DE2158466A1 - - Google Patents

Description

L-:·. J'.·;. 'Λ L-CMEM-WALTSR 3E

Di. &Λ. :>ir-L-CH5M. H-). WOLFF 24.MaV.197l

DR. iüU. HAii3 CIiS. BEIL

FRANKFURTAM MAIti-UOCHSI

Unsere Nr. 17 475

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandin^yorprodukte bzw. -produkte und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte, die sich zur Hersteilung von Prostaglandinen (in der folgenden Beschreibung mit "PGE₂", "PGP "usw. bezeichnet) eignen und racemische und optisch aktive PGE, und PGF , deren Enantiomorphen und deren 15-Epimeren, sowie ein "Verfahren zu deren Herstellung.

Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen bicyclischen Lactondiols der Formel

20-9P2W1153

OH

von £..J. Corey et al., J. Am. Glieia. Soc. 91, 5675 (1969) beschrieben, ferner eine optisch aktive i'ora davon, siehe L.J. Gorey et al,, J. Am. Chem. Soc. 92, 5S7 (197ο).

Auch die Umv/andlting dieses Zwischenprodukts in ΡΟώ« iind PGI'^ sov/ohl in der dl- \/ie in. der o-ptisch." aktiven Form, ist aus obigen Veröffentlichungen bekannt.

Bekanntlich besitsen die Prosta^laaidine mehrere Asymrcetrieaentren und liegen da.her als Stereoisomere vod? (siehe Kugteren et al., Kature 2 12, 38-59 (1966); "Bergstrom et al., Pharmacol, uev. 2o, 1 (196B) ). Jede der hier angegebenen Formeln für ΐϋ-'ή^, IG-P₂^ , PGJI^ und ϊ&-^:-"_5ο/ £;ibt ein i.olekül der optisch aktiven, natürlich vorkommenden I¹Orm des I^:ro.-itaglandins v/ieder,

i>.ikannte I-rostar;laudintj beoitsen f ol/:ende , ütrvikturen:

BAD ORIGfNAL

209 82-W 115 3

COOH

Uli

COOK

PGL,-:

OH

CUüH

2 O 9 8 2 ^ / 1 1

Siehe auch die I'Orineln XVI, XXII, XXIV und XXVI, die mit obigen i'Orneln identisch sind falls r^J die !Bindung der nydroxylgruxjpe in O< (ü)-Konfiguration darstellt, 1/as cfio^cl-"bild jeder dieser -korine In "bezeichnet ein kolekül der enantioiiiorphen I'Orm dec jeweiligen Prostaglandine. Mit "ent-PG-B.," wird so beispielsweise das Enantioraorphe von I-G-Ji₇ bezeichnet. !Die racenische oder dl-tforin des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden Kolekülarteri, z.B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Isomeren "rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmaß linksdrehend. Bin racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und 1-Isomeren zeigt keine optische Drehung. !Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen G-einischs mit einer optisch aktiven Substanz führt zur !bildung von Liastereoisomeren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z.B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Line v/eitere, in dieser Beschreibung gebräuchliche Bezeichnung ist "I^-Lpimer". In !bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Me Bezeichnung "156-PGL" gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15 ß(^O-Konfiguration aufweist, anstelle der 0( (S)-Konfiguration des PG-Ii^.-

PG-iip, ^G-Fp₀. , PG-Fpo und PG-Ap, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Sa.lze sind äußerst v/irksam in" der hervorrufung verschiedener biologischer ixeε-ktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.!b. !bergstrom et al., Pharmacol., .eev. 2o, 1 (19Co) und dortiger Literaturnachweis, üolche biologischen >; ir kling en sind z.B. die sycceraische Lrniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PG-E₀-, PG-l'pp- und PCAp^-Verbindungen, gemessen an mit Pentobfrbitalüiatrium anüsthetisi-srten und reit Pentolinium behandelten iiatten, mit einfuhr en der Kanüle in jiorta und rechte iieriiha'.iinior;

BAD ORIGINAL 2^/1153

Blutdruckaktivität, analog ".gemessen, von ϊΟ-ϊ'ολ/ -Verbindungen; ;uie Stimulierung der glatten kuskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Keei'schweinclien-Ileum, Kaninchen-"Jjuodermm oder Colon von l/ühlmäusen; die Verstärkung anderer ötimulaiitien der glatten i-mskulatur, die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen arn Antagonismus der durch "jDpinephrin induzierten "Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten itattenfettpolsternj die Inhibierung dei" Hagensekretion ö.urch PG-üp- und KrAp-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch i'utter oder histamin-Infusion stimuliert v;orden v/ar; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Blutplattchen, nachgewiesen an der haftung von Blutplattchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. durch AIüP, Ai¹P, Serotonin, ihronbin und Kollagen induzierten Blutplättciien-Aggregation und ShroKibosebildung. Durch PG-Jjp»-Verbindungen v/ird ferner Hautviachstum und ICeratinisierniig gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und llattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer biologischen ¥irkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter phYsiolo^scher Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaltliehen liutztleren, " haustieren und zoologischen Arten, sowie laaboratoriumstieren wie !-.äuBonj i-iatten, Kaninchen und Affien»

Beispielsweise können die Verbindungen^ Insbesondere die PGj-.p-^crbinaungen eiReekiiefiUek oel Säugetieren einschließlich i-lenschen zum ..lutabzug aus der hase verv^nd-et werden. Ku dies-en 2weci: warden die Ver^Iriäungcn In L.osGSi von etv/G. toyug Ms otwc

BAD

209824/1153-

1o mg pro ml .eines pha,rmakolo£isch geeigneten flüssigen trägers oder als Aerosol-Spray zur topisehen Anwendung eingesetzt. '

Me PGEp- und PGAp-Vertündungen sind ferner bei Säugetieren einschließlich Kenschon sowie bestimmten liutztieren wie ...uno.en und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger jtagensaftsekretion, womit die Bildung von l-Iageri/jjarcgeschwüren vermindert oder vermieden v/erden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt v/erden kann, i'ür diesen Zweck v/erden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa ο,Ί /ug bis etwa 5oo ,ug pro kg Körpergewicht pro ilinute, oder mit einer Ges-antdosis pro Sag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue I-Ienge wiederun vom Alter, Gevvicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Me PGEp-, PG-JPp₀. - und iKs-iv,„-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Llutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Iiaftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der i'hrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Lenschen, Kaninchen und 1-i.atten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Ilyocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung oost-operativer iiiirerbosen, zur Beschleunigung der Öffnung von üefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur B&hanälung von Krankheits-zustanden vic- Atherosdbrose, Arteriosclerose, Llutgeriniiun^" durch Lipär:iie, sov/ie gegen andere klinische Zustände, bei dener: die zugrunde liegende ILtiologie mit einem Lipoia-lJngleichgev/icht oder mit Hyperlipidäi:-.ie Säusa^inenhängt. ,.ür die gena inten Zv/ecke v/erden die Verbiiidt'ügen sj^steznisch, ?·,'£.·. intra-venöo, subkutan, intramuskulär und in Form steriler .Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. 7avs: raschen Aufnahme, insbc.sondere

BAD ORfGiNAL

209824/11B3

in jiot Situationen, wird die intravenöse Verabreichung bevor au; t j .an λ'-erv/findet Losen von etwa- o,oo5 bis--etwa 2 ο rag pro kg X.ürpergt:..ieht pro '!'ag, wobei o.ie genaue kengc auch hier von Alt or, CkJ v/i clit und Zustand ö.es "latienten und" öer häufigkeit und Art eier Verabreichung abmingt.

l-G-Λ,.-, 1-GFpQi - und i^;GFpp-VerMnüim-gen Bind ferner brauchbar als Z'"uoät?,e zu .jlut, Blut produkt en, LTuteruatz und anderen Flüssigkeiten, aie zur künstlichen, i-vuiJ.erkörperlichon iJirkxi-Iierung und lerfusion isolierter jLorperteile, z.B. Gliedern und Urbaren, verwendet werden, aie sich noch am bpenöerkerper befinden, davon abgetrennt und koncei-viert oaer zur 'JrariL.plantation vorbereitet werden oder sich bereits am .uorpcr des LKipfän₍ ^f,\-_;rn befinden. .,Lihrend dieser /jirlculationen neigen aj^re- £;ierte xilv-tplätteilen zur blockierung der Llut^efäke xiiä von !i'eilon der :-jir}rülationsvorrichtung. .Jiese blookierun.; v;ird bei Anwesenheit der obigen Verbiiiduiigen vermieden. 1-ür den genannten Z-v/eck werden die Yerbinüungen allwLLnlich oder in einer oder mehreren 1-ortionen dem zirkulierenden 7&lut, deii Llut des Spenders, dem perfunaierten j'.ürperteil, dera '.jV'.pfänger oder beiden oder sämtlichen ir. einex" stetigen Gcüuntuosiß von etv.a o,oo1 bis 1o rag oro Liter zirkulierender Flüssifateit zugesetzt. 'J)ie Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichenf an üaboratoriiimstierc wie Katzen, iiunöe, iCanincnen, Affen und hatten zv.r Entwicklung neuer Methoden und 'Techniken zur Lrgan- ■ und Gliedcrtransplantation.

iae l-G'i^p-Verbindungen sind äußerst .irksame ttimiilator.'cn der platten Lusv.ulatur, auch sinci sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter otiinulatoren der glcitten iluskulatur, beispielsweise von oxytocin-i.itteln \:ie C xy to ein ιιηά don verschiedenen l-.utterkomalkaloiden einncr.liefjlich ihren !derivaten- und Analoga. X-GiJ₀ b3ispielsv.^r£ise ist daher br; uchbar Einstelle von oder zusarxien mit -weniger als den üblichen Lengen dieser

20982 4/1 153 ^{: ;} "' " BAD ORIGINAL

■bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heu.?, oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung- nach Fehlgeburt oder .entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, v/ie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGEp-Vcrbindung ourch intravenöse 'Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Losis von etwa. o,o1 bis etwa 5o. /Ug pro kg Körpergewicht pro Kanute verabreicht, bis der gev/ür.isehteEffekt erzielt ist. Nachfolgende Losen wercien intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert odor während des 'Wochenbetts in einer Kenge von o,o1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro i'ag infu.nöiert, wobei die genaue Losis vom Alter, Gewicht und Zustand des I-atienten abhängt. . " ■

Lie IuU₂-, I'Gi'pp- und PGAp-VerbincHmgen sind ferner brauchbar als hypotensive kittel zur herabsetzung aes Blutdrucks bei Säugetieren einschliefslich Henschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer iierige von etwa o,o1 bis etwa 5o /ug pro kg Körpergewicht pro kinute, oder in einer oder mehrere*h Dosen von etwa 25 bis 5oo .-ug pro kg Körpergev/icht jjro 'i^vag.

Lie PGEp-, KM-' - und PGF_2ß-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Gxytocin zur Einleitung der wehen bei tragenden weiblichen Vieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim kenschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem i'od des Fötus von etwa 2o "wochen vor dem Geburtszeitpunkt an.· Zu diesem Zweck v/erden die Verbindungen intravenös mit einer -"osis von o,o1 bis 5o /Ug pro kg p&ä-Körpergevicht pro kinute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Yiehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Lie Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere »ochen nach dem Geburtszeitpunk;fc die natürlichen "wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden

BAD ORIGINAL

2098 2 4/1153

nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Y/ehen begonnen haben.

Die PGE„-» ¹^POi "* ^und ^^„-Verbindungen ^Bind· f^erner "brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyclus bei okulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl., sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGFp₀. systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitraum der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

Da die PGEp-Verbindungen v/irksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung,Erleichterung vmd Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsina

säuren verbundenri-at, z.B.· Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGEp-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken

209824/1 1E3 BAD «***■

sollen durch anschließendes Wachstum nach außen unter Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).

Pur die obigen Zv/eclce werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratin-Mldung erwüns.cht sind, vorzugsweise als Aerosol-Plüscigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische lösung im Pail feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Pällen, beispielsweise bei starkem Plüssigkeitsverlust als Polge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. V/eitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsv/eise verwendet man in einem nassen Umschlag zur tpischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/

ρ oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 5 bis 1ooo /ug/ml der PGEp-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorld, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Pluprednisolon eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten v/erden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt.

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren

BAD ORIGINAL 209824/1153

zur Herstellung von Zwischenprodukten zur technischen Prostaglandin-Darstellung. Solche Zwischenprodukte sollen auch in. optisch aktiver Form gewonnen werden. Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem PGE-, PGF₇^ , PG-F₇Q und PGA~, deren Enantiomorphen und deren 15-Epimeren bereitgestellt.

Die erfindungsgeinäß erhältlichen Zwischenprodukte sind brauchbar zur Herstellung von PGEp, PGFp₀/ , ¹^PB ^und ^&&o' ^{unä deren} Racematen, die "bekanntlich für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Ferner können die erfindungcgemäß erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung von enantioraorphem PQE₂, PGF_2Q, , PGF_2ß und PGA₂, ferner von PGE₇, PGF,_α , PG-F₇₅₀ und PG-A, und deren Enantiomorphen und ihren 15ß-Epimeren verwendet v/erden, die sämtliche ebenfalls für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Diese neuen Verbindungen sind wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Diese neuen prostaglandinartigen Verbindungen sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedenes und engeres "irlcungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d.h. weniger und geringere unerwünschte Kebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven, trieyclischen Lactonglycols der Formel

BAD ORIGINAL 2098-24/1153

CH-CH-I

I ?

OH Oil

oder ihres Spiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung

den gemäß dieser Formel und deren Spiegelbild, worin Υ/Ί-I'entyl- oder 1-Pent-2-inylrest und <~j die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopr-opanring in ϊϊχο- oder Bndo-Konfiguration und an die Seitenkette in Q(- oder ß-Konfiguration bezeichnen. Das Verfahren ist dadiirch gekennzeichnet, daß man

(a) eine«-optisch aktiven oder racemischen Bicyclo-j/~3.1 .o 2-en-6-carboxald.ehyd in ein optisch aktives Acetal der Formel

oder deren Spiegelbild, oder ein entsprechendes Racemat, worin R₁ und R„ einzeln Aikylresteinx-t't'bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenoffliüen' einen Rest^ der Formel

BAD ORIGINAL

209824/1 1 5 3

-Οι

C ι

-Οι

darstellen, worin R,, R., R₁-, Rg, R„ und R_ß Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 Ms 4 Kolilenstof fat omen oder Phenyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als ein liest R ein Phenylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 Ms beträgt und χ die Zahl ο oder 1 darstellen, umwandelt,

(b) dieses optisch aktive oder racemische Acetal in ein optisch aktives tricyclisches Mono- oder ^ihalogenketon der Formel

P-^R

7 P^R11

CH

OR

oder deren. Spiegelbild, oder ein entsprechendes Racemat, v/orin R. Erorn oder Chlor und R.. ein Wasserstoff atom, Brom oder Chlor darstellen, umwandelt,

(c) das optisch aktive oder racemische tricyclische Mono- oder Dihalogenketon in ein optisch aktives tricyclisches Keton : der i'ormel

BAD ORIGINAL

209824/1153

-^ ^0R1 ^CH OR

oder deren Spiegelbild oder ein entsprechendes Racemat überführt,

(d) das optisch aktive oder racemische tricyclische Keton zu einem optisch aktiven tricyclischen lactonacetal der Formel

CH

oder ihres Spiegelbilds oder einem entsprechenden Racemat oxydiert,

(e) dieses optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonacetal- zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyd der formel ₌

209824/ 1153

CHO

oder deren Spiegelbild oder zu einem entsprechenden Racemat hydrolysiert,

(f) den optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lactonaldehyd in ein optisch aktives tricyclisch.es Lactonalken oder -alkenin der Formel

CH=CH-Y

oder ihres Spiegelbilds oder in ein entsprechendes Racemat überführt und

Cg) das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonalken oder -alkenin hydrpxyliert unter Bildung des oben genannten optisch aktiven oder raeemischen tricyclischen Lactongly.cols ."■-.""■

Schema A erläutert die "überführung des bicyclischen AldehydsI in das tricyclische Lactonglycol VIII über die Stufen, a-g. In den Formeln I bis X von Schema A bezeichnen Ry und Rp Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusainmengenoEmen einen Rest der Formel

9824/11:5

C-	C
I
R4	R6

?7

—Ο

worin R,, R., R,., R^, R„ und R_Q Wasserstoff, Alkylreste mit "bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste ein Phenylrest ist und die "Gesamtzahl der Kohlenstoff atome 2 Ms 1o "beträgt, χ "bedeutet die Zahl ο oder 1, Rq bezeichnet einen Alkylrest- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R. ist Brom oder Chlor und R₁₁ stellt ein Wasserstoff atom, Brom oder Chlor dar. Y ist der 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest, ¥ der 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest. r*j bezeichnet die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Kndo-Konfiguration oder die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in o(- oder ß-Konfiguration.

In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am .Ring Substituenten in o(-Konfiguration, d.h. unterhalb der Papierebene. Die Schlangenlinie bezeichnet die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentan- oder Lactonring in 0(- oder B-Konfiguration oder an den Cyclopropanring in Exo- oder iondo-Konfiguration, oder sie bezieht sich auf die Bindung am Kohlenstoffatom 15 des Prostansäureskeletts in 0((S)- oder ß(R)-Konfiguration. Die jeweils gezeichnete Formel soll das optische Isomer darstellen, welches zu einem optisch aktiven Prostaglandin der Konfiguration führt, wie sie in natürlichen,

-gewebe _
aus Säugetier^-gewonnenen i'rostaglandinen vorliegt. Das Spiegel-

jeder formel gibt dann ein Molekül der enantiomorphen Form dieses Zwischenprodukts wieder. Unter "racemischer Verbindung" wird ein Gemisch aus dem optisch aktiven Isomer, welches das Prostaglandin natürlicher Konfiguration liefert, und dessen Enantiomorph verstanden.

BAD ORIGINAL

20-982 W 1 1 53"

Schema A

(a)

CHO

oh:

II oö^

CH-

.OR. OR,

III

(d)

CH-

OR,

(e)

(f)

OHO

VI

(g)

OH=CH-Y

VII

(D

CH-CH-W

O O

VCV^CH-CH-W

OH OH

VIII

VV

OH

OH

IX.

209824/11Sl

Der bicyclische Aldehyd der Formel I gemäß Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere *'ormen, nämlich Exo~ und Endo. Auch hinsichtlich der Lage der Gyclopentendoppelbindung zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endo-form zwei optisch aktive (d- oder 1-)-Formen, Voraus iHE&esamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren -gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen ein. Zur Herstellung racemischer Produkte v/erden die nicht getrennten Isomeren verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt tind in der Form zur Herstellung optisch aktiver Produkte verwendet. Auch die Herstellung der Exo- und Endo-Aldehyde wird später erläutert.

Bei der durchführung der Stufe (a) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter V/eise in ein Acetal der i'ormel II überführt. Der Aldehyd I wird entweder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder deren Isomeren, oder einem entsprechenden Alkoholgemisch, oder vorzugsweise mit einem Glycol der Formel

E3 I	R5 I	E7 t
HO-C- I	G I	-G-OH t
E4	R6	A

in der IU, R,, R₁-, R^, R„ und R_ft Wasser st off atome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 1o beträgt, und χ die Zahl ο oder 1 bedeutet, umgesetzt. Als Beispiele für geeignete Glycole seien genannt :lthylenglycol, 1,2-P.ropandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Tentandiol, 2,4-Hexan-

209824/1153

diel, 3,4-Üctandiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Liimethyl-i,3-propanäiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4~methyl-3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-propandiol.

Die Umsetzung kann nach an sich "bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise v/erden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst und das Gemisch v/ird erhitzt, um das gebildete Wasser azeotrop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer Katalysator wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Zinkchlorid oder dgl. zugegeben werden. Ferner kann man die Ausgangsmaterialien zusammen mit dem Säurekatalysator und einem Yfasserfänger wie Trimethyl-orthoformiat in einem inerten Lösungsmittel v/ie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff auf 4o bis 1oo°G erwärmen. Bas Verhältnis von Aldehyd zu Glycol beträgt vorzugsweise zwischen 1:1 und 1:4.

Zur Umwandlung des Acetals II in das Keton eier Formel-IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) v/ird das Acetal II mit einem Jcleten der Formel R₁ R₁₁C=C=O, beispielsweise mit HBrC=C=O, HClC=C=O, Br₂C=C=O oder Cl₂C=C=O umgesetzt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt man das Keten CIpC=C=O. £s wird zweckmäßig in situ hergestellt, indem man einen 0,5-2,0-fachen Überschuß an Dichloracetylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder 1,4-^iaza-bicyclo_/~2.2.27octan in einem lösungsmittel v/ie η-Hexan, Cyclohexan oder Gemischen aus isomeren Hexanen^. (Skellysolve B) bei einer Temperatur von ο bis 7o C behandelt (siehe z.B. Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, S. 3o7-31o, 197o). Das Keten C1_?C=C=O kann auch erhalten v/erden, indem man ein Trichloracylhalogenid zu in einem Keaktionsgefäß suspendiertem Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt.

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Bei der Durchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der formel III mit einem 2- bis 5-fachen Überschuß Zinkstaub über das stöchiometrische Verhältnis von Zn:2 Cl in !-!ethanol, Äthanol, Äthylenglycol oder dgl. in Gegenwart von essigsäure, Ämmoniumchlorid,-Natriurabicarbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert. Diese Reduktion kann auch mit Aluminiumamalgain in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wie Hethanol-Biäthyläther--Wasser, letrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa ο bis 5o C vorgenommen werden.

In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon IY in an sich bekannter Weise in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., in Gegenwart einer Base wie z.B. einem Alkalihydroxyd, -bicarbonat oder -orthophosphat, wobei vorzugsweise ein Holverhältnis von Oxydationsmittel zu Keton von 1:1 angewandt wird.

In Stufe (e) wird das Jjactonacetal der ^ormel Y durch saure Hydrolyse, in an sich bekannter 'Weise in den Aldehyd VI überführt, wobei man verdünnte Kineralsäuren, Essigsäure, Ameisensäure oder dgl. verwendet. Als lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.

In Stufe (f) wird der Aldehyd VI in ein Alken oder Alkenin der ^x'ormel VII überführt, beispielsweise mit Hilfe eines Ilids, wie in der Wittig-Reaktion. Zur Herstellung des ".v'ittig-Keagenses v/ird ein 1-Hexylhalogenid oder i-Hex-3-inylhaiogenid, vorzugsweise das Bromid, verwendet, z.B. Hexyltriphenylphosphoniumbromid oder (Hex-3-inyl)-triphenylphosphoniunbroinid.

In Stufe (g) wird das Alken oder Alkenin VII in an sich bekannter V/eise, siehe z.B., südafrikanische Patentschrift CÖ-48o9, unter ^ildung des Glycols der ^ormel VIII hydroxyliert.

BAD ORIGINAL

20982^/1153

Bei der Hydroxylierung der Bndo- bzw. Exo-Alkene werden verschiedene isomere Glycole erhalten, in Abhängigkeit von Faktoren wie der eis- oder trans-Ständigkeit der Gruppierung -CH=CH- in der Verbindung VII, oder der Verwendung eines eis- oder trans-Hydroxylierungsmittels. Endo-cis-olefine ergeben mit einem cIs-Hydroxylierungsmittel wie· z.B. Osmiumtetroxyd ein Gemisch aus zwei isomeren Erythroglycolen der Formel VIII. Analog ergeben die Endo-trans-olefine mit einem trans-Hydroxylierungsmittel, z.B. Wasserstoffperoxyd, ein Gemisch der gleichen beiden Bryh^fcroglycole. Die Endo-cis-olefine und die Endo-trans-olefine ergeben gleiche Gemische der beiden Threoglycole mit trans- und mit cis-Hydroxylierungsmitteln. Die verschiedenen Glycolgemische werden durch Chromatographieren an Silikagel in die einzelnen Isomeren zerlegt. Diese Zerlegung ist jedoch gewöhnlich nicht notwendig, da jedes isomere Brythroglycol und jedes isomere Threoglycol als Zwischenprodukt in den weiteren Verfahrensstufen gemäß Schema A zur Herstellung von Produkten der ^'ormel X und dann gemäß den Schemata"G bis Έ zur Herstellung anderer Endprodukte geeignet ist. Somit sind die verschiedenen isomeren Glyeolgemische der Formel VIII, die aus verschiedenen isomeren Olefinen der I'ormel VII erhältlich sind, sämtliche für die gleichen Zwecke brauchbar.

Ein optisch aktives, bicyclisches Lactondiol der formel

OH

209824/1153

oder ihres Spiegelbilds oder ein entsprechendes Racemat, worin ¥ den 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent~2-inylrest und r-s die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in c< - oder ß-Konfiguration bezeichnet, v/ird durch ein Verfahren erhalten, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) die Glycol-V/asserstoffatome eines optisch aktiven tricyclischen Lactonglycols der ^örmel

oder ihres Spiegelbilds oder einer entsprechenden racemischen Verbindung durch eine Alkansulfonylgruppe der Formel RqO₂S-ersetzt, v/orin Rq einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und -~*j die Bindung des entsprechenden Rests an den ,Cyclopropanrlng in Exo- oder Enöo-Konfiguration und an die Seitenkette in 0(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, und

b) die so erhaltene Verbindung in einer Stufe mit ¥asser bei 0 bis 6o°C mischt, wobei man das optisch aktive oder raceinische bicyclische Lactondiol erhält.

Das Glycol der Formel VIII wird gemäß den Stufen h) und i)

209824/11S3

von Schema A in das Biol der ^x'ormel X überführt. Methoden zur Herstellung des Bis-alkansulfonsäureesters der ^x<ormel IX durch Ersatz der ^lycol-Wasserstoffatome durch einen Alkansulfonylrest und zur Hydrolyse des so erhaltenen Esters zum I)iol X sind an sich "bekannt (siehe die südafrikanische Patentschrift 69-4809). .

Schema A zeigt unterschiedliche i^n&gruppen der Seitenketten in den i'ormelivVII und VIII. In Formel VlI ist Y "beschränkt auf den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest, während in Formel VIII W den 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- und'1-Pent-2~inylrest umfaßt. Die Verbindungen der ^xormeIn VIII, IX oder X, worin w" ein cis-1-Pent-2-enylrest ist, v/erden durch Reduktion der Acetylenbindung zur ü-ruppierung eiS-CIi=CH-, vor oder nach den Stufen h) oder i), d.h. zu beliebigem Zeitpunkt nach der Hydroxylierung in Stufe g), erhalten. Zu diesem Zweck verwendet man beliebige bekannte Reduktionsmittel, die eine Acetylenbindung zur cis-ilthylenbindung reduzieren. Besonders bevorzugt v/erden Diimid oder V/asscrctoff und ein Katalysator, z.B. Palladium (5^r^) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin, siehe Fieser et al., "ile agents for Organic Synthesis", S. 566-567, John Wiley & Sons, Inc., Hew York, K.Y. (1967).

Es wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven bicyclischen Lactondiols der ^ormel

OH

BAD 209824/1153

■ - 24 -

oder ihres Spiegelbilds oder eines entsprechenden Raeemats, worin ¥ den 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2~inylrest und <">·/ die Bindung der Hydroxylgruppe der Seitenkette in o(- oder ß-Konfiguration "bezeichnet, bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein optisch aktives tricyclisches Lactonalken oder -alkenin der formel

CH=CH-Y

oder ihres Spiegelbilds oder ein entsprechendes Raeemat, v/orin Y den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und '■>■> die Bindung des Rests am Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft :

a) Oxydation der -CH=CH-Gruppierung unter Bj.icl.ung eines Epoxyrings,

b) Hydrolyse des resultierenden Epoxyds unter Bildung eines Gemischs aus bicyclischem Lactondiol und tricyclischem Lactonglycol,

c) Formolyse des Gemischs unter Bildung des Diformiats des bicyclischen Lactondiols, und ·

209824/1-163

d) Hydrolyse des Diameisensäureesters zum "bicyclisehen Iiacton.-diol,

tm-fcer der Maßgabe, daß, falls ¥ der cis-i-Pent-E-enylrest ist, die Acetylengruppe vor oder nach, einer der Stufen "b) Ms d) CiS-CH=CH-GrUPPe reduziert wird»

20S824/1

Schema B

CH=CH-Y

VII

CH-CH-V

XXXVIII

OE OM CH - CH-

XXXIX

OCHO OCHO

XL

OH

209824/Π53

~ 27 -

In den Formeln VII, X^ , Χ_β, XXXVIII,XXXIX und XL bedeuten E und LI beide Wasserstoff, oder der-eine ^bubstituent bedeutet Wasserstoff und der andere den FormyIrest, Y stellt den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest dar und /\/bezeichnet die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration, oder die bindung der Reste OE und OM in Threo- oder Erythro-Konfiguration, oder die Bindung an die Seitenkette in dl - oder ß-Konfiguration, und ^ \ bezeichnet die Bindung des Epoxydsauerstoffs an die Seitenkette in 0(- oder ß-Konfiguration.

Das Alken oder Alkenin der ^'ormel VII, welches durch die Stufen a) bis f) von Schema A erhalten wird, wird in das Epoxyd der formelXXXVIII überführt, indem man die Verbindung VII mit einer Peroxyverbindung v/ie Wasserstoffperoxyd oder vorzugsweise einer organischen Percarbonsäure mischt. Geeignete Percarbonsäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perlaurinsäure, Perkampfersäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und dgl. Peressigsäure wird besonders bevorzugt.

Die Peroxydation wird zweckmäßig durchgeführt, indem man das Ausgangsraaterial VII mit etwa 1 Äquivalent Persäure oder Wasserstoffperoxyd, zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel, z.B. Chloroform, mischt. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich rasch, und das Epoxyd der ^ormel XXXVIII wird in konventioneller Weise isoliert, z.B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels und gegebenenfalls Entfernen der der Persäure entsprechenden Säure. Eine Reinigung des Oxyds vor der Weiterverwendung in der nächsten Verfahrensstufe ist gewöhnlich nicht erforderlich.

Zur Umwandlung des Epoxyds der ^xOrmel XXXVIII in das Dioldiformiat XL kommen zwei Methoden infrage. Gemäß der einen wird das Epoxyd hydrolysiert unter bildung eines Gemischs aus Glycol XXXIX, worin E und H Wasserstoff sind, und Diol X , +_ß. Man arbeitet mit einer verdünnten Lösung von Ameisensäure in einem inerten mischbaren Lösungsmittel v/ie Aceton, Dimethy1-

20982A/115

sulfoxyd, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran. Man kann Temperaturen von -2o Ms 1oo°C anwenden, obgleich etwa 25°C "bevorzugt werden. Bei niedrigeren Temperaturen wird das gewünschte Gemisch sehr langsam gebildet. Bei höheren Temperaturen wird die Ausbeute durch unerwünschte Hebenreaktionen verschlechtert. Anschließend vJird das Gemisch aus Glycol-Diol mit Ameisensäure, vorzugsweise praktisch 1oo$iger Ameisensäure, bei etwa 25 C in Berührung gebracht, wobei man das Diolformiat erhält. Unter "praktisch 1oo$iger Ameisensäure" wird eine Reinheit von mindestens 99,5?° verstanden.

Gemäß der weiteren Methode wird das Epoxyd der i'ormel XXXVIlI direkt einer Formolyse unterworfen. Vorzugsweise arbeitet man mit praktisch 1oo$iger Ameisensäure bei etwa 25 C. Ein inertes Lösungsmittel wie Di chlorine than, Benzol oder Diäthyläther kann verwendet werden.

In beiden Fällen liegt das Glycolmonoforiniat der ^x<ormel XXXIX, worin einer der S-ubstituenten E und H aus Y/asserstoff und der andere aus dem Formylrest besteht, häufig als Zwischenprodukt vor. Es wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern mit der praktisch loo^igen Ameisensäure in das Diol-Diformiat XL umgewandelt.

Das Dioldiformiat XL wird als Gemisch von Isomeren erhalten, in welchen die ^ormy!gruppen der Seitenkette in 0(- und B-Konfiguration vorliegen. Das Gemisch wird direkt ohne Trennung in die Diole X^ und X^ überführt. Zu diesem Zweck v/erden die Dioldiformiate mit einer schwachen Base v/ie z.B. einem Alkaline tallcarbonat, -bicarbonat oder -phosphat, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat in einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Zu dieser basischen Hydrolyse sind Temperaturen von 1o bis 5o C geeignet, bevorzugt arbeitet man bei etwa 25°C. Das Produkt besteht aus einem

209824/1153

Gemisch, welches die I)iole X_/ und X_ß enthält, "bei denen die Hydroxylgruppe der Seitenkette in ^- oder ß-Konfiguration vorliegt. Die Trennung der Diole kann in bekannter Weise erfolgen, zweckmäßig durch. Chromatographieren, "beispielsweise an Silikagel oder Tonerde.

Schema B zeigt Unterschiede in den Endgruppen der Seitenketten der i'orineln VII, XXXYIII, XXXIX, XL, X^ und X_ß. In l'ormel VII ist Υ auf den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest beschränkt, während in den anderen Formeln W den 1-Pentyl-, cis-1-Pent-2-enyl- und 1-Pent-2-inylrest umfaßt. Analog wie gemäß Schema A werden die Verbindungen, worin ¥ einen cis-1-Pent-2-enylrest darstellt, durch Reduktion der Acetylengruppe zur cis-CH=CH-Gruppierung erhalten, v/obei diese Reduktion in an sich bekannter Weise zu beliebigem Zeitpunkt nach der Epoxydierung der Verbindung VII erfolgen kann. . ·

Die Herstellung von PGEp oder PG-S¹OQl ^{aus dera} schenprodukt der formel X-^ erfolgt nach den an sich bekannten, aus den Schemata C und E ersichtlichen Reaktionen (siehe E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Sqc, 91, 5675 (1969).

_BAD

209824/1153

Schema C

OTHP

OTHP

XI

XII

'5"11

OTHP OTHP

OTHP

COOH

ⁿ-^G5^H11

OTHP

XIII

xiy

COOH

OH

XVI

209824/1 153

Schema B

■Λ

Cu

OH

XVII

OiCHP

OTHP

XVIII

OTHP

OTHP

XIX

OTHP

OTHP

XX

COOH

OTHP XXI COOH

209824/1

Schema E

OH

XI

XXIII

OH

COOH

XXIV

209824/1153

Die Verbindung der ^ormel Xl entspricht dem Diol der ^xormel X, worin \i der xiest n-C^IL , ist. Die Herstellung von PGl'¹,-,,, durch Carbonylreduktion von IrG-Ep ist bekannt. Bei dieser induktion werden beliebige bekannte ±ieduktionsmittel für ketonische Carboxylgruppen eingesetzt, die Ester- oder Säuregruppen und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Als Beispiele solcher Reduktionsmittel seien die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium—(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkoxy-borhydride, z.B. Natriumtriniethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid genannt. Palis sich keine Schwierigkeiten aus der Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dopperbindung, insbesondere einer cisständigen Doppelbindung, ergeben, eignen sich auch die Borane, z.B. Disiaroylboran.

Bekanntlich erhält man bei dieser Methode ein Gemisch aus und PGjj'pp, diese Verbindungen sind leicht Chromatograph!sch zu trennen;. Die Bildung von PG-Ap durch saure Dehydratisierung von PGEp ist ebenfalls bekannt, siehe z.B. Pike et al., Proc. Hobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, S. 162 (1967), und britische Patentschrift 1 o97 533. Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure^, v/erden zur Durchführung dieser sauren Dehydratisierung "bevorzugt. Auch verdünnte wässrige Mineralsäurelösungen, z.B. verdünnte Salzsäure, insbesondere in Gegenwart eines löslich machenden Verdtinnungsmittels wie z.B. Tetrahydrofuran, sind zu diesem Zweck "brauchbar.

Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4.Kohlenstoffatomen in den Formeln II bis XXXIV seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere l'ormen genannt. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die obigen sowie der Pcntyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und deren isomere ^

BADORIGiNAt 209824/11S3

- 54- -

In den Formeln XI bis XVI bezeichnet "n-Cj-H " die ·;οχ·αά1;οΐ1,.! ^ Pentylgruppe und "THP" den Tetrahyciropyranylrest.

Es wird- ferner ein Vex fahren zur Herstellung von PGIO^, dl-rux,.,.

und deren 15-Epimeren bereitgestellt ie%, das dadurch"-gekenn-

ist
zeichnet/^.'daß man ein optisch aktives Glycol der ^

CH-CH-CH₀CSGC₀H,-

OH OH

oder eine entsprechende racemische Verbindung, worin />/ die Bindung an den Cycloprop^ianring in Lzo- oder Lndo-I.onfi£urc> tion und an die Seitenkette in 0{ - oder ß-Koiifiguration bezeichnet, nacheinander folgenden reaktionen unterwix'ft:

a) Ersatz der G-lycol-V/asserstoffatome durch eine Alkansulfcnylgruppe der i'ormel RqO₂^"» ^-ⁿ ^^er -^q ^einea Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

b) Vermischen mit V/asser bei einer Temperatur von ο bis 6o°C unter Bildung eines bicyclischen Lactondiols von S- und S-Konfiguration,

c) Trennung der.Diole der S- und R-Konfiguration,

d) Überführung in einen Bis-tetrahydropyranylätherj

e) Reduktion der lacton-oxogruppe zur HydroxyIgrujjpe,

f) Alkylierung nach Wittig mit einer Verbindung der -formel HaI-(CHp).-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bezeichnet _f

BAD ORiGfNAL .... .

209824/1153

g) Oxydation der 9-^ycLroxylgrui:)pe zur Oxogruppe und li) überführung der "beiden Tetrahydropyranyloxygruppen in Hydroxylgruppen,

unter der kal^abe, daß, vor oder naeli einer der Stufen a) "bis la), die Acctylengruppe su einer eis.-CH=CH-Gruppe reduziert wird,

Die Umwandlung des Mcyclischen Aldehyds der l'orrnel I in 'PGE₇, ent-PGE_v, dl-PGE-, oder deren 15-üpimere wird in den Schemata A und D erläutert. In Schema D "bezeichnet Z den cis-1-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest und rJ und TIIP besitzen die obige Bedeutung. Eine Schlüsselverbindung in dieser Reaktionsfolge ist der racemische oder optisch aktive Lactonaldehyd Vl. Sie Verbindung der i'Ormel VI wird aus dem racemischen bicyclischen Aldehyd V-SI nach den Stufen a) Ms e) von Schema A hergestellt, dann erfolgt Zerlegung in die optisch aktiven "Formen über das Oxazolidin, wie im folgenden Beispiel 15 erläutert. Gegebenenfalls kann auch der Aldehyd der formel I wie in Beispiel 13 beschrieben zerlegt werden, v/orauf die Umwandlung in die optisch aktive Verbindung der Formel VI erfolgt.

In Stufe f) von Schema A wird die Wittig-Reaktion, unter Verwendung eines i-Hex-2-inylchlorids, -bromids oder -jodids, vorzugsweise des Bromids, zur Herstellung des erforderlichen Wittig-Reagenses angewandt.

Die Methoden zur Hydroxylierung des Alkenins der !Formel VII, worin Y den 1-Pent-2-inylrest darstellt, zur Herstellung des Bis-alkansulfonsäureesters der *'ormel IX und zur Hydrolyse dieses Esters zum Iiactondiol der formel X sind an sich bekannt, siehe die südafrikanische Patentschrift 69-48o9. Bas Lactondiol der Formel X, welches sowohl o(- wie ß-Epimer enthält, ergibt als Endprodukt ein Gemisch aus PSE- "und dessen 15-Epimer. Vorzugsweise werden die Q(- und ß-Spimeren des Diols und nicht

BAD ORIGINAL 209824/1153

die Epimeren des Endprodukts getrennt. Zu diesem Zweck chromatographiert man an Silikagel. Aus dem ß-Epimer der ¹OrEeI X erhält man dann das dl-15ß-PGIL·.

Zur Umwandlung des Glycols der Formel Till, worin ¥ den 1-Pentinylrest darstellt, unter Bildung eines Produkts der Formel XXII wird die Acetylengruppe in beliebiger Verfahrensstufe zur cis-CH=CE-Gruppierung reduziert. So kann das Glycol VIII reduziert v/erden, ehe die Glycol-V/asserstoffatome durch eine Alkaiisulfonylgruppe ersetzt werden. Auch kann man "beliebige Zwischenprodukte der Formeln IX, -X, -XVlII, -XIX, -XX oder -XXI reduzieren. Man arbeitet mit xieagentien, Katalysatoren und ileaktionsbedingungen, die die Äthylenbindung nicht nennenwert reduzieren. Zweckmäßig hydriert man über einem Lindlar-Katalysator, d.h. einem Katalysator aus 5T° Palladium auf Bariumsulfat, in Gegenwart von Ghinolin. Als Verdünnungsmittel verwendet man Methanol oder ähnliche inerte Lösungsmittel, der Druck ist niedrig, zweckmäßig schwach oberhalb Atmosphärendruck und beträgt gewöhnlich nicht mehr als etwa 2 Atmosphären. Die resultierenden Produkte werden durch Chromatographieren an Silikagel isoliert.

Die Bildung von PGE^ aus dem Diol-Zwischenprodukt der Formel XVII gemäß Schema D folgt im allgemeinen bekannten Methoden, die vorstehend am Beispiel der Bildung von PGE₂ diskutiert wurden.

Gemäß einem weiteren Verfahren zur Herstellung von PGF.*. , dl-PGF^ . und deren 15-Epimeren wird das Glycol der formel VIII, worin W ein 1-Pentinylrest ist,zum Diol XVII umgesetzt, worin Z den cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt, woraus die Produkte der Formel XXVI gemäß Schema F erhalten v/erden.

BAD ORIGINAL

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57 ~

Schema F

OH

XVII

XXV

OH

XXVI

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Das Diol XYII wird zum Lactol XXV reduziert, welches nach Wittig alkyliert wird. ¥ie bei der Herstellung von 1-GK₇, wird die Acetylengruppe zur ciü-CI^Cii-Gruppierung in beliebiger " Stufe zv/iselien Glycol und Sndpi^odukt reduziert. Wie bei der Herstellung von PGE- ergeben die optischen Isomeren der Zwischenprodukte die entsprechende PGP,, - oder ent-PCM?,, -Verbin dung, die~ racemischen Zwischenprodukte ergeben racemisches PGF₇^ und die optisch aktiven Zwischenprodukte mit oi- b.:.v/. ß-Konfiguration ergeben entsprechend PGF₇., , ent-PGiVj oder deren 15-^pimere.

Die Herstellung von racemischem oder optisch aktivem IGP_V„ aus racemischem oder optisch aktivem PGE^ erfolgt im aUger-ieinci: nach bekannten Methoden, z.B. durch Reduktion mit iorhydrid, siehe die vorstehende Beschreibung der Herstellung von PGI''p_ß. Die Bildung von racemischem und optisch aktivem PGA₇ aus racemischem und optisch aktivem PGE., erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden, z.B. durch saure Dehydratisierung, siehe vorstehend bei der Herstellung von PGA„.

Ferner wird ein Verfahren zur Zerlegung eines racemischen Gemischs einer Oxo-Verbindung der Formeln

CHO

_BAD ORIGINAL

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oG-e-r ihrer Spiegelbilder bereitgestellt, worin R. und Rp AlkyHre-üte mit 1 Mg 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Heot der ^J'Orinel

I	E5 t	R7 t
σ ι	G 1	—Ο ι
R4	K6	XR8

darstellen, worin R^, R., R_r, R^-, R₇ und R_ß Wasserst off atome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Laßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste H ein Phenylrest ist und die Gesamtkohlenst off zahl 2 bis 1o beträgt, χ die Zahl ο oder 1 ist und r^j die Bindung an den Cyclopropaiiring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die Oxo-Verbindung mit einem optisch aktiven Ephedrin zu einem Gemisch von Oxazolidin-Diastereomeren umsetzt,

b) mindestens ein Oxazolidiii-Diastereomer aus dem Gemisch abtBiint,

c) dieses Oxazolidin hydrolysiert unter Bildung der freien, optisch aktiven üxo-Verbindung und

d) diese isoliert.

Bei der Zerlegung eines bicyclischen Aldehyds der Formel I stellt man durch Reaktion des Aldehyds mit einem optisch aktiven Ephedrin, z.B. d- oder l-iphedrin oder d- oder 1-Pseudoephedrin, ein Oxazolidin her. Kan verwendet nahezu äquimolax-e Hengen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther oder ^ichlormethan. Obgleich die Fraktion'in einem breiten Temperaturbereich von beispielsweise 1o bis 80⁰C glatt verläuft, bevorzugt man Temperaturen von 2o bis 3o°, um Nebenreaktionen gering zu halten. Die Reaktion verläuft mit Ver-

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- 4ο -

bindungen der Formel I rasch im Verlauf von Minuten, worauf das Lösungsmittel entfernt wird, vorzugsweise unter Vakuum. Das Produkt besteht aus den Diastereomeren des Aldehyd-Ephedrin-Keaktionsprodukts, d.h den Oxazolidines Mindestens eines der Diastereomeren wird in bekannter Weise abgetrennt, beispielsweise durch Kristallisieren und Chrornatographieren. Die Kristallisation stellt die bevorzugte Methode dar. Durch wiederholtes Umkristallisieren des so erhaltenen festen Oxazolidins aus einem geeigneten Lösungsmittel, z,B, Isopropyläther, erhält man eines der Diastereomeren in praktisch reiner ^xlOrm. Dieses Oxazolidin wird dann in an sich bekannter V/eise hydrolysiert, wobei der Aldehyd freigesetzt wird. Auch mit Wasser benetztes Silikagel ist überraschenderweise wirksam, wobei das Silikagel in einer Säule· angewandt v/ird. Ein weiterer Vorteil der Säule liegt darin, daß sie das Ephedrin vom Aldehyd trennt. Die eluierten Fraktionen v/erden dann eingedampft und ergeben den gewünschten, zerlegten Aldehyd der i'ormel I.

Die Mutterlauge der Umkristallisierungen enthält das optische Isomer entgegengesetzter Konfiguration. Eine bevorzugte Methode zur Isolierung dieses zweiten diastereomeren besteht jedoch darin, daß nan das Oxazolidin des racemischen Aldehyds mit einem Ephedrin entgegengeesetzter Konfiguration herstellt und anschließend wie oben beschrieben umkristallisiert, ^urch Hydrolyse und Isolierung erhält man sodann den Aldehyd der Formel I mit entgegengesetzter Konfiguration zu dem erstbeschriebenen.

Es wurde gefunden, daß diese Methode allgemein zum Zerlegen von Aldehyden und Ketonen, also nicht nur zur Trennung des Aldehyds der Formel I, sondern auch zur trennung des Lactonaldehyds der formel VI und des Acetalketons der Formel IV geeignet ist.

BAD

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Die erfindungsgernäß erhältlichen, neuen Verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen, nämlich der bicyclische Aldehyd I in optisch aktiver i'orm, das Acetal II, das Mono- oder !Dihalogenketon III, das Keton IV, das Lactonacetal V, der Lactonaldehyd VI, das Hepten oder Heptenin der Formel VII, das Lactonglycol VIII und das Monoformiat XXXIX der allgemeinen Formel

OE OM

in der E und M beide Wasserstoff darstellen oder in der einer dieser ^ubstituenten ein Wasserstoffatom und der andere ein Pormylrest ist, und W den 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest bedeutet, das Lacton-bis-alkansulfonat IX der l^?ormel

R₉O₂SO OSO₂R₉

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in der R_q einen Alkylx*est mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und V/ die obige Bedeutung besitzt, das ±)poxyd XXXYIH mit der formel

.GH-GH-V/

.0

/\ _äi

in der W die obige Bedeutung besitzt und f ^l die Bindung des Epoxydsauerstoffs an die Seitenkette in ^- oder ß-Konfiguration angibt, das Diformiat XL der Formel

OGHO

OCHO

in der W die.obige Bedeutung besitzt, das Lactondiol XI¹, welches durch das Spiegelbild der iormel

OH

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da.rgefite.Llt wird, das Lactondiol XYII mit der i'orrnel

■A CU

OH OH

worin Z den cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest bedeutet, das Tetrahydropyranyllacton XVIII mit der formel

I /

Z
Oi¹HP "OTHP

in der¹ TIlP den letrahydropyranylrest darstellt und Z die obige Bedeutung besitzt, das Tetrahydropyranyllactol XIX mit der ^'ormel

OTHP

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in der THP und Z die obige Bedeutung "besitzen, die in-Verbindung. der Formel ZX

OTHP

COOH

OTHP

in der THP und Z die obige Bedeutung besitzen, und das Oxazolidin aus bicyclischem Aldehyd I, Keton IV oder Lactonaldehyd VI und einem optisch aktiven Ephedrin. In diesen Verbindungen teeichnet <*j die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in O( (S)- oderjß(ll)-Konfiguration. Die erfindungsgemäßen Umsetzungen stellen auch die Enantiomorphen und Racemate der obigen Verbindungen her.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Palis nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ni'iR-Spektren v/urden mit einem Varian A-6o-Spektrophotometer in ^euterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem

■ Kurven des Circular-Mchrpismus

Standard (feldabv/ärts) gemessen. Iiie/*g- vnirden mit einem Spektropolarimeter Cary 6o ermittelt.

Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hat.

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Präparat 1

Endo-bicyclo/""3.1 .£7hex-2-en-6-car'boxaldehyd (Formel I:/>j = Endo).

Zu einer kräftig gerührten Suspension Von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 223,5 g Bioyclo^~"2."2.jT7-hepta-2,5-dien in 195o ml Methylenchlorid werden 177 ml 25,6?öige Peressigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält, zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etwa 45 Minuten, die Temperatur 2o bis 26 C. Dann wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschlösungen werden im Vakuum eingeengt. Etwa- 81 g der resultierenden Flüssigkeit werden mit 5 ml Essigsäure in 2oo ml Methylenchlorid 5 1/2 Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 3o mm bei 69 bis 73 C siedende Fraktion besteht aus dem gewünschten Aldehyd der i'ormel I, Ausbeute 73 S» NMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublett)6" .

Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln I bis IX können in, Exo- und in Endo-Form vorliegen. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Sxo-Form des bicyclischen Aldehyds der Formel I besteht aus den in Schema G- dargestellten Stufen, die an sich bekannte Verfahrensweisen verwenden (siehe südafrikanische Patentschrift 69-48o9).

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- 46 Schema G

XXVII

COOH

CH₂OH

CHO XXVIII

XXIX

XXX

2 0 9 8 2 4/1 IS 3

Xn den Formeln XXVII "bis XXXVII wird durch die in einem Winkel nach unten verlaufende gerade Linie die Jüxo-Konfiguration dargestellt. An einer Doppelbindung von .Cyclopentadien v;ird Dia?..oeGsi£säure angelagert, wobei man ein Lxo-Endo-Gemisch des in G-Stellung durch eine Carboxylgruppe substituierten 13icyclo/"~3.1 .o/hexens der J-'ormel XXVlII erhält. Dieses Gemisch wird mit einer Base behandelt, wobei das Biido-Isomer unter Bildung von weiterem "£xo-Isomer isoiaerisiert wird. Dann wird die Carboxylgruppe in 6-Stellung in eine Hydroxylgruppe überführt, worauf die Bildung des Exo-Aldehyds der Formel XXX erfolgt.

Beispiel 1

dl-Endo-bicyclo/~3.1^Tb-ex-Z-en-ö-carboxaldehyd, Acetal mit Äthylonglycol (Formel II: R., und Rp zusammen = -CHpCHp-, r-J= endo) (s. Schema A).

Eine Lösung von 216 g Endo-bicyclo/~3.1.£7hex-2-en-6-carboxaldehyd (siehe Präparat 1), 15o g Äthylenglycol und o,5 g p-Voluolsulfonsäure in 1 1 Benzol v/ird am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser (29 ml nach 2o Stunden) v/ird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit o,3 g Natriumcarbonat behandelt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 3 bis 4 mm und 55 bis 6o C übergehende Fraktion wird zwisehen.Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das bicyclische Acetal der Formel II in Form eines hellbraunen Öls erhält, Ausbeute 7o g , HHrt-Peaks-bei 1,1, 1,6-2,9, 3,5-4,2, 4,42 und 5,3-6,o£.

^wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ver-

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Wendung der Exo-Verbindung der Formel I (XXX), so erhält man das entsprechende Exo-Acetal der ^'ormel II.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel/unter Verwendung von Endo- und Exo-Form des Aldehyds der Formel I, jedoch Ersatz des Äthylenglycols durch 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl-3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-propandiol die entsprechenden Acetale der Formel II.

Weiterhin erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung der Endo- oder Exo-Form des Aldehyds I und Ersatz des Äthylenglycols durch Methanol, Äthanol, 1-Propanol oder 1-Butanol die entsprechenden Acetale der ^x'ormel II.

Beispiel 2

dl-Sricyclisches Dichlorketon (Formel III: R. und IU zusammen = CHp-,/v/ = endo) (s. Schema A).

Eine Lösung von 56 g des bicyclischen Acetals II gemäß Beispiel 1 und 8o g Triäthylamin in 3oo ml Skellysolve B wird unter Kühren am Rückfluß gekocht, wobei im Verlauf von 3 Stunden 1oo g Dichloracetylchlorid in Skellysolve B zugetropft werden. Dann wird das Gemisch abgekühlt und Feststoffe werden abfiltriert. Filtrat und Skellysolve B-Waschlösungen werden mit Wasser, 5$iger wässriger Natriurabicarbonatlösung und gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 91 g eines dunkelbraunen Öls erhält. Y/eitere 13g werden aus dem Filterkuchen und den wässri-

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gen Waschlösungen gewonnen. Gemäß einer Variante wird' das Sriäthylamin zu einer Lösung von bicyclischem Acetal und Dichloracetylchlorid zugegeben, oder man setzt das T'riäthylamin und Dichloracetylchlorid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des hicyclischen Acetals in Skellysolve B zu.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, 3edoch- unter Verwendung der Exo-Verbindung der formel II, so erhält man das entsprechende Exo-dichlorketon der ^"ormel III. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2 bei Verwendung der im Anschluß an Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen die entsprechenden Derivate der ^χ'οπαβ1 III,

Beispiel 3

dl-Tricyclisches Keton (Formel TV· R und R₂ = Methyl, rJ = endο).

Eine Lösung von I04 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Dichlorketons III in 1 1 trockenen Methanols wird mit I00 g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt. Man läßt die temperatur auf 60⁰C ansteigen. Nach Zusatz von 2oo g Zink wird das Gemisch noch 80 Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Ithylenchlorid und 5^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase wird mit 5/oiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die '^itelverbindving in i'Orm von 56 g eines dunkelbraunen Öls erhält; Infrarotabsorption bei 1?6o cm .

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- 5ο -

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel III, so erhält man das entsprechende Exd-Keton IV.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der,im Anschluß an Beispiel 2 genannten Verbindungen der ^'ormel III die entsprechenden Derivate der Formel IV.

Beispiel 4

dl-Tricyclisches Lactonacetal (Formel V; B... und R₂ = Methyl, r^ = endo) und Tricycliseher Lactonaldehyd (Formel VI: r^j = endo) (s. Schema A).

Eine Lösung von 56 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produkts der formel IV in 4oo ml Methylenchlorid wird mit 4o g Kalium bicarbonat behandelt und auf 1o C abgekühlt. Dann wird im Verlauf von 4o Minuten eine Lösung von 55 g m-Chlorperbenzoesäure (85tQ in 6oo ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei 1o°G 1 Stunde lang gerührt, dann 4o Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird mit 5^iger Natriumbicarbonatlösung, die 6o g Natriumthiοsulfat pro Liter enthält, und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 61 g des Acetals V erhält. Ein Teil (5Ö g) wird an 2 kg Silikagel chromatographiert, welches mit Äthylacetat-Skellysolve B (5o:5o) gepackt ist. Die Eluierung mit 5o-5o, 7o-3o und 8o-2o Äthylaeetat-Skellysolv< B ergibt eine Fraktion von 24,9 g» die gemäß NMR-Spektrum aus einem Gemisch des Dimethylacetals V und des Aldehyds VI besteht. Ein Teil des Gemischs (22,6 g) wird in 1oo ml eines 6o:4o Ameisensäure-V/asser-Gemischs gelöst und 1 Stunde bei

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25°C stehen gelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Kethylenchlorid aufgenommen. Die Mctl:iy.lenchloridlösung wird mit Seiger v/ässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, ü"ber Natriumsulfat getrocknet und zu 17,5 g eines braunen Öls eingeengt, welches beim Animpfen krista3.1isiert. Beim Verreiben der Kristalle mit Benzol erhält man den Aldehyd der l'ormel VI in kristalliner Form (9,9 g). Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus i'etrahydrofuran erhalten, Schmelzpunkt 72-74°C (korr.); IR-Absorptionspeaks bei 274-0, 1755, 171o, 1695, 1195, 1165, 1o2o, 955 und 91o cm"¹; NHR-Peaks bei 1,8-5,4, 5,o-5,4 und 9,92$ .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung des Exo-Lactonacetals IV, so erhält man das entsprechende i-xo-Lactonacetal V.

Ebenso erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 bei Verwendung der Exo-Verbindung V den entsprechenden Exo-Lactonaldehyd VI.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4_? jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 3 erwähnten Verbindungen IV, so erhält man die entsprechenden Produkte der ^'ormel V und die entsprechenden Lactonaldehyde VI.

Beispiel 5

dl-'Jricyclisches Lacton-Hepten (ϊοΐ-mel VII: Y = 1-Pentyl und r>j = endo) (s. Schema A).

Eine Suspension von 6,6 g n-Hexyltriphenylphosphinbromid in 2o ml Benzol wird unter Stickstoff gerührt und mit 1o ml

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1,6m-n-Butyllithium in η-Hexan versetzt. Nach 1o Minuten wird eine benzolische Lösung von 1,66 g des tricyclischen Aldehyds Vl gemäß Beispiel 4 im Verlauf von 15 Minuten zugetropft, dann wird das Realctionsgemisch 2 1/2 Stunden auf 65 "bis 7o C erwärmt. Anschließend wird abgekühlt, die Peststoffe werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen und i'iltrat und Waschlösungen werden mit verdünntest Salzsäure und Wasser extrahiert. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (3,17 g). Das Rohprodukt der Formel VII wird an 4-oo g Silikagel chromatographiert, welches mit 3o:7o Äthylacetat:Cyclohexan gepackt ist, worauf mit dem gleichen Gemisch eluiert wird. Es werden Fraktionen von 2o mil aufgefangen. Die Fraktionen 47 "bis 5o enthäuten ο,8 g des tricyclischen Lactonheptens der Formel VII, NMR-Peaks bei o,6-3,o, 4,4-5,1 und 5,4 £>. Um Nebenreaktionen minimal zu halten, wird vorzugsweise das aus Phosphoniumbromid und n-Butyllithium hergestellte Wittig-Ileagens filtriert, um Lithiumbromid zu entfernen, ferner wird die resultierende Lösung der benzolischen Lösung des tricyclischen Aldehyds in äquivalenter ..Menge zugesetzt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 5 erhält man bei Verwendung der Exo-Verbindung VI das entsprechende Exo-Lactonhepten VII. Ein bevorzugter Weg zur Herstellung der Exo-Form des tricyclischen Lactonaldehyds VI wird in Schema H gezeigt.

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Schema H

XXVII

1o

^{0 E}

Ji I

C-C-R₁₁

COOR₁₄ COOR₁₄

XXXI XXXII

-=7

COOR

14

COOR

COOH

XXXIII

XXXIV XXXV

CH₂OH

XXXVI

CHO
XXXVII

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In diesem Schema bedeutet R_n . einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. DIazoessigester wird an eine Doppelbindung von Cyclopentadien angelagert, wobei man ein Exo-laido-Gemiseh des in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Methylestergruppe, substituierten Bicyclo-Z"~3.1 .oJheiieiLS der Formel XXXI erhält. Das Exo-jöido-Gemisch wird mit einer Base behandelt, um das Endo-Isomer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer zu isomerisieren. Dann wird das Hexen mit GIpG=C=O umgesetzt, welches in situ aus Dichloracetylchlorid und einem tertiären Amin oder aus Trichloracetylchlorid und Zinkstaub hergestellt worden ist, wobei man das Dichlorketon der Formel XXXII erhält. Anschlies· send wird das Dichlorketon wie in Stufe c) von Schema A reduziert. Das resultierende tricyclische Keton XXXIII wird wie in Stufe d) von Schema A erläutert in einen Lactonester überführt, das lacton wird verseift, dann angesäuert, wobei man die Verbindung der i'ormel XXXY mit einer Carboxylgruppe in 6-Stellung erhält. Die Carboxylgruppe wird dann in eine Hydr oxyme thylgruppe überführt und dann wird der Zxo-Aldehyd der Formel XXXVII gebildet.

Beispiel 6

dl-Tricyclische Glycole (Formel VIII: W = 1-Pentyl und ^ = endo) (s. Schema A).

Methode A. Eine lösung von 0,8 g des tricyclischen Lactonheptens VII gemäß Beispiel 5 in 1o ml Benzol v/ird mit 1,o g Osmiumtetroxyd in 15 ml Benzol behandelt. Nach 24-stündigem Stehen v/ird das Gemisch 30 Minuten mit Schwefelwasserstoff behandelt, dann v/ird ein schwarzer Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt (393 mg). V/eitere mg Öl werden erhalten, indem man den abfiltrierten

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schwarzen Feststoff in Äthylacetat susjjendiert und nochmals mit Schwefelwasserstoff "behandelt. Bas öl v/ird an 1oo g Silikagel chromatographiert, wobei mit 4o-6o Aceton-Kethylenchloi'id unter Auffangen von 2o ml-Fraktionen eluiert wird. Man erhält 2 Erythroglycole der Formel VIII, von denen das eine stäx'ker polar (in der Säule langsamer wandernd) ist als das andere. Das schneller wandernde Glycol, ο,5 g, "befindet sich in den Fraktionen 2o "bis 3°, das langsamer wandernde Glycol, ο,28 g, liegt in den Fraktionen 31 Ms 4o vor.

Methode B. kin Gemisch aus 7 ml des N-Methylmorpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd-Koinplexes (siehe Fieser et al., "Reagents for organic Syntheses", S. 69o, John Wiley and Sons, Inc., New York, Ii.Y. (1967) ), 8 ml Tetrahydrofuran, 14 ml tert.-Butanol und 2 mg üsmiumtetroxyd in 2 ml tert.-Butanol wird auf etv/a 15°C abgekühlt.

Eine Lösung des tricyclischen lactonheptens VII gemäß -Beispiel 5 (3,95 e) in 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml tert.-Butanol v/ira dann langsam im Verlauf von 2 Stunden "bei 15 bis 2o°C zugegeben. Das Gemisch wird noch 2 Stunden gerührt, dann mit einer Aufschlämmung eines Filterhilfsmittels (z.B. o,8 g Magnesiumsilleat) in 14 ml Wasser, welches o,4 g Hatriumthiοsulfat enthält, versetzt, worauf die Feststoffe abfiltriert werden. Bas Fütrat wird bei vermindertem Druck zu einem Gl eingeengt. Bann v/erden 2oo ml V/asser zugegeben und das Gl-Wasser-Gemisch v/ird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiex^t. Die Hethylenchloridlösung v/ird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch der !itelverbindungen erhält.

Nach der Vorschrift der Beispiele 6A und 6B erhält man bei Verwendung der i>xc-Verbindung VII das entsprechende tricyclisci üxo-Glycol VIII.

BAD 209824/1153 . } };;

Beispiel 7

dl-Bicyclisches Lacton-Bismesylat ■■ (Formel IX: Rg = Methyl, ¥ = 1-Pentyl, »"v - endo), und Bicyclisches Lacton-Diol (Formel X: V = 1-Pentyl, r*J bedeutet Oi-Konfiguration) (s. Schema A-).

277 mg des langsamer wandernden Erythroglycols aus Beispiel 6 v/erden in 5 ml Pyridin gelöst, die Lösung wird unter Stickstoff auf O⁰C abgekühlt und mit o,89 g Methansulfonyl-Chlorid behandelt. Das Gemisch wird bei 0 2o Stunden lang stehen gelassen, dann werden o,6 ml Liswasser zugegeben und man rührt noch 2o Hinuteri. Sodann wird das Gemisch in Methylenchlorid gegossen und mit eiskalter 1n-Salzsäure, eiskalter 5/^iger Hatriumbicarbonatlösung und liiswasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (29o mg), welches aus dem Bis-Mesylat IX besteht.

Dieses Produkt wird in 1o ml Aceton und 5 ml Wasser gelöst und die Lösung wird 3 Stunden bei 25 C stehen gelassen und dann bei vermindertem Druck vom Aceton befreit. Dann wird mit Y/asser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, k Die Methylenchloridlösung wird mit 5/^iger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gev/aschen, getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt (2oo mg), welches aus dem Produkt der ^'ormel X besteht.

Die Verbindung X wird als Gemisch von Isomeren mit Q(- und ß-Konfiguration erhalten. Diese Isomeren werden durch Ci_irOmatographieren an Silikagel getrennt und gesondert v/eiterverwendet, z.B. zur Herstellung des Bis-tetrahydropyranyläthers XII.. Das unerwünschte Isomer X wird im Kreislauf rückge-

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- iff -

führt und zu einem Gemisch aus 0(- und ß-Form isomerisiert. Zur Isomerisierung wird die 15-Hydroxylgruppe mit einem selektiven Oxydationsmittel, z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxyd oder Ntckelperoxyd (siehe dieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley and Sons, Inc., New York, NvY., S. 215, 637 und 731) zur 15-Ketogruppe oxydiert. Dann wird die 15-Ketover-Mndung mit Zinkborhydrid, in an sich bekannter Weise reduziert, wobei man ein Gemisch der o(- und ß-Isomeren erhält, die dann durch Silikagel-Chromatographie getrennt werden.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 wird ferner das schneller wandernde Glycol in die mit obigem Produkt identische Verbindung X überführt.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von .Beispiel 7, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung VIII das entsprechende Exo-bismesylat IX. Dieses wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 in das entsprechende Lactondiol X überführt.

Das Lactondiol der Formel X, v/orin V/ den 1-Pentylrest bedeutet, kann nach bekannten Methoden zu dl-PGE_? und dl-PGF_? und deren Alkylestern weiterverarbeitet werden, beispielsweise gemäß den Reaktionen der Schemata C und E.

Beispiel 8

dl-Endo-bicyclo/~3.1^yhex-E-en-ö-carboxaldehyd, Acetal mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (Formel II: R., und Rp zusammen "=

-,/v/= endo) (s. Schema A).

Eine Lösung von 48,6 g Lndo-bicyclo/^.i.£7hex-2-en-6-carboxaldehyd der formel I, 14o,4 g 2,2-Dimethyl-1,3-propan-

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diol und ο, 45 g Oxalsäure in ο,9 1 Benzol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das azeotrop aMestillierte ¥asser vlrd durch einen Wasserabscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung v/ird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem öl (93 g) eingeengt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei o,4 mm bei 88-95 C siedende Fraktion besteht aus der gewünschten Titelverbindung, Ausbeute 57,2 g, Schmelzpunkt 53 bis 55°C, IIMR-Peaks bei o,66, 1,2, 3,42, 3,93 und 5,6g; IR-Absorption bei 1595, 111o, 1o15, 1oo5, 99o, 965, 915 und 745 cm"¹.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung 1, so erhält man das entsprechende IJxo-Acetal II.

Beispiel 9

dl-Tricyclisches Dichlorketon (Formel III: R. und R_? zusammen

- und oj = endo) (s. Schema A).

Mach der Arbeitsweise von Beispiel 2 v/ird die Verbindung II gemäß Beispiel 8 in die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97 bis 1oo°C überführt, NMR-Peaks bei o,75, 1,24, 2,43 (Multiplett), 3,42, 3,68 und 3,96 (Dublett)5; IR-Absorption bei 3o4o, 181o, 1115, 1o2o, 1ooo, 98o, 845 und 74o cm"¹.

Beispiel 1o

dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: R- und Rp zusammen = -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-,/~ = endo) (s. Schema A).

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Wach dei" Arbeitsweise von Beispiel 3 v/ird das "JJichlorketon III gemäß Beispiel 9 in die litelverbindung überführt, die ein Öl darstellt, HMR-'Peäks bei o,75, 1,25, 3, ο (Multiplett) und 4,ο (Dublett)£ ; IK-Absorption bei 177o cm"

Ferner wird nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 1o, jedoch unter Verwendung der entsprechenden iJxo-Verbindung III, das entsprechende tricyclische Exo-Keton IV gebildet.

Beispiel 1oA

dl-iricyclisches I-actonacetal (Formel V: K. und R₂ zusammen = -CiIp-C(CH^)₂-Cu₂-, o^ = endo) und tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: n^ = endo) (s. Schema A).

12 g des tricyclischen Ketons IV (Beispiel 1o) und 6,1 g Kaliumbicarboiiat in 1oo ml Methylenchlorid v/erden auf etwa 1o°C abgekühlt. Dann werden 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (85/jig) portionsweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 3o C bleibt. Dann v/ird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und mit 15o ml 5zeiger wässriger lvatriumbicarbonatlösung versetzt, die 9 g Natriumthi ο sulfat enthält. Die Methylenchloi'idschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. 'Sjgt ölige Küclcstand enthält das Lactonacetal V, Nl-IH-Peaks bei o,75, 1,23, 3,5 (Quartett), 3,9 (Dublett) und 4,8 (Quartett) £>; Ixl-Absorption bei 1?6o cm" .

Et\-/a 4,4 g des Lactonacetals V in 6o ml 88;jiger Ameisensäure v/erden 1 Stunde bei 5o C stehengelassen. Dann v/ird die Lösung abgekühlt, mit 6o ml mit Natriumchlorid gesättigter . In-Natriumhydroxydlösung verdünnt und mit I-lethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten extrakte werden mit 1 obiger

209824/1153 .-.-,,. bad

Natriuincarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Stehen und ergibt das La.ctcmaldehyd der J-'Orrnel VI vom Schmelzpunkt 69 bis 73°C, NMii-Peaks bei 5,2 (Kiultiplett) und 1o,o (Dublett) S , IR-Absorj>tion bei 1755 cm"" .

v/iederholt man das Verfahren von "Beispiel 1o unter Verwendung des entsprechenden ixo-Ketons IV, so erhält man die entsprechenden Produkte V und VI.

Beispiel 11

dl-PGE₇, dl-15-APi-PGK₇ und deren Allylester (!Formel XXII gem. Schema D: <-\/ bezeichnet 15ö( - oder 15ß-i£on:i;'iguration) (s. S chema A und D).

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 4 wird der Bicyclehexenaldehyd I in den tricyclischen Lactonaldehyd. VI überführt .

Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird unter Ersatz des n-Hexyltriphenylphosphinbromids durch die ungesättigte Phosphoniumverbindung aus 1-Brom-3-hexin, d.h. 1~Hex-3-inyltriphenylphosphinbromid, die Hepteninverbindung der i'ormel VII erhalten, in der Y den 1-Pent-2-inylrest darstellt mid endo ist.

Anschließend erhält man unter Anwendung der Verfahren der Beispiele 6 und 7 die Verbindungen der ^orraeln VIII, IX und X, v/orin \1 den 1-Pentinylrest darstellt und r^J Endo-Konfiguration am Cyclopropanring und 0( - oder ß-Konfiguration dexHydroxylgruppe in der Seitenkette bezeichnet. Das Octenin-

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is

diol X wird als Gemisch, von Isomeren mit 0(- lind ß-Konfiguration erhalten. Diese v/erden durch Chromatographieren an Silikagel getrennt und zur Herstellung von Verbindungen der ϊοπιιεί XVII verwendet. Das unerwünschte Isomer X v/ird im Kreislauf rückgeführt und nach der Vorschrift von Beispiel 7 isomerisiert. Das Gctenindiol X mit (^-Konfiguration, worin W der 1-Pentinylrest ist,'Wird zum Octadiendiol der Formel XVlI, worin Z der.1-Pent-2-enylrest ist, reduziert, indem man die Acetylengruppe durch Hydrierung über einem Lindlar-Katalysator in die cis-CI-^CH-Gruppierung überführt. Zu einer Lösung von 2o mg der Verbindung X in 2 ml Methanol werden 5 mg 3^> Palladium/Bariumsulfat und 2 Tropfen synthetisches Chinolin zugegeben. Das Gemisch v/ird bei etwa 25 C und Normaldruck gerührt. Die Reaktion wird beendet, sobald 1 Äquivalent Y/asserstoff aufgenommen wurde. Dann wird- das Gemisch filtriert und. das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man setzt Äthylacetat zu und die lösung wird an Silikagel, welches mit Silbernitrat imprägniert ist, ehromatographiert. Die Säule wird mit isomeren Hexanen (Skellysolve B), welche zunehmende Mengen Äthylacetat enthalten, entwickelt. Die das gewünschte Octadiendiol enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man das Zwischenprodukt der Formel XVII erhält.

Nach den Verfahrensstufen von Schema D wird die Verbindung der ^x'ormel XVII, worin Z/1~Pent-2-enylrest und -oj. die OC-Konfiguration darstellen, in an sich bekannter Weise in überführt. Dabei wira das Diol XVII in den Bis-tetra-

hydropyranyläther XVIII umgewandelt. Die Oxogruppe des Lacfons wird reduziert unter Bildung des lactols XIX. Die Verbindung XX wird durch V/ittig-xleaktion unter Verwendung von LM -CIlIor>- oder tü-Brompentancarbonsäure hergestellt. Die tiyrl ."ozylgruppo in 9-Stellutig der Verbindung XX wird zur 9-Kelo;_;.:.uppc der Verbindung XXl oxydiert, und ccliließlich

wird die Tetrahydropyranyl-Schutzgriippe durch Hydrolyse entfernt, ¹
erhält.

fernt, wobei man das gewünschte dl-PGE-, der ϊ'οχέοΙ XXII

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des End ο-Aldehyds durch den iixo-Aldehyd I, so erhält man die Exo-Verbindungen VI, VII, VIII und IX, die in das Lactondiol X und dann in dl-PGE.» umgewandelt v/erden.

Wiederholt man das Verfahren von Ueispiel 11 zur Herstellung von dl-PGE.,, jedoch unter Ersatz der Verbindung Diit S-IConfiguration durch die Verbindung X mit 15ß(R)-iConfi^uratiori, so erhält man die Zwischenprodukte der ^xormeln XVIl "bis XXl, worin ^ die ß-Konflguz'ation bezeichnex, und darauu das dl-15B-PGE₇ der Poriael XXII, worin wiederum r*-* ß-Konfiguration bedeutet.

Obgleich in Beispiel 11 die Acetylengruppe des Octenindiols X direkt vor der Bildung des cis-Tetrahydropyranyläthers zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird, kann, wie in den Schemata A und D geseigt, diese Reaktion auch in jeder beliebigen Stufe zwischen dem Glycol VIII und des Endprodukt dl-PGE, ■ oder dl-15ß-PGE.. durchgeführt v/erden.

So wird eine Verbindung der Formel VIII, worin ΐ//1 inyli'est und «·%• die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Keaktionen unterv/orfen,

a) Ersatz der Glycol-Uassecstoffatome dui-eh eine ülkanaulfo nylgruppe der ^¹Orael fe_c0_?S- , in v/elcher H^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

b) Mischen mit ^'aoaei¹¹ Lei Girier Tempeeaha¹ von ο υ in 6o G unter i'-ildung einoy bicyo Liaction Lactondiols»

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1 I öl

c) Trennung der iaole mit 0{(S)- und i,>(k)-i£o.üi^-iguration, ei) ui !Wandlung in einen Bis-teti^ahydropyranyläthor, e) neciuktioii dor Lacton-Oxogx-uppe unter -Bildung einer Hydroxylgruppe ,

i) Y.ittig-Alkylierung rait einer Verbindung der i'ormel UaI-(CiIp)₁-CpUh, v/orin Hai Brom odex· Chlor bedeutet, g) Oxydation der 9-hydroxylgruppe zur Oxo-Gruppe und h) umv.'arjulurig der beiden Tetrahydropyra-nyloxygruppen in Hydroxylgruppen. Yor oder nach einer dieser Stufen a) bis h) wird die jicetyiengruppe zu einer cis-Cü=CU-£ruppe reduziert, und als x-.ndp?'odti]:t ernält i«ian dann o±-lGu_v oder dl-15ß-rG]^,, i-uf dierjc ϊ/eice v/erden die Zv/ischcirproäukte der ^orrueIn VIII, IX und X, v/orin ¥ den cis-1-i'c iit-2-enyl- oder 1-Pont-2-inylroE3t darstellt, GO\.-ie äie Zwischenprofiukte der ü'ormeln XiII, XJX TL und XXl'eriialton, Viorii) Z den ciD-1-'J'ent-2-enyl- oder 1-!--ent-2-iiiyIl3-est bedeutet.

d 1-1GI¹V, . xaiü dl-1i?-ej)i-rGl·' ^ -ester (Formel XXVI von Schema L·: (C)- oder 15ß(-0-Xonifiiyuration) (s. Schema E).

!lach dem Verfahren von Beispiel 11 wird das Octadiendiol XVII in ot-Konfiguration hergestellt. Dieses JJiöl v/ird gemäß Schema ^i, v/o bei r>J öle Ot -Konfigurati on darstellt, in an sieh lelcaiintt-r Veise in PGj*"„^ überführt, iiabei v;ird das I)iol XVlI in das Lactol XXV uinge^rfaiidelt durch Reduktion der

in OxOgX¹UiDpC aes Lactons. Das iiactol XXV v/ird dann/dl-.FG.ii¹.,-^ (Formel XXVI, "wobeiO^ S-Konfigui^ation bezeichnet) überführt, indem man eine Wittig-Reaktion unter Verwendung von UJ-Cnlor- oder Uu-Bi'OBi-r.entancarbonsäure anwendet.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung des Octadiendiols mit ß-Konfiguration anstelle des Octadiendiols XVII mit θ(-Konfiguration, so erhält man die Verbindung dl-156-PG-!¹^ (Formel XXVI, wobei r^ ß-Konfi- ' guration bezeichnet).

Obgleich Beispiel 12 eine Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von ΈΰΈ^ illustriert, bei welcher die Acetylengruppe -CHC- des Octenindiols X direkt vor der Reduktion der Lacton-Oxogruppe zur cis-CH=CH-Gruppe erfolgt, kann, wie aus den Schemata, A und F ersichtlich, diese Reduktion der Acetylengruppe auch in beliebiger anderer Stufe zwischen dem Glycol VIII und dem Endprodukt dl-PCKHV^ oder dl-15ß-PGi¹V erfolgen. So wird beispielsv/eise eine Verbindung der

2 den

formel VIII, v/orin W/1-Pent-2-inylrest und r-J die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Umsetzungen unterworfen:

a) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe der Formel RqO₂S- , worin R_Q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

b) Mischen mit Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und 6o C unter Bildung eines bicyclischen Lactondiols,

c) Trennung der Diole mit Oi- und ß-Konfiguration,

d) Reduktion der Lacton-Oxogruppe unter bildung einer Hydroxylgruppe und

e) l/'ittig-Alkylierung mit einer Verbindung der i'ormel HaI-(CH₂),-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bedeutet, unter der Maßgabe, daß vor oder nach einer dieser Stufen a) bis e) die Acetylengruppe zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird, wobei man schließlich dl-PGF^ oder dl-15ß-PGF>,^ erhält. Durch diese Verfahrensstufen erhält man ein Zwischenprodukt der Formel XXV„ v/orin Z den cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt.

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O<J

Beispiel 13 -

Trennung des

Endo-bicyclo_/~3.1 .o_7h^e:x:~"2-en~6-carboxaldehyds (Formel I: = endo). . '

A. 12,3 g ündo-Mcyclo/~3.1 •£7liex-2-en-6-car'boxaldehyd I und 16,5 g 1-Ephedrin werden in etwa 15o ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 15o ml Isopropyläther aufgenommen. Die lösung wird filtriert und dann auf -13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2-Endo-"bicyclo/"3.1 ,ojTa.eX"2-en^6-jl-3i4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom Schmelzpunkt 9ο Ms 92 G erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther, jeweils unter Abkühlen auf -2⁰C, werden 2,2 g des kristallinen Oxazolidins vom Schmelzpunkt 1oo bis 1o3°C erhalten, das nun, wie aus dem NMR-Spektrum .ersichtlich, im wesentlichen in einer einzigen isomeren Form vorliegt.

1,o g des umkristallisierten Oxazolidins wird in wenig ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf eine 2o g-Silikagel· Säule aufgegeben und mit Dichlormethan eluiert. Man verv/endet Silikagel für Chromatographierzwecke (Merck) mit einer Teilchengröße von o,o5 bis o,2 mm, das etwa 4 bis 5 g Wasser pro 1oo g enthält. Das Eluat wird in Fraktionen aufgefangen, und die gemäß Dünnschichtenchromatogramm /gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und ergeben 360 mg eines Öls. Dieses besteht gemäß NMR-Spektrum aus der gewünschten Verbindung I, dem "ündobicyclo_i/~3,1 .o7hex-2-en-6~carboxaldehyd, der praktisch frei von Ephedrin ist und im wesentlichen in Form eines einzigen optisch aktiven Isomeren vorliegt, welches als das "Isomer gemäß Beispiel 13A" bezeichnet wird. Die Punkte auf der Zirkularaiehroismus-Kurve liegen bei Λ in nm, 9 : 35o, O; 322,4, -4 854; 312, -5 683; 3o2,5, -4 854; 269, O; 25o, 2 368;

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24ο, 0; und 21ο, -34 6οο.

B. Die Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft und
ergeben Kristalle, die in Methylenchlorid aufgenommen werden. Die Lösung wird v-ie oben beschx'ieben an Silikagel chromatographiert, wobei man die enantiomorphe Verbindung I mit
umgekehrter optischer Drehung erhält.

C. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung des isomeren Oxazolidine, welche den Aldehyd mit umgekehrter optischer Drehung wie das Isomer gemäß Beispiel 13A liefert, wird wie
folgt durchgeführt: Nach der Methode A wird der racemische Aldehyd mit d-Ephedrin umgesetzt, wobei man das Oxazolidin^ in den diastereomeren Formen erhält. Beim Umkristallisieren wird dann das gewünschte Oxazolidin erhalten, das durch
Hydrolyse den gewünschten optisch aktiven Aldehyd liefert.

Nach den Verfahren des Beispiels 13 wird der Sxo-bicyclo_J/~3.1 .£. hex-2-en-6-carboxaldehyd I in das Oxazolidin mit d- oder 1-Ephedrin überführt- und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.

Beispiel 14

Trennung des Acetal-Ketons (Formel IV: R^ und R„ zusammen = -CH₂C(CH₅)₂-CHp-, r*s = endo).

A. Eine Lösung von 2,35 g des Acetalketons IV gemäß Beispiel (Herstellung des Acetals mit 2,2-Bimethyl-i,3-propandiol)
und 1,65 g 1-Ephedrin in 15 ml Benzol wird nach Zusatz von einem Tropfen Essigsäure etwa 5 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das l/asser mit einer Dean-Stark~£"alle entfernt wird. Dann wird das Benzol abgedampft, wobei das Oxazolidin

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als Feststoff zurückbleibt, der in Methanol gelöst wird. Beim Abkühlen der Hethanollösung erhält /eines der diaiereomeren Oxazolidine in einer Ausbeute von 1,57 g, Schmelzpunkt 161-166⁰G, ßij-^ -7,5° (Chloroform). Das Produkt besteht im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form, wie durch das NMK-Spektrum bewiesenj HMRAPeaks bei o,63 (Dublett), o,72, 1,23, 2,38, 5,52, 3,95 (Dublett) und 4,94 (Dublett) £„

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 ΐ/ird das obige kristalline Oxazolidin auf einer Silkagel-Säule in das optisch aktive Isomer überführt. Die Ausbeute beträgt 0,56 g, Schmelzpunkt 43-47°C, /Χ_7_Ό ²⁵ +83° (Chloroform). Diese Verbindung wird als das "Isomer gemäß Beispiel 14A" bezeichnet.

B. Die 1-iutterlaugen von A werden eingeengt und auf -130 abgekühlt, v/obei man das andere diastereomere Oxazolidin in einer Ausbeute von 1,25 g, Schmelzpunkt 118-13o C, jC^Jj? +11 »7° (Chloroform), NI-IÄ-Peaks bei ο,63 (Dublett), o,72, 1,25, 2,58, 3,52, 3,99 (Dublett) und 5»oo (Dublett) S, erhält. Diese Verbindung wird als das "Isolier gemäß Beispiel 14B" bezeichnet. Nach dex- Vorschrift von Beispiel 13 wird das kristallisierte üxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer der Verbindung IV überführt.

C. Die Umsetzung des Isomeren gemäß Beispiel 14B mit d-Ephedrin nach der Vorschrift von Beispiel 14A ergibt das Enantiomorph des Oxazolidins gemäß Beispiel 14A vom Schmelzpunkt 165°C, jO^J^ +7,5° (Chloroform).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein e%geei optisch aktives Isomer de;r Verbindung IV überführt, welches identisch ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 14B„

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Nach, dem "Verfahren von Beispiel 14 wird die Exo-Form des Acetalketons IV gemäß Beispiel to in das Oxazolidin mit d- oder 1-Eph.edrin überführt und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.

Me auf obige Weise getrennten Oxazolidine werden durch Kontakt mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, in an sich, bekannter Weise zu Oxoverbindung und Ephedrin hydrolysiert (siehe Elderfeld, Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S, 394, Wiley, W.Y., 1957) . So wird beispielsweise das Oxazolidin aus 1-Ephedrin und dem Acetalketon IY (Beispiel 14A, 5, ο g) in. einer Lösung aus 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Wasser und 5 ml Essigsäure bei etwa 25 C unter Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck und 25 bis 4o C entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das optisch aktive Acetalketon IV erhält, welches die gleichen Eigenschaften zeigt v/ie das Produkt gemäß Teil A. Line weitere Methode zur Hydrolyse des Oxazolidins besteht in der Anwendung einer Säule mit Silikagel und Wasser gemäß Beispiel 13, aus dem die Oxoverbindung auf konventionelle Weise eluiert und isoliert wird.

Beispiel 15

Trennung des tricyclischen Lactonaldehyds (Formel VI: e>~> = endo).

A. Eine Lösung von o,5 g des Endo-Lactonaldehyds VI gemäß

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Beispiel 4 und o,5 g l~Ephedrin in 2ο ml Benzol wiTd im Vakuum zur Irockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläthe:D "behandelt, wobei man Kristalle aus einem Oxazolidin-Gemisch erhält. Beim Umkristallisieren des Gemische aus Methanol wird ein Oxoazolidin vom Schmelzpunkt 133,5-134,5⁰C erhalten» Die Hydrolyse des Oxazolidins an Silikagel nach der Vorschrift von Beispiel 13 ergibt ein optisch aktives Isomer, welches dem Spiegelbild der Formel Vl entspricht; dieses Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet und anschließend als "Isomer gemäß Beispiel 15A" "bezeichnet. , .

B. Nach der Methode von Beispiel 15A wird, unter Ersatz des 1-Ephedrins durch d-Ephedrin das optisch aktive Isomer des lactonaldehyds VI hergestellt, das nachfolgend als "Isomer gemäß Beispiel 15B" bezeichnet wird. '

Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird der Jixo-Lactonaldehyd VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt..

Beispiel 16 ·

Optisch aktives tricyclisches Glycol (Formel VIII gemäß Schema A: ¥ = 1-Pentyl- undyv-» = endo); PG-E₂, PGF₂^ , deren ent-Derivate und 15-Bpimere (s. Schema C).

V/iederholt man die Reaktionen der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Verviendung des Endo-bicyclo/~3.1 .£7liex-2-en-6-carbox*- aldehyd-isomeren I gemäß Beispiel 13A, so erhält man das tricyclische Glycol der i'ormel VIII, worin ¥/1-Penj;ylrest und f>j Endo-Konfiguration bezeichnet .in Form eines optisch aktiven Isomeren. Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wird dieses Isomer in die optisch aktiven Verbindungen der Formeln

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IX und X überführt, v/orin ¥ den 1-Pentylrest darstellt.

Analog erhält man "bei Verwendung des Isomeren der Formel I gemäß Beispiel 13C die enantiomorphen Verbindungen YIII, IX und X.

Jedes Isomer der ^'ormel X wird in an sich "bekannter Weise, wie in Schema C gezeigt, in die Verbindungen PGEV, ent-PGE₂ und deren 15-Epimere überführt. Beispielsweise erhält man PCrE₂ axis dem optisch aktiven Diol X, welches aus dem isomeren Aldehyd I gemäß Beispiel 13A erhalten wird. ent-PGE„ wird aus dem enantiomorphen Diol X hergestellt, welches aus dem Aldehyd I gemäß Beispiel 130 gebildet wird.

Ferner erhält man bei Verwendung der optisch aktiven Verbindungen der Formeln VIII, IX und X, nach den Stufen gemäß Schema E unter Anwendung an sich bekannter Reaktionen die entsprechenden PGF_?^ - und ent-PGFp^ -Verbindungen und deren 15-Epimere.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Verwendung der optischen Isomeren des Exo-Aldehyds I von Beispiel 13 anstelle des Endo-Aldehyds, so erhält man die optisch aktiven Exo-Glycole VIII und Bis-mesylate IX, die in die isomeren Diole X und dann in die Verbindungen PGEp und ent-PGEp und deren 15-Epimere, PGFp, PGFp*. und deren 15-Epimere überführt v/erden.

Beispiel 17

PGE₃, ent-PGE^ und deren 15-Epimere (Formel XXII gemäß

Schema D:/>j bezeichnet 0( - oder ß-Konfiguration) (s,Schema U).

"2 0 98-24/1-1 S3

Hach der Vorschrift von Beispiel 13 wird der Bndo-bicyclohexenalüeliyd I in die beiden optisch, aktiven Isomeren zerlegt. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 v/erden diese Isomeren in das entsprechende Diol X in (X - und ß-Konfiguration und dann in die Verbindungen PGE~ und ent-PGE., und deren T5-Epimere umgewandelt.

Nach dem Verfahren der Beispiele 14 und 15 werden das Endo— Acetalketon IV oder der Lactonaldehyd VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. Hach dem Verfahren von Beispiel werden dann die Isomeren der i'ormel IV und VI in das entsprechende Diol X in £J( - und ß-Konfiguration und dann in die Verbindungen PGE., und ent-PGE~ und deren 15-Epimere überführt.

So wird PGE₇ aus dem optisch aktiven Diol X hergestellt, welches aus dem Acetalketon IV gemäß Beispiel 14A oder dem Lactonaldehyd VI gemäß Beispiel 15B gebildet worden ist. ent-PGE,, -wird aus dem enantiornorphen "Mol X erhalten, welches aus dem Acetalketon IV gemäß Beispiel 14C oder dem lactonaldehyd VI gemäß Beispiel 15A.hergestellt worden ist.

Analog v/erden die Exo-3?ormen der Verbindungen I, IV und VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt, die dann in die entsprechenden Diole X und anschließend in die PGE-.-- und ent-PGE^-Verbindüngen und deren 15-Epimere umgewandelt werden,

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 und folgenden Beispielen wird das optisch aktive Glycol der Formel VIII, worin W den 1-rent-2-inylrest und ^J die Bindung an den Gyclopropanring in Lxd- oder Endo-Konfigviration bezeichnet, in seinen isomeren Eorinen folgenden Reaktionen unterworfen:

a) Ersatz der Glycol-v/asserstoffatome durch eine Alkansulfo-

., BAD ORIGINAL

2 0 9 8 2 4/ 1 1 S3 ^5έ = '>»■■■ '■

nylgruppe der ^'ormel RqO₂S-, worin Rq einen Alkylrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

b) Hisclien mit Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und 6o G unter Bildung eines Mcyclischen Lactondiols,

c) Trennung der L'iole mit C^- und ß-Konfiguration,

d) Umwa.ndlung in einen Bis-tetrahydropyra.nyläther,

e) Reduktion der Lacton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe,

f) Wittig-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(OHpK-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bedeutet,

g) Oxydation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe und h) Umwandlung der beiden Tetrahydropyranyloxyreste in Hydroxylgruppen, wobei vor oder nach einer der Stufen a) bis h) die Acetylengruppe zur cis-CH^CH-Gruppe reduziert wird, und man letztlich PGE₇, ent-PGE~ oder deren 15-Epimere erhält.

Beispiel 18

, ent-PGF^^· und deren 15-Epimere (Formel XXYI gemäß Schema Ί?;^bezeichnet 0( - oder ß-Konfiguration) (s.'Schema F)

Wach der Vorschrift von Beispiel 13 wird der Endo-bicyclohexen-aidehyd 1 in die beiden optisch aktiven isomeren Formen zerlegt. Fach der Vorschrift von Beispiel 12 werden die einzelnen Isomeren dann in die entsprechenden Diole X in Oi - und ß-Konfiguration und danach in die entsprechenden PGF-Qi- und ent-PGF^Q, -Verbindungen und deren 15-Epimere überführt.

Nach dem Verfahren der Beispiele 14 und 15 wird das i-ndo-Acetalketon IV oder der Lactonaldehyd VI in die optisch aktiven isomeren Formen zerlegt. Nach dem Verfahren von Beispiel 12 werden dann die einzelnen Isomeren IV oder VI in

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7^

das entsprechende Diol X in O( - oder ß-Konfiguration tmd dann in die
f ührt.

in die Produkte PGF₇^ , ent-PGF., . und deren 15~Epimere übei·-

Analog werden die Exo-Formen der Verbindungen I, IV und VI in die optisph aktiven Isomeren zerlegt und dann über das Biol Z in die PGF^ - und. ent-PGF.,Qi -Verbindungenund deren 15-Epimere umgewandelt.

Ebenso wird nach dem Verfahren von Beispiel 12 das optisch aktive Glycol der formel VIII₁ worinS'i-Jr'ent-2-inylrest darstellt und/v die Bindting an den Cyelopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, in seinen isomeren Formen nacheinander folgenden Reaktionen unterworfen:

a) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe der Formel H^OpS-, v/orin Rq einen Alkylrest mit 1 /bis 5 Kohlenstoffatomen darstelli;, Td) Mischen mit V/asser "bei einer Temperatur von ο "bis 6o C unter Bildung eines Mcyclischen lactondiols mit S- und R- .

Konfiguration,

c) Trennung der Diole von S- und R-Konfiguration,

d) Reduktion der Oxogruppe des Lactons zur Hydroxylgruppe und &) \iittig-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CH₂)i-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bedeutet,

unter der Maßgabe, daß vor oder nach einer dieser Stufen a) bis e) die Acetylengruppe zur cis-CH-CH-Gruppe reduzier"t wird, wobei man schließlich die Verbindungen PG3?„^ , ent-„- oder deren 15-Epimere erhält.

Beispiel 19

dl-tricycliaches lactonepoxyd (Formel XXXVIII; Y = n-Pentyl, bezeichnet die Bindung an den Cyclopropanring in

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oder undo-Konfiguration, r S bezeichnet die Bindung des Epoxyd-Sauerstoffs an die Seitenkette in 0(- oder ß-Konfiguration) (s. Schema B).

Zu einem Gemisch aus 2,o2 g des tricyclischcn Lactons VIl gemäß Beispiel 5 und o,8 g Kaliurnbicarbonat in 12 ml Methylen-Chlorid wird Peressigsäure (2 ml 4Q/jig in 8 ml Methylenchlorid) im Verlauf von 1o Minuten zugetropft. Sobald das Produkt entstanden ist (dünnschichtenchromatographisch ermittelt) (etwa 45 Stunden bei 25 C)", wird das Gemisch mit 3o ml Methylenchlorid verdünnt und 2 χ mit 5/^iger Natriiuabicarbonatlösung, die o,5 g Natriumthiοsulfat enthält, gewaschen. Die Met.iylenchloridlösung v/ird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 2,18 g eines Rückstands aus der Titelverbindung erhält, NfcK-Peaks bei o,6-5,3, 4,8 (breit)£.

Beispiel 2o

dl-bicyclisches laetondiformiat (Formel Xh: J = n-Pentyl, /v = 0< oder ß) (s. Schema B).

Methode A: Eine Lösung von 2,38 g des Glycolgemischs VIII aus Beispiel 6 (Formel XXXIX, M und E = Wasserstoff) in 4o ml 1oo^c/oiger Ameisensäure v/ird bei etv/a 25 C 5 1/2 Std* stehen gelassen. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Lieser wird mit einer Lösung eines Phosphatpuffers (pH 6,8) und etv/a 1 obiger Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit iOethylen-Chlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung v/ird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt wobei nian 2,66 g eines Rückstands aus der iitelverbindung erhält.

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Methode 13; Eine Löcung von 1o,o g des Epoxyds XXXYIII gemäß Beispiel 19 in So ml eines Gemische aus Aceton, V/asser und Ameisensäure (7o:3o:2 Volumenteile) wird "bei etwa 25°C 55 Hinuten stehen gelassen. !Dann wird das G-eniisch bei vermindertem Di¹UcIi zur Trockene eingedampft. Der liückstand wird mit 5/'4G^er Natriumbicarbonatlö sung, die mit Natriumchlorid, gesättigt ist, behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch aus Glycol XXXIX (M und E = Wasserstoff) und Diol X in einer Menge von 11,7 g erhält.

Eine Lösung dieses Glycol-Diolgemischs in 35o ml looj'iger Ameisensäure wird 2 Stunden bei etwa 25 C stehen gelassen. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand v/ird in Ke'thylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung v/ird mit 5?Siger Uatriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 13,2 g Rückstand aus der Titelverbindung erhält.

Methode C: Eine Lösung von 2,18 g des Epoxyds XXXVIII gemäß Beispiel 13 in 4o ml 1oo>'iger Ameisensäure (siehe z.B. Y/instein et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 112o (1952) ) v/ird unter Stickstoff bei etv/a 25 G 2 bis 3 Stunden gerührt, wobei der iteaktioiisablauf dünnschichtenchromatographisch verfolgt wird. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird in 5o ml 1-Iethylenchlorid aufgenornmcn und die Lösung v/ird mit 5^iger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, über 1-Jatriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,92 g Rückstand aus der 'J-'itelverbindxmg XL erhält.

BAD ORIGINAL 20 9 82 W 1 153 ^:; !U .

Beispiel 21

dl-Bicyclisches LactondioOL (Formel X: W = 1-Pcntyl,. r^ = bezeiclonet^i oder ß) (s. Schema B).

Eine Lösung von 2,92 g der Diformiate XL gemäß Beispiel in 1o ml Methanol wird mit o,2 g Kaliumbicarbonat 1/2 Std. lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das ^£xltrat wird mit 5o ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird mit gesättigter Matriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Kuckstand wird an 81 ο g Silikagel chromatographiert, welches mit Aceton-Methylenchlorid (3o:7o) gepackt ist, wobei mit Aceton-Methylenchlorid (>ο-75';° Aceton) unter Auffangen von 2oo ml-Fraktionen eluiert wird. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt ohne Ausgangsmaterial und Verunreinigung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, beispielsweise die Fraktionen 2o bis 25 mit der Titelverbindung X_ß und die Fraktionen 26 bis 35, die die Titelverbindung Xq> enthalten. Beim Einengen der Fraktionen erhält man o,66 g des Diols X_ß und o,76 g des Diols X . .

Beispiel 22

dl-Tricyclisches Lactonmonoformiat (Formel XXXIX: M und E = Wasserstoff oder Formyl, Y = 1 -Pentyl, r<j bezeichnet die Bindung an den Cyclopropanring in Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in O(- oder ß-Konxiguration).

Eine Lösung von 2,38 g des Glycolgemischs YIII gemäk Beispiel 6 (Formel XXXIX, worin M und E = l/asserstoff) in 4o ml 1oo/Siger Ameisensäure wird bei etwa 25°C 1/2 Stunde lang

BAD ORIGINAL '20 9-8 24/1163

stehen gelassen, dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Der liückütund wird mit einer Lösung eines Phosphatpuffers (pH 6,8) und etwa 1 obiger -ITatriumbicarbonatlösung behandelt vom mit Kethyleriehlorid extrahiert. Die MethylenchToridlosung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem !Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an Silikagel aufgearbeitet, wobei die gemäß Dünnschichtenehromatograram die I¹I te !verbindung enthaltenden !Fraktionen vereinigt werden. Beim Einengen dieser !Fraktionen erhält man die 'i'itelverbindung, R~ - o,2 in Äthylacetat-Skellysolve B (40:60) auf Dünnschichtenchromatogramm-Platten.

Beispiel 23

und 15ß-P&I"₂(V (^s· Schema E),

A. Optisch aktives tricyclisches Lactonacetal Y: Din Gemisch aus 12,ο g des Acetalketon-Isomeren IV gemäß Beispiel 14A und 6,1 g Kaliumbicarbonat in I00 ml Methylenr· chlorid v/ird unter Rühren und Kühlen zwecks Aufreunterhaltung einer Temperatur unterhalb 30⁰C portionsweise mit 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (S5/°) behandelt. Nach 2 Stunden werden 15o ml 5/^ige Natriumbicarbonatlösung, die 9 g Natriumthiosulfat enthält, zugesetzt. Die Methylenchloridphase v/ird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, er besteht aus dem tricyclischen Laetonacetal der ^x'ormel Y, worin R₁ und R_? zusarmnen den Rest )- bilden·- und ^j Endo-Konfiguration bezeichnet.

₂₂₂

Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 127 bis 13o°C, NiME-Peaks bei 0,80, 1,29, 3,45, 3,72, 3,94, (Düblett) und 4,89 (Multiplett)^; IR-Absorptionspeaks bei 1765, 123o_f 1185,

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116ο, 112ο, 11οο, 1ο95, 1ο15, 1οοο, 9&ο, 955 und. "<Jk\i c;..~¹; ψ +9° (Methanol).

B. Optisch aktiver tricyclischer Lactonaldchyd VI: 4,42 g des Acetalketons gemäß -Beispiel 25A v/erden in 6o ml 88/iiger Ameisensäure gelöst und 1' Stunde "bei etwa 5o ^}C gehalten. Dann wird die Lösung abgekühlt und mit 6o ml mit Katriumchlox-id gesättigter in-l-iatriunJaydroxyalOKun/; virdürmt, dann mehrmals mit Kethylenchlorid extrahiert, jjie Methylenchloridextrakte werden mit 2o ml 1o;Jiger i«^ratriit:.:oai·- bonatlösung gewaschen, übei' v/ascerfroiem Hatriumsul-fat getrocknet und "bei vermindertem !»ruck eingedampft. i>as aur-ücj-:- bleibende Ol v/ii*d mit Isoprop^rlatlicr verrieben und angeimpft, Vvobei man Kristalle des entsprechenden tricyclicci-exL lactonaldehyds VI vom Schmelzpunkt 62,5 bis 64 O e_-Iiält_s l\^Ti>ü\-Peaks bei 2,48 (miblett), 2,82 (Lmblett), 3,1 ο (^ultiplett), 5,12 (Multiplett) und 9,84 (iiublett) S > I^--b peaks bei 1755, 171o und 1695 crn"¹; ßxj^ -3o° (Ketn

C. Optisch aktives tricyclisches Lactonhepten VIII: Nach dem Verfahren von Beispiel 5 v/ird der Lactonaldehyd gemäß Beispiel 2J5B in das entsprechende optisch aktive lactonhepten VII überführt, NKu-Peaks bei o,6-3,o, 4,5-5,2 und

mm "1

5,7 ζ; IPi-Absorptionspeaks bei 17oo cm" .

D. Bicyclisches Lactondiol X:

Nach dem Verfahren der Beispiele 19 bis 24 .v/ird das tri cyclische Lactonhepten gemäß Beispiel 230 in die entsprechenden optisch aktiven Lactondiole X^ und X_ß überführt.

E. Bleiverbindungen:

Nach an sich bekannten Verfahren v/erden diese Diole in die entsprechenden PGIV,^; - und 1 Sß-PG-i¹^ -Endprodukte überführt.

2O982W11S3

- Ib -

I!ach cioi': λ^? erfahren der obirjcn Stufen C, D und E v/erden die optisch aktiven Isolieren des Aldeyhds VI gemäß Beispiel 15 in l· G 'fr_r) - V u.i ΛΛ iidun_L; ο η überführt. Bo erhält man PGPp-, und 1i au;j dem Isoner von Beispiel 15B, und ent-"PGFp^ und -ϊΰ1^;'^Λί auö dem Isomer von Beispiel 15A.

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Claims (25)

1. Patentansprüche:

   in der R^ und R₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen

   R,

   -C- C t t ^R4 ^R6

   X Rc

   bedeuten, worin R,,

   , R₁.» Rg» R₇ und

   Wasserstoff atome,

   Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, wobei nicht mehr als ein R einen Phenylrest bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt und χ 0 oder 1 sind und ~ die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in Exo- oder Endokonfiguration bedeutet.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R. und R₂ zusammen -CH₂-C(CH₅)₂-CH₂- bedeuten.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 in der Endokonfiguration.
4. 4. Optisch aktive Verbindung der Formel

   0 9 8 2 4/1 1 53

   ^ι2
   oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der R₁ und R₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen

   ti

   "•C—

   bedeuten, worin R,, R^, R₁-, Rg, R„ und Rg Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, wobei nicht mehr als ein R einen Phenylrest bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt und χ 0 oder 1 sind, R₁₂ und R₁, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Bromatom oder ein Chloratom und ~ die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in Exo- oder Endokonfiguration bedeuten.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, in der R.jp und R._ jeweils ein Chloratom bedeuten.
6. 6. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 5 der in Anspruch 4 wiedergegebenen Formel, in der R₁ und R₂ zusammen -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂- bedeuten.
7. 7. Racemische Verbindung nach Anspruch 5» in der R₁ und R₂ zusammen -CH₂-C(CH,)₂-CH₂- bedeuten.

   ORIGINAL INSPECTED 209824/1153
8. 8. Verbindung nach Anspruch 4, in der Rp undR.-, jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, in der R. und R- jeweils einen Methylrest bedeuten.
10. . Verbindung nach Anspruch 8, in der R₁ und R„ zusammen -CH₂-C(CH,)₂-CH₂|- bedeuten.
11. 11. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch IO der in Anspruch 4 wiedergegebenen Formel
12. 12. Racemische Verbindung nach Anspruch 10.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 4 in der Endokonfiguration.
14. 14. Optisch aktive Verbindung der Formel

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der R., und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen

    -C-

    -C-t

    : R₈

    bedeuten, worin R , Rl, Rc-, Rg» R₇ und Rg Wasserstoff atome, Alylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste,

    20982A/1153

    215 B 4 6 6

    wobei nicht mehr als ein R einen Phenylrest bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt und χ 0 oder 1 sind und ~ die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in Exo- oder Endokonfiguration bedeutet.
15. 15. Verbindung nach Anspruch ¹J, in der R. und R„ zusammen -CH₂-C(CH₃J₂-CH₂- bedeuten.
16. 16. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 15 der in Anspruch 14 wiedergegebenen Formel
17. 17. Racemische Verbindung nach Anspruch 15.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 14 in der Endokonfiguration.
19. 19. Optisch aktive Verbindung der Formel

    CHO

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der ~ die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in der Exo- oder Endolonfiguration bedeutet.
20. 20. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 19 der vorstehend wiedergegebenen Formel.
21. 21. Racemische Verbindung nach Anspruch 19.

    2 0 9 8 2A/11 S3

    21584S6
22. 22. Verbindung nach Anspruch 19 in der Endokonfiguration,
23. 23. Optisch aktive Verbindung der Formel

    CH=CH-Y

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild» in der Y einen 1-Pentyl- oder einen l-Pent-2-ynylrest und ~ die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in der Exo- oder Endokonfiguration bedeuten.
24. 24. Verbindung nach Anspruch 23» in der Y einen 1-Pentylrest Bedeutet.
25. 25· Verbindung nach Anspruch 23, in der Y einen 1-Pent-2-ynylrest bedeutet.

    26. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 24 der in Anspruch 23 wiedergegebenen Formel.

    27. Racemische Verbindung nach Anspruch 24.

    28. Verbindung nach Anspruch 23 in der Endokonfiguration.

    29. Optisch aktive Verbindung der Formel

    OE OM JH-CH-W

    209824/1 153

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der E und M jeweils ein Wasserstoffatom oder eines der beiden E und M ein Wasserstoffatom und das andere einen Pormylrest, W einen i-Pentyl-, eis-i-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest und ~ die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in der Exo- oder Endokonfiguration und an die Seitenkette In alpha- oder beta-Konfiguration bedeuten»

    30. Verbindung nach Anspruch 29» in der W einen 1-Pentylrest bedeutet«

    31. Verbindung nach Anspruch 29, in der W einen cis-1-Pent-2-enylrest bedeutet.

    32. Verbindung nach Anspruch 29, in der W einen l-Pent-2-ynylrest bedeutet.

    33· Verbindung nach Anspruch 30, in der E und M jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

    34« Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 33 der in Anspruch 29 wiedergegebenen Formel.

    35. Racemische Verbindung nach Anspruch 33.

    36. Verbindung nach Anspruch 30, in der eines der beiden E und M ein Wasserstoffatom und das andere einen Formylrest bedeutet.

    37. Verbindung nach Anspruch 29 in der Endokonfiguration.

    209824/11B3

    38. Optisch aktive Verbindung der Formel

    CH-CH-W

    SO₂R₉

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der R_q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, W einen 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest und ~ die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in Exo- oder Endokonfiguration und an die Seitenkette in alpha- oder beta-Konfiguration bedeuten.

    39. Verbindung nach Anspruch 38, in der W einen 1-Pentylrest

    bedeutet;. ;

    40. Verbindungnach Anspruch 38, in der W einen cis-1-fc Pent-2-enylrest bedeutet.

    41. Verbindung nach Anspruch 38, in der W einen l-Pent-2-ynylrest bedeutet.

    42. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 39r ^de** in Anspruch 38 wiedergegebenen Formel.

    43· Racemische Verbindung nach Anspruch 39·

    44. Verbindung nach Anspruch 38 in der Endokonfiguration.

    209824/1153

    45· Optisch aktive Verbindung der Formel

    CH-CH-W

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der W einen 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest, ~ die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in Exo- oder Endokonfiguration und ? \ die Bindung des Epoxidsauerstoffs an die Seitenkette in alpha- oder beta-Konfiguration bedeuten.

    46. Verbindung nach Anspruch 45, in der W einen 1-Pentylrest bedeutet.

    47. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 46, der in Anspruch 45 wiedergegebenen Formel.

    48. Racemische Verbindung nach Anspruch 46.

    49. Verbindung nach Anspruch 45 in der Endokonfiguration.

    50. Optisch aktive Verbindung der Formel

    CHO

    209824/1153

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der W einen 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest und ~ die Bindung an die Seitenkette in alpha- oder beta-Konfiguration bedeuten.

    51. Verbindung nach Anspruch 50, in der W einen 1-Pentylrest bedeutet.

    52. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 51 der in Anspruch 50 wiedergegebenen Formel.

    53· Racemische Verbindung nach Anspruch 51.

    54. Optisch aktive Verbindung, dargestellt durch das Spiegelbild dir Formel

    in der ~ die Bindung des Hydroxylrestes in S- oder R-Konfiguration bedeutet.

    55· Optisch aktive Verbindung der Formel

    209824/ 1153

    in der Z einen cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest und ~ die Bindung des HydroxyIrestes in S- oder R- Konfiguration bedeuten.

    56. Verbindung nach Anspruch 55, in der Z einen ci»-
    1-Pent-l-enylrest bedeutet.

    57. Verbindung nach Anspruch 55, in der Z einen l-Pent-2-ynylrest bedeutet.

    58. Optisch aktive Verbindung der Formel

    I)THP
    oder^ji deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild,
    in der THP einen Tetrahydropyranyl^st, Z einen cis-1-Pent-2-enyl- oder einen l-Pent-2-ynylrest und ~ die Bindung des OTHP-Restes an die Seitenkette in S oder R-Konfiguration bedeuten.

    59. Verbindung nach Anspruch 58, in der Z einen cis-1-Pent-2-enylrest bedeutet.

    60. Verbindung nach Anspruch 58, in der Z einen l-Pent-2-ynylrest bedeutet.

    61. Optisch aktive Verbindung der Formel

    209824/1153

    oder deren Spiegelbild oder eine raeemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der THP einen Tetrafaydropyranylrest, Z einen cisl-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest und ~ die Bindung des OTHP-Restes an die Seitenkette in S- oder R-Konfiguration und die Bindung der OH-Gruppe an den Laktolring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeuten.

    62. Verbindung nach Anspruch 6l, in der Z einen eis-1-Pent-2-enylrest bedeutet.

    63. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z einen l-Pent-2-ynylrest bedeutet.

    64. Optisch aktive Verbindung der Formel

    OH

    OOH

    OTHP OTHP

    oder deren Spiegelbild oder eine raeemische Verbindung aus dieser Formel und deren Spiegelbild, in der THP einen Tetrahydropyranylrest, Z einen cisl-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest und ~ die Bindung des OTHP-Restes an die Seitenkette in S- oder R-Konfiguration bedeuten.

    65. Verbindung nach Anspruch 64, in der Z einen cis-1-Pent-2-enylrest bedeutet.

    66, Verbindung nach Anspruch 64, in der Z einen l-Pent-2-ynylrest bedeutet.

    209824/1153

    67. Oxazolidin einer optisch aktiven Verbindung der Formel

    CHO

    oder deren Spiegelbild und eines optisch aktiven Ephedrins.

    68. Oxazolidin nach Anspruch 67, worin dascptisch aktive Ephedrin d-Ephedrin ist.

    69. Oxazolidin nach Anspruch 67, worin das optisch aktive Ephedrin 1-Ephedrin ist.

    70. Oxazolidin ftiner optisch aktiven Verbindung der Formel

    oder deren Spiegelbild und eines optisch aktiven Ephedrins.

    71. Oxazolidin nach Anspruch 70, worin das optisch aktive Ephedrin d-Ephedrin ist.

    72. Oxazolidin nach Anspruch 70,.worin das optisch aktive Ephedrin 1-Ephedrin ist.

    209824/1153

    73· Oxazolidin eineijoptisch aktiven Verbindung der Formel

    CHO

    oder deren Spiegelbild und eines optisch aktiven Ephedrins.

    74. Oxazolidin nach Anspruch 73, worin das optisch aktive Ephedrin d-Ephedrin ist.

    75. Oxazolidin nach Anspruch 73» worin das optisch aktive Ephedrin 1-Ephedrin ist.

    20982t/ 1153

    7d Verfahren zur.Herstellung von PGE-, dl-PGE_ oder deren 15-Epimeren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives Glyc'ol der formel

    OH OH

    oder eine racemische Verbindung aus dieser ^ormel und ihrem Spiegelbild, worin s*u die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo,- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkeifce in oC- öder ß-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

    a) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulf onylgruppe der ^ormel RqOpS-, worin Rq einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

    b) Mischen mit Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 6o C unter Bildung eines bicyclischen lactondiols mit (S)- und (R)-Konfiguration,

    c) Trennung der Diole mit (S)- und (R)-Konfiguration,

    d) Umwandlung in den Bis-tetrahydropyranyläther,

    e) Reduktion der Lacton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe,

    f) Wittig-Alkylierung mit einer Verbindung der ^ormel

    20982W1 153

    HaI-(CH₂) .-COOH, worin Hal Brom oder Chlor "bezeichnet, g) Oxydation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe und h) Umwandlung der beiden Tetrahydropyranyloxygruppen in . Hydroxylgruppen, wobei vor oder nach einer der Stufen a) bis h) die -Csc-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird.

    77. Verfahren nach Anspruch 7,5 dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -CSG-Gru^p«: ssur cis-Cü^Ci -Gruppe vor Stufe a erfolgt.

    78. Verfahren nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zwischen Stufe a und b erfolgt.

    79* Verfahren nach Anspruch Jfa dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zwischen Stufe b und c erfolgt.

    80· Verfahren nach Anspruch 7/^ dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zwischen Stufe c und d erfolgt.

    $1 Verfahren nach Anspruch JQ dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CHsCH-Gruppe zwischen Stufe d und e erfolgt.

    82. Verfahren nach Anspruch ^ dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^c-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zwischen Stufe e und f erfolgt.

    &3. Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^c-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zwischen Stufe f und g erfolgt.

    BAD ORIGINÄR

    209824/1153

    8M. Verfahren nach Anspruch 7^ dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-gruppe zwischen Stufe g und h erfolgt.

    85 . Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe nach Stufe h erfolgt.

    86 ..Verfahren nach Anspruch^ , dadurch gekennzeichnet, daß das Glycol in Endo-Konfiguration vorliegt.

    '87. Verfahren zur Herstellung von PGF-,- , dl-PGF,^ oder deren 15-Epimeren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch

    aktives Glycol der Formel . - '

    OH OH

    oder eine racemische Verbindung aus dieser x'ormel und ihrem Spiegelbild, worin/ν/ die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in οζ- oder ß-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

    a) Ersatz der Glycol-V/asserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe der ^xormel RqOpS-, worin Rq einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

    b) Mischen mit "V/asser bei einer Temperatur zwischen ο und 6o°c

    4/1153

    unter Bildung eines bicyclischen Lactondiols mit (S)- und (R)-Konfiguration,

    c) Trennung der Diole rait (S)- und (R)-Konfiguration,

    d) Reduktion der Lacton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe und

    e) Wittig-Alkylierung mit einer Verbindung der formel
    HaI-(OH₂)^-COOH, worin Hai Brom oder Chlor darstellt, wobei vor oder nach einer der Stufen a) bis e) die -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird.

    Gß, Verfahren nach Anspruch βψ-t dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C=C-Gruppe·zur cis-CH=CH-Gruppe vor Stufe erfolgt.

    S3 . Verfahren nach Anspruch gf, dadurch gekennzeichnet-, daß W die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zwischen Stufe a)und b)erfolgt.

    Verfahren nach Anspruch fff., dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C=C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zwischen Stufe b)und c)erfolgt.

    34 . Verfahren nach Anspruch gji_t dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C=C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zwischen · Stufe cjund d)erfolgt.

    * Verfahren nach Anspruch^', dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C=C-Gruppe zur r-6H=CH-Gruppe" zwischen
    Stufe d)und ej erfolgt.

    .Verfahren nach Anspruch g¥, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe nach
    Stufe e) erfolgt.

    BAD ORIGINAL

    2098U/1 153

    Verfahren nach Anspruch gf _t dadurch gekennzeichnet, daß das Glycol in Endo-Konfiguration vorliegt.

    .25. Verfahren zur Herstellung von I¹G-E,, dl-PGE~ oder deren 15-Epimeren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives Biol der formel

    OH

    oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin ^j die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in (S)- oder (ll)-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

    a) Umwandlung zum Bis-tetrahydropyranyläther,

    b) Reduktion der Lacton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe,

    c) Y/ittig-Alkylierung mit einer Verbindung der i'Ormel Hal-(CH₂),-COOH, in der Hai Brom oder Chlor darstellt,

    d) Oxydation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe und

    e) Umwandlung der beiden Tetrahydropyranyloxygruppen in Hydroxylgruppen, wobei vor oder nach einer der Stufen a) bis e) die -C=C-Gruppe zur cis-CH^CH-Gruppe reduziert wird.

    56. Verfahren nach Anspruch^·, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^c-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe vor Stufe a) erfolgt.

    209824/1 153

    -M -

    . Verfahren nach Anspruch^·» dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C=C-Gruppe zur cis-CH=CPI-Gruppe zwischen Stufe a) und b) erfolgt.

    . Verfahren nach Anspruches» dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C=C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe zv/ischen Stufe "b) und c) erfolgt.

    33· Verfahren nach Anspruch^5-, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=Ctf-Gruppe zwischen Stufe c) und d) erfolgt.

    o · Verfahren nach Anspruch3& _f dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CHsCH-Gruppe zwischen Stufe d) und e) erfolgt.

    , Verfahren nach Anspruch SS% dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C=C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe nach
    Stufe e) erfolgt.

    /füg. Verfahren zur Herstellung von ^^q» » ^dl""^PG3?3Q/ ^oder
    deren 15-Bpimeren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
    optisch aktives Diol der Formel

    209824/115

    -33 -

    oder eine racemische Verbindung aus dieser l'ormel und ihrem Spiegelbild, worin rJdie Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in (S)- oder (R)-Konfiguration "bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirftι

    a) Reduktion der Lacton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe und

    b) Yiittig-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CH₂)--COOH, in der Hai Brom oder Chlor darstellt, wobei vor oder nach einer der Stufen a) und b) die -C=C-Gruppe zur cis-CHsCH-Gruppe reduziert wird.

    . Verfahren nach Anspruch,/^, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe vor Stufe a) erfolgt.

    . Verfahren nach Anspruch/^^ dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C^C-Gruppe zur cis~CH=CH-Gruppe zwischen Stufe a) und b) erfolgt. -

    * Verfahren nach Anspruch^Qä.', dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der -C=C-Gruppe zur cis-CH=CH-Gruppe nach Stufe b) erfolgt.

    · Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven bicyclischen lacton-diols der ^ormel

    20982W11B3

    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser formel und deren Spiegelbild, worin W den 1-Pentyl-, cis-i-Pentyl-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt, und ^v/die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in o(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man

    a) die Glycol-Wasserstoffatome eines optisch aktiven tricyclischen Lactonglycols der

    OH OH

    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser formel und deren Spiegelbildlich eine Alkansulfonylgruppe der Pormel RgOpS-, worin Rg einen Alkylrest

    mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet^, weä^s die Bindung des betreffenden Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in 0(- oder ß-Konfiguration bezeichnet,^ ersetzt und

    b) die in Stufe a) gebildete Verbindung mit V/asser bei einer Temperatur zv/ischen 0 und 6o°C vermischt, wobei man das optisch aktive oder racemische bicyclische Lactondiol erhält.

    . Verfahren nach Anspruch/foöι dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der V/ ein 1-Pentylrest ist,

    /JOS* Verfahren nach Anspruch^Qg, dadurch gekennzeichnet, daß

    9824/1153

    man eine Verbindung verwendet, in der W ein cis-1-Pent-2-enylrest ist. .

    '/09*· Verfahren nach Anspruch/fd», dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der W ein 1-Pent-2-inylrest ist.

    Verfahren nach Anspruch/^, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycol in Endo-Konfiguration vorliegt.

    4 · Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven M-cyclischen Lactondiols der ""ormel

    OH

    öder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin V/ den 1-Pentyl-, eis-i-Pent-2-enyl- oder |-Pent-2-inylrest darstellt und<-v die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in 0(- oder ß-Eonfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein optisch aktives tricyclisches lactonglycol der Formel

    CL

    CH-CH-W
    H Ott

    209824/1163

    oder ihres Spiegelbilds oder eine racemische Verbindung dieser Forme! und ihres Spiegelbilds, worin W die obige Bedeutung besitzt und «Ν-* die Bindung des jeweiligen Kests an den Cyolopropanring in Exo- oder Bndo-Konfiguration und an die. Seitenkette in o(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, mit Ameisensäure umsetzt unter Bildung eines optisch aktiven Diformiats der Formel

    OCHO OCHO

    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemisohen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin W die obige Bedeutung besitzt und r*s die Bindung an die Seitenkette in O<- oder ß-Konfiguration bezeichnet, und b) die Formylgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt.

    · Verfahren nach Anspruch/£i#, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der V/ der 1-Pentyl ist.

    443>. Verfahren nach Anspruch4ifi\ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, 'in der Ii der cis-1-Pent-2-enylrest ist.

    t, Verfahren nach Ansprueh^fi, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der ¥ der 1-Pent-2-inylrest ist.

    0 9 8 2 4/11 S3

    -1Θ3-

    Verfahren nach Anspruch4&ft dadurch gekennzeichnet, daß das Glycol in Endo-Konfiguration vorliegt.

    44b · Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven bicyclischen Lactondiols der formel

    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser i'ormel und ihrem Spiegelbild, worin V/ den 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und <**r die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in 0(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein tricyclisches Lacton-alken oder -alkenin der Forme1

    oder ihres Spiegelbilds oder eine racemische Verbindung aus dieser i'ormel und ihrem Spiegelbild, worin Y den 1-Pentyl-

    209824/11S3

    oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und /ν-' die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Lxo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterv/irf t:

    a) Oxydation der -CH=CH-Gruppe zum Epoxyring,

    b) Hydrolyse des resultierenden Epoxyds unter bildung eines Gemische aus dem bicyclischen Lactondiol und einem tricyclischen Lactonglycol,

    c) Formolyse des Gemischs unter Bildung eines Diformiats des bicyclischen Lactondiols und

    d) Hydrolyse des Üiformiats unter Bildung des bicyclisehen Lactondiols, wobei, falls V/ der cis-1-Pent-2-enylrest ist, die -C=C-Gruppe vor oder nach einer der Stufen b) bis d) zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird.

    Verfahren nach Anspruch.//-^, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der Y der 1-Pentylrest ist.

    Verfahren nach Anspruch//^, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der Y der 1-Pent-2-inylrest ist.

    /i/19. Verfahren .nach Anspruch./^, dadurch gekennzeichnet, daß das Alken oder Alkenin in Endo-Konfiguration vorliegt.

    43LO» Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven bicyclischen Lactondiols der I'ormel

    ■et

    209824/1153

    --4*5-

    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin V/ den 1-Pentyl-, cis-1-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und /v/ die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in ssi- oder ß-Konfiguration bezeichnet,, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives tricyclisches Laeton-alken oder -alkenin der ^'ormel .

    . 0

    CH=GH-Y

    oder ihres Spiegelbilds oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Y die obige Bedeutung besitzt und r*j die Bindung der jeweiligen Gruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

    a) Oxydaton der -CH=CH-Gruppe zum Epoxyring,

    b) Formolyse des resultierenden Epoxyds unter Bildung eines D'iformiats des bicyclischen Lactondiols und.

    c) Hydrolyse des Diformiats zum bicyclischen Lactondiol, wobei, falls V/ der cis-1-Pent-2-enylrest ist, die -C=C-Gruppe vor oder nach einer der Stufen b) bis c) zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird.

    . Verfahren nach Anspruch'&O, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der Y der 1-Pentylrest ist.

    ' Verfahren nach Anspruches©, dadurch gekennzeichnet,.daß man eine Verbindung verwendet, in der Y der 1-Pent-2-inylrest ist. · ■

    209 8 2 4/1 1B3:

    Verfahren nach Anspruch<2o, dadurch gekennzeichnet, daß das Alken oder Alkenin in Endo-Konfiguration vorliegt.

    . Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven tri cyclischen lactonglycols der formel

    oder ihres SpiegelMlds oder einer racemischen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, in der Y den j-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und r*~f die Bindung des jeweiligen Bests an den Cyclopropanring in iixo- oder x,ndo-Konfiguration und an die Seitenkette in ö(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) den optisch aktiven oder racemischen Bicyclo/~"3«1.£7hex-2-en-6-carboxaldehyd in ein optisch aktives Acetal der Formel

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin R* und R^ einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen

    209824/1 1S3

    einen liest der Formel

    Ε, "^R5 I t Ο C ι I ^R4 ^E6

    R₇

    -Οι

    ^R8

    darstellen, worin R,, R₄, R₅, Rg, R„ und R_g Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Haßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesaiatkohlenstoffzahl 2 bis 1o beträgt,und χ die Zahl ο oder 1 ist, überführt, b) das optisch aktive oder racemische Acetal in ein optisch aktives tricyclisches Mono- oder Dihalogenketon der formel

    OR,

    "OR,

    oder ihres Spiegelbilds oder eine racemische Verbindung aus dieser i'ormel und ihrem Spiegelbild, worin R., Rp und r^/ die obige Bedeutung besitzen,R₁ Brom oder Chlor und R₁₁ Wasserstoff, Brom oder Chlor darstellen, überführt, c) das optisch aktive oder racemische tricyclische Mono- oder Dihalogenketon in ein optisch aktives tricyclisches Keton der -^ormel

    209 82 47 1153

    CH

    OR₂

    oder ihres Spiegelbilds oder in eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R-, Rp und r die obige Bedeutung besitzen, überführt,

    d) das optisch aktive oder racemische tricyclische Keton zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonacetal der Formel

    oder ihres Spiegelbilds oder zu einer racernischen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R.., R₂ und r^ die obige Bedeutung besitzen, oxydiert,

    e) das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonacetal zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyd der -"orrael

    CHO

    209824M153

    oder ihres t) pie ge IM Ids oder zu einer racemischen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin c*J die obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert,

    f) den optisch aktiven oder racemischen tricyclischen "Lactonaldehyd in ein optisch aktives tricyclisches Lacton-alken oder -alkenin der Formel

    CH=GH-Y

    oder ihres Spiegelbilds oder in eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild," worin Y und r—* die obige Bedeutung besitzen, überführt und g) das optisch aktive oder racemische tricyclische lactonalken oder -alkenin hydroxyliert unter ^ildung des optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lactonglycols.

    Verfahren nach Anspruch/O«^, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, in welcher Y der 1-Pentylrest ist. -m-- . _\

    1Q.b* ^Ver£^afrr^en· nach Anspruch/£$., dadurch gekennzeichnet, daß man eine"- Verbindung herstellt, in welcher Y der 1-Pent-2-inylreist ist. ^?

    Verfahren nach Anspruch.f^, dadurch gekennzeichnet, daß der Hexancarboxaldehyd in EndQ-Konfiguration vorliegt.

    /ISS'. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven tricyclischen Lactonglycols der Formel

    209824/1 153

    HP

    CL

    CH-CH-Y
    OH OH

    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Y den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und/^ die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder ^ndo-Konfiguration und an die Seitenkette in <X- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein optisch aktives AceiaL der Formel

    oder ihres Spiegelbilds oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R₁ und Rp einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel

    -C-

    I ^R5
    I Ο
    ι C
    I ^R4 ^R6

    darstellen, worin R,, R

    tuad Rq Wasserstoffatome,

    209824/1-1 S3

    Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, wobei nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 1o beträgt, χ die Zahl ο oder 1 ist und rv/ die obige Bedeutung besitzt, in ein optisch aktives tricyclisches Mono- oder Dihalogenketon der i'ormel

    Λ^ρ-^Ειι

    ^R₂

    oder ihres Spiegelbilds oder in eine racemische Verbindung aus dieser I'ormel und ihrem Spiegelbild, worin R^, R„ und r*J~ die obige Bedeutung besitzen und R₁ Brom oder Chlor und R.. \7asserstoff, Brom oder Chlor darstellen, umwandelt, b) das optisch aktive oder racemische tricyclische Mono- oder Idhalogenketon in ein optisch aktives tricyclisches Keton der formel

    C ι

    OR₁ CH'

    ^ OR,

    oder ihres Spiegelbilds oder in eine racemische Verbindung aus dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin R.., R„ und die obige Bedeutung besitzen, überführt,

    09824/1183

    c) das optisch aktive oder racemische tricyclische Keton, zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonacetal der i'ormel

    oder ihres Spiegelbilds oder zu einer racemischen Verbindung aus dieser ^ormel und ihrem Spiegelbild, worin R., Rp und r^J die obige Bedeutung besitzen, oxydiert, d) das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonacetal zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyd der formel

    CHO

    oder ihres Spiegelbilds oder zu einer racemischen Verbindung aus dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin /-v/ die obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert,

    e) den optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lacton aldehyd in ein optisch aktives tricyclisches Lacton-alken oder

    209824/1163

    -alkenin der ^ormel

    CH=CH-I

    oder ihres Spiegelbilds oder in eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, v/orin Y und ■ rsJ die obige Bedeutung besitzen, überführt, und f) das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonalken oder -alkenin hydroxyliert unter bildung des optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lactonglycols.

    · Verfahren nach Anspruch/ÖS, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, in der Y der 1-Pentylrest ist.

    . Verfahren nach Anspruch/j&g, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, in der Y der 1-Pent-2-inylrest ist.

    · Verfahren nach Anspruch4<38, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangs-Acetal in Endo-Konfiguration vorliegt.

    · Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven tricyclischen Lactonglycols der Formel

    209824/1 163

    CH-CH-Y

    ί ί

    OH OH

    oder ihres Spiegerbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Υ/1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt und nJ die Bindung des
    jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Lxo- oder bndo-Konfiguration und an die Seitenkette in 0(- oder ß-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) einen optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyd der Formel

    CHO

    oder deren Spiegelbild oder eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild in ein optisch aktives tricyclisches Lacton-alken oder -alkenin der Formel

    BAD ORIGINAL

    209824/ 1 1 53

    -fts -

    OH=CH-Y

    odor deren Spiegelbild oder in eine racemische Verbindung aus dieser i'ormel und ihrem Spiegelbild, worin Y und die obige Bedeutung besitzen, überführt und b) das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonalkcn oder -alkenin hyäroxyliert unter Bildung des optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lactonglycols.

    "7,53· Verfahren nach Anspruch73£, dadurch gekennzeichnet, daß Y der 1-Pentylrest ist.

    -, Verfahren nach Anspruch-ß^, dadurch gekennzeichnet, daß Y der 1-Pent-2-inylrest ist.

    35. Verfahren nach Anspruch·/^, dadurch gekennzeichnet, daß der Lactonaldehyd in Endo-Konfiguration vorliegt.

    · Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven tricyclischen lactonaldehyds der Formel

    CHO

    BAD ORIGINAL

    209824/116-3

    41$

    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser ^'ormel und ihrem Spiegelbild, worin r>u die Bindung der Aldehydgruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) optisch aktiven oder racemischen Bicyclo/~3.1.£7hex-2-en-6-carboxaldehyd in ein optisch aktives Acetal der Formel

    OR.

    oder deren Spiegelbild oder in eine racemische Verbindung aus dieser ^'ormel und ihrem Spiegelbild, worin R. und Rp einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest.der Formel

    h R
    I 5 Ο C ι I ^R4 R
    m 6

    -Οι

    xR

    darstellen, worin R-, R., Re_f Rg, Rr, und Rg Wasserstoff,.

    Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesaratkohlenstoffzahl 2 bis 1o beträgt, und χ die Zahl ο oder 1 ist, überführt,

    b) das optisch aktive oder racemische Acetal in ein optisch aktives tricyclisches Mono- oder Dihalogenketon der Formel

    BAD ORIGINAL

    209824/1163

    oder deren Spiegelbild oder in eine racemische Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R., R₂ und r^ die obige Bedeutung besitzen, R«. Brom oder Chlor und R₁₁ Wasserstoff, Brom oder Chlor darstellen, umwandelt, c) das optisch aktive oder raceraische tricyclische Mono- oder Oihalogenketon in ein optisch aktives tricyclisches Keton der ^'ormel

    c"

    oder deren Spiegelbild oder in eine racemische Verbindung aus dieser ^'ormel und ihrem Spiegelbild, worin R. , Rp und γκ/ die obige Bedeutung besitzen, überführt, d) das optisch aktive oder racemische tricyelische Keton zu einem optisch aktiven tricyclischeh Lactonacetal der iormel

    CH

    *0R₂

    209824/1153

    oder deren Spiegelbild oder zu einer racemischen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin H,, IL und r*+j die obige Bedeutung besitzen, oxydiert und e) das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonacetal zum optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lactonaldehyd hydrolysiert.

    , Verfahren nach Anspruch^5£, dadurch gekennzeichnet, daß R. und Rp zusammen den Rest -CHp-C(CH,)p-CHp- bilden.

    Verfahren nach Anspruch·^^,, dadurch gekennzeichnet, daß der Hexencarboxaldehyd in Endo-Konfiguration vorliegt.

    433» Verfahren aur Herstellung eines optisch aktiven bicyclischen Lactonaldehyds der Formel

    CHO

    oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin r^ die Bindung der Aldehydgruppe an den Cyclopropanring in JSxo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein optisch aktives Acetal der Formel

    209824/11B3

    oder ihres Spiegelbilds oder eine racemisehe Verbindung aus dieser -formel und ihrem Spiegelbild, worin R₁ und Rp einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen den Rest der Formel

    -C-

    ^K3 \ I I G- 0 I ^R6

    xR

    darstellen, worin. R.,, R., R₁-, Rg, R₇ und R_g V/asserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Haßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 1o beträgt, χ die Zahl ο oder 1 ist und «v/die obige Bedeutung besitzt, in ein racemisches oder optisch aktives tricyclißches Mono- oder Dihalogenketon der Formel

    1o

    C:

    OR.

    OR,

    worin R., Rp unde>* die obige Bedeutung besitzen, überführt, b) das raceraische oder optisch aktive tricyclische Hono- oder Dihalogenketon in ein racemisches oder optisch aktives tricyclisches Keton der Formel

    I I

    CL

    CH"

    OR.

    • - 1

    OR,

    2 0 9 8 2 4/1153

    in der K₁, R₂ und r>J die obige Bedeutung besitzen, umwandelt, c) das optisch aktive oder racemische tricyclische Keton zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonacetal der Formel

    CH

    OR₂

    oder deren Spiegelbild oder zu einer racemischen Verbindung aus dieser Formel und' ihrem Spiegelbild, worin R,, Rp und r^J die obige Bedeutung besitzen, oxydiert und d) das racemische oder optisch aktive tricyclische Lactonacetal zum racemischen oder optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyd hydrolysiert.

    » Verfahren nach Anspruch^/£39 > dadurch gekennzeichnet, daß und R₂ zusammen den Rest -CH₂-C(CH,)₂-CHp- bilden.

    · Verfahren nach Anspruch//!^, dadurch gekennzeichnet, daß das Acetal in Endo-Konfiguration vorliegt.

    . Verfahren zur Trennung eines racemischen Gemischs aus Oxo-Verbindungen der Formel

    oder CHO ""^^A-^ CHO

    209824/1153

    12η

    und ihrer Spiegelbilder, worin R. und R„ einzeln Alkylreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel

    -Οι

    t "

    C ι

    R,

    R₇

    -ΟΙ

    x R,

    darstellen, worin R^, R^, R₅, Rg, Rn und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl "bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste K Phenyl ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 1o beträgt und χ die Zahl 0 oder 1 ist, und r**j die Bindung des entsprechenden Rests aii den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man ■

    a) die Oxo-Verbindung mit einem optisch aktiven Ephedrin in ein Gemisch aus Oxazolidin-Diastereomeren überführt,

    b) mindestens ein Oxazolidin-Diastereomer aus dem Gemisch abtrennt,

    c) dieses Oxazolidin hydrolysiert unter bildung der freien^ optisch aktiven Oxo-Verbindung und

    d) die optisch aktive Oxo-Verbindung isoliert.

    Verfahren nach Anspruch^^Q., dadurch gekennzeichnet, daß die Oxo-Verbindung aus einem Aldehyd der Formel

    CHO

    und ihrem Spiegelbild besteht, worin

    ie Bindung der Alde-

    209824/1153

    hydgruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfi£uration bezeichnet.

    i. Verfahren nach .«!nspruchr/fcA, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxo-Verbindung aus einem Aldehyd der Formel

    CHO

    und deren Spiegelbild besteht, worin />*/ die Bindung der Aldehydgruppe an den Gyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet.

    Verfahren nach Anspruch^ä,, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxo-Verbindung aus einem Keton der Formel

    CL

    CH

    0R_r

    und ihrem Spiegelbild besteht, worin R₁ und R₂ einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel

    209824/1163

    -Οι

    R,

    ?5

    C t

    ?7

    -Ο ι

    XR

    darstellen, .worin R_x, R., R₁-, R^, Rr₇ und ii_o Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R einen PHenylrest ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 1o beträgt, χ die Zahl ο oder 1 ist und^v die Bindung der Acetalgruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet.

    Verfahren nach Anspruch///^, dadurch gekennzeichnet,

    daß R. und

    zusammen den Rest -

    - bilden.

    Verfahren nach Anspruch.·/^, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxo-Verbindung mit d-üphedrin umgesetzt v/ird.

    Verfahren nach Anspruch>/4^ dadurch gekennzeichnet, daß die Oxo-Verbindung mit 1-Ephedrin umgesetzt v/ird.

    . Verfahren nach Anspruch HtQa dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropyläther erfolgt.

    , Verfahren nach Anspruch*/4Q» dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol erfolgt.

    }· Verfahren nach Anspruch^A dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit Wasser und einem Säurekatalysator durchge führt wird. *

    209824/1163

    ' Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit Wasser in Gegenwart von Silikagel durchgeführt v/ird.

    Für: She Upjohn Company

    Dr.H.J.WoIff Rechtsanwalt

    209824/1153