DE2166798A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclischen lactondiolen und deren racemische gemische - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclischen lactondiolen und deren racemische gemische

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Description

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen und deren racemische Gemische
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen und deren racemische Gemische, die sich zur Herstellung von Prostaglandinen eignen. .
Kürzlich wurde die Herstellung eines racemisehen bicyclischen Lactondiols der Formel
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von B.J. Corey et al., J. Am. Chein. Soc. 91, 5675 (1969) beschrieben, ferner eine optisch aktive Porin davon, siehe E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (I97o). Auch die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGSp und sowohl in der dl- wie in der optisch aktiven Form, ist aus obigen Veröffentlichungen bekannt.
Bekanntlich besitzen die Prostaglandine mehrere Asynnnetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor (siehe Hugteren et al., Nature 212, 38-39 (1966)j Bergstrom et al., Pharmacol. üev. 2o, 1 (1968) ). Jede der hier angegebenen Formeln für PGS2, PoF2OC * PGE3 mid P&I?3o( gilDt ein Kolekiil der optisch aktiven, natürlich vorkommenden Form des Prostaglandins wieder.
Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Strukturen:
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509842/093
COOH
PGF
OH
COOH
PGB
OH
COOH
: COOK
427 09 37
ORIGINAL INSPECTED
Siehe auch die Formeln XVI, XXII, XXIV und XXVI, die mit obigen Örorineln identisch sind falls r^J die Bindung der Hydroxylgruppe in O( (S)-Konfiguration darstellt. Bas ^Le MId jeder dieser Formeln bezeichnet ein Molekül der enantiOHorphen Form des Jeweiligen Prostaglandins. Mit "ent-PGE " wird so beispielsweise das Enantiomorphe von PGE, bezeichnet. Die raceinische oder dl-Form des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden Molekülarten, z.B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Iso- rmeren recht sdrehen.d ist, ist das andere im gleichen Ausmaß linksdrehend. Ein racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und 1-Isomeren zeigt Iceine optische Drehung. Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen Gemische mit einer optisch· ' aktiven Substanz führt zur "Bildung von Diastereoisomeren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z.B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Eine weitere," in dieser Beschreibung gebräuchliche Bezeichnung ist "15-Bpimer". In Bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter.Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Die Bezeichnung "15B-PGE5" gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15 ß(B.)-Konfiguration aufweist, anstelle der 0{(S)-Konfiguration des PGE55.
» ^eren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologisehe Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol., ilev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE2-, PGFpn- und. PGAp-Verbindungen, geraessen an mit Pentobarbital-Katrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammerj
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Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF?^ -Verbindinigen; Die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen "beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Huskulatur, die antilipolytische "wirkung, nachgewiesen am. Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glyeerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Hagensekretion durch PGE2- und PGA2-Verbindungen, nachgewiesen an Plunden, deren Sekretion durch Putter oder Eistarain-Infusion stimuliert worden v/ar; die Virkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Slutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättehen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Sinwirkungen, z.B. Verletztmg der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. durch ASP, A2P, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGB2~Verbindungen v/ird ferner Hautwachsttun und ICeratinisierung gefördert, wie durch Appli-. kation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt. -
Aufgrund ihrer biologischen "tfirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten, und unerwünschter physiolo^scher Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Hausen, Ratten, Kaninchen und Affien,
Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die . PGBp-Verbindungen.eiHBeiilieSaiek bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Blutabzug aus der Rase verwendet werden. Zu dieses Zweck werden die Verbindungen in Uosen von etwa 1o/Ug bis etwa
ö9o4>2/ÖS«Ji/ ΛΙ_
1o mg pro nil eines pharruakologisch geeigneten flüssigen trä gers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.
Die PGEp- "und PGA2-Yertündungen sind ferner bei Säugetieren einschließlich Tienschan sowie bestimmten Hutztieren wie Hunden und Schweinen "brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Kagen/lJarmgesehwüren vermindert oder vermieden v/erden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden : kann. Für diesen Zweck v/erden die Verbindungen intravenös, 'subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1 /ug bis etwa 5oo /ug pro kg Körpergewicht pro läinute, oder mit einer Gesamtdosis pro Q?ag durch Injektion oder Infusion von etwa o, 1 bis etwa 2o mg pro kg Köx'perge wicht, wobei die genaue Kenge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. ' "
3)ie PGE0-. PGF^ - und PGPn ^-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättehen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Shrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Jienschen, Zaninchen und hatten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Hyocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atheroscterose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denei die zugrunde liegende iLtiologie mit einem Lipoid-üngleichgewient oder mit Hyperlipidäiiiie zusammenhängt. Tür die genannten Zvrecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere
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■ ■ . - 7 -:
in Hot Situationen, wird die intravenöse Verabreichung bevox-sugt. Man verwendet Losen von etwa 0,005 Ms etwa 2o mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch, hier von Alter, G-ewicht und Zuctand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGSp-, PGF2Qi - und PGF2ß-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen .Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen, Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet v/erden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. "Wahrend dieser Zirkulationen neigen aggre— gierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und -von Seilen der Zirkulationsvorrichtimg. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. 3?ür den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt-. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie latzen, Hunde, Kaninchen, Affen, und Ratten zur Sntv/icklung neuer Methoden und Techniken zur Grgan- und Gliedertransplantation.
Die PGE^-Verbindungen sind äußerst wirksame" Stimulatoren der glatten liusktilatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-liitteln wie Gxytocin und den verschiedenen Kutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PGB2 beispielsweise ist daher brauchbar anstelle, von oder zusaivu/ien mit weniger als den üblichen Mengen dieser
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bekannten Stimulätoj/en, beispielsweise zur brleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der.Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke-wird die PGEp-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer isosis von etwa o,o1 bis etv/a 5o /Ug pro kg 'Körpergewicht pro Hinute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Losen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert, oder v/ährend des Wochenbetts in einer Kenge von o,o1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro i'ag infundiert, wobei die genaue I»osis vom Alter, Gewicht und Zustano. des Patienten abhängt.
liie PGSp-, PGFpß- un^ PGAp-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etv/a 5ο /ug pro kg Körpergewicht pro 14inute, oder in einer oder mehreren Dosen von etv/a 25 bis 5oo /Ug pro kg Körpergewicht pro tag.
Die PGE2-, PGF20, - und PGF2ß-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Uxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden v/eiblichen 'Tieren v/ie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Ilenschen, bei od,er nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinein Tod des Fötus von etv/a 2o Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zv/eck werden die Verbindungen intravenös mit einer i'osis von o,o1 bis 5o /ug pro kg p=e-Körpergewicht pro iiinute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten V/ehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere ««ochen nach dem Ge bur ts Zeitpunkt die natürlichen V/'ehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 6o Stunden
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nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen "begonnen haben.
Die PGE2-, PGP20J - und PGF2ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniseyelus bei ovulierenden v/eiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl., sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGF2Q. systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitraum der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. "Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.
Da die PGE^-Verbindungen v/irksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren einschließlieh Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Iiipoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsind
säuren verbundenris%, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.
Die PGEp-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Sieren einschließlich Menschen. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie-Stellen überdecken
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sollen durch anschließendes "i/achstuia nach außen unter Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).
Für die obigen Zwecke v/erden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwüns.cht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder !"einteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich reine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur ixpischen Anwendung bei Verbrennungen - zweiten und/
oder dritten Grades mit Bereichen von 5 "bis 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 5 Ms 1ooo /Ug/ml der PGE^-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Heomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxy tetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Kafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z.B.' Hydrocortison, Prednisolon, Hethylprednisolon und Fluprednisolon eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt.
Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren
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- li -
zur Herstellung von Zwischenprodukten zur technischen Prostaglandin-Darstellung. Solche Zwischenprodukte sollen auch in optisch aktiver Form gewonnen werden. /
Die erfindungsgeinäß erhältlichen Zwischenprodukte sind brauchbar zur. Herstellung von PGE2, PGF20^ » PG]?2ß 1^ PGA2» und deren Racematen, die "bekanntlich für die oben "beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Ferner können die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomorphem PGE2* -^1W ' TG^2Q v2ld- ΐ(*λ2> ferner von ^GS5, PGF^0. , PGF-,ß lind PGA- und deren Enantiomorphen und ihren . 15ß-Epimeren verv/endet v/erden, die sämtliche ebenfalls für die oben beschriebenen pharraakologischen Zwecke brauchbar sind. Diese neuen Verbindungen sind v/esentlieh spezifischer.in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Diese neuen prostaglandinartigen Verbindungen sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedenes und engeres 1>:/irkungsspektruin als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d.h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen.
BAD ORIGiNAL
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven bicyclischen Lactondiols der Formel
'. 0
oder ihres Spiegelbilds oder eines entsprechenden Racemats, worin ¥ den 1-Pentyl-, cis-1-Pent-2~enyl- oder 1-3?ent-2-inylrest und ^%/ die Bindung der Hydroxylgruppe der Seitenkette in oC- oder ß-Konfiguration bezeichnet, bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein optisch, aktives tricyclisches Lactonalken oder -alkenin der i'ormel
CH=CH-Y
BAD ORIGINAL
5098U2 /0937
oder ihres Spiegelbilds oder ein entsprechendes Racema/t, worin Y den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und *^J <jie Bindung des Rests am Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:
a) Oxydation der -CH=GH-Gruppierung unter Bildung eines Epoxyrings,
b) Hydrolyse des resultierenden Spoxyds unter Bildung eines Gemischs aus bicyclisciieai iactondiol und tricyclischeia Lacton— glycol,
c) Formolyse des Gemische unter Bildung des Diformiats des bicyclischen lactondiolsr und
d) Hydrolyse des Diaiaeisensäureesters zum bicyclischen Lacton-
unter der Maßgabe, daß, falls V/ der cis-1-Pent-2-enylrest ist, die Acetylengruppe vor oder nach einer der Stufen b) bis d) zur cis-CH=CH~Gruppe reduziert wird.
BAD ORIGINAL
... 12t -
Schema B
CH=GH-X
VII
CH-CH-W
XXXVIII
OE CH-
XXXIX
OCHO OCHO
XL
OH
/S
OH
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In den IOrmeln VII, X^ , Χβ, XZXVIII, XXXIX und XL "bedeuten E -und Vi "beide Y/asserstoff, oder der eine ^ubstituent bedeutet Wasserstoff und der andere den Formylrest, Y stellt den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest dar und i^/"bez°ichnet die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration, oder die bindung der Reste OE und OM in Threo- oder Erythro- · Konfiguration, oder die Bindung an die Seitenkette in O^ - oder ß-Konfiguration, und ^r \^ "bezeichnet die Bindung des Epoxydr-Sauerstoffs an die Seitenkette in Oi- oder ß-Konfiguration.
Das Alken oder Alkenin der ^ormel VII, welches durch die Stufen a) bis f) von Schema A erhalten wird, wird in das Epoxyd der ^ormelXXXVIII tiberführt, indem man die Verbindung YII mit einer Peroxyverbindung wie Wasserstoifperoxyd oder vorzugsweise einer organischen Percarbonsäure mischt. Geeignete Percarbonsäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perlaurinsäure, Perkampfersäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und dgl. Peressigsäure wird besonders bevorzugt.
Die Peroxydation v/ird zweckmäßig durchgeführt, indem man das Ausgangsmaterial VII mit etwa 1 Äquivalent Persäure oder Wasserstoffperoxyd, zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel, . z.B. Chloroform, mischt. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich rasch, und das Epoxyd der formel XXXVIII wird in konventioneller Weise isoliert, z.B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels und gegebenenfalls Entfernen der der Persäure entsprechenden Säure. Eine Reinigung des Oxyds vor der Weiterverwendung in der nächsten Verfahrensstufe ist gewöhnlich nicht erforderlich·
Zur Umwandlung des Epoxyds der ^ormel XXXVIII in das Dioldiformiat XL kommen zwei Methoden infrage. Gemäß der einen v/ird das Epoxyd hydrolysiert unter bildung eines Gemische aus Glycol XXXIX, worin E und H wasserstoff sind, und Diol X , +ß.. Man arbeitet mit einer verdünnten Lösung von Ameisensäure in einem inerten mischbaren Lösungsmittel v/ie Aceton, Diinethyl-
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sulfoxyd, A'thylacetat oder Tetrahydrofuran. Man kann Temperaturen von -2ο Ms 1oo°C anwenden, obgleich etv/a 25 C bevorzugt v/erden. Bei niedrigeren Temperaturen wird das gewünschte Gemisch sehr langsam gebildet. Bei höheren Temperaturen wird die Ausbeute durch unerwünschte Nebenreaktionen verschlechtert, Anschließend wird das Gemisch aus Glycol-Diol mit Ameisensäure, vorzugsweise praktisch 1oo$iger Ameisensäure, bei etwa 25°C in Berührung gebracht, wobei man das Diolformiat er-" hält. Unter "praktisch toojSiger Ameisensäure" v/ird eine Reinheit von mindestens 99,5$ verstanden. .
Gemäß der weiteren Methode wird das Epoxyd der Formel XXXVIII direkt einer IPormolyse unterworfen. Vorzugsweise arbeitet man mit praktisch 1oo$iger Ameisensäure bei etv/a 25°C Ein inertes !lösungsmittel wie Di chlorine than, Benzol oder Diäthyläther kann verwendet werden.
In beiden Fällen liegt das Glycolmonoformiat der ^ormel XXXIX, worin einer der Substituenten E und M aus Wasserstoff und der andere aus dem Pormylrest besteht, häufig als Zwischenprodukt vor. Es wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern mit der praktisch 1oo$igen Ameisensäure in das Diol-Diformiat Xl umgewandelt.
Das Dioldiformiat XL wird als Gemisch von Isomeren erhalten, in welchen die ^ormylgruppen der Seitenkette in 0(- und ß-Konfiguration vorliegen. Das Gemisch wird direkt ohne Trennung in die Diole X^ und X0 überführt. Zu diesem Zweck werden die Dioldiformiate mit einer schwachen Base wie z.B. einem Alkaline tallcarbonat, -bicarbonat oder -phosphat, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat in einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Zu dieser basischen Hydrolyse sind Temperaturen von 1o bis 5o°C geeignet, bevorzugt arbeitet man bei etv/a 25°C. Das Produkt besteht aus einem
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Gemisch, welches die Diole X^ und' Xp enthält, bei denen die Hydroxylgruppe der Seitenkette in ^- oder ß-IConfiguration vorliegt. Die. Trennung der Diole kaiin in bekannter V/eise erfolgen, zweclanäßig durch Chromatographieren, beispielsweise an Silikagel oder i'onerde. .
Schema B zeigt Unterschiede in den Endgruppen der Seitenketten der Formeln VII, XXXVIII, XXXIX, XL, X0/ und Xß. In formel VII ist Y auf den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest beschränkt, während in den anderen Formeln ¥ den 1-Pentyl-, cis-1-Pent-2-enyl- und 1~Pent-2-inylrest umfaßt» Analog wie gemäß Schema A werden die Verbindungen, worin ¥ einen cis~-1-Pent-2-enylrest darstellt, durch 5.eduktion der Acetylengruppe zur cis-CH=CH-Gruppierung erhalten, wobei diese Reduktion in an sich bekannter Weise zu beliebigem Zeitpunkt nach der Epoxydierung der Verbindung VII erfolgen kann. ·
Das optisch aktive, tricyclische Lactonglykol der Formel
.CH-CH-Y
? Ί
OH OH
509842/0937
oder ihres Spiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung
den gemäß dieser Formel und deren Spiegelbild, worin Y/"i~Pentyl- oder "J-Pent-2-inylrest "und ^j die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in 5xo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette ,in Q(- oder ß-Konfiguration bezeichne^ läßt sich dadurch herstellen, daß man - ■- s---""-
(a) einem-optisch aktiven oder raceinischen Bicyclo-2T"3· 1 .o 2-en-6-carboxaldehyd in ein optisch aktives Acetal der Formel
oder deren Spiegelbild, oder ein entsprechendes Racemat, worin R1 und Rp einzeln Älkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel
BAD ORIGINAL
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-Οι
R,
C ι
R^
-C-J
Xp
Ά8
darstellen, worin R5, R., R^, Rg, R„ und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl "bedeuten, Tinter der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Rest R ein Phenyl-' rest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 "bis to "beträgt rind χ die Zahl ο oder 1 darstellen, umwandelt,
("b) dieses optisch aktive oder racemische Acetal in ein optisch aktives tricyclisches Mono- oder Dihalogenketon der Formel
0 //
P-R11
CH
OR.
• OR,
oder deren Spiegelbild, oder ein entsprechendes Raeemat, worin Κ.. Brom oder Chlor und R... ein Wasserstoff atom, Brom oder Chlor darstellen, umwandelt,
(c) das optisch aktive oder racemische tricyclische Mono- oder Dihalogenketon in ein optisch aktives tricyclisches Keton der Formel ·
50984 2/0937 '
!bad original
CH
oder deren Spiegelbild oder ein entsprechendes Racemat überführt,
(d) das optisch aktive oder racemische tricyclische Keton zu einem optisch aktiven tricyclischen lactonacetal der Formel
CH . "^OR,
oder ihres Spiegelbilds oder einem entsprechenden Racemat oxydiert, *
(e) dieses optisch aktive oder racemische tricyclische lactonacetal zu einem optisch aktiven tricyclischen Laetonaldehyd der formel
BAD ORIGINAL
509842/09 3-7
CHO
oder deren Spiegelbild oder zu einem entsprechenden Racemat hydrolysiert,
(f) den optisch aktiven oder racemisehen tricyclischen Lactonaldehyd in ein optisch aktives tricyclisches Lactonalken oder -alkenin der Formel . "
CH=CH-X
oder ihres Spiegelbilds oder in ein entsprechendes Racemat überführt und
(g) das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonalken oder -alkenin hydroxyliert unter Bildung des oben genannten optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lactonglycols. " .
Schema A erläutert die Überführung des bicyclischen Aldehyds I in das tricyclische lac.tonglycol VIII über die Stufen a-g. In den Formeln I bis ;/ von Schema A bezeichnen R^ und R„ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel
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Ο C
ι ι
Ε4 Rs
-Ο
ι
worin iU, Ä4t βς» R6> R7 und R8 ^&3δ6Γ8*ο£ί» Alkylreste mit t Ms 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Eeste ein Phenylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 1o beträgt, χ bedeutet die Zahl ο oder 1,-Rq bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R- ist Brom oder Chlor und R.... stellt ein Wasserstoff atom, Brom oder Chlor dar. Y ist der 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest, ¥ der 1-Pentyl-, cis-1-Pent-2-enyl- oder i-P.ent-2-inylrest. ro bezeichnet die Bindung des jeweiligen Rests an· den Cyclo.propanring in Exo- oder Endo-Konfiguration. oder die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in oC- oder ß-Konfiguration. - . . ·
In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte linien am Ring Substituenten in o(-Konfiguration, d.h. unterhalb der Papierebene. Die Schlangenlinie bezeichnet die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentan- oder Lactonring in 0(- oder ß-Konfiguration oder an den Cyclopropanring in Exo- .oder Endo-Kohfiguration, oder sie bezieht sich auf die Bindung am Kohlenstoffatom 15 des Prostansäure Skeletts in 0((S)- oder ß(R)-Konfiguration. Die jeweils gezeichnete Formel soll das optische Isomer darstellen, welches zu einem optisch aktiven Prostaglandin der Konfiguration führt, wie sie in natürlichen,
-gewetre
aus Säugetier^- gewonnenen Prostaglandinen vorliegt.. Das Spiegel-
jeder formel gibt dann ein Molekül der enantiomorphen Form dieses Zwischenprodukts wieder. Unter "racemischer Verbindung" wird ein Gemisch aus dem optisch aktiven Isomer,- welches das Prostaglandin natürlicher Konfiguration liefert, und dessen ; Enantiorcorph verstanden.
BAD ORIGINAL 509842/0937 .
Schema A
(a)
CHO
-OR
CH
-7
1 2
II
,0
c/C/
/Aha
M .
.0R
CH-
\0R,
III
„OR
CH-
Ce)
GHO
VI
(g)
CH=CH-Y
VII
CH-CH-W
OH OH VIII !
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2168798
Der bicyclische Aldehyd der Formel I gemäß Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlieh der Bindung der Aldehydgruppe ergehen sich zwei isomere formen, nämlich Exo- und Endo. Auch hinsichtlich der lage der CyclopentendoppelMndung zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endo-form zv/ei optisch aktive (d- oder l-)-Formen, 4£oraus ii^esamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren :-gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zv/ischenprodukte beschriebenen Reaktionen ein. Zur Herstellung racemischer Produkte v/erden die nicht getrennten Isomeren verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine v/erden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend- beschriebenen Verfahrens getrennt und in der Form zur Herstellung optisch aktiver Produkte verwendet. Auch die Herstellung der Exo- und Endo-Aldehyde wird später erläutert.
Bei der durchführung der Stufe (a) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der formel II überführt. Der Aldehyd I wird entweder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol,. Propanol, Butanol oder deren Isomeren, oder einem entsprechenden Alkoholgemisch, oder vorzugsweise mit einem Glycol der Formel
R7
-C-OH
t
in der R,, R., R^, Rg, R7 "und Rß Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome 2 bis 1o beträgt, und χ die Zahl ο oder 1 bedeutet, umgesetzt. Als Beispiele für geeignete Glycole seien genannt:Äthylenglycöl,1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexan-
BAD ORIGINAL 50 9-8 42/0937
R5 ~R 5"
1
HO-C-
t 		C
1
R4 R6
diol, 3,4-Octandiol, 3,5-Bonandiol, 2,2-Mmethyl-1,3-propan-di.ol, 3,3-Dimethy1-2,4-heptandiol, 4-Äthyl~4-methyl-3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2~propandiol.
Die Umsetzung kann nach an sich "bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst und das Gemisch wird erhitzt, um das gebildete Wasser azeotrop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein säurer Katalysator wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Zinkchlorid oder dgl. zugegeben v/erden. Ferner'kann man die Ausgangsmaterialien zusammen mit dem Säurekatalysator und einem Wasserfänger wie Trimethyl-orthoformiat in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform oder !Tetrachlorkohlenstoff auf 4o bis 1QO0C erwärmen. Das Verhältnis von Aldehyd zu Glycol beträgt vorzugsweise zwischen 1:1 und 1:4.
Zur Umwandlung des Acetals II in das Keton der Formel IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal II mit einem Keten der Formel R-R1-C=C=O, beispielsweise mit HBrC=C=O, HClC=C=O, Br2C=C=O oder Cl2C=C=O umgesetzt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt man das Keten CIpC=C=O. Es wird zweckmäßig in situ hergestellt, indem man einen p,5-2,0-fachen Überschuß an Dichloracetylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder 1,4-Diaza-bicyclo/~2.2.27octan in einem lösungsmittel wie η-Hexan, Cyclohexan oder Gemischen aus isomeren Hexanen^ (Skellysolve B) bei einer Temperatur von ο bis 7 ο C behandelt (siehe z.B. Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4» S. 3o7-31o, 197o). Das Keten CIpC=C=O kann auch erhalten v/erden, indem man ein Trichloracylhalogenid zu in einem Reaktionsgefaß suspendiertem 'Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt.
509842/0937 BAD ORIGINAL
Bei der -Durchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der formel III mit einem 2- "bis 5-fachen Überschuß Zinkstaub über das stöchiometrische Verhältnis von Zn:2 Cl in Methanol, Äthanol, Äthylenglycol oder dgl. in Gegenv/art von Essigsäure, Ammoniumchlorid, iiatriumbicarbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert. Diese Reduktion kann auch mit Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel . wie Methanol-Diäthyläther-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa ο bis 5o C vorgenommen v/erden. -.
In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon IV in an sich bekannter Weise in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., in Gegenwart t· einer Base wie z.B. einem Alkalihydroxyd, -bicarbonat oder -orthophosphat, v/obei vorzugsweise ein Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Keton von 1:1 angewandt wird.
In Stufe (e) wird das Lactonacetal der ^ormel V durch, saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise in den Aldehyd VI überführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure, Ameisensäure oder dgl. verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. -
In Stufe (f ) wird der Aldehyd VI in ein Alken oder Alkenin der formel VII überführt, beispielsweise mit Hilfe, eines Ylids, wie in der Wittig-Reaktion. Zur Herstellung des Wittig-Reagenses wird ein· 1-Hexylhalogenid oder 1-Hex-3-iny !halogenid,, vorzugsweise das Bromid, verwendet, z.B. Hexyltriphenylphosphoniumbromid oder (Hex-3-inyl)-triphenylphosphoniumbromid.
In Stufe (g) wird das Alken oder Alkenin VII in an sich bekannter Weise, siehe z.B. südafrikanische Patentschrift ©- unter ^ildung des Glycols der ^ormel VIII hydroxyliert«.
BAD ORIGINAL 50 9 8 kl I09 3 7
Bei der Hydroxylierung der Endo- "bzw. Exo-Alkene werden verschiedene isomere Glycole erhalten, in Abhängigkeit "von Faktoren wie der eis- oder trans-Ständigkeit .der Gruppierung -CH=CH- in der Verbindung VII,- oder der Verwendung eines cis- oder trans-Hydroxylierungsniittels. Endo-cis-olefine ergeben mit einem cis-Hydroxylierungsmittel wie z.B. Osmiumtetroxyd ein Gemisch aus zwei isomeren Erythroglycolen der Formel VIII, Analog ergeben die Endo-trans-olefine mit einem trans-Hydroxylierungsmittel, z.B. Wasserstoffperoxyd, ein Gemisch der gleichen beiden Eryh^roglycole. Die Endo-cis-olefine und die Endo-trans-olefine ergeben gleiche Gemische der beiden Threoglycole mit trans- und mit cis-Hydroxylierungsmitteln. Die verschiedenen Glycolgemische werden durch Chromatographieren an Silikagel in die einzelnen Isomeren zerlegt. Diese Zerlegung ist jedoch gewöhnlich nicht notwendig, da jedes isomere Erythroglyeol und jedes isomere Threoglycol als Zwischenprodukt in den weiteren Verfahrensstufen gemäß Schema A zur Herstellung von Produkten der formel X und dann gemäß den. Schemata C bis 3? zur Herstellung anderer Endprodukte geeignet ist. Somit sind die verschiedenen isomeren Glycolgemische der Formel VIII, die aus verschiedenen isomeren Olefinen·der Formel VII erhältlich sind, sämtliche für die gleichen Zwecke brauchbar. ' .
BAD ORIGINAL
50 9 8 4-2/09 37
Schema A zeigt "unterschiedliche ^ndgruppen ^er Seitenketten in den Formelr.VII und VIII. In Formel VII ist Y beschränkt auf den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest, während in Formel VIII W den 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- und 1-Pent-2-inylrest umfaßt. Die Verbindungen der xormeln VIII, IX oder X, worin W ein cis-1-Pent-2~enylrest ist, v/erden durch Reduktion der Acetylenbindung zur Gruppierung eiS-CH=CH-, vor oder nach den Stufen h) oder i), d.h. zu beliebigem Zeitpunkt nach der Hydroxylierung in Stufe g), erhalten. Zu diesem Zweck verwendet man beliebige bekannte Reduktionsmittel, die eine Acetylenbindung zur cis-Äthylenbindung reduzieren. Besonders bevorzugt v/erden Diimid oder Wasserstoff und ein Katalysator, z.B. Palladium (5^) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin, siehe Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 566-567, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1\\Y. (1967).
Die Herstellung von PGEp oder PGF2^ aus dem Lactondiol-Zwischenprodukt der Formel X^ erfolgt nach den an sich bekannten, aus den Schemata C und E ersichtlichen Reaktionen (siehe E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969).
BAD ORIGINAL
50-9842/0937
Schema C
OH
XI
—7
OTHP
XII
OH
OTHP
OTHP
COOH
XIY
OTHP
COOH
XV
XVI
509842/0937 ORIGINAL INSPECTED
Schema D
OH
OTHP
OTHP
XYII XVIII
OTHP
OTHP
COOH
XIX XX
COOH
OH
XXI
509.842/093.7 YYTT
INSPECTED
Schema E
OH -
XI
COOH
~C5H11
OH
XXIY
5 058 A 2/09-3
"■ - 32 - -
Die Verbindung der x'ormel XI entspricht dem Diol der Aormel X, v/orin Yf der Rest n-CJH..,. ist. Die Herstellung von PGFp„ durch. Carbonylreduktion von PGEp ist "bekannt. Bei dieser Reduktion werden beliebige bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen eingesetzt, die Ester- oder Säuregruppen und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Als Beispiele solcher Reduktionsmittel seien die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminium- ; hydrid, Metalltrialkoxy-borhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid genannt. Falls sich keine Schwierigkeiten aus der Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, insbesondere einer cisständigen Doppelbindung, ergeben, eignen sich auch die Borane, z.B. Disiamylboran.
Bekanntlich erhält man bei dieser Methode ein Gemisch aus und PGFpo, diese Verbindungen sind leicht chromatographisch zu trennen. Die Bildung von PGA2 durch saure Dehydratisierung von PGEp ist ebenfalls bekannt, siehe z.B. Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, S. 162 (1967), und britische Patentschrift 1 o97 533. Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure]*', werden zur Durchführung dieser sauren Dehydratisierung bevorzugt. Auch verdünnte wässrige Mineralsäurelösungen, z.B. verdünnte Salzsäure, insbesondere in Gegenwart eines löslich machenden Verdünnungsmittels wie z.B. · Tetrahydrofuran, sind zu diesem Zweck brauchbar.
Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Formeln II bis XXXIV seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere formen genannt. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die obigen sowie der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, OctyIrest und deren isomere £'ormen
BAD ORlGSNAL 509842/0937
. - 33 -
In den Formeln XI Ms XYI bezeichnet "η-Ο^Η^" die geradkettige Pentylgruppe und "THP" den Tetrahydropyranyl^st.
PGE.,, dl-PGE und deren 15-Epimeren lassen sich dadurch herstellenj daß man ein optisch aktives Glycol der Formel /_ ^^
CH-CH-CH0CsCC0H1
OH OH
oder eine entsprechende racemische Verbindung, worin /v/ die Bindung an den Cyclopropylanring in Exo- oder Endo-Konf iguration und an die Seitenkette in Oj - oder ß-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:
a) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfcnylgruppe der Formel RgOpS-, in der.Rg einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
b) Vermischen mit V/asser bei einer Temperatur von ο bis 6o°G unter Bildung eines bicyclischen lactondiols von S- und R-Konfiguration,
c) Trennung der.Diole der S- und R-Konfiguration,
d) Überführung in einen Bis-tetrahydropyranyläther, e),Reduktion der Lacton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe,
f) Alkylierung nach Wittig mit einer Verbindung der Formel HaI-(CHp).-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bezeichnet,
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-31Γ-
g) Oxydation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe und
h) Überführung der beiden Tetrahydropyranyloxygruppen in Hydroxylgruppen,
unter der Haßgabe, daß, vor oder nach einer der Stufen a) bis h), die Acetylengruppe zu einer ci£-CH=CH-Gruppe reduziert wird.
Die Umwandlung des bicyclischen Aldehyds der 1'ormel I in PGE5, ent-PGE5, dl-PGE5 oder deren 15-Epimere v/ird in den Schemata A und D erläutert. In Schema D bezeichnet Z den cis-1-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest und rJ und THP besitzen' die obige Bedeutung. Eine Schlüsselverbindung in dieser Reak-.tionsfolge ist der racemische oder optisch aktive Lactonaldehyd YI. Die Yerbindung der Formel VI v/ird aus dem racemisehen bicyclischen Aldehyd Viii nach den Stufen a) bis e) von Schema A hergestellt, dann erfolgt Zerlegung in die optisch aktiven !formen über das Oxazolidin, wie im folgenden Beispiel 15 erläutert. Gegebenenfalls kann auch der Aldehyd der ^ormel I wie in Beispiel 13 beschrieben zerlegt werden, worauf die Umwandlung in die optisch aktive Verbindung der formel VI erfolgt.
In Stufe f) von Schema A v/ird die Wittig-Reaktion unter Verwendung eines i-Eex-2-inylchlorids, -bromids oder -jjodids, vorzugsweise des Bromids, zur Herstellung des erforderlichen Wittig-Reagenses angewandt. . ■
Die- Methoden zur Hydroxylierung des Alkenins der !Formel VII, worin Y den 1-Pent-2-inylrest darstellt, zur Herstellung des Bis-alkansulf onsäuree ster s der formel IX und zur Hydrolyse dieses Esters zum Xactondiol der formel X sind an sich bekannt, siehe die südafrikanische Patentschrift 69-48o9. Das Lactondiol der JTormel X, welches sowohl oi- wie ß-Epimer enthält, ergibt als Endprodukt ein Gemisch aus PGE, und dessen 15-Epimer. Vorzugsweise werden die CX- und ß-Epimeren des Diols und nicht
509842/0937
die Epimereii des Endprodukts getrennt» Zu diesem Zv/eck chromatographiert man an Silikagel. Aus dem ß-Epimer der ^ormel X erhält man dann das dl-ü^ß-PGE.,.
Zur Umwandlung des Glycols der Formel VIII, worin Vf den 1-Pentinylrest darstellt, unter Bildung eines Produkts der Formel XXII wird die Acetylengruppe in "beliebiger Verfahrensstufe zur cis-CHsCH-Gruppierung reduziert. So kann das Glycol VIII reduziert v/erden, ehe die Glycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe ersetzt werden. Auch kann man "beliebige Zwischenprodukte der Formeln IX, -X, -XVIII, -XIX, -XX oder -XXI reduzieren. Man arbeitet mit Re'agentien, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen, die die Äthylenbindung nicht nennenwert reduzieren. Zweckmäßig hydrolysiert man über, einem Lindlar-Katalysator, d.h. einem Katalysator aus 5S^ Palladium auf Bariumsulfat, in Gegenwart von Chinolin. Als Verdünnungsmittel verwendet man Methanol oder ähnliche inerte lösungsmittel, der Druck ist niedrig, zweckmäßig schwach oberhalb Atmosphärendruck und beträgt gewöhnlich nicht mehr als etwa 2 Atmosphären. Die resultierenden Produkte v/erden durch Chromatographieren an Silikagel isoliert.
Die Bildung von PGE5 aus dem Diol-Zwischenprodukt der Formel XVII gemäß Schema D folgt im allgemeinen bekannten Methoden, die vorstehend am Beispiel der Bildung von PGEp diskutiert wurden. . ·
Gemäß einem weiteren Verfahren zur Herstellung von PGF-. , dl-PGF, . und deren 15-Spimeren wird das Glycol der ^'ormel VIII, worin W ein 1-Pentinylrest is^zum Diol XVII umgesetzt, worin Z den cis-1-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt, woraus die Produkte der Formel XXVI gemäß Schema F erhalten werden. '
BAD ORIGINAL 509842/0937 '
Schema
• ,'
OH
OH
XVII
XXY
COOH
. XXVI
ORIGINAL INSPECTED
509842/0937
Das Diol XVII wird zum Lactol XXV reduziert, welches nach Wittig alkyliert v/ird. Wie bei der Herstellung von PGE-. wird die Acetylengruppe zur cis-CH=CH~Gruppierung in beliebiger Stufe zv/iseheη Glycol und Endprodukt reduziert. Wie bei der Herstellung von PGE, ergeben die optischen Isomeren der Zwischenprodukte die entsprechende PGF, . - oder ent-PGF, -Verbindung, die racemischen Zwischenprodukte ergeben racemisches PGiUß, und die optisch aktiven Zwischenprodukte mit of- bzw. ß-Konfiguration ergeben entsprechend PGF5*. , ent-PGF, , oder deren 15-Epimere.
Die Herstellung von racemischem oder optisch aktivem PGF., ß aus racemischem oder optisch aktivem PGE7 erfolgt im allgemeiner nach bekannten Methoden, z.B. durch Reduktion mit Borhydrid, siehe die vorstehende Beschreibung der Herstellung von PGFpß. Die Bildung' von racemischem und optisch aktivem PGA., aus racemischem und optisch aktivem PGE-, erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden, z.B. durch saure Dehydratisierung, siehe vorstehend bei der.Herstellung von
Ferner v/ird ein Verfahren zur Zerlegung eines racemischen Gemischs einer Oxo-Verbindung der Formeln
CHO
BAD ORIGINAL.
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2166799
ihrer Spiegelbilder "bereitgestellt, worin R. und R„ Allcylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der formel
-C-t
R.
-Οι
xR
darstellen, worin R_, R., Rj-, Rg, R7 und Rß Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 1o beträgt, χ die Zahl ο oder 1 ist und r>j die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet. Bas Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Oxo-Verbindung mit einem optisch aktiven Ephedrin zu einem Gemisch von Oxazolidin-Diastereomeren umsetzt,
b) mindestens ein Oxazolidin-Biastereomer aus dem Gemisch abtennt,
c) dieses Oxazolidin hydrolysiert unter Bildung der freien, optisch aktiven Oxo-Verbindung und . * - -
d) diese isoliert.
Bei der Zerlegung eines bicyclischen Aldehyds der iOrmel I stellt man durch Reaktion des Aldehyds mit einem optisch aktiven Ephedrin, z.B. d- oder 1-Ephedrin oder d- oder 1-Pseudoephedrin, ein Oxazolidin her. Man verwendet nahezu äquimolare Hengen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther oder Di chlorine than. Obgleich die Reaktion in einem. breiten Temperaturbereich von beispielsweise 1o bis 80 C glatt verläuft', bevorzugt man Temperaturen von 2o bis 30 , um Nebenreaktionen gering zu halten. Die Reaktion verläuft mit Ver-
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bindungen der Formel I rasch im Verlauf von Minuten, worauf das Lösungsmittel entfernt wird, vorzugsweise unter Vakuum· Das Produkt "besteht aus den. Diastereomeren des Aldehyd-Ephedrin-Reaktionsprodukts, d.h. den Oxazolidinen. Mindestens eines der : Diastereomeren v/ird in bekannter Weise abgetrennt, beispielsweise durch Kristallisieren und Chroraatographieren. Die Kristall!- sation stellt die "bevorzugte Methode dar. Durch wiederholtes Umkristallisieren des so erhaltenen festen Oxazolidins aus einem geeigneten lösungsmittel, z#B, Isopropyläther, erhält [ man eines der Diastereomeren in praktisch reiner ^ona. Dieses Oxazolidin wird dann in an sich "bekannter Weise hydrolysiert, wobei der Aldehyd freigesetzt v/ird. Auch mit Wasser benetztes Silikagel ist Überraschendervreise wirksam, wobei das Silikagel in einer Säule angewandt wird. Ein weiterer Vorteil der Säule liegt darin, daß sie das Epliedrin vom Aldehyd trennt. Die eluierten Fraktionen werden dann eingedampft und ergeben den gewünschten, zerlegten Aldehyd der formel I*
Die Mutterlauge der ümkristallisierungen enthält das optische Isomer entgegengesetzter Konfiguration. Eine bevorzugte Methode zur Isolierung dieses zweiten JJiastereomeren besteht jedoch darin, daß man das Oxazolidin des racemi sehen Aldehyds mit einem Ephedrin entgegengeesetzter Konfiguration herstellt und anschließend v/ie oben beschrieben umkristallisiert, ^urch Hydrolyse und Isolierung erhält man sodann den Aldehyd der Formel I mit entgegengesetzter Konfiguration zu dem erstbeschriebenen.
Es wurde gefunden, daß diese Methode allgemein zum Zerlegen von Aldehyden und Ketonen, also nicht nur zur Trennung des Aldehyds der Formel I, sondern auch zur Trennung des lactonaldehyds der formel VI und des Acetalketons der Formel IY geeignet ist. -'
BAD ORIGINAL 509 8 42/0 937
- 1)0 -
"2168788
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen» Palis nichts anderes angegeben, wurden- unverdünnte Proben verwendet« Die NMR-Spektren wurden mit einem Yarian A-6o-Spektrophotometer in -^euterochloroform mit letramethylsilan als innerem
, Kurven des Circular-Dichrpismus
Standard (feldabv/ärts) gemessen. Die/ wurden mit einem Spektropolarimeter Cary 60 ermittelt.
Beim Chromatographieren .wurde das Auffangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hat. ■ j
Präparat 1 · " ■ .
Endo-bicyclo/~"3.1 .£7hex-2-en-6-carboxaldehyd (Formel I: Endo).
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 223,5 g Bicyclo/~2.2.V7-hepta-2,5-dien in 195o ml Methylenchlorid werden 177 ml 25,6$ige Peressigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält, zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etv/a 45 Minuten, die Temperatur 2o bis 26 C, Dann v/ird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und V/aschiösungen werden im Vakuum eingeengt. Etwa 81 g der resultierenden Flüssigkeit v/erden mit 5 ml Essigsäure in 2oo ml Methylenchlorid 5 1/2 Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 3o mm bei 69 bis 73 C siedende Fraktion besteht aus dem gewünschten Aldehyd der formel I, Ausbeute 73 g» NMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublett)6* .
Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln I bis IX können in Exo- und in Endo-Form vorliegen. Sine bevorzugte Methode zur Herstellung der Exo-Form des bicyclischen Aldehyds der Formel I besteht aus den in Schema G dargestellten Stufen, die an sich bekannte Verfahrensweisen verwenden (siehe südafrikanische Patentschrift 69-48o9).
509842/09 37 BAD ORIGINAL
Schema G
XXVII
COOH
XXVIII
XXIX
CH2OH
XXX
CHO
509 8.A 2/0937
In den Formeln XXVII Ms XXXYII wird durch die in einem Winkel nach unten verlaufende gerade Linie die Exo-Konfiguration dargestellt. An einer Doppelbindung von Cyclopentadien wird Diazoessigsäure angelagert, wobei man ein Exo-Endο-Gemisch des in 6-Stellung durch eine Carboxylgruppe substituierten Bicyclo/~*3.1.£7hexens der Formel XXVIII erhält.- Dieses Gemisch wird mit einer Base behandelt, wobei das Endo-Isomer unte: Bildung von weiterem Exo-Isoiner isomerisiert wird. Dann wird die Carboxylgruppe in 6-Stellung in eine Hydroxylgruppe "überführt, worauf die Bildung des Exo-Aldehyds der Formel XXX erfolgt.
Beispiel 1 .
al-Endo-bicyclo^f~3.1 .o7nex-2--en--6-carboxaldehyd, Acetal mit Äthylenglycol (Formel II: R^ und R2 zusammen =— endo) (s. Schema A).
Eine lösung von 216 g Endo-bicyclo/"5.1 .£7hex-2-en-6-carboxalde hyd (siehe Präparat 1), 15o g Äthylenglycol und o,5 g p-ü}oluolsulfonsäure in 1 1 Benzol wird am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser (29 ml nach 2o Stunden) wird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit o,3 g Natriumcarbonat behandelt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 3 bis 4 mm und 55 bis 6o°C übergehende Fraktion wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Xtherphase wird mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das bicyclische Acetal der Formel II in Form eines hellbraunen Öls erhält, Ausbeute 7o g , Nr-IR-Peaks bei 1,1, 1,6-2,9, 3,5-4,2, 4,42 und 5,3-6,o£.
"iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ver-
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Wendung der Sxo-Verbindung der Formel I (XXX), so erhält man das entsprechende Exo~Acetal der ^'orrael II.
Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von B?ispiel/unter Verwendung von Endo- und Exo-Form des Aldehyds der Formel I, jedoch Ersatz# des. Äthylenglycols durch 1,2-Propandipl, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octanc.iol, 3>5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl-3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und'1-Phenyl—1,2-pro.pandiol die entsprechenden Acetale der Formel II.
Weiterhin erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1. unter Verwendung der Endo- oder Exo-Porm des Aldehyds I und, Ersatz des Äthylenglycols durch Methanol, Äthanol, 1-Propanol oder 1-Butanol die entsprechenden Acetale der χ>οπηβ1 II.
Beispiel 2
dl-iEricyclisches Diehlorketon (Formel III: R. und R„ zusammen = -CHpCH«-,/v z=. endo) (s. Schema A).
Eine Lösung von 56 g des Mcyclischen Acetals II gemäß Beispiel 1 und 8o g Triäthylamin in 3oo ml Skellysolve B wird unter Rühren am■■ Rückfluß gekocht, wobei im Verlauf von 3 "Stunden 1oo g Bichloracetylchlorid in Skellysolve B zuge~ tropft werden. Dann wird das Gemisch abgekühlt und Feststoffe werden abfiltriert. Filtrat und Skellysolve B-Waschl.ösungen werden mit Wasser, 5$iger wässriger Hatriumbicai-bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die . ' Ütelyerbindung in Form von 91 g eines dunkelbraunen Öls . erhält. Weitere 13 g werden aus dem Filterkuchen und den wässri
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gen Waschlösungen gewonnen. Gemäß einer Variante wird das Triäthylamin zu einer Lösung von bicyclischem Acetal und Di— chloracetylchlorid zugegeben, oder man setzt das Triäthylainin und Dichloracetylchlorid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des bicyclischen Acetals in Skellysolve B zu.
Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der formel II, so erhält man das entsprechende Exo-dichlorketon der ^ormel III. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2 bei Verwendung der im ' Anschluß an Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen die entsprechenden Derivate der x"ormel III.
Beispiel 3
dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: R. und R2 = Methyl, />J = endo). ' -
Eine Lösung von 1o4 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Dichlorketons III in 1 1 trockenen Methanols wird mit 1oo g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt. Man läßt die Temperatur auf 6o C ansteigen. Nach Zusatz von 2oo g : Zink, wird das Gemisch noch 8o Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, die Feststoffe, v/erden abfiltriert und das iiltrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Ithylenchlorid und 5$iger wässriger Natriumbicarbonatlösung "behandelt und das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase v/ird mit 5$iger wässriger Hatriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in ^orm von 56 g eines dunkelbraunen Öls erhält; Infrarotabsorption bei 176o cm .
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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3» jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel III, so erhält man das entsprechende Exo-Keton IV.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 2 genannten Verbindungen der formel III die entsprechenden Derivate der Formel IV.
Beispiel 4 ,
dl-Tricyclisches Lactonacetal (Formel V: R. und R2 = Methyl, = endo) und Tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: = endo) (s. Schema A).
Eine Lösung von 56 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produkts der Formel IV in 4oo ml Methylenchlorid wird mit 4o g Kalium bicarbonat behandelt und auf 100C abgekühlt. Dann v/ird im Verlauf von 4o Minuten eine lösung von 55 g m-Chlorperbenzoesäure (85^) in 6oo ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch v/ird bei 1o C 1 Stunde lang gerührt, dann 4o Minuten am Rückfluß gekocht. Dann v/ird abgekühlt und filtriert und das Filtrat v/ird mit Seiger Fatriumbicarbonatlösung, die 6o g iTatriumthi ο sulfat pro Liter enthält," und mit Wasser gewaschen» Die Methylenchloridphase v/ird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 61 g des Acetals V erhält· Ein Teil (58 g) wird an 2 kg Silikagel chromatographiert, welches mit Äthylacetat-Skellysolve B (5o:5o) gepackt ist. Die Eluierung mit 5o-5.o, 7o-3o und 8o-2o A'thylacetat-Skellysolv B ergibt eine Fraktion von 24,9 g, die gemäß HMR~Spektrum aus- einem Gemisch des Dimethylacetals V und des Aldehyds VI besteht. Ein Teil des Gemischs (22,6 g) v/ird in'ioo ml eines 6o:4o Ameisensäure-Wasser-Gemischs gelöst und 1 Stunde bei
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■ 25°C stehen gelassen. Dann v/ird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand v/ird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5$Siger wässriger ITatraumbicarbonatlösung und Wasser gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 17,5 g eines braunen Öls eingeengt, welches "beim Animpfen kristallisiert. Beim Verreiben der Kristalle mit Benzol erhält man den Aldehyd der i'ormel VI in kristalliner Form (9,9 g). Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhalten, SchmellgDunkt 72-74°C (korr.); IR-Absorptionspeaks bei 274-0, 1755, 17io, 1695, 1195, 1165, 1o2o, 955 und 910 cm""1; NMR-Peaks bei" 1,8-3,4, 5,o-5,4 und 9,92$ .
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung des Exo-Lactonacetals IV, so erhält man das entsprechende Exo-Lactonacetal V.
Ebenso erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 bei Verwendung der Exo-Verbindung V den entsprechenden Exo-
Lactonaldehyd VI. -
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung, der im Anschluß an Beispiel 3 erwähnten Verbindungen IV, so erhält man die entsprechenden Produkte der ^ormel V und die entsprechenden Lactonaldehyde VI.
Beispiel 5
dl-Sricyclisches Iacton-Hepten (Formel VII: Y = 1-Pentyl und /^= endo) (s. Schema A).
Eine Suspension von 6,6 g n-Hexyltriphenylphosphinbromid in 2o ml Benzol v/ird unter Stickstoff gerührt und mit 1o ml
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1,6m~n-Butyllithium in. n-IIexan versetzt. Nach 1o Minuten wird eine benzolische Lösung von 1,66 g des tricyclisehen Aldehyds VI gemäß Beispiel 4 im Verlauf von 15 Minuten zugetropft, dann wird das Reaktionsgemische 2 1/2 Stunden auf 65 Ms 7o°C erwärmt. Anschließend wird abgekühlt, die Feststoffe werde.n abfiltriert und mit Benzol gewaschen und 51H- trat und Waschlösungen werden mit verdünntest Salzsäure und Wässer extrahiert. Die Lösung.wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (3,17 g)· Das Rohprodukt der Formel VII wird an 4oo g Silikagel chromatographiert, welches mit 3o:7o Äthylacetat:Cyclohexan gepackt ist, worauf mit dem gleichen Gemisch eluiert wird. Es werden Fraktionen von 2o mil aufgefangen.· Die Fraktionen 47 "bis 5o enthäuten o,8 g des tricycliechen Lactonheptens der Formel VII, NMR-Peaks bei o,6-3,o, 4,4-5,1 und 5,4 £>. Um Hebenreaktionen minimal zu halten, wird vorzugsweise das aus Phosphoniumbromid und n-Butyllithium hergestellte Wittig-Reagens filtriert, um Lithiumbromid zu entfernen, ferner wird die resultierende Lösung der benzolischen Lösung des tricyclisehen Aldehyds in äquivalenter Menge zugesetzt«
Nach der Vorschrift von Beispiel 5 erhält man bei Verwendung der Exo-Verbindung VI das entsprechende Exo-Lactonhepten VII. Ein bevorzugter Weg zur Herstellung der Exo-Form des tricyclisehen Lactonaldehyds .VI wird in Schema H gezeigt.
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-.48,-
Schema H
XXVII
■7
COOR
XXXI
0 R1 1
C-C-R11
XXXII
C00H
XXXIII
XXXIV
XXXV
CH2OH
XXXVI
CHO XXXVII
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. - 49 -
In diesem Schema "bedeutet R. . einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Diazoessigester v/ird an eine Doppelbin- . dung von Cyclopentadien angelagert, wobei man ein Exo-Endo— Gemisch des in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Methylestergruppe, substituierten Bicyclo-/~3.1 .oThexens der Formel XXXI erhält. Das Exo-Endo-Geiniseh wird mit" einer Base behandelt, um das Endo-Isomer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer zu isoraerisieren. Dann v/ird das Hexen mit GIpC=C=O umgesetzt, welches in situ aus. Dichloracetylchlorid und einem tertiären Amin oder aus Trichloracetylchlorid und Zinkstaub hergestellt worden ist, "· wobei man das Dichlorketon der Formel XXXII erhält. Anschliessend vrird das Dichlorketon wie in Stufe c) von Schema A reduziert. Das resultierende tricyclische. Keton XXXIII wird wie in Stufe d) von Schema A erläutert in einen Lactonester überführt, das lacton wird verseift, dann angesäuert, wobei man die Verbindung der formel XXXY mit einer Carboxylgruppe in 6-Stellung erhält. Die Carboxylgruppe v/ird dann in eine Hydroxymethylgruppe überführt und dann v/ird der JSxo-Aldehyd der Formel XXXYII gebildet.
Beispiel 6
dl-Tricyclische Glycole (Formel VIII: ¥ = 1-Pentyl und 1^ = endo) (s. Schema A). .. '
Methode A. Eine Lösung von o,8 g des tricyclischen Lactonheptens VII gemäß Beispiel 5 in 1ο ml Benzol v/ird mit 1 ,o g Osmiumtetroxyd in 15 ml Benzol behandelt. Nach 24-stüridigem Stehen wird das Gemisch 3o Minuten mit Schwefelwasserstoff behandelt, dann wird ein schwarzer Feststoff abfiltriert. Das Fil'trat wird zu einem öl eingeengt (393 mg). Weitere mg Öl werden erhalten, indem man äen abfiltrierten
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schwarzen Feststoff in Äthylacetat suspendiert und nochmals mit Schwefelwasserstoff behandelt. Das Öl wird an 1oo g Silikagel chromatographiert, wobei mit 40-60 Aceton-Kethylen— chl.orid unter Auffangen von 2o ml-Fraktionen eluiert wird» Man erhält 2 Erythroglycole der Formel VIII, von denen das eine stärker polar (in der Säule langsamer wandernd) ist als das andere. Das schneller wandernde Glycol, 0,3 g, befindet sich in den Fraktionen 2 ο bis 3o, das langsamer wandernde Glycol, o,28 g, liegt in den Fraktionen 31 bis 4o vor.
Methode B. Ein Gemisch aus 7 ml des N-Methylmörpholinoxyd- ■ Wasserstoffperoxyd-Komplexes (siehe Fieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", S. 6So, John Wiley and Sons, Inc·, Hew York, N.Y. (1967) ), 8 ml Tetrahydrofuran, 14 ml tert,-Butanol und 2 mg Osmiumtetroxyd in 2 ml tert. -Butanol v/ird auf etwa 15°C abgekühlt. ·.
Eine Lösung des tricyclischen lactonheptens TlI gemäß Beispiel 5 (3,95 g) in 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml tert.-Butanol wird dann langsam im Verlauf von 2 Stunden bei 15 bis 2o°C zugegeben. Das Gemisch v/ird noch 2 Stunden gerührt, dann mit einer Aufschlämmung eines Filterhilfsmittels (z.B. 0,8 g Kagnesiumsilicat) in 14 ml ¥asser, welches 0,4 g Nat riumthi ο sulfat enthält, versetzt, worauf die Feststoffe abfiltriert werden. Das Filtrat v/ird bei vermindertem Druck
zu einem Öl eingeengt. Dann werden 2oo ml Wasser zugegeben und das Öl-Wasser-Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung v/ird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch der Titelverbindungen erhält.
Nach der Vorschrift der Beispiele 6A und 6B erhält man bei
4 Verwendung der Exo-Verbindung VII das entsprechende tricycliscl Exo-Glycol VIII. \
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Beispiel.7
dl-Bicyclisches Lacton-Bismesylat (Formel IX: Rg = Methyl, V/ = I-Pentyl,·^ = endo), und Bicyclisch.es Lacton-Diol (Formel X: W = I^-Pentyl, r*J bedeutet tt-Konfiguration) (s. Schema A-). "
277 mg des langsamer wandernden Erythroglycols aus Beispiel 6 werden in 5 ml Pyridin gelöst, die Lösung v/ird unter Stickstoff auf 00C abgekühlt und mit o,89 g Methansulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wird bei 0° 2o Stunden lang stehen gelassen, dann werden o,6 ml Eiswasser zugegeben und man rührt noch 2o Minuten. Sodann wird das Gemisch in . Methylenchlorid gegossen und mit eiskalter 1n-Salzsäure, . eiskalter 5/^iger Natriumbicarbonatlösung und Eiswasser gewaschen. Die lösung v/ird getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (29o mg), welches aus dem Bis-Mesylat IX bestehtβ
Dieses Produkt wird in 1o ml Aceton und 5 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird 3 Stunden bei 25°G stehen gelassen und dann bei vermindertem Druck vom Aceton befreit. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Yakuum zu einem Öl eingeengt (2oo mg), welches aus dem Produkt der -^'ormel X besteht.
Die Verbindung X wird als Gemisch von Isomeren mit. o(- und ß-Konfiguration erhalten. Diese Isomeren werden durch Chromatographieren an Silikagel getrennt und gesondert weiterverwendet, z.B. zur Herstellung des Bis-tetrahydropyranylathers XII. Das unerwünschte Isomer X v/ird im Kreislauf rückge-
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führt und zu einem Gemisch aus (X- und ß-Form isomerisiert. Zur Isomerisierung wird die 15-Hydroxylgruppe mit einem, selektiven Oxydationsmittel, z.B. 2,3~Dichlor-5,6-dicyan~1,4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxyd oder Nickelperoxyd (siehe Fieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", John.Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., S. 215, 657 und 731) zur 15-Ketogruppe oxydiert. Dann v/ird die 15-Ketoverbindung mit Zinkborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert, wobei man ein Gemisch der 0(- und ß-Isomeren erhält, die dann durch Silikagel-Chromatographie getrennt werden.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 v/ird ferner das schneller wandernde Glycol in die mit obigem Produkt identische Verbind ting X überführt. .
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung VIII das entsprechende Exo-bismesylat IX. Dieses v/ird nach der Arbeitsweise· von Beispiel 7 in das entsprechende Lactpndiol X überführt.
Das Iiactondiol der Formel X, worin W den 1-Pentylrest bedeutet, kann nach bekannten Methoden zu dl-PGE2 und dl-PG-Fp und deren Alkylestern v/eiterverarbeitet werden, beispielsweise gemäß den Reaktionen der Schemata C und E.
Beispiel 8
dl-Endo-bicyclo/-3.1 .£7hex-2-en-6-carboxaldehyd, Acetal mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (Formel II: R1 und R« zusammen = -CH2-C(CH5)2-CH2-,rw= endo) (s. Schema A).
Eine Lösung von 48,6 g Endo-bicyclo/~3.1 .£7hex-2-en-6-carboxaldehyd der formel I, 14o,4 g 2,2-Dimethy 1-i,3-propan-
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diol tmd ο, 45 g Oxalsäure in ο,9 1 "Benzol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestilliexte V/asser vird durch einen Wasserabscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, danr. mit 55&iger NatriumbicarbonatlÖ sung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wird- über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl (93 g) eingeengt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei ο,4 mm bei 88-95 C siedende Fraktion besteht aus der gewünschten Titelverbindung, Ausbeute 57,2 g, Schmelzpunkt 53 bis 55°G, NMR-Peaks bei 6,66, 1,2, 3,42, 3,93 und 5,6 S; IR-Absorption bei 1595, 1110, Io15, 1oo5, 99o, 965, 915 und 745 cm"1.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Vex-wendung der Exo-Verbindung I, sa erhält man das entsprechende Exo-Acetal II. ·
Beispiel 9
dl-Tricyclisches Dichlorketon (Formel III: R. und Rp zusammen =j -CH2-C(CH5)2-CH2- undrj = endo) (s. Schema A).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird die Verbindung II gemäß Beispiel 8 in die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97 Ms 1oo°C überführt, NMR-Peaks bei o,75, 1,24, 2,43 (Multiplett), 3,42, 3,68 und 3,96 (Dublett)5; IR-Absorption "bei 3o4o, 181o, 1115, 1o2o, 1ooo, 98o, 845 und 74o enf1.
Beispiel 1o
dl-Ti'icyclisches Keton (Formel IV: R. und Rp zusammen -CH2-C(CH5)2-CH2-,/n' = endo) (s. Schema A).
. BAD ORiGINAL 509842/093.7 ; . -} , ri " ·
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird das Dichlorketon III gemäß Beispiel 9 in die Titelverbindung überführt, die ein Öl darstellt, NMu-Peaks bei o,75, 1,25, 3,ο (Multiplett) und 4,ο (Dublett)g ; IR-Absorption bei 177o cm"1
Ferner wird nach dem Verfahren der Beispiele 3 "und 1o, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Exo-Verbindung III, das entsprechende tricyclische Exo-Keton IV gebildet.
Beispiel 1oA
dl-Tricyclisches Lactonacetal (lorinel V: Ii. und Rp zusammen = -CH2-C(GH,)p-CH2-, *^j = endo) und tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: /v = endo) (s. Schema A).
12 g des tricyclischen ICetons IV (Beispiel 1o) und 6,1 g Kaliumbicarbonat in 1oo ml Methylenchlorid werden auf etwa 1o C abgelcühlt. Dann werden 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (855öig) portionsweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 3o C bleibt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und mit 15o ml 5/Siger wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, die 9 g Natriumthiosulfat enthält. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand enthält das lactonacetal V, NMR-Peaks bei o,75, 1,23, 3,5 (Quartett), 3,9 (Dublett) und 4,8 (Quartett) £; IR-Absorption bei 176o cm .
Etwa 4,4 g des Lactonacetals V in 6o ml 88#iger Ameisensäure v/erden 1 Stunde bei 5o°C stehengelassen. Dann wird die Lösung abgekühlt, mit 6o ml mit Natriumchlorid gesättigter In-Natriumhydroxydlösung verdünnt vind mit Kethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden rait Iobiger
BADORIGiNAL
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Nat riuincarbonatlö sung gewaschen,, über Natriumsulfat getrockne und bei vermindertem iruck eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Stehen·und ergibt aas Lactonaldehyd der i'ormel VI vom Schmelzpunkt 69 bis 73°C, NMR-Peaks bei 5,2 (Multi- ' · plett) und 1o,o (Dublett)S » IR-Absorption bei 1755 cm" .
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1o. unter Verwendung des entsprechenden Exo-Ketons IV, so erhält man die entsprechenden Produkte V und VI,
Beispiel 11 .'
dl-PGB3, dl-15~£pi-PGE5 und deren Alkylester (Formel XXII-gem. Schema D: *n/bezeichnet 15C<"- oder 15ß-Konfiguration) (s. Schema A und D).
Nach dem Verfahren der Beispiele 1. bis 4 wird der Bicyclohexenaldehyd I in den tricyclischen Lactonaldehyd VI überführt. '
Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird unter Ersatzdes n-Hexyltriphenylphosphinbromids durch die ungesättigte Phosphoniumverbindung aus 1-Brom-3~hexin, d.h. 1-Hex-3-i2iyl·- triphenylphosphinbromid, die Hepteninverbindung der formel VII erhalten, in der Y den 1-Pent-2-inylrest darstellt und endo ist.
Anschließend erhält man unter Anwendung der Verfahren der Beispiele 6 und 7 die Verbindungen der ^o-rmeln VIII, IX und X worin W den 1-Pentinylrest darstellt und r*-> Endo-Konfiguration am Cyclopropanring und ö{ - oder ß-Konfiguration der Hydroxylgruppe in der Seitenkette bezeichnet. Das Octenin-
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diol X wird als Gemisch von Isomeren mit Ci- und ß-Konfiguration erhalten. Diese werden durch Chromatographieren an. Silikagel getrennt und zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVIl verwendet. Das unerwünschte Isomer X v/ird im Kreislauf rückgeführt und nach der Vorschrift von Beispiel 7 isomerisiert. Das Octenindiol X mit oi-IConfiguration, ■ worin \I der 1-Pentinylrest ist, wird zum Octadiendiol der Formel XVII, worin Z der 1~Pent-2-enylrest ist, reduziert, indem man die Acetylengruppe durch Hydrierung über einem Iiindlar-Katalysator in die eis-CH=CiH-Gruppierung überführt. Zu einer Lösung von 2o mg der Verbindung X in 2 ml Methanol werden 5 mg 5$ Palladium/Bariumsulfat und 2 Tropfen synthetisches Chinolin zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa 25°C und Normaldruck gerührt. Die Reaktion wird beendet, sobald 1 Äquivalent Viasserstoff aufgenommen wurde. Dann v/ird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man setzt Xthy lace tat zu und die lösung v/ird an Silikagel, welches mit Silbernitrat imprägniert ist, chromatographiert. Die Säule v/ird mit isomeren Hexanen (Skellysolve B), welche zunehmende Mengen Ithylacetat enthalten, entwiekelt. Die .das gewünschte Octadiendiol enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man das Zwischenprodukt der Formel XVII erhält.
Nach den Verfahrensstufen von Schema D v/ird die Verbindung der ^ormel XVII, v/orin Z/T-Pent-2-enylrest und *-v/ die 04-. Konfiguration darstellen, in an sich bekannter Weise in PGE3 überführt. Dabei v/ird das Diol XVII in den Bis-tetrahydropyranyläther XVIII umgewandelt. Die Oxogruppe des lactons wird reduziert unter Bildung des Lactols XIX. Die Verbindung XX v/ird durch Wittig-Reaktion unter Verwendung von U>-Chlor- oder U)-Brompentancarbonsäure hergestellt. Die Hydroxylgruppe in 9-Stellung der Verbindung XX v/ird zur 9-Ketogruppe der Verbindung XXI oxydiert, und schließlich
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wird.die Tetrahydropyranyl*^ chutzgruppe durch Hydrolyse entfernt, wobei man das gewünschte dl-PGE,, der Formel XXII erhält. '
Wiederholt man" das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des Endo-Aldehyds durch den Exo-Aldehyd I, so erhält man die Exo-Verbindungen VI, VII, VIII und IXc, die in das Lactondiol X und dann in dl-PGE^ umgewandelt werden.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11 zur Herstellung von dl-PGE.,, jedoch unter Ersatz der Verbindung mit S-Konfiguration durch die Verbindung X mit 15ß(H)-Konfiguration^ so erhält man die Zv/ischenprodi^te der ormeln XVII bis XXI, worin ru die ß-Konfiguration bezeichnet, und daraus das dl-15B-PGE5 der Formel XXII, worin wiederum r^ ß-Konfiguration bedeutet. .
Obgleich in Beispiel 11 die Acetylengruppe des Octenindiols X direkt vor der Bildung des cis-Tetrahydropyranyläthers zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird, kann, wie in den . Schemata A und D gezeigt, diese Reaktion auch in jeder beliebigen Stufe zwischen dem Glycol VIII und dem Endprodukt dl-PGE_ oder dl-15ß-PGE_ durchgeführt werden. . -
So v/ird eine Verbindung der Formel VIII, worin W/1-Pent-2-inylrest und ^ die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endο-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterworfen.
a) Ersatz der Glyeol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfo nylgruppe der formel RgOpS- , in welcher Rg einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
b) Mischen mit Wasser bei einer Temperatur von- ο bis 6o°G unter Bildung eines bicyclischen Lactondiols,
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c) Trennung aer Diole mit 0{(S)- und ß(R)-Konfiguration,
d) Umwandlung in einen Bis-tetrahydropyranyläther,
e) Reduktion der lacton-Oxogruppe unter Bildung einer Hydroxyl gruppe',
f) Wittig-Alkylierung mit einer Verbindung der formel HaI-(CH2)^-COOH, worin Hai Brom oder Chlor "bedeutet,
g) Oxydation der 9-Kydroxylgruppe zur Oxo-Gruppe und
h) Umwandlung der beiden £etrahydropyranyloxygruppen in Hydroxylgruppen. Vor oder nach, einer dieser Stufen a) bis h) wird die Acetylengruppe zu einer cis-CH=CH-gruppe reduziert, und als Endprodukt erhält man dann dl-PGS, oder dl-15!3-KKE7,» Auf diese Weise v/erden die Zwischenprodukte der Formeln VIII, IX und X, worin W den cis-1-Pent~2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt, sowie die Zwischenprodukte der i'ormeln. XIII, XIX XX und XXI erhalten, worin Z den cis-1-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest bedeutet.
Beispiel 12
und dl-15-epi-PGP501 -ester (Formel XXVI von Schema E"; - 15Oi(S)- oder 1513(R)-Konfiguration) (s. Schema E).
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 v/ird das Octadiendiol ' XVII in oC-Konfiguration hergestellt. Dieses Mol wird gemäß Schema E, wobei r>J. die {^-Konfiguration darstellt, in an sich bekannter Weise in PGF150. überführt. Dabei wird das Diol XVII in das iactol XXV umgewandelt durch Reduktion der Oxogruppe des Lactons. Das Lactol XXV v/ird dann/dl-PGF^. (Formel XXVI, wobeiC^ S-Konfiguration bezeichnet) überführt, indem man eine Wittig-Reaktion unter Verwendung von (JJ-Chlor- oder iw-Brom-pentancarbonsäure anwendet.
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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung des Octadiendiols mit ß-iConfiguration anstelle des Octadiendiols XYII fait öl-Konfiguration, so erhält man die Verbindung ai-15ß-PG2? _, (Formel XXVI, wobei r^ ß-Konfiguration bezeichnet;.
Obgleich Beispiel 12 eine Ausführungsform des Verfahrens zur· Herstellung von EGF50. illustriert, bei welcher die Acetylengruppe -C^C- des Octenindiols X direkt vor der Reduktion ' der lacton-Oxogruppe zur cis-CH=GH-Gruppe erfolgt, kann, .-wie aus den Schemata A und F ersichtlich, diese .Reduktion der Acetylengruppe auch in beliebiger anderer Stufe zwischen dem Glycol VIII und dem ".Endprodukt dl-PGF-^ oder dl~15ß~ . PGF-erfolgen. So wird beispielsweise eine Verbindung der.
J devi .
Formel VIII, worin ¥/1-Pent~2-inylrest und c*j die Bindung an den Cyclopropanrihg in 33xo- oder End ο-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Umsetzungen untervrorfen:
a) Ersatz der G-lycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe der Formel RqO2S- , worin IU einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, 'b) Mischen mit "tfasser bei einer Temperatur zv/ischen 0 und 6o°C unter Bildung eines bicyclischenliactondiols, -
c) Trennung, der Mole mit Ot- und ß-Konfiguration, .
d) Reduktion der lacton-Oxogruppe unter Bildung einer Hydroxylgruppe und · . ' .
e) Wittig-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CH2).-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bedeutet, unter der Maßgabe, daß vor oder nach einer dieser Stufen a)bis e) die Acetylengruppe zur cis-CHsCH-Gruppe reduziert v/ird, wobei man schließlich dl-PGF, oder dl-15ß-PGF- 'erhält. Durch diese Verfahrensstufen erhält man ein Zwischenprodukt der Formel XXV, worin Z den cis-1-Pent-2-enyl~ oder 1-Pent-2-inylrest darstellt.
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Beispiel 13
!Trennung des
Endo-"bicycloJ/~3.1 .o7he3c-2-en-6-cart)oxaldeliyds (Formel I: = endo). ·
A. 12,3 g Endo-Mcyclo/~3.1 ♦ c>7hex~2-en--6-carboxaldehyd I und 16,5 g 1-Ephedrin v/erden in etwa. 15o ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand v/ird in etwa 15o ml Isopropyläther aufgenommen. Die lösung v/ird filtriert und dann auf -13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2~Endo-bicyclo/~3.1 .o7hex-2-en-6-yl-*3,4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom Schmelzpunkt 9o bis 92 G erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther, jeweils unter Abkühlen auf -20C, werden 2,2 g des kristallinen Oxazolidins vom Schmelzpunkt I00 bis 1o3°C erhalten, das nun, wie aus dem ITMR-Spektrum ersichtlich, im wesentlichen in einer einzigen isomeren Form vorliegt. "
1,o g des umkristallisierten Oxazolidins v/ird in v/enig ml Methylenchlorid, gelöst, die Lösung v/ird auf eine 2o g-Silikagel Säule aufgegeben und mit Dichlormethan eluiert. Man verwendet Silikagel für Chromatographierzwecke (Merck) mit einer Teilchengröße von 0,05 bis o,2 mm, das etv/a 4 bis 5 g i'/asser pro I00 g enthält. Das Eluat v/ird in Fraktionen aufgefangen,
cict-
und die gemäß Dünnschichtenchromatogramm /gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedämpft und ergeben 360 mg eines Öls. Dieses besteht gemäß NMR-Spektrum aus der gewünschten Verbindung I, dem Endobicyclo/""3.1 .jo7hex-2-en-6-carboxaldehyd, der praktisch frei von Ephedrin ist und im wesentlichen in Form eines einzigen optisch aktiven Isomeren vorliegt, welches als das "Isomer gemäß Beispiel 13A" bezeichnet wird. Die Punkte auf der Zirkulardichroismus-Kurve liegen bei A. in im, O : 35o, O; 322,4, -4 854; 312, -5 683; 3o2,5, -4 854; 269, O; 250, 2 368;
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- - 61 -
24ο, 0; und 21ο, -34 6οο.
B. Die Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft und ergeben Kristalle, die in Methylenchlorid aufgenommen werden." Die Lösung wird v/ie oben "beschrieben an Sililcagel chromatograptiiert, wobei man die enantiomorphe Verbindung I mit umgekehrter optischer Drehung erhält.
C. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung des -isomeren Oxazolidins, welche den Aldehyd mit umgekehrter optischer Drehung wie das Isomer gemäß Beispiel 13A liefert, wird wie folgt durchgeführt; Nach der Methode A v/ird der racemische Aldehyd mit.d-Ephedrin umgesetzt, v/obei man das Oxazolidin in den diastereomeren Formen erhält. Beim Umkristallisieren wird dann das gewünschte Oxazolidin erhalten, das durch Hydrolyse den gewünschten optisch aktiven Aldehyd liefert.
Nach den Verfahren des Beispiels 13 wird der Exo~bicyclo/"~3.1 .£: hex~2-en-6~carboxaldehyd I in das Oxazolidin mit d- oder 1-Ephedrin überführt und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. . .
Beispiel 14
Trennung des Acetal-Ketons (Formel IV: R.. und Rp zusammen = -CH2C (CH5)2-CH2-, /^ = endo). '
A. Eine Lösung von 2,35 g des Acetalketons IV gemäß Beispiel (Herstellung des Acetals mit 2,2-Dimethy1-1,3-propandiol) und 1,65 g 1-Ephedrin in 15 ml Benzol wird nach Zusatz von einem Oiropfen Essigsäure etwa 5 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das V/asser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt v/ird. Dann wird das Benzol abgedampft, wobei das Oxazolidin
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als Peststoff zurückbleibt, der in Methanol, gelöst wird..
\/γι(ΧνΛ
Beim Abkühlen der Methanollösung erhält /eines der diasfcereomeren Oxazolidine in einer Ausbeute von 1,57 g, Schmelzpunkt 161-166°C, /^Tj)25 -7,5° (Chloroform). Das Produkt besteht im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form, wie durch das NMR-Spektrum bewiesen; NMIUPeaks bei o,63 (Dublett), o,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,95 (Dublett) und 4,94 (Dublett)
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird das obige kristalline Oxazolidin auf einer Silkagel-Säule in das optisch aktiv Isomer überführt. Die Ausbeute beträgt o,56 g, Schmelzpunkt 43-470C, C^J-ft^ +ß3° (Chloroform). Diese Verbindung wird als das "Isomer gemäß Beispiel 14A" bezeichnet.
B. Die Kutterlaugen von A werden eingeengt und auf -13°C abgekühlt, wobei man das andere diastereomere Oxazolidin in einer Ausbeute von 1,25 g, Schmelzpunkt 118-13o°C, βζ{^ +11,7° (Chloroform), NMR-Peaks bei 0,63 (Dublett), o,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,99 (Dublett) und 5,00 (Dublett) Sf erhält« Diese Verbindung wird als das "Isomer gemäß Beispiel 14B" bezeichnet. Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer der Verbindung IV überführt.
C. Die Umsetzung des Isomeren gemäß Beispiel 14B mit d-Ephedrin nach der Vorschrift von Beispiel 14A ergibt das Enantiomorph des Oxazolidins gemäß Beispiel 14A vom Schmelzpunkt 165°O, Γ^ΐΨ +7,5° (Chloroform).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein J-optisch aktives Isomer der Verbindung IV überführt, welches identisch ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 14B„
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Nach dem Verfahren von Beispiel 14 wird die Exo-Form des Acetalketons IV gemäß Beispiel 1o in das Oxazolidin mit d- oder 1-Ephe.drin überführt und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.
Die kuf obige V/eise getrennten Oxazolidine werden durch Kontakt mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, in an sich bekannter Weise zu Oxovexbindung und Ephedrin hydrolysiert (siehe Elderfeld, Heterocyclic Compounds, Bd-. 5, S. 394, Wiley, N.Y., 1957) . So wird "beispielsweise das Oxazolidin aus 1-Ephedrin und dem Acetalketon IV (Beispiel 14A, 5,ο g) in einer Lösung aus 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Wasser und 5 ml Essigsäure bei etwa 25°C unter Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck und 25 bis 40 C entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch v/ird mehrmals mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das optisch aktive Acetalketon IV erhält, welches die gleichen Eigenschaften zeigt wie das Produkt gemäß Teil A. Eine weitere Methode zur Hydrolyse des Oxazolidins besteht in der Anwendung einer Säule mit Silikagel und Wasser gemäß Beispiel 13, aus dem die Oxover-"bindung auf konventionelle Weise eluiert und isoliert wird.
Beispiel 15
Trennung des tricyclischen Lactonaldehyds (Formel VI: />*/= endo). . '
A. Eine lösung von 0,5 g des Endo-Lactonaldehyds VI gemäß
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Beispiel 4 und ο,5. g 1-Ephedrin in- 2o ml Benzol wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, wobei man Kristalle aus einem Oxazolidin-Gemisch erhält. Beim Umkristallisieren des Gemischs aus Methanol wird ein Oxoazolidin vom Schmelzpunkt 133,5-134,5°C erhalten. Die Hydrolyse des Oxazolidins an Silikagel nach der Vorschrift von Beispiel 13 ergibt ein optisch aktives Isomer, welches dem Spiegelbild der Formel VI entspricht; dieses Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet und anschließend als "Isomer gemäß Beispiel 15A" bezeichnet. .
B. Nach der Methode von Beispiel 15A wird, unter Ersatz des 1-Ephedrins durch d-Ephedrin das optisoh aktive Isomer des lactonaldehyds VI hergestellt, das nachfolgend als "Isomer gemäß Beispiel 15B" bezeichnet wird. .
Nach dem Verfahren scon Beispiel 15 wird der Exo-Iiactonaldehyd VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.
Beispiel 16
Optisch aktives tricyclisches Glycol (Formel VIII gemäß . Schema A: W = 1-Pentyl- und^ = endo); PGE«, ^1GP20J » deren ent-Derivate und 15-Epimere (s. Schema C).
Wiederholt man die Reaktionen der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Verwendung des Endo-bicyclo/~3.1 .o7liex-2-en-6-carboxaldehyd~isortieren I gemäß Beispiel 13A, so erhält man das tricyclische Glycol der ü'ormel VIII, worin W/1-Pentylrest land fsj Endö-Konfiguration bezeichnet.in Form eines optisch aktiven Isomeren. Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wird dieses Isomer in die optisch aktiven Verbindungen der Formeln
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IX und X überführt, worin ¥ den 1-Pentylrest darstellt.
Analog erhält man "bei Verwendung des Isomeren der Formel I gemäß Beispiel 13>C die enantiomorpHen Verbindungen VIII, IX und X.
Jedes Isomer der ^ormel X wird in an sich bekannter Weise, wie in Schema C gezeigt, in die Verbindungen PGE2, ent~PGE2 und deren 15-Epimere überführt. Beispielsv/eise erhält man PGEp aus dem optisch aktiven Diöl X, welches aus dem isomeren Aldehyd I gemäß Beispiel 13A erhalten wird. ent-PGEg wird aus dem enantiomorphen Diol X hergestellt, welches aus dem Aldehyd I gemäß Beispiel 13G gebildet wird.
Ferner erhält man bei Verwendung der optisch aktiven Verbin-
düngen der Formeln VIII, IX und X, nach den Stufen gemäß Schema E unter Anwendung an sich bekannter Reaktionen die entsprechenden PGF20. - Uil<l en^""-^>^2oi "Verbindungen "1111OL deren 15-Epimere.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Verwendung der optischen Isomeren des Exo-Aldehyds I von Beispiel 13 anstelle des Endo-Aldehyds, so erhält man die optisch aktiven Exo-Glycole VIII und Bis-mesylate IX, die in die isomeren Diole X und dann in die Verbindungen PGE2 und ent-P&E2 und deren 15-Epimere, PGF2, 2GF2^, und deren 15-Epimere überführt werden.
Beispiel 17
PGE-, ent-PGE, und deren 15-Epimere (Formel XXII gemäß Schema 3):/v bezeichnet 0( - oder ß-Konfiguration) (s.Schema D).
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Nach der Vorschrift von Beispiel; 13 wird de-r Endo-bicyelohexenaldehyd I in die beiden optisch aktiven Isomeren zerlegt. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 werden diese Isomeren in da.s entsprechende Diol X in 0(- nnd ß-Konfiguration und dann in die Verbindungen' PGE,, und ent-PGE_ und deren 15-Epimere umgewandelt.
Nach dem Verfahren der Beispiele 14 und 15 werden das Endo-Acetalketon IV oder der Lactonaldehyd VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. Nach dem Verfahren von Beispiel werden dann die Isomeren der i'ormel IV und VI in das entsprechende Diol X in 0( - und ß-Konfiguration und dann in •die Verbind\mgen PGE, und ent-PGE,, und deren 15-Epimere überführt.
So wird PGB, aus dem optisch aktiven Diol X hergestellt, welches aus dem Acetalketon IV gemäß Beispiel 14A oder dem Iiactonaldehyd VI gemäß Beispiel 15B gebildet worden ist. ent-PGE~ wird aus dem enantiomorphen Diol X erhalten, welches aus dem Acetalketon IV gemäß. Beispiel 14C oder dein laetonaldehyd. VI gemäß Beispiel 15A hergestellt worden ist.
Analog werden die Exo-Formen der Verbindungen I, IV und VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt, die dann in die entsprechenden Diole X und anschließend in die PGE,- und ent-PGE_-Verbindungen und deren 15-Epimere umgewandelt werden.
Nach der Vorschrift von Beispiel 11 und folgenden Beispielen wird das optisch aktive Glycol der Formel VIII, worin W den 1~Pent-2-inylrest und o*> die Bindung an den Cyclopropan- · ring in Eaoo- oder Endo-Konfigtiration bezeichnet, in seinen, isomeren Formen folgenden Reaktionen unterworfen;
a) Ersatz der Glycol-v/asserstoffatome durch eine Alkansulfo-
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. 67 . 216?793
nylgruppe der formel HqO2S-, worin Rq einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
b) Mischen mit Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und 6o C unter Bildung eines bicyclischen Lactondiols.
c) Trennung der Diole mit Of- und ß-Konfiguration,
d) Umwandlung in·einen Bis-tetrahydropyranyläther,'
e) Reduktion der Lacton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe,
f) Wittig-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CHp)^-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bedeutet,
g) Oxydation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe und h) Umwandlung der beiden Tetrahydropyranyloxyreste in Hydroxylgruppen, wobei vor oder nach einer der Stufen a) bis h) die Acetylengruppe zur cis-CH-CH-Gruppe reduziert wird, und man letztlich PGE^, ent-PGE, oder deren 15-Epimere erhält.
Beispiel 18
, ent-PGF3oi und deren 15-Epimere (Formel XXVI gemäß Schema F:/s^bezeichnet 0( - oder ß-Konfiguration) (s.Schema F),
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird der Endo-bicyelohexen-aldehyd I in die beiden optisch aktiven Isomeren Formen zerlegt. Nach der Vorschrift von Beispiel 12 werden die einzelnen Isomeren dann in die entsprechenden Diole X in 0{- und ß-Konfiguration und danach in die entsprechenden - und ent-PGF,Q, -Verbindungen und deren 15-Epimere
überführt,
Nach dem Verfahren der Beispiele 14 und 15 wird das Ende-Acetalketon IV oder der Lactonaldehyd VI in die optisch aktiven isomeren Formen zerlegt. Fach dem Verfahren von Beispiel 12 werden dann die einzelnen Isomeren IV oder.VI in
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das entsprechende Diol X in Oi - oder ß-Konfiguration und dann in die Produkte PG-F-^ , ent-PGF, , und deren 15-Epimere überführt.
Analog v/erden die Exo-Formen der Verbindungen I, IV und VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt und dann über das Diol X in die JPGF^ - und ent-PGF^ -Verbindungen und deren
15-Epimere umgewandelt. ' ·
Ebenso wird nach dem Verfahren von Beispiel 12 das optisch
τ-, Waw
aktive G-lycol der Formel VIII, v/orinN1~Pent-2-inylrest darstellt und ru die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, in seinen isomeren Formen nacheinander folgenden Reaktionen unterworfen:
a) Ersatz der Glycol-¥asserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe der Formel R^OpS-, worin Rq einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
b) Mischen mit Wasser bei einer temperatur von ο bis 600C . unter Bildung eines bicyclischen lactondiols mit S- und R-Konfiguration,
c) Trennung der Diöle von S- und R-Konfiguration,
d) Reduktion der Oxogruppe des Lactons zur Hydroxylgruppe und
e) V/ittig-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CH2)^-CQOH, worin Hai Brom oder Chlor bedeutet, •unter der Haßgabe, daß vor oder nach einer dieser Stufen a)
-bis e) die Acetylengruppe zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird, wobei man schließlich die Verbindungen PG-F,^ , ent-' oder deren 15-Epimere erhält.
Beispiel 19
dl-tricyclisches Lactonepoxyd (Formel XXXVIII: Y = n-Pentyl, bezeichnet die Bindung an den Cyclopropanring in Exo-
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oder Endo-Konfigtiration, r S bezeichnet die Bindung des Bpoxyd-Sauerstoffs an die Seitenkette in &~ oder B-Konfiguration) (s. Schema B). ·
Zu einem Gemisch aus 2,o2 g des tricyclischen Lactons VIII gemäß Beispiel 5 und o,8 g Kaliumbicarbonat in 12 ml Methylenchlorid wird Peressigsäure (2 ml 4-ofolg in 8 ml Methylenchlorid) im Verlauf von 1o Minuten zugetropft. Sobald das Produkt entstanden ist (dünns chicht enchr omat ographi sch ermittelt) (etwa 4-5 Stunden "bei 25 C), wird das Gemisch mit 3o ml Methylenchlorid verdünnt und 2 χ mit 5/^iger Natriumbicarbonatlösung,· die o,5 g Natriumthiοsulfat enthält, gewaschen. Die Metiiylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 2,18 g eines Rückstands aus der litelver-Mndung erhält, NMR-Peaks bei o,6-3,3, 4,8 (breit) ζ*
Beispiel 2o
dl-bicyclisches lactondiformiat (Formel XLi X = n-Pentyl, = Oi oder ß) (s. Schema B).
Methode A: Eine lösung von 2,38 g des Glycolgemischs VIII aus Beispiel 6 (Formel XXXIX, M und E = Wasserstoff) in 4o ml loo^iger Ameisensäure v/ird bei etwa 25 C 5 1/2 Std. stehen gelassen. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Dieser wird mit einer Lösung eines Phosphatpuffers (pH 6,8) und etwa 1obiger Hatriumbicarbonatlösung behandelt und mit Methylen-Chlorid extrahiert. Die Kethylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem.Druck eingeengt wobei man 2,66 g eines Rückstands aus der £itelverbindung erhält.
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ftr Γ
Methode B: Eine Lösung von 1o,o g des Epoxyds XiCXVIiI gemäß Beispiel 19 in 80 ml eines G-emischs aus Aceton, "Wasser und Ameisensäure (7o:3o:2 Volumenteile) v/ird "bei etwa 25°C 55 Minuten stehen gelassen. Dann v/ird das Gemisch bei vermindertem. Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung v/ird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch aus Glycol XXXIX (M und E = Wasserstoff) und Diol X in einer Menge von 11,7 g erhält.
Eine Lösung dieses Glycol-Diolgemischs in 35o ml loo^iger Ameisensäure wird 2 Stunden bei etwa 25°C stehen gelassen· Dann v/ird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Me'thylenchlorid aufgenommen. Die . Methylenehloridlösüng v/ird mit 5^iger Natriurabicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,· wobei man 13,2 g Rückstand aus der [Ditelverbindung erhält.
Methode C: Eine Lösung von 2,18 g des Epoxyds XXXVIII gemäß Beispiel 19 in 4o ml 1oo$iger Ameisensäure (siehe z.B. Vinstein et al., J, Am. Chem. Soc. 74, 112o (1952) ) v/ird unter Stickstoff bei etwa 25°C 2 bis 3 Stunden gerührt, wobei der Reaktionsablauf dünnschichtenchromatographisch verfolgt v/ird. Das Gemisch v/ird bei vermindertem Druck zur trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird in 5o ml Kethylenehlorid aufgenommen und die Lösung wird mit 5?&iger Natriumbicarbonatlösung gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,92 g Rückstand aus der i'itelverbindung XL erhält.
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Beispiel 21
dl~Bicyclis.ch.es Lactondiol (Formel X: W = 1-Pentyl,/>> = "be- . zeichnet et oder ß) (s. Schema B).
Eine Lösung von 2,.92 g der Diformiate XL. gemäß Beispiel 2o in 1o ml Methanol wird mit o,2 g Kaliumbicarbonat 1/2 Std. lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das *'il~ trat wird mit 5o ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung v/ird mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur l'rockene eingedampft. Der Rückstand wird an 81 ο g Siükagel chromatographiert, welches mit Aceton-Methylenchlorid (3o:7o) gepackt ist, v/obei mit Aceton-Methylenchlorid (3ο-75/ό Aceton) unter Auffangen von 2oo ml-Fraktionen eluiert v/ird» Die. gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt ohne Ausgangsmaterial und Verunreinigung enthaltenden Fraktionen v/erden vereinigt, beispielsweise die Fraktionen 2o bis 25 mit der üitelverbindung X- und die Fraktionen 26 bis 35, die die Titelverbindung X^ enthalten. Beim Einengen der Fraktionen erhält man o,66 g des Diols Xß und o,76 g des Diols X^ .
Beispiel 22 '
dl-Tricyclisches Lactonmonoformiat (Formel X]QCIX: Mund E = Wasserstoff oder Formyl, Y = 1-Pentyl,ru» bezeichnet die Bindung an den Cyclopropanring in Endo-Konfiguratidn und an die Seitenkette' in C5(- oder ß-Eonfiguration).
Eine Lösung von 2,38 g des Glycolgemischs VIII gemäß Beispiel 6 (Formel XXXIX, worin M und 1ί' = liasserstoff) in 4o ml Ameisensäure wird bei etwa 250C 1/2 Stunde' lang
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stehen gelassen, dann wird das Gemisch "bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand v/ird mit einer Lösung eines Phosphatpuffers (pH 6,8) und etv/a 1 obiger Watriumbicarbonatlösung "behandelt und mit Kethylenqhlorid extrahiert. Die Hethylenchloridlosung t/ird über Natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an Silikagel aufgearbeitet, wobei die gemäß Dünnschi chtenchromat ogramm die r-Citelverbindung enthaltenden Fraktionen vereinigt v/erden. "Beim Einengen, dieser Fraktionen erhält man die ^itelverbindung, Rf = o,2 in Äthylacetat-Skellysolve B (40:60) auf Dünnschichtenchromat ogramm- Plat ten. *■-■·■ ----- "*
Beispiel 23 .
PGP2^ und 1"5ß-PG-]?2o, (s. Schema E).
A. Optisch aktives tricyclisches Lactonacetal Y: Ein Gemisch aus. 12,ο g des Acetalketon-Isomeren IV gemäß Beispiel 14A und 6,1 g Kaliumbicarbonat in loo ml Methylenchlorid v/ird unter Rühren und Kühlen zv/ecks Aufrecht erhaltung einer Temperatur unterhalb 500C portionsweise mit 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (85/0 behandelt. Nach 2 Stunden werden 15o ml 5$ige NatriumbicarbonatIosung, die 9 g Natriumthio-. sulfat enthält, zugesetzt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat ■umkristallisiert, er besteht aus dem tricyclischen Lactonacetal der "".orrnel V, worin R. und Rp zusammen den Rest -CH2-C(CHL)2-CHg- bilden;-und rsj Endo-IConfiguration bezeichnet, Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 127 bis 13o°C, HMR-Peaks bei 0,80, 1,29, 5,45, 3,72, 3,94, (Dublett) und 4,89 (Multiplett)£; IR-Absorptionspeaks bei 1765, 123o, 1185,
BAD GRIGiNAL
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1i6o, 112o, 11oo, 1o95, I0I5, I000, 98o, 955 und 925 cm"1; 'ζ +9° (Methanol).
B. Optisch aktiver tricyclischer Lactonaldehyd VI: 4.*43 g des Acetalketons gemäß Beispiel -23A werden in 60 ml 88?öiger Amei.sensäure gelöst und 1 Stunde "bei etwa 5o°C gehalten. Dann wird die lösung abgekühlt und mit 60 ml mit Natriumchlorid gesättigter In-Natriumhydroxydlösung verdünnt, dann mehrmals mit I-iethylenchlorid extrahie.rt.· Die Methylenchloridextrakte werden mit 2o ml 1 obiger ITatr'ruraearbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit Isopropyläther verrieben und angeimpft, wobei man Kristalle des entsprechenden tricyclischen lactonaldehyds VI vom Schmelzpunkt 62,5 bis 64 O. erhält, KMR-Peaks "bei 2,48 (Düblett), 2,82 (Bublett), 3,1 ο (Kultiplett), 5,12 (Multiplett) und 9,84 (Dublett)£| IR-Absorptions· peaks bei 1755, 171o und 1695 cm""1; ßü^ -3o° (Methanol).
C. Optisch aktives tricyclisches lactonhepten VIIIi Nach dem Verfahren von Beispiel 5 v/ird ά&τ Lactonaldehyd gemäß Beispiel 23B in das entsprechende optisch aktive Läcton hepten VII überführt,-NMR-Peaks bei o,6-5,o, 4,5-5,2 und 5,7 S; IR-Absorptionspeaks bei 1700 cm" . - .
D. Bicyclisches Lactondiol X: .
Nach dem Verfahren der Beispiele 19 -"bis 2ei "wird das tricyclische Lactonhepten gemäß Beispiel 23C in die entsprechenden optisch aktiven lactondiole X^. und Xß überführt.
E. Site!verbindungen: ·
Nach an sich bekannten Verfahren werden diese Diole in die entsprechenden TGIP^qj - und 15ß~PGF2ß, -Endprodukte überführt.
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Nach dem Verfahren der obigen Stufen C, D und E v/erden die optisch aktiven Isomeren des Aldeyhds YI gemäß Beispiel 15 in PG^fp-Verbindungen überführt. So erhält man PGFp-. und 15ß-PGPpQ. aus dem Isomer von Beispiel 15B, und ent-PGIV,^ und ent-15ß-PGPp(^ aus ^em Isomer von Beispiel 15A·
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Claims (1)

  1. P a t e" η t a η s ρ r ü c h e:
    -1J Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven bicyclisehen Lactondiols der Formel
    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser iormel und ihrem Spiegelbild, v/orin W den 1-Pentyl-j. cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und /v die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in ^- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives tricyclisches Lacton-alken oder -alkenin der
    CH=CH-Y
    BAD ORIGINAL
    5 0-9 842/0937
    oder ihres Spiegelbilds oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Y die obige Bedeutung besitzt und <s-/ die Bindung der jeweiligen Gruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:
    a) Oxydaton der -CH=CH-Gruppe zum Epoxyring,
    b) Formolyse des resultierenden Epoxyds unter Bildung eines Diformiats des bicyclischen Lactondiols und.
    c) Hydrolyse des Diformiats zum bicyclischen Lactondiol, wobei, falls W der cis-1-Iient-2-enylrest ist, die -C=C-Gruppe vor oder nach einer der Stufen b) bis c) zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird. "
    2· Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der Y der 1-Pentylrest ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der Y der 1-Pent-2-inylrest ist. · ■ .■ , .
    **· Verfahren nach Anspruch. *·, dadurch gekennzeichnet, daß das Alken oder Alkenin in Endo-Konfiguration vorliegt.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    Dr.H.J.Wolff
    Rechtsanwalt ßAD ORIGINAL
    5098A2 /0937
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