieser, Reagents For OrganicSynthesis, 1:1158, J. 5 Wiley & Sons Inc. (1967). Bei der Umsetzung IVb—»IVc wird das Säurechlorid I Vb mit Acetylen in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder dergleichen und in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-Chlorid oder dergleichen umgesetzt 10 unter Bildung des ß-Chlorvinylketons IVc [siehe Chem. Rev.-161 (1965) und Org. Synth., IV: 186, J. Wiley & Sons Inc. (1963)]. Bei der Umsetzung I Vc—»I Vd wird das ß-Chlorvinylketon IVc in das ß-Jod oder ß-Bromvinylketon IVd überführt, wobei man ein lösliches Salz wie beispielsweise Natriumjodid, Natriumbromid, 15 Lithiumbromid oder dergleichen in einem polaren inerten Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril oder dergleichen verwendet [siehe J. Amer. Chem. Soc., 94:7210 (1972)]. Bei der Umsetzung I Vd—>IVe wird die Verbindung IVd zum ß-Jod- oder ß-Bromvinylalkohol reduziert, wobei man ein geeignetes Reduk-20 tionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid in alkoholischem Lösungsmittel oder Lithiumaluminiumhydrid in Ätherlösungsmittel verwendet [siehe J. Amer. Chem. Soc., 94:7210 (1972)]. Bei der Umsetzung IVe-»IV wird die Verbindung IVe ^ mit einem geeigneten Mittel zum Schutz der Hydroxylgruppen wie beispielsweise Dihydropyran oderÄthylvinylätherin Gegenwart eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure, 98%ige Schwefelsäure oder Phosphoroxychlorid oder einem Trialkylsi-lylchlorid wie T rimethylsilylchlorid oder t-Butyldimethylsilyl-chlorid, odermitTriphenylmethylbromid in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Triäthylamin oder Imidazol umgesetzt. Man kann auch jede andere Schutzgruppe verwenden, die unter mild sauren Bedingungen entfernt werden kann und gegenüber dem Lithiumalkyl und dem Alkylkupfer(I)-Reagenz beständig ist, vergleiche J. Org. Chem. 37: 1947 (1972). 35
Als Beispiele fünBicycloalkylcarbonsäuren der Formel IVa seien genannt: BicycIo[3.2.0]heptan-3-carbonsäure, 5-(Bicy-clo[3.2.1]oct-2-yI)pentansäure,5-(Bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)pent-ansäure und (Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)essigsäure. Die Bicycloal-kylcarbonsäuren der Formel IVa sind im Handel erhältlich oder 40 können nach bekannten Verfahren aus handelsüblichen Produkten hergestellt werden. Beispielsweise wird das cis-l,2-CycIobu-tancarbonsäureanhydrid mit einem geeigneten Reagenz wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid oder Boran reduziert unter Bildung von 45 cis-l,2-Bis(hydroxymethyl)cyclobutan. Diese Verbindung kann dann im Verfahren gemäss J. Org. Chem., 29:2914 (1964) zur Herstellung von trans-(BicycIo[3.2.0]hept-3-yl)-carbonsäure anstelle des trans-1,2-Bis-(hydroxymethyl)cyclobutan eingesetzt werden. Als Produkt erhält man dabei die cis-(Bicyclo[3.2.0]- 50 hept-3-yl-)carbonsäure. Diese dient im Schema von Tabelle B zur Herstellung von l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-3-(bicyclo-[3.2.0] hept-3-y 1 )-1 E-propen.
Man kann auch andere handelsübliche eis- oder trans-Iso-mere von 1,2-Dicarboxycycloalkyl-, 1,2-Bis(hydroxymethyl)cy- 55 cloalkyl- oder 1,2-Bis(brommethyl)cycloalkylresten in obigem Verfahren einsetzen zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVa, worin g die Zahl 0 und B den Rest
65
bedeuten. Diese Verbindungen führen zu Prostaglandinen der Formel III, worin g die Zahl 0. m die Zahl 3, n die Zahl 0 und p eine Zahl von 1 bis 4 sind.
Die 5-(Bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)pentansäure wird im allgemeinen nachfolgendem Verfahren hergestellt: 2-Oxobicyclo-[3.2. l]octan wird mit einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-t-butylat und (4-Carboxybutyl)triphenylphosphonium-bromid in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Benzol, Diäthyläther, t-Butanol oder Gemischen davon in einer Wittig-Reaktion [Tet. Let., 4:311 (1970)] umgesetzt, wobei man als Zwischenprodukt die 5-(Bicycio[3.2. l]oct-2-yliden)pentan-säure erhält. Diese Säure wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, in anderen Alkoholen oder organischen Säuren in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platinoxid, Palladium/Kohle , Ru02 oder Ra-Ni und eines Reduktionsmittels wie Wasserstoff, Diimid oder dergleichen katalytisch reduziert unter Bildung der 5-(Bicyclo[3.2.l]oct-2-yl)pentansäure. Diese Verbindung wird im Schema von Tabelle B eingesetzt zur Herstellung von l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-hepten.
Anstelle von 2-Oxobicyclo[3.2. l]octan kann man bei der Wittig-Reaktion auch andere handelsübliche oder leicht herzustellende Oxobicyclo[m.n.]alkane verwenden, wobei man die entsprechenden 5-(Bicyclo[m.n.p]alkyliden)pentansäuren erhält, die zur Synthese der verschiedenen Prostaglandine der Formel III dienen. Beispielsweise ergibt eis- oder trans-(Bicyclo-[4.4.0]decan-l-on) in der obigen Wittig-Reaktion nach anschliessender Reduktion des l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo-[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten.
Anstelle von (4-Carböxybutyl)-triphenylphosphoniumbro-mid kann man bei der Wittig-Reaktion andere leicht herstellbare ((o-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromide einsetzen, wobei man co-(Bicyclo[m.n.p]alkyliden) alkancarbonsäuren erhält, die dann zur Synthese von Prostaglandinen der Formel III dienen. Die (a)-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromide werden am besten hergestellt, indem man Triphenylphosphin mit einer ta-Bromalkancarbonsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Acetonitril, Äther oder dergleichen umsetzt, gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Produkte werden gewöhnlich als kristalline Salze isoliert, die sich beim Abkühlen aus dem Reaktionsgemisch abscheiden.
Die Verbindungen der Formel III inhibieren beispielsweise die Aggregation menschlicher Blutplättchen in vitro, wie in Beispiel 14 demonstriert. Durch diese Eigenschaft unterscheiden sich die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen von den natürlichen Prostaglandinen. Von den natürlichen Prostaglandinen besitzt nur PGE! eine ähnliche Wirkung. Die erfin-dungsgemässen herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga stimulieren auch in vitro und in vivo Präparate glatter Muskulatur aus verschiedenen Geweben und Organen der Versuchstiere. Derartige Tests mit glatter Muskulatur werden verbreitet angewandt zur Bestimmung der Wirkung natürlicher Prostaglandine und künstlicher Prostaglandin-Analoga [siehe Bundy et al., Ann. N. Y. Acad. Sei., 180:76 (1961); Bergstrometal., Pharmacol. Revs., 20:1 (1968)]. Einzelheiten über die Wirkung bestimmter Verbindungen der Formel III gibt Beispiel 14.
Die folgende Tabelle C illustriert bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindungen, wobei eine Verbindungsnummer, die Nummer des betreffenden Beispiels sowie I.U.P.A.C.- und Nelson-Nomenklatur angegeben werden:
13
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Tabelle C
Verb.-Nr. Beispiel IUPAC-Nomenklatur
Nelson-Svstem
TR-4118 2D Methyl-7-| 5-oxo-2R-[3S-hydroxy-7-(bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-3-en-lR-yl j-heptanoat
TR-4119 2C Methyl-7--{5-oxo-2R-[3S-hydroxy-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-3-en-lR-yl [-heptanoat
TR-4098 1A Methyl-7-j 3R-hydroxy-5-oxo-2R-[3S-hydroxy-3-(bicycIo-f3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl [-heptanoat
TR-4Ü99 1B Methyl-7-{ 3R-hydroxy-5-oxo-2R-[3R-hydroxy-3-(bicyclo-[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl [-heptanoat
TR-4117 2A Methyl-7-j 3R-hydroxy-5-oxo-2R-[3S-hydroxy-7-(bicy-clo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-lR-yl [-hepta-noat
TR-4116 2B Methyl-7-j3R-hydroxy-5-oxo-2R-[3R-hydroxy-7-(bicy-clo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-lR-yl [-hepta-noat
TR-4172 2E Methyl-7--{3R-hydroxy-5-oxo-2R-[3S-hydroxy-7-(bicy-clo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-lR-yl [-hepta-noat
TR-4166 2F Methyl-7-j3R-hydroxy-5-oxo-2R-[3R-hydroxy-7-(bicy-clo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-lR-yl [-hepta-noat
TR-4643 3A 7-j 3R-Hydroxy-5-oxo-2R-[3R-hydroxy-3-(bicyclo-
[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl j-heptan-1-ol
TR-4642 3B 7--j 3R-Hydroxy-5-oxo-2R-[3S-hydroxy-3-(bicyclo-
[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl[-heptan-l-ol
TR-4097 4A dl-7—{5-Oxo-2R-[3R-hydroxy-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl [-heptansäure
TR-4096 4B dI-7--j 5-Oxo-2R-[3S-hydroxy-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl [-heptansäure
TR-4189 5A dl-7-| 5-C)xo-2R-[3S-hydroxy-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-lR-yl [-heptansäure
TR-4190 5B dl-7-j 5-C)xo-2R-[3R-hydroxy-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-lR-yl [-heptansäure
TR-4101 6A dl-7—{5-Oxo-2R-[3S-hydroxy-3-(bicyclo[3.2.ö]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl j-hept-5Z-ensäure
TR-4102 6B dl-7-^ 5-Oxo-2R-[3R-hydroxy-3-(bicyclo[3.2.()]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl j-hept-5Z-ensäure
TR-4173 6C dl-7--{5-Oxo-2R-[3S-hydroxy-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-heptenyl]cyclopent-1 R-yl [-hept-5Z-enäure
TR-4174 6D dl-7-{ 5-Oxo-2R-[3R-hydroxy-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-1 E-hepteny l]cyclopent-1 R-yl [-hept-5Z-ensäure
TR-VHa 7A dl-7-| 6-Oxo-2R-[3S-hydroxy-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-heptenyl]cyclohex-lR-yl [-hept-5Z-ensäure
TR-VHb 7B dl-7—{6-Oxo-2R-[3R-hydroxy-7-(bicyclo[4.4.()]dec-2-yl)-1 E-hepteny l]cyclohex-1 R-yl [-hept-5Z-ensäure
TR-4712 8A MethyI-7-{3R,5R-dihydroxy-2R-[3R-hydroxy-3-(bicyclo-[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl [-heptanoat
TR-4711 8B Methyl-7-{ 3R,5S-dihydroxy-2R-[3R-hydroxy-3-(bicyclo-[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl [-heptanoat
19-(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-20-norprostaglandin A|-methylester
15-epi-19-(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-20-norpro-staglandin Armethylester
15-(Bicyclo[3.2.U]hept-3-yl)-16,17,18,19,20-pen-tanor-prostaglandin Ermethylester
15-epi-15-(Bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostaglandin Erme-thylester
19-(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-20-norprostaglandin E|-methylester
15-epi-19-(Bicyclof3.2.1]oct-2-yl)-20-norpro-staglandin E|-methylester
19-(Bicyclo[4.4.0]dec-2-yI)-20-norprostaglandin Ermethylester
15-epi-19-(Bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-20-norpro-staglandin E|-methylester
15-epi-15-(Bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-16,17,18,19,20-pentanorpro-staglandin E|
15-(Bicyclo[3.2.1]hept-3-yl)-2-decarboxy-2-hy-droxymethyl-16,17,18,19,20-pentanorpro-staglandin E,
(±)-ll-Deoxy-15-epi-15-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandin E[
(±)-ll-Deoxy-15-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandin E]
(±)-ll-Deoxy-19-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-20-norprostaglandin Ei
(±)-ll-Deoxy-15-epi-19-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yI)-
20-norprostaglandin E(
(±)-ll-Deoxy-15-(bicyclof3.2.0]hept-3-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandin E2
(±)-ll-Deoxy-15-epi-15-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandin E2
(±)-ll-Deoxy-19-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-20-norprostaglandin E2
(±)-ll-Deoxy-15-epi-19-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-20-norprostaglandin E2
(±)-ll-Deoxy-19-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yI)-9a-homo-20-norprostaglandin E2
(±)-ll-Deoxy-15-epi-l9-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-9a-homo-20-norprostaglandin E2
15-epi-15-(Bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandin F, j;-methylester
15-epi-15-(Bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandin F,(-methylester
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Die in den folgenden Beispielen auftretenden Verbindungsnummern entsprechen den in Tabelle C verwendeten Verbindungsnummern.
Beispiel 1 5
Dieses Beispiel illustriert eine typische Herstellung von Prostaglandin EpAnaloga.
Die Verbindungen TR-4098 und TR-4099 werden auf folgende Weise hergestellt: Ein Gemisch aus 940 mg (3,14MillimoI) l-Jod-3-(l-äthyoxyäthoxy)-3-(bicyclo[3.2.0]-hept-3-yl)-lE-pro- 10 pen (vergleiche Beispiel 11) und 180 ml Äther wird hergestellt, auf—78°C abgekühlt und in Argonatmosphäre gerührt. Dann werden 3,38 ml 1,7n-tert-Butyllithium in n-Pentan zugegeben und das Gemisch wird 2 h bei —78°C gerührt. Sodann wird eine Lösung von 328 mg Kupfer(I)-Pentin und 0,9 ml Hexamethyl- 15 phosphortriamid in 10 ml Äther unter Rühren bei — 78°Czugege-ben. Das resultierende Gemisch wird 40 min bei —78°Cgerührt, dann werden 714 mg (2,20 Millimol) Methyl-7-[3R-tetrahydro-propan-2-yloxy )-5-oxocyclopent-l-enyl]heptanoat in 6,0 ml Äther zugesetzt. Das Gemisch wird noch 35 min bei —78°C 20 gerührt und dann auf — 10°C erwärmt und IM: h gerührt. Dann wird das Gemisch Vi h bei 0° C und eine weitere halbe Stunde bei 25° C gerührt, mit 20%iger wässriger Ammoniumsulfatlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit 2%iger Schwefelsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet,
durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man 1,40 g eines gelben Öls erhält. Dieses Öl wird mit 27,0 ml eines 65:35-Gemisches aus Essigsäure und Wasser und 2,7 ml Tetrahydrofuran bei 25°C 15 h gerührt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen^.über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1,30 g eines gelben Öls erhalten werden. Das Öl wird einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines Trägers aus 85:15 Kieselsäure/Diatomeenerde (Celite). Bei der Gradienteneluierung mit Benzol bis Äthylacetat erhält man 126,4 mg der Verbindung TR-4098 und 155 mg der Verbindung TR-4099.
A. Die Verbindung TR-4098 hat folgende Spektraleigenschaften:
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35
40
IR: K
CHCIt -
:,78, 2,90, 5,75 und 10,30 jx
NMR(CDCl),: Ò 3,67, Singulett, 3H, CO,CH, 4,05, Multiplett, 2H, CHOH 5,82, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H Optische Drehung: [a]D (CHCL3, c=l,02): —55,4°.
B. Die Verbindung TR-4099 hat folgende Spektraleigenschaften: ;
IR: Xe 2,78, 2,90, 5,75 und 10,30 (i NMR(CDCh): Ò 3.67, Singulett, 3H, C02CH, 4,05, Multiplett, 2H, CHOH 5,82, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H Optische Drehung: [a]D (CHCU, c=l,00): —49,0°.
Beispiel 2
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung anderer Prostaglandin ErAnaloga und Prostaglandin ApAnaloga.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des l-Jod-3-( l-äthoxyäthoxy)-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propens durch l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicy-clo[3.2.1]oct-l-yl)-lE-hepten (s. Beispiel 9) oder l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten (s. Beispiel 10), so erhält man die folgenden PGE, und PGApAnaloga.
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65
A. Die Verbindung TR-4117 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: 2.78, 2,90, 5,75 und 10,30ii NMR(CDCh): Ò 3,67 Singulett, 3H, CO-.CH-,
4,1 , Multiplett, 2H, CHO 5,66, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H Optische Drehung: [a]D(CHCl3, c=0,94): —29,3°.
B. Die Verbindung TR-4116 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: Xe™;5 2,78, 2,90, 5,75 und 10,30 [x NMR(CDC13): Ô 3,64, Singulett, 3H, CO.CH, 4,1 , Multiplett, 2H, CHOH 5,66, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H Optische Drehung: [a]2 (CHC13, c=l,03): —21,0°.
Die Verbindungen TR-4119 undTR-4118, das heisst Prostaglandin ApAnaloga, entstehen bei der Herstellung der Verbindungen TR-4117 und TR-4116 als Nebenprodukte bei der Behandlung mit dem 65:35-Gemisch aus Essigsäure und Wasser.
C. Die Verbindung TR-4119 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: kcS2,78, 2,88, 5,78, 5,88, 6,30 und 10,08(x NMR(CDC13): ô 3,67, Singulett, 3H, C02CH3 3,30, Multiplett, 1H, CP-H 4,12, Multiplett, 1H, C,2-H 5,60, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H 6,17, (dd, J=2,0, 5,0Hz, 1H, cl0-H) 7,46, ppm (dd, J=2,0, 5,0Hz, 1H, C„-H) Optische Drehung: [a]D (CHC13, c=l,40): +90,0°.
D. Die Verbindung TR-4118 hat folgende Spektraleigenschaften:
Spektren in wesentlichen Bereichen ähnlich wie bei der Verbindung TR-4119
Optische Drehung: [a]D (CHC13, c=l,13): +94,7°.
E. Die Verbindung TR-4172 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: ?icS 2,79-3,03, 3,42, 5,78u NMR(CDC13): & 0,5-3,0, Multiplett, 41H 3,75, Singulett, 3H 3,8-4,3, Multiplett, 2H 5,7, Multiplett, 2H Optische Drehung: [a]D (CHC13, c=l,01): —34,08°.
F. Die Verbindung TR-4166 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: 2,79-3,12, 3,40 und 5,78u NMR(CDC13): ô 0,6-2,8, Multiplett, 41H 3,75, Singulett, 3H 3,7-4,3, Multiplett, 2H 5,7, Multiplett, 2H Optische Drehung: [a]D (CHC13, c=l,56): —21,1°.
Beispiel 3
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung anderer Prostaglandin EpAnaloga.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Methyl-7-[3R-{ 3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxo-cyclopent-l-enyl]heptanoats durch l-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopent-l-enyl]heptan, so erhält man folgende PGErAnaloga:
Ä. Die Verbindung TR-4643 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: X™52,78, 3,13, 3,40, 3,5, 5,75, 8,0, 9,35 und 10,31m-NMR(CDCl3): Ò 1,0 bis 3,0, Multiplett, 27H 3,1, Singulett, 3H 3,66, Triplett, J=5Hz, 2H 4,1, Multiplett, 2H 5,83 ppm, Multiplett, 2H MS(70eV)m/e: 346(p-H20)
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328(p-2H.O)
318, 302. 275, 2696p-C7Hi,) 251(p-C7Hll—H-.0) 233(p-C7H 11 —2H20) Optische Drehung: [a]D (CHC13, c=l,0): -43°.
B. Die Verbindung T r-4642 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR, NMR- und Massenspektrum in wesentlichen Bereichen ähnlich wie für die Verbindung TR-4643.
Optische Drehung [a]D (CHCI3, c=l,0): -28,4°.
Beispiel 4
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von Prostaglandin-11-deoxy ErAnalogen.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Methyl-7-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy )-5-oxocyclo-pent-l-enyl]heptanoats durch MethyI-7-(5-oxocyclopent-l-enyl)heptanoat und Ausführung des folgenden Schritts zur Hydrolyse der Estergruppe, soerhältman die folgenden 11-Deoxj'-PGE i - Analoga.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 resultieren bei obiger Abwandlung 871 mg eines gelben Öls. Dieses Öl wird mit 12,0 ml In Natriumhydroxidlösung und 12 ml Tetrahydrofuran 18 h bei 25° C gerührt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatex-trakte werden mit Wasser rückgewaschen. Dann wird die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mitÄther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum vom Ätherlösungsmittel befreit, wobei man 548 mg öliger gelber Prismen erhält. Dieses Material wird an einem 85:15-Gemisch aus Kieselsäure und Diatomeenerde (Celite) chromatographiert unter Gradienteneluierung mit Benzol bis Äthylacetat. Dabei werden 88 mg der Verbindung TR-4097 und 142 mg der Verbindung TR-4096 erhalten.
A. Die Verbindung TR-4097 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: Xemax 2,78, 2,7-4,2, 5,85, 5,79 und 10,03^
NMR(CDClj): Ò 4,0, Multiplett, 1H, CHOH
5,66, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H 7,0, breites Singulett, 2H, C02H, OH.
B. Die Verbindung TR-4096 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: X.CS2,78, 2,7-4,2, 5,85, 5,79 und 10,03|i NMR(CDC13): Ô 3,98, Multiplett, 1H, CHOH
5,65, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H 7,35, Multiplett, 2H, C02H, OH.
Beispiel 5
Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 1 und 4, jedoch unter Ersatz des l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-3-(bicyclo[3.2.0]-hept-3-yI)-lE-propens durch l-Jod-3-( l-äthoxyäthoxy)-7-(bicy-clo[4.4.0]dec-2-yI)-lE-hepten, so erhält man folgende 11-Deoxy-PGEr Analoga.
A. Die Verbindung TR-4189 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: XCmax 3,41. 5,74 und 5,79u NMR: ö 0,7-2.7, Multiplett, 43H 3,65, Singulett, 3H 4,1, Multiplett, 1H 5,5 ppm, Multiplett, 2H.
B. Die Verbindung TR-4190 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: X™iv 3.41. 5.74 und 5,79^
NMR(CDC1,): ö 0,5-2,8, Multiplett, 43H
3,6, Singulett, 3H 4,5, Multiplett, 1H 5,5, ppm, Multiplett, 2H
Beispiel 6
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von Prostaglandin-1 l-deoxy-E2- Analoga:
Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 1,4 und 5, jedoch unter Ersatz des Methyl-7-(5-oxocyclopent-l-enyl)heptanoats durch Methyl-7-(5-oxocyclopent-l-enyl)-hept-5Z-enoat, so erhält man folgende ll-Deoxy-PGE2-Analoga:
A. Die Verbindung TR-4101 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: Xemax 2,78, 2,7-4,2, 5,79, 5,85 und 10,3^
NMR(CDCI3): Ò 4,3, Multiplett, 1H, CHOH
5,39, Multiplett, 2H, cis-olefinisches-H 5,66, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H 7,20, Singulett, 2H, C02H, OH
B. Die Verbindung TR-4102 hat in den wesentlichen Bereichen ähnlice Spektraleigenschaften wie die Verbindung TR-4101.
C. Die Verbindung TR-4173 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: Xe™' 2,78, 3,39, 5,28 und 5,81[i NMR(cdc13): ô 0,6-2,8, Multiplett, 39h 4,15, Multiplett, 1h 5,55, Multiplett, 4h 6,4 ppm, Singulett, 2h
D. Die Verbindung TR-4174 hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: XCmax 2,78, 3,41, 5,28 und 5,81|x NMR(CDC13): Ò 0,6-2,7, Multiplett, 39H 4,9, Multiplett, 1H 5,4, Multiplett, 4H 6,25 ppm, Singulett, 2H
Beispiel 7
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von Prostaglandin-9a-homo-ll-deoxy-E2-Analoga.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1 und 4, jedoch unter Ersatz des l-Jod-3-(äthoxyäthoxy)-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propens durch l-Jod-3-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicycIo-[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten und des Methyl-7-[3R-(tetrahydropy-ran-2-yloxy)-5-oxocyclopent-l-enyl]heptanoats durch Methyl-7-[6-oxocyclohex-l-enyl)-hept-5Z-enoat (Herstellung siehe Beispiel 13), so erhält man folgende 9a-Homo-l l-deoxy-PGE2-Analoga:
A. Die Verbindung TR-Vlla hat folgende Spektraleigenschaften:
IR: XCIS52,79, 2,90, 5,80 und 10,30u NMR(CDC1,): Ò 3,66, Singulett, 3H, CÖ2CH3 4,14, Multiplett, 1H, CHOH 5,42, Multiplett, 2H, cis-olefinisches-H 5,74, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H
B. Die Verbindung TR-VIIb hat in wesentlichen Bereichen ähnliche Spektraleigenschaften wie die Verbindung TR-VIIa.
Beispiel 8
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von Prostaglandin F-Analoga.
Eine Lösung von 243 mg der Verbindung TR-4099 (siehe Beispiel 1) in 25 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Eisbadkühlung mit 400 mg Natriumborhydrid versetzt. Das resultierende Gemisch wird unter Kühlung lVt h gerührt, dann wird Wasser zugegeben, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedunstet wird. Der resultierende Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Waschlösung wird zweimal mit Äthylacetat rückextrahiert. Die vereinigten Äthyl-
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acetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Überschüssiges
Vakuum eingeengt, wobei man ein klares Öl erhält. Dieses wird Thionylchlorid und Nebenprodukte werden durch Einengen im an Silikagel Woelm (0,032-0,063 mm) chromatographiert unter Vakuum entfernt. Das resultierende Säurechlorid (7,8 g) wird
Eluieren mit Äthylacetat, wobei man 105 mg der Verbindung wie folgt weiterverarbeitet: 65 ml Tetrachlorkohlenstoff werden
TR-4712 und 67 mg der Verbindung TR-4711 erhält. 5 in einem mit Gaseinlassrohr, Tropftrichter und mechanischem
A. Die Verbindung TR-4712 hat folgende Spektraleigen- Rührer ausgestatteten Kolben bei 0°C mit Acetylen gesättigt, Schäften : welches durch eine Falle mit aktiviertem Aluminiumoxid und 2 IR: >.c max 2.78. 2,90, 3,42, 5,80, 6,96, 8,00 und 10,35u Fallen mit konzentrierter Schwefelsäure geleitet woden ist. Wäh-NMR(CDCIV): ô 3,40, Singulett, 3H, OH rend das Acetylen kontinuierlich in das Gemisch eingeleitet wird,
3,70, Singulett, 3H, CO^CH-s 10 werden5,2g(40Millimol) wasserfreies Aluminiumchlorid zuge-
4,05, Multiplett, 3H, CHOH geben. Das Säurechlorid wird zugetropft und mit wenig Tetra-
5,77, Multiplett, 2H, trans-olefinisches-H chlorkohlenstoff eingespült. Durch das resultierende Gemisch
Optische Drehung: [a]D (CHCI3, c=l,0): —14,1°. wird noch weitere 4 h Acetylen geleitet. Dann werden 150ml
B. Die Spektraleigenschaften der Verbindung TR-4711 sind gestossenes Eis und 75 ml Natriumchloridlösung zugesetzt und in wesentlichen Bereichen ähnlich wie bei der obigen Verbin- 15 die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit dung TR-VIIIa. je 75 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden
OptischeDrehung: [a]D (CHC13, c=l,0): +13,7°. dreimal mit 10%iger wässriger Salzsäure und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über
Beispiel 9 Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei
Dieses Beispiel illustriert eine typische Herstellung des Zwi- 20 man g,8 g eines Rückstands erhält, der an Silikagel chromatogra-
schenprodukts l-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo[3.2.1]- phiert wird unter Eluieren mit Benzol. Dabei werden 3,2 g (37 %)
oct-2-yl)-l-E-hepten. reines l-Chlor-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten-3-on er-
A. Herstellungvon5-(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yliden)-pentan- halten.
säure. Analyse:
Ein Gemisch aus 3,92 g (93 Millimol) Natriumhydrid (57%ige NMR(CDC13): ö 2,5, breit t, J=6,5Hz, 2H Öldispersion) und 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird unter 6,48, Dublett, J=13,5Hz, 1H Stickstoff auf70 bis 80° C erwärmt, bis die Gasentwicklung 7,28, Dublett, J=13,5Hz, 1H aufhört (2'A h). Dann wird das Gemisch abgekühlt und mit 19,7 g D. Herstellung von l-Jod-7-(bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-
(44,3 Millimol) 4-(Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid hepten-3-on.
(Aldrich Nr. 15,794-S) versetzt, worauf 20 ml Dimethylsulfoxid 30 Eine Lösung von 3,2 g (13 Millimol) l-Chlor-7-(bicy-
zugegeben werden. Das resultierende tiefrote Gemisch wird 45 clo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-hepten-3-on und 7,5 g (50 Millimol)
min bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, dann wird Natriumjodid in 25 ml trockenem Aceton (von Kaliumcarbonat eine Lösung von 5,0 g (40,2 Millimol) Bicyclo[3.2. l]octan-2-on destilliert) wird 18 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das
(Aldrich Nr. 11,903-2) in 20 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird
1 >A h zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 16 h bei 35 in 50 ml Wasser aufgenommen und dann dreimal mit je 30 ml
Raumtemperatur gerührt und dann mit 125 ml Wasser versetzt. Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit
Die resultierende Lösung wird dreimal mit je 250 ml eines 1:1- wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Magnesium-
Gemisches aus Äther und Äthylacetat extrahiert, um neutrale sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 3,8 g (88 %)
Nebenprodukte zu entfernen. Die restliche wässrige Phase wird l-Jod-7-(bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-hepten-3-on erhalten mit 15 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 40 werden.
250 ml eines 1:1-Gemischs aus Äther und Hexan extrahiert. Die Analyse:
vereinigten sauren Äther/Hexanextrakte werden über Magne- NMR(CDC13): ô 2,5, breit t, J=6,7Hz, 2H siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,0 7,08, Dublett, J=l5Hr, 1H grohe5-(Bicyclo[13.2.1]oct-2-yliden)-pentansäureinFormeines 7,78, Dublett, J=15Hz, 1H Öls erhält. Das Öl wird durch Chromatograpieren an Silikagel 60 4S E. Herstellung von l-Jod-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-
gereinigt (Eluieren mit 0,5 % Ameisensäure enthaltendem Chlo- hepten-3RS-ol.
roform), wobei man 4,1 g (49 %) reines Produkt in Form eines Zu einer Lösung von 3,8 g (10,9 Millimol) l-Jod-7-(bicy-
farblosen Öls erhält. clo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-hepten-3-on in 50 ml absolutem Äthanol
Analyse: wird unter Argon bei 0° C eine Aufschlämmung von 1,6 g (44
IR: XCIS5,87, 3,41 und 2,86 bis 4,17ix (breit) 50 Millimol) Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol zugegeben. Das
NMR(CDC13): ö 3,0, breit, 1H resultierende Gemischwirdl h gerührt, dann wird das Lösungs-
4,9, breites Triplett, 1H mittelim Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100ml
B. Herstellung von 5-(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl) pentansäure. Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Äther extra-Eine Lösung von 3,4 g (16,3 Millimol) 5-(Bicyclo[3.2. l]oct-2- hiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat yliden)pentansäure in 100 ml absolutem Äthanol wird unter 3,5 55 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 4,0 g (100 %)
kg/cm2 Druck über 300 mg Platinoxid in einer Parr-Vorrichtung l-Jod-7-(bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-hepten-3RS-ol erhält,
hydriert. Nach 114 h verlangsamt sich die Wasserstoffaufnahme. Analyse :
Nach 4 h wird das System mit Stickstoff durchspült, der Katalysa- IR: 10,65, 3,43 , 2,91 und 2,79u tor wird über Diatomeenerde (Celite) abfiltriert. Das Filtrat wird NMR(CDC13): ô 4,1, breit, 1H
im Vakuum eingeengt, dabeierhältman3,25g(96%)annähernd60 6,15 bis 6,75, Komplex, 2H
reine 5-(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)pentansäure als farbloses Öl. F. Herstellung von l-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicy-
Analyse: clof3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten.
IR: 5,85, 3,41 und 2,86 bis 4,17u (breit) Zu einer Lösung von 4,0 g (11 Millimol) l-Jod-7-(bicy-
NMR(CDCl3): ò 11,6, breites Singulett, 1H clo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten-3-olinl5mlÄthylvinylätherwer-
C. Herstellung von l-Chlor-7-(bicyclo[3.2. l]oct-l-yl)-lE- 65 den 2 Tropfen Phosphoroxychlorid zugegeben. Nach 18-stündi-hepten-3-on. gem Stehen bei Raumtemperatur wird die resultierende Lösung
Eine Lösung von 7,2 g (32 Millimol) 5-(Bicyclo[3.2. l]oct-2- mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
yl)pentansäure in 20 ml Thionylchlorid wird unter Stickstoff bei Die Waschlösung wird zweimal mit Äther rückextrahiert, die
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vereinigten Ätherextrakte werden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses gelbe Öl wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Benzol, dabei werden 1,6 g l-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoyx)-7-(bicyclo-[3.2. l]oct-2-yl)-lE-hepten und 1,0 g des Ausgangsmaterials ohne Schutzgruppe erhalten. Das reine Produkt zeigte folgendes Spektrum:
Analyse:
NMR(CDC1,): ö 3,24 bis 3,73, Multiplett, 2H 3,97, breit, 1H 4,67, Quartett, J=5,3Hz, 1H 6,08 bis 6,65, Multiplett, 2H
Beispiel 10
Dieses Beispiel illustriert eine typische Herstellung für 1-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)lE-hepten.
A. Herstellung von 5-(Bicyclo[4.4.0]dec-2-yliden)-pentan-säure.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9A, jedoch unter Ersatz des Bicyclo[3.2.1]octan-2-ons durch Bicyclo[4.4.0]decan-2-on (1-Decalon, Äldrich Nr. 15,506-3), so erhält man das Zwischenprodukt 5-(Bicyclo[4.4.0]dec-2-yliden)pentansäure. Anayse:
NMR(cdc13): ô 5,0, Triple«, J=6,5Hz, IH 10,4, breites Singulett, 1H
B. Herstellung von 5-(Bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)pentansäure. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9B, jedoch unter
Ersatz der 5-(Bicyclo[3.2. l]oct-2-yliden)-pentansäure durch 5-(Bicyclo[4.4.0]dec-2-yiden)pentansäure, so erhält man das Zwischenprodukt 5-(Bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)pentansäure.
Analyse:
NMR(CDC13): ò 10,0, breites Singulett, 1H
C. Herstellung von l-Chlor-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten-3-on.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9C, jedoch unter Ersatz der 5-(Bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)pentansäure durch 5-(Bicy-clo[4.4.0]dec-2-yl)pentansäure, so erhält man das Zwischenprodukt l-Chlor-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten-3-on. Analyse:
NMR(CDC13): ô 2,5, breites Triplett, J=6,5Hz, 2H 6,4, Dublett, J=13Hz, 1H 7,3, Dublett, J=13Hz, 1H
D. Herstellung von l-Jod-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten-3-on.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9D, jedoch unter Ersatz des l-Chlor-7-(bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)-lE-hepten-3-ons durch l-Chlor-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)lE-hepten-3-on, so erhält man das Zwischenprodukt l-Jod-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-l E-hepten-3-on.
Analyse:
NMR(CDC13): ô 2,5, breites Triplett, J=6,5Hz, 2H 7,1, Dublett, J=14Hz, 1H 7,8, Dublett, J=14Hz, 1H
E. Herstellung von l-Jod-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten-3RS-ol.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9E, jedoch unter Ersatz des l-Jod-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten-3-ons durch l-Jod-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten-3-on, so erhält man das Zwischenprodukt l-Jod-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten-3RS-ol.
Analyse:
NMR(CDC13): ô 4,17, Multiplett, 1H
6,0 bis 7,0, Multiplett, 2H
F. Herstellung von l-Jod-3RS-(äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo-[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9F, jedoch unter Ersatz des l-Jod-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten-3RS-ols durch l-Jod-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten-3RS-ol, so erhält man das Zwischenprodukt l-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoxy)-7-(bicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-lE-hepten.
Analyse:
NMR(CDC13): ö 3,5 bis 4,2, Multiplett, 3H 4,8, Multiplett, 1H 6,0 bis 7,0, Multiplett, 2H
Beispiel 11
Dieses Beispiel illustriert eine typische Herstellung von 1-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoxy)-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen.
A. Herstellung von cis-l,2-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan.
Eine Lösung von 50,0 g (0,40 Millimol) cis-l,2-Cyclobutandi-
carbonsäureanhydrid (Aldrich Nr. 14,543-2) in 50 ml Äther und 75 ml Tetrahydrofuran wird in kleinen Portionen zu einer Aufschlämmung von 21,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther von 0° C in einem 500 ml-Dreihalsrundkolben zugegeben, der mit Rückflusskühler, mechanischem Rührer, Zulauftrichter und Argon-Einlass ausgestattet ist. Das Gemisch wird auf 50° C erwärmt und 1 h gerührt, dann werden 31,0 ml Äthylacetat zugetropft und anschliessend 21,0 ml Wasser, 21,0 ml 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung und 40 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei 25° C gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei 21,5 g cis-l,2-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan als klares Öl vom Kp 94 bis 97° C (Vakuumpumpe) erhalten werden.
Analyse:
IR: XCmax 2,78, 3,0 (breit), 5,9jt NMR(CDC13): ô 1,10-2,30, Multiplett, 4H, CH2-CH2 2,65, Multiplett, 2H, CH-CH 3,60, Multiplett, 4H, CaOH 4,65, breit, t, 2H, OH
B. Herstellung von cis-l,2-bis-(Brommethyl)cyclobutan.
Zu 44 g Phosphortribromid von —10° C werden 10,7 g destilliertes cis-Bis(hydroxymethyl)-cyclobutan im Verlauf von einer Stunde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C erwärmt und 2 h gerührt, dann 18 h auf 80 bis 85° C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt und mit kaltem Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 5%iger wässriger Natrium-carbonatlösung und Wasser gewaschen und dann destilliert, wobei 13,8 g cis-l,2-Bis(brommethyl)cyclobutan als purpurfarbenes Öl vom Kp 86°C (Vakuumpumpe) erhalten werden.
Analyse:
IR: 3,4, 7,0, 8, l(x (kein OH-Signal beobachtet) NMR(CDC13): ô 1,3-2,5, Multiplett, 4H, CH2CH2 2,8, Multiplett, 2H, CH-CH 3,5, Multiplett, 2H, CH2Br
C. Herstellung von 3,3-Bis(äthoxycarbonyl)bicyclo-[3.2.0]heptan.
In einen mit mechanischem Rührer, Rückflusskühler, Zulauftrichter und Argoneinlass ausgestatteten 250 ml-Rundkolben werden 20,2 g cis-1,2-Bis(brommethyl)cyclobutan, 2,4 ml Diä-thylmalonat und 72 ml trockenes p-Butanol eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt und im Verlauf von 6 h mit einer Lösung von 19,9 g Kalium-t-butylat in 123 ml t-Butanol versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 h am Rückfluss gekocht, anschliessend wird von aussen mit einem Eiswasserbad abgekühlt, worauf ein gleiches Volumen Wasser zugegeben wird. Dann wird das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden mit 3n Salzsäure und 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum destilliert, wobei 10,3 g 3,3-Bis(äthoxycarbonyl)bicyclo[3.2.0]heptan in Form eines klaren
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25
30
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Öls vom Kp 100 bis 105°C (Vakuumpumpe) erhalten werden.
Analyse:
IR: ÂCIS!5.85u
NMR(CDCh): ö 1,22. Paar von t, J=7,0Hz, breit, CH.CH, ö 4,37, Quartett, 4H, CH2CH3
D. Herstellung von Bicyclo[3.2.0]heptan-3,3-dicarbonsäure. " Eine Lösung von 10,3 g 3,3-Bis(äthoxycarbonyl)-bicyclo-
[3.2.0]heptan in 68 ml 16%iger Kaliumhydroxidlösung in einem 1:1 -Gemisch aus Methanol und Wasser wird 16 h unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Säure wird abgesaugt, dabei erhält man 6,9 g Bicyclo[3.2.0]heptan-3,3-dicarbonsäure als weissen Feststoff vom F. 161—170°C.
Analyse:
NMR(DMSO-dh): ô 7,65, breites Singulett, 2H, CO->H
E. Herstellung von cis-(Bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-carbon-säure.
6,90 g Bicyclo[3.2.0]heptan-3,3-dicarbonsäure werden unter Argon 1 h auf 190°C erhitzt, wobei man 4,75 g cis-(Bicyclo-[3.2.0]hept-3-yl)-carbonsäure als braunen öligen Feststoff erhält. Analyse:
NMR(CDCU): ô 10,18, breites Singulett, IH, CO-tì IR(CHC1.,): 2,75-4,4 (breit), 5,85, 6,40u
F. Herstellung von l-Chlor-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen-3-on.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, Teil C, jedoch unter Ersatz der 5-(Bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)pentansäure durch Bicyclo[3.2.0]heptan-3-carbonsäure, so erhält man das Zwischenprodukt l-Chlor-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen-3-on.
Analyse:
NMR(CDCli): Ò 6,66, Dublett, J=14Hz, 1H 7,36, Dublett, J=14Hz, 1H
G. Herstellung von l-Jod-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen-3-on.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, Teil D, jedoch unter Ersatz desl-Chlor-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten-3-ons durch l-Chlor-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen-3-on, so erhält man das Zwischenprodukt l-Jod-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen-3-on.
Analyse: •
NMR(CDCÌì): Ò 7,27, Dublett, J=15Hz, 1H 7,99, Dublett, J=15Hz, 1H
H. Herstellung von l-Jod-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen-3RS-ol.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, Teil E, jedoch unter Ersatz des l-Jod-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten-3-ons durch l-Jod-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)lE-propen-3-on, so erhält man das Zwischenprodukt l-Jod-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen-3RS-ol.
Analyse:
NMR(CDC1,): ô 4,2, Multiplett, 1H
6,26, Dublett, J=15Hz, 1H
6,62, Dublett von Dubletts, J=15 und 6Hz, 1H
I. Herstellung von l-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoxy)-3-(bicyclo-[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, Teil F, jedoch unter Ersatz des l-Jod-7-(bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-lE-hepten-3RS-ols durch l-Jod-3-)bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propen-3RS-ol, so erhält man das Zwischenprodukt l-Jod-3RS-(ätho-xyäthoxy)-3-(bicyclo[3.2.0]hept-3-yl-lE-propen.
Analyse:
NMR(CDCU): ö 3,5, 4,2, Multiplett, 3H 4,8. Multiplett, 1H 6,0 bis 7,0, Multiplett. 2H
Beispiel 12
Dieses Beispiel illustriert eine typische Herstellung von 1-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoxy)-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yf)-lE-buten.
A. Herstellung von l-Chlor-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten-3-on.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, Teil C, jedoch unter Ersatz der 5-(Bicyclo[3.2. l]oct-2-yl)pentansäure durch (Bicyclo[3.2.1]hept-2-yl)-essigsäure (AldrichNr. 12,726-4), so erhält man das Zwischenprodukt l-Chlor-4-(bicyclo[2.2. l]-hept-2-yl)-lE-buten-3-on.
Analyse:
NMR(CDCli): ô 6,2, Dublett, J=13Hz, 1H 6,95, Dublett, J=13Hz, 1H
B. Herstellung von l-Jod-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten-3-on.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, Teil D, jedoch unter Ersatz des l-Chlor-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)hept-2-yl)-lE-hepten-3-ons durch l-Chlor-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten-3-on, so erhält man das Zwischenprodukt l-Jod-4-(bicy-clo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten-3-on.
Analyse:
NMR(CDC1,): ô 7,20, Dublett, J=15Hz, 1H 7,85, Dublett J=15Hz, 1H
C. Herstellung von l-Jod-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten-3RS-ol.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, Teil E, jedoch unter Ersatz des l-Jod-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten-3-ons durch l-Jod-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten-3-on, so erhältman das Zwischenprodukt l-Jod-4-(bicyclo[2.2.1]-hept-2-y 1)- lE-buten-3RS-ol.
Analyse:
NMR(CDC13): Ô 5,04, Multiplett, 1H
6,1 bis 6,8, Multiplett, 2H
D. Herstellung von l-Jod-3RS-(l-äthoxyäthoxy)-bicyclo-[2.2. l]hept-2-yl)-lE-buten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, Teil F, jedoch unter Ersatz des l-Jod-7-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-lE-hepten-3RS-ols durch l-Jod-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten-3RS-ol, so erhält man das Zwischenprodukt l-Jod-3RS-(l-äthoxy-äthoxy)-4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-lE-buten.
Analyse:
NMR(CDClj): ô 3,5, Multiplett, 3H 4,7, Multiplett, 1H 6,1 bis 6,6, Multiplett, 2H.
Beispiel 13
Dieses Beispiel illustriert eine typische Herstellung von Me-thyl-7-(6-oxocyclohex-l-enyl)hept-5Z-enoat.
A. Herstellung von 7-öxabicyclo[4.3.0]non-2-en-8-on.
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren von E. J. Corey undT. Ravindranathan, Tetrahedron Letters, 4753 (1971) dargestellt.
EineLösungvon 13,8gder obigen Verbindung in 100 ml trockenem Methylenchlorid (vor der Verwendung durch Tonerde «Woelm», Aktivität I geleitet) wird bei —78°Cunter Argon gerührt, während im Verlauf von Vi h 19,0 ml (107 Millimol) Diisobutylaluminiumhydrid zugetropft werden. Nach 3 h bei —78°C wird das Reaktionsgemisch bei —78°C durch langsame Zugabe von mehreren Millilitern 10%iger wässriger Salzsäure abgestoppt. Das resultierende Gemisch wird mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, dann wird das Gemisch in einem Eiswasserbad gerührt, während 100 ml 10%ige Salzsäure zugetropft werden. Die sich bildenden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Natriumchloridlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
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getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 12.3 g 7-
Oxabicyclo[4.3,0]non-2-en-8-ol erhält.
Analyse:
IR:XCS 14,3,13,7,10,87,9,90,9,61,9,27,6,90,3,40 und2,78, 3,13 (breit) Li
NMR(CDC13): ô 1,0 bis 3,0, Multiplett, 7h 4,0 bis 4,8, Multiplett, 2h 5,2 bis 6,0, Multiplett, 3h
B. Herstellung von 7-(6-Hydroxycyclohex-2-enyl)hept-5Z-ensäure.
12,5 g (296 Millimol) Natriumhydrid (57 % in Öldispersion) werden mit 95 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter Argon etwa 21/; h auf 65 bis 75° C erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das Gemisch wird unter Kühlung mit Eiswasser gerührt, während 48,3 g (109 Millimol) 4-Carboxybutyltriphenylphospho-niumbromid als Feststoff zugegeben werden. Das resultierende tiefrote Gemisch wird mehrere Minuten bei 0°C und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis sich die Hauptmenge der Salze gelöst hat (1 h). Dann wird eine Lösung von 12,2 g (87,1 Millimol) 7-Oxabicyclo[4.3.0]non-2-en-8-ol in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid im Verlauf von 2 h unter kräftigem Rühren zu der Ylid-Lösung zugetropft. Das resultierende dunkel gefärbte Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 200 ml Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden verworfen. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wird bei 0,1 mm unter Erwärmen des Gefässes auf 50° C und Kühlen der Vorlage mit einem Aceton/Trockeneisbad verdunstet. Die Ausbeute an orangefarbenem rohem Öl beträgt 32,5 g (theoretische Ausbeute 19,5 g), das Rohprodukt enthält ausser dem gewünschten Produkt beträchtliche Mengen an aromatischem Nebenprodukt, wie aus dem NMR-Spektrum ersichtlich. Das Öl wird mehrmals mit einem warmen 1:1-Gemisch aus Äther und Pentan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 11,9 g 7-(6-Hydroxycyclohex-2-enyl)hept-5Z-ensäure erhält. Ein Teil des Produkts wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure/ Celite (85:15) unter Gradienteneluierung mit Benzol bis Äthylacetat gereinigt, wobei man die reine 7-(6-Hydroxycyclohex-3-enyl)-hept-5Z-ensäure erhält.
Analyse:
IR:XCS 9,35,8,08,7,10,6,95,5,85,3,40 und 2,78 bis 4,17ji (breit)
NMR(cdc13): ô 1,1 bis 2,8, Multiplett, 13H 2,1, Multiplett, 1H 5,2 bis 6,3, Multiplett, 6H Massenspektrum (70 eV): m/e224,220,206,147,133,127,119, 105, 97, 91,80, 79, 67 und 55.
Analyse:
IR: X.™" 952,8,07,7,09,6,95,5,85,3.40,3,37und2,78 bis4,17n (breit)
NMR(CDC13): ô 1,3 bis 3,2, Multiplett, 13H 5 5,2 bis 6,2, Multiplett, 4H
8,5, breites Singulett, 1H D. Herstellung von Methyl-7-(6-oxocyclohex)-l-enyl)hept-5Z-enoat.
Eine Lösung von 13,0 g roher 7-(6-Oxocyclohex-2-enyl)hept-10 5Z-ensäure in 200 ml trockenem Methanol wird unter Rühren in Argonatmosphäre mit 2 ml Acetylchlorid versetzt. Die resultierende gelbe Lösung wird 2,6 Tage stehen gelassen (in einem Wiederholungsfall reichten 16 h aus). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet und der Rückstand wird in Äther gelöst, 15 die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen .Die Waschlösung wird mit Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 11,6 g rohes Methyl-7-(6-oxocyclohex-l-enyl)-hept-5Z-enoat in Form 20 eines gelben Öls erhält. Dieses Produkt wird durch Chromatographieren an Kieselsäure/Celite (85:15) chromatographiert unter Graduenteneluierung mit Benzol bis Äthylacetat, wobei 0,78 g eines ca. 80 % reinen Materials und 8,41g reines Material erhalten werden.
25 Analyse:
IR: 9,17, 8,55, 8,35, 8,00, 7,30, 7,04, 5,95, 5,74 und 3,39m-NMR(CDC1,): ô 1,3 bis 2,5, Multiplett, 12H 2,9, Multiplett, 2H 3,67, Singulett, 3H 5,45, Multiplett, 2H 6,7, Multiplett, 1H
30
C. Herstellung von 7-(6-Oxocyclohex-2-enyl)-hept-5Z-en-säure.
Zu einer Lösung von 15,8 g 7-(6-Hydroxycyclohex-2-enyl)-hept-5Z-ensäure (erhalten durch die vorstend beschriebene Extraktion mit Äther/Pentan) in 300 ml Aceton werden unter Rühren und Eisbadkühlung 30 ml Standard-Jones-Reagens zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 10 min bei 0°C gerührt und dann mit mehreren Millilitern Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren 10 minütigem Rühren bei 0°C werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser gelöst und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 13,0 g rohe 7-(6-Oxocyclohex-2-enyl)hept-5Z-ensäure in Form eines gelben Öls erhält.
Beispiel 14
A. Inhibierung der Aggregation menschlicher Blutplättchen 35 durch Prostaglandin-Analoga der Formellll.
Die Fähigkeit derTestverbindungen zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation wurde mittels einer Abwandlung des turbitometrischen Verfahrens von Born [Nature, 194:927 (1962)] ermittelt, von menschlichen Freiwilligen, die innerhalb 40 der vorangehenden 2 Wochen kein Aspirin oder aspirinhaltige Produkte eingenommen hatten, wurde Blut in heparinisierten Behältern gesammelt und 1 h absitzen gelassen. Das an Blutplättchen reiche überstehende Plasma (prp) wird gesammelt und abgekühlt. Es wurden stets silikonierte Glasgefässe verwendet. 45 1,9 ml PRP und 0,2 ml Testverbindung in entsprechender Konzentration (0,001 bis 100 mcg) oder 0,2 ml destilliertes Wasser (Vergleich) werden in Probeküvetten gefüllt. Die Küvet-ten werden 15 Minuten in einen Inkubationsblock von 37° C gestellt und dann in ein mit einem Linienschreiber ausgestattetes 50 Spektrophotometer gestellt. Nach 30 bis 60 sek werden in jede Küvette 0,2 ml einer Lösung zugegeben, die erhalten wurde durch Verdünnen einer Lösung von Kalbshautcollagen mit Tyrode-Lösung im Verhältnis 1:9. Die Aggregation ergab sich aus einer Abnahme der optischen Dichte. 55 Die Berechnung des Inhibierungsgrades der Blutplättchenaggregation für j ede Konzentration der Testverbindung erfolgte nach der Methode von Caprino et al., [Arzneim-Forsch., 23: 1277 (1973)]. Die EDjn-Werte wurden dann graphisch ermittelt.
Die Aktivitäten wurden wie folgt bewertet:
60
ED.,,, (mcg/kg)
Aktivitätswert keine Aktivität
> 1,0
65 > 0,1 < 1,0
> 0,01 < 0,1
> 0,001 < 0,01 < 0,001
0
1
2
3
4
5
630 353
20
B. Wirkung der Prostaglandin-Analogen der Formel III auf die Magensekretion bei der Ratte.
Zur Feststellung der Einwirkung der Testverbindungen auf die Magensekretion wurde ein Verfahren verwendet, das auf dem Verfahren von Lipmann [J. Pharm. Pharmacol.,21:335 (1968)] basierte. Ratten gleichen Geschlechts von 150 bis 200 g Körpergewicht wurden in Sechsergruppen verteilt. Die Tiere blieben 48 h vor den Versuchen ohne Futtter, Wasser war ad libitum vorhanden. Die Tiere wurden mit Äther anästhetisiert, der Bauchraum wurde durch einen Mittellinienschnitt geöffnet und der Pylorus wurde abgebunden. Die Testverbindungen wurden aus Vorratslösungen verdünnt, so dass eine Menge von 1,5 mg/kg in einem Volumen entsprechend 1 ml/kg verabreicht wurde. Die subkutane Injektion erfolgte direkt nach dem chirurgischen Eingriff und nochmals 2 h später, so dass insgesamt 3,0 mg/kg verabreicht wurden. Die Verdünnungen erfolgten mit Phosphatpuffer (pH 7,38) wie von Lee et al. [Prostaglandins 3:29 (1973)] vorgeschlagen, um entsprechende Stabilität der Wirkstoffe im subkutanen Depot sicherzustellen. Jede Verbindung wurde bei einer Rattengruppe getestet, die Vergleichsgruppe erhielt nur den Träger.
4 h nach der Pylorus-Ligatur wurden die Tiere mit Äther getötet, der Magenmund wurde abgebunden und die Mägen wurden entfernt. Das Volumen der Magensekretion wurde gemessen und der Inhalt wurde mit 5000 Umdrehungen pro 10 min lang zentrifugiert. Die Gesamtsäure in der überstehenden Flüssigkeit wurde gegen O,ln-Natriumhydroxidlösung titriert und die Menge wurde in Milliäquivalenten angegeben.
Volumen und Gesamtsäurewerte bei der behandelten Gruppe wurden mit den Werten der Vergleichstiere nach dem T-Test verglichen. Die antisekretorische Wirkung wurde nach folgender Skala ermittelt:
Zur Berechnung verwendet man als Vergleichswerte diejenigen, die direkt vor der Verabreichung jeder Dosis liegen. Die Richtung der beobachteten Veränderung (+ für Zunahme und - für Abnahme) wird ebenfalls angegeben. Die den Blutfluss um 100 ml/min (EDmo ml/min) verändernde Dosis wird graphisch berechnet und wie folgt zur Bewertung der Aktivität verwendet:
10
ED|(]nml/Min. mcg
Aktivitätswert
> 10,0 1,01-10,0 0,11-1,0 0,01-0.1
0
1
2 3.
15
20
25
30
Abnahme der Akzidität
Aktivitätswert
35
<26 *
26-50, nicht signifikant 26-50, signifikant 51-75 76-100
0
1
2
3
4
40
45
50
55
C. Wirkung der Prostaglandin-Analoga der Formel III auf den Oberschenkelblutfluss beim Hund.
Die peripheren vasodilatorischen oder Konstriktor-Wirkungen der Testverbindungen wurden an Mongrel-Hunden beiderlei Geschlechts von 10 bis 20 kg Körpergewicht ermittelt, die durch intravenöse Gabe von 35 mg/kg Natriumpentobarbital anästhetisiert worden waren. Eine äussere Iliacus-Arterie wird direkt oberhalb des Oberschenkelbogens auf einer Länge von etwa 5 cm durchschnitten und ein zuvor kalibrierter, nicht-konnulierender elektromagnetischer Durchfluss-Sensor mit einem Lumen zwischen 2,5 und 3,5 mm wurde eng um das Gefäss angelegt. Die Kanülen werden bei intraarterieller Verabreichung des Wirkstoffs in einem Zweig der Arterie, der distal von der Stelle des Fliessmesser-Sensors ansteigt, zur Bestimmung des systemischen Blutdrucks in der kontralateralen Oberschenkelarterie und zur künstlichen Beatmung mit Raumluft in der Trachea angesetzt. Der Oberschenkel-Blutfluss und systemischer Blutdruck werden 60 kontinuierlich mit einem elektromagnetischen Strömungsmesser bzw. Druckumwandler aufgezeichnet.
Nach entsprechender Kontrollzeit werden die Testverbindun-gen intraarteriell in logarithmisch ansteigenden Dosen von 0,001 bis 10 mcg in einem Volumen von 0,5 ml und mit 5 bis 10 65
minütigen Pausen injiziert. Die maximalen Veränderungen im Blutfluss und alle Veränderungen des Blutdrucks werden für jede Dosis in absoluten Werten angegeben (ml/min und mm Hg).
D .Wirkung der Prostaglandin-Analoga der Formel IH auf Blutdruck und Herzgeschwindigkeit bei der anästhetisierten Katze.
Die akute Wirkung der Testverbindungen auf Blutdruck und Herzgeschwindigkeit wurde bestimmt an Katzen beiderlei Geschlechts, die mit einem Gemisch aus Pentobarbitalnatrium (intravenös 35 mg/kg) und Barbitalnatrium (intravenös 100 mg/ kg) anästhetisiert worden waren. Kanülen wurden eingesetzt und zwar in der Trachea, um eine angemessene spontane Ventilierung zu ermöglichen, in einer Oberschenkelarterie zur Aufzeichnung des B lutdrucks mit einem Spannungsumwandler und in einer Beinvene zur Wirkstoffverabreichung. Die Herzgeschwindigkeit wurde mit einem Cardiotachometer aufgezeichnet, welches von der R-Wele des Elektrokardiogramms angetrieben wurde. Nach 10 min stabiler Werte für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit wurde die Testverbindung intravenös in von 0,01 auf 10,0 mcg/kg ansteigenden Dosen verabreicht, wobei die Dosen logarithmisch ansteigen und in Abständen von 10 min injiziert werden. Sämtliche Dosen werden in einem Volumen von 0,1 ml/kg gegeben. Die durch die Testverbindung bewirkten Veränderungen von Blutdruck und Herzgeschwindigkeit werden in absoluten Einheiten angegeben (mm Hg und Schläge pro Minute) und in % der Werte, die direkt vorder Verabreichung jeder Dosis aufgezeichnet wurden. Biphasische Reaktionen werden in der Reihenfolge, in der sie auftreten, erfasst. Die Richtung der Veränderungen wird ebenfalls beobachtet (+ für Zunahme und — für Abnahme).
Die Aktivität der Verbindungen in diesem Test wurde nur auf der Basis der beobachteten Hypotension beurteilt. Die EDjo mm Hg (Dosis zur Verminderung des Blutdrucks um 50 mm Hg) wurde graphisch berechnet und die Verbindung wurde gemäss folgender Skala bewertet:
ED5o mmHg, mcg/kg
Aktivitätswert
> 10,0 1,01-10,0 0,11-1,0 0,01-0,1
Die Tabelle D fasst die Ergebnisse der beschriebenen Tests zusammen.
Tabelle D
Aktivität der Prostaglandin-Analoga der Formel III in Test A: Inhibierung der Aggregation menschlicher Blutplättchen. In Test B: Inhibierung der Magensekretion bei Nagetieren. In Test C: Zunahme des Blutflusses im Oberschenkel bei Hunden, und
In Test D: Abnahme von Blutdruck und Herzgeschwindigkeit bei normalen Katzen.
TR
Aktivitätswert
Nr.
Beispiel
Test A Test B
Test C
Test D
4118
2D
1 0
0
0
4119
2C
1 0
0
0
4098
1A
5 4
2
2
4099
1B
2 1
0
0
4116
2B
1 0
0
0
4117
2A
1 0
0
0
4166
2F
1 0
0
0
4172
2E
1 0
0
0
4096
4B
1 0
2
0
4097
4A
1 2
1
0
630 353
Beispiel Test A Test B Test C Test D
5A
1
0
NT
NT
5B
1
0
NT
NT
6A
1
1
3
1
6B
1
4
2
0
6C
1
NT
NT
NT
6D
1
NT
NT
NT
8B
NT
1
NT
NT
8A
NT
2
NT
NT
nicht getestet.
21
TR
Nr.
4189
4190
4101
4102
4173
4174
4711
4172
NT:
M
Claims (10)
- 630 3532PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel III(III)thylphosphortriamid]2-Kupfer(I)-jodid, Hexamethylphosphor-triamid-Kupfer(I)-jodid oder Kupfer(I)-thiophenolat in Berührung bringt, um eine Verbindung der obigen Formel IV zu bilden, worin XHexamethylphosphortriamid-Kupfer oder Thio-phenoxy-Kupfer bedeutet, und A, B und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und das resultierende Reaktionsgemisch mit einer Verbindung der Formel VIIio worin g eine ganze Zahl von 0 bis 10,den R-Hydroxymethylen- oder S-Hydroxymethylenrest, den Methylen-, R-Hydroxymethylen-, S-Hydroxymethylenrest,den Methylen- oder Äthylenrest, unter der Massgabe, dass K nur dann Äthylen ist, wenn J Methylen bedeutet, eine Äthylen- oder Z-Vinylengruppe,einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder den Hydroxymethylrest, und einen Bicycloalkylrest der Formel1525(CH-)2J v worin m und p ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten, und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet,unter der Massgabe, dass die Summe aus m, n und p 3 oder mehr beträgt, und dass n nicht 1 ist, wenn m und n beide 2 bedeuten, und wobei die Bindungsstelle der Alkylkette (CH2)g an den Bicycloalkylrest sich in der (CH2)m-Brücke oder in Brückenkopfstellung befindet, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV4045(CH2)■B (IV)(VU)2055worin X AJod oder Brom,eine säure-labile Hydroxylschutzgruppe in Form des 1-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, tert-Butyl-dimethylsilyl-, 2-Äthoxy-prop-2-yl- oderTriphenylmethylrests darstellen, und g und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit metallischem Lithium, einem niedrig-Alkyllithium oder -magnesium in einem inerten Lösungsmittel in inerter Atmosphäre umsetzt, um eine Verbindung der obigen Formel IV zu bilden, worin X Lithium oder Magnesium bedeutet, und A, B und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das Reaktionsgemisch mit einem der Kupfer(I)-Komplexe [Hexame-6065umsetzt, worinJ' die Methylen-oder eine =CHOA-Gruppe, worin A eine Hydroxylschutzgruppe gemäss obiger Definition ist, die Methylen- oder Äthylengruppe, wobei K nur dann Äthylen ist, wenn J' Methylen bedeutet,einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder einen Rest -CH2OA darstellen, und Q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,wobei man in einem inerten Lösungsmittel arbeitet und die 1,4-Addition stattfindet unter Bildung eines Zwischenprodukts mit säure-labiler Hydroxylschutzgruppe und die FormelKT'3035worin T', Q, L, K, J', A, g und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, aufweist, dieses Zwischenprodukt hydroli-siert und das Produkt aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII50CH20A (VII)\P"wonnA eine säure-labile Hydroxylschutzgruppe,Q den Äthylen- oder Z-Vinylenrest, und Jr den durch eine säure-labile Hydroxylschutzgruppe Ageschützten R-Hydroxymethylenrest darstellen,umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopent-l-en-lR-yl]heptan umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7-(3R-tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopent-l-en-lR-yl]hept-5Z-en umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-7-(6-oxocyclohex-l-enyl)hept-5Z-enoat umsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 3 oder 4 und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet.3630 353
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass g eine Zahl von 0 bis 4, m die Zahl 3 oder 4, n die Zahl 0 oder 1 und p eine Zahl von 2 bis 4 bedeuten.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass K den Methylenrest und J den R-Hydroxymethylen- oder S-Hydroxymethylenrest darstellen.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-7-| 3R-hydroxy-5-oxo-2R-[3S-hydroxy-3-(bicyclo-[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl [--heptanoat herstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-7-| 3R-hydroxy-5-oxo-2R[3R-hydroxy-3-(bicy-cIo[3.2.0]hept-3-yl)-lE-propenyl]cyclopent-lR-yl}-heptanoat herstellt.worin L und M Äthylen- oder cis-Vinylenreste darstellen, während der fünfgliedrige RingDie erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind Analoge der natürlichen Prostaglandine.Die natürlichen Prostaglandine sind alizyklische Verbindungen mit 20 Kohlenstoffatomen, die der Prostansäure folgender FormelC02H(I)"<"I"'7^NV^Î02HS16 2CHO(IT)10wie folgt aussehen kann:15202530verwandt sind. Gemäss Übereinkunft werden die Kohlenstoffatome der Verbindung der Formel I ausgehend vom Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe beziffert. Eine wichtige stereochemische Eigenschaft der Verbindung I ist die trans-Orientierung der Seitenketten Q—C7 und C13—C2(i, die bei allen natürlichen Prostaglandinen vorkommt. In der Formel I wie an anderen Orten der vorliegenden Beschreibung bezeichnet eine gestrichelte Linie (—) die Projektion einer kovalenten Bindung unterhalb der Ebene eines Bezugs-Kohlenstoffatoms (a-Konfigura-tion), während eine sich verstärkende Linie () die Stellung oberhalb dieser Ebene (ß-Konfiguration) anzeigt. Diese Übereinkunft bezieht sich auf sämtliche in vorliegender Beschreibung diskutierten Verbindungen.In einem von N. A. Nelson [J. Med. Chem. 17:911 (1974)] vorgeschlagenen Nomenklatursystem werden die Prostaglandine als Derivate oder Modifizierungen der natürlichen Prostaglandine benannt. In einem zweiten System, nämlich dem I.U.P. A.C. (International Union of Pure and Applied Chemi-stry)-System, werden die Prostaglandine als substituierte Hep-tansäuren benannt. Auch ein drittes Nomenklatursystem wird von Fachleuten in der Prostaglandinchemie häufig verwendet. In diesem, ebenfalls von Nelson beschriebenen System werden alle Prostaglandine als Derivate oder Modifizierungen der Prostansäure (Formel I) oder des Prostans (der Verbindung I entsprechender Kohlenwasserstoff) benannt. Dieses System wird in den Chemical-Abstracts verwendet und möglicherweise auch von der I.U.P.A.C. akzeptiert.Natürliche Prostaglandine entsprechen der Formel35404555HO///50 HO/\ HÓD-Pro s t agland in e\ -HÓE-Prostaglandine undPvF-Pro s "fc agland ineDie Prostaglandine werden nach den funktionellen Gruppen 60 im Fünfring und der Anwesenheit von Doppelbindungen im Ring oder den Seitenketten klassifiziert. Die A-Prostaglandine (PGA oder Prostaglandin A) sind durch eine Oxogruppe am Gj und eine Doppelbindung bei Cu,—CXn (A10, ") gekennzeichnet. Die B-Prostaglandine (PGE) besitzen eine Oxogruppe am G, und 65 eine Doppelbindung in C8—C,2 (As-12)-Stellung. Die C-Prostag-landine (PGC) enthalten eine Oxogruppe am G; und eine Doppelbindung in Q i — Q2 (A1 '-'^-Stellung. Die D-Prostaglandine (PGD) besitzen eine Oxogrupe am Q i und eine a-630 3534standige Hydroxylgruppe am Gj. Die E-Prostaglandine (PGE) besitzen eine Oxogruppe am G, und eine a-ständige Hydroxylgruppe am C, ] und die F-Prostaglandine (PGF) haben eine a-stündige Hydroxylgruppe am G, sowie eine a-Hydroxylgruppe am Ci i. Innerhalb dieser A-, B-, C-, D-, E- und F-Klassen der Prostaglandine gibt es jeweils 3 Untergruppen, je nach dem Vorhandensein von Doppelbindungen in den Seitenketten bei C5—Cf„ Cp—C]4-oderC[7—Ci*. Die Anwesenheit einer transDoppelbindung nur in der Stellung C l3—C i4 wird durch die tiefgestellte Zahl, angezeigt. So ist beispielsweise PGE| (oder Prostaglandin E, ) ein Prostaglandin der E-Reihe (Oxogruppe am Gi und a-ständige Hydroxylgruppe am Cn ) mit trans-Doppelbin-dung in der Stellung C]?—C!4. Die Anwesenheit einer transDoppelbindung bei Ci3—C,4 und einer cis-Doppelbindung bei C<—Cr, wird durch die tiefgestellte Zahl 2 angezeigt, wie z. B. bei PGE:. Schliesslich wird die trans-Doppelbindung bei C^—C!4,eine cis-Doppelbindung bei Cj—Cfi und eine cis-Doppelbindung bei C|7—C'is durch die tiefgestellte Zahl 3 angezeigt wie z. B. in PGE-,. Diese Regelungen gelten ebenso für die Prostaglandine der A-, B-, C-. D- und F-Reihe, bei den letzteren wird jedoch die 20 «-Orientierung der Hydroxylgruppe am G, nach der tiefgestellten Zahl durch den betreffenden tiefgestellten griechischen Buchstaben angegeben.Die drei Nomenklatursysteme werden am Beispiel des natürlichen PGF;,, der Formel2535erläutert: Nelson-System:Prostaglandin F3h oder PGF3a I.U.P.A.C.-System:7-[3R,5S-Dihydroxy-2R-(3S-hydroxy-lE,5Z-octadienyl)-cy-clopent-1 R-yl]-5Z-heptensäure 3. System (Chemical Abstracts):(5Z,9a. Ila. 13E, 15S, 17Z)-9,ll,15-Trihydroxyprosta-5,13,17-trien-l-säure.Es sei beachtet, dass bei sämtlichen natürlichen Prostaglandinen eine a-ständige Hydroxylgruppe am C|3 vorliegt. Nach dem System von Cahn-Ingold-Prelogzur Angabe der stereochemischen Verhältnisse liegt diese C|S-Hydroxylgruppe in S-Konfigu-ration vor. Das Cahn-Ingold-Prelog-System wird in allen drei Nomenklatursystemen zur Definierung der Stereochemie asymmetrischer Zentren ausserhalb des carbozyklischen Rings angewandt. Dies steht im Gegensatz zu einem Teil der Prostaglandin-literatur, in der auch am CIS die Bezeichnungen a und ß verwendet werden.11-Deoxyderivate von PGE- und PGF-Verbindungen kommen als solche nicht in der Natur vor, sie stellen jedoch eine Klasse von Verbindungen dar, die ähnliche biologische Wirkung wie die Stammverbindungen besitzen. Die obige Formel II umfasst auch 11-Deoxy-PGE- und PGF-Verbindungen, falls40bedeutet. In obiger wie auch in anderen Formeln vorliegender Beschreibung bezeichnet eine Schlangenlinie (~ ) eine kovalente Bindung in «-Konfiguration (unterhalb der Ebene) oder in ß-Konfiguration (oberhalb der Ebene).Auch PGFfi-Verbindungen kommen nicht als solche in der Natur vor, sie sind jedoch ebenfalls eine Klasse von Verbindungen mit ähnlichen biologischen Eigenschaften wie die Stammverbindungen. Die obige Formel II bezeichnet PGF|j-Verbindungen, wenn1015bedeutet.9-Deoxyderivate von PGE kommen nicht als solche in der Natur vor, auch sie sind eine Klasse von Verbindungen mit ähnlicher biologischer Wirkung wie die Stammverbindungen. Die Formel II gibt 9-Deoxy-PGE-Verbindungen wieder, wenn30<Q>t fi«HCf bedeutet.9-Deoxy-A9ao-Derivate des PGE kommen nicht als solche in der Natur vor, sie bilden jedoch eine Klasse von Verbindungen mit ähnlicher biologischer Wirkung wie die Stammverbindungen. Die Formel II gibt 9-Deoxy-A9-H'-PGE-Verbindungen wieder, wenn455055bedeutet.9a-Homo- und 9a-Homo-l 1-deoxy-Derivate von PGE- und PGF-Verbindungen kommen nicht als solchem der Natur vor, sie bilden jedoch eine Klasse von Verbindungen mit ähnlicher biologischer Wirkung wie die Stammverbindungen. Die Formel II gibt 9a-Homo- und 9a-Homo-ll-deoxy-PGE-und PGF-Ver-bindungen wieder, wennoder ersetzt ist durch einen Restder aus5630 353oder bestehen kann.1 la-Homo-Derivate von PGE-, PGF- und PGA-Verbindun- 15 Eigenschaften wie bei den Stammverbindungen erwartet wer-gen kommen nicht als solche in der Natur vor. sie bilden jedoch den. Die Formel II gibt 11 a-Homo-Derivate von PGE-, PGF-eine Klasse von Verbindungen, von denen ähnliche biologische und PGA-Verbindungen wieder, wennersetzt ist durch einen Rest0Cder aus oder bestehen kann. düngen, die ähnliche biologische Wirkung wie die Stammverbin-11-Epi-PGE- und PGF-Verbindungen kommen nicht als sol- düngen zeigen. Die Formel II gibt 11-Epi-PGE- und PGF-che in der Natur vor, sie bilden jedoch eine Klasse von Verbin- 40 Verbindungen wieder, wenn oder bedeutet. Klasse von Verbindungen, die ähnliche biologische Wirkung wie8-Iso-, 12-Iso- oder 8,12-Bis-iso (ent)-Prostaglandine kom- die Stammverbindungen zeigen. Die Formel II gibt derartige men nicht als solche in der Natur vor, sie bilden jedoch eine 55 Verbindungen wieder, wenn\ CPersetzt ist durchA''{tll\SUvV»Xr*ca voder0C630 353625Diese Iso-Modifikationen der Formel II kommen in allen Untergruppen mit verschiedenen Oxidationszuständen am Ring vor.Die neuere Forschung hat ergeben, dass Prostaglandine stets in tierischen Geweben vorhanden sind und dass die Prostag- 5 landine ebenso wie ihre synthetischen Analoga wichtige biochemische und physiologische Wirkungen bei Säugetieren im endokrinen System, auf die Fortpflanzung, im Zentralnervensystem und System der peripheren Nerven, im sensorischen System, im gastro-intestinalen System, im Blut, bei der Atmung, im cardio- 10 vaskulären System und Nierensystem zeigen.Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass im endokrinen System von Säugetieren die Prostaglandine an der Steuerung der Hormonsynthese oder Hormonfreisetzung durch die hormonfib-gebenden Drüsen beteiligt sind. Bei Ratten beispielsweise wird 15 durch PGE] und PGE2 die Abgabe des Wachstumshormons erhöht, während PGA, die Synthese dieses Hormons steigert.Bei Schafen wird durch PGE| und PGF,adie Progesteronsekretion des Eierstocks inhibiert. Bei verschiedenen Säugetieren wirken PGFi„ und PGF;„ als luteolytische Faktoren. Bei Mäusen 20 wird durch PGE,, PGE2, PGF|« und PGF|(i die Aktivität der Schilddrüse erhöht. Bei Ratten, denen die Hypophyse entnommen wurde, wird durch PGE), PGE2 und PGD|a die Steroidbil-dung in der Nebennierenrinde stimuliert.Im Fortpflanzungssystem des männlichen Säugetiers wird durch PGE) der glatte Muskel des Vas deferens kontrahiert. Im weiblichen Fortpflanzungssystem kontrahieren PGE- und PGFa-Verbindungen die glatte Muskulatur des Uterus. Im algemeinen werden durch PGE-, PGB- und PGA-Verbindungen in vitro Streifen von menschlichem Uterusmuskel entspannt, während PGFa-Verbindungen derartige isolierte Präparate kontrahieren. Durch PGE-Verbindungen wird im allgemeinen die Fruchtbarkeit des weiblichen Fortpflanzungssystems erhöht, während PGF2u contragestationale Wirkung besitzt. PGF2a scheint auch ani Mechanismus der Menstruation teilzunehmen. Im allgemeinen übt PGE2 starken Oxytocin-Effekt bei der Einleitung der Wehen aus, während durch PGF2a in frühen Stadien der Schwangerschaft ein spontaner Abort bewirkt wird.PGFU-Verbindungen wurden aus verschiedenen Nervengeweben isoliert, sie scheinen als Neurotransmitter zu wirken. Die Übertragung in motorischen Gängen des Zentralnervensystems wird durch PGE] verzögert, durch PGF2a erleichtert. Es wurde berichtet, dass PGE] und PGE2 die Freisetzung des Transmitters aus adrenergischen Nervenenden bei Meerschweinchen inhibieren.Durch Prostaglandine wird in vivo und in vitro die Kontraktion der glatten Magen/Darmmuskulatur stimuliert. Bei Hunden wird durch PGA], PGEi und PGE2 die Magensekretion inhibiert, und PGA| zeigt eine ähnliche Wirkung beim Menschen.Verbindungen der PGE- und PGF-Klasse entspannen in vitro Präparate der glatten Tracheal-Muskulatur der meisten Säugetiere. Durch PGE] und PGE; wird der glatte Muskel entspannt, durch PGF2„ kontrahiert. PGE- und PGF-Verbindungen werden gewöhnlieh in der menschlichen Lunge gefunden und es wird angenommen, dass in einigen Fällen von Bronchialasthma die Produktion oder der Metabolismus dieser Verbindungen gestört sind.Die Prostaglandine sind an bestimmten hämatischen Mechanismen bei Säugetieren beteiligt. So wird z. B. durch PGE| in vitro die Thrombogenese über die Wirkung auf die Blutplättchen inhibiert.In verschiedenen kardiovaskulären Systemen von Säugetieren wirken PGE- und PGA-Verbindungen als Vasodilatoren, PGE,.-Verbindungen hingegen als Vasokonstriktoren, aufgrund der Wirkung auf die vaskuläre glatte Muskulatur.Die Prostaglandine werden in der Niere gefunden, sie können experimentelle und klinische renoprivale Hypertension umkehren.3035404565Die klinische Anwendung der Prostaglandine und ihrer Analoga ist weitreichend. Sie können beispielsweise verwendet werden in der Geburtshilfe und Gynäkologie zur Empfängnisverhütung, zur Behandlung von Unregelmässigkeiten der Menstruation, zur Einleitung der Wehen und zur Korrektur von Hormonfehlern , in der Gastroenterologie zur Behandlung von peptischen Geschwüren und verschiedenen Unregelmässigkeiten der Motilität, Sekretion und Absorption des Magen/Darmtrakts; im Gebiet der Atmungsorgane können sie nützlich sein zur Behandlung von Bronchialasthma und anderen Krankheiten mit Bronchienverengung; in der Hämatologie sind sie brauchbar gegen das Zusammenlagern der Blutplättchen und bei Krankheiten wie Venenthrombose, thrombotischer Koronarocclusion und anderen, mit Thromben verbundenen Krankheiten. Sie sind ferner therapeutisch brauchbar bei Kreislaufstörungen wie Hypertension, peripheren Vasopathien und Herzkrankheiten.Bezüglich einer vollständigeren Übersicht über die chemischen, physiologischen und pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine wird verwiesen auf The Prostaglandins, Bd. I., P. Ramwell, Ed., New York, Plenum Press, 1973; Ann. N. Y. Acad. Sei., 180:1—568 (1971) : und Higgins und Braunwald, J. Am. Med. Assn., 53: 92-112 (1972).Aus der BE-PS 815 372 sind Cycloalkyl- und Adamantylderi-vate von Prostaglandinen bekannt. Aus der NL-PS 7315 307 sind Cycloalkyl-, Adamantyl- und 2-Norbornylderivate von Prostaglandinen bekannt.
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