DE2407186C2 - Neue, natürlich nicht vorkommende Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Analoga von Prostansäuren enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue, natürlich nicht vorkommende Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Analoga von Prostansäuren enthaltende Arzneimittel

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DE2407186C2
DE2407186C2 DE2407186A DE2407186A DE2407186C2 DE 2407186 C2 DE2407186 C2 DE 2407186C2 DE 2407186 A DE2407186 A DE 2407186A DE 2407186 A DE2407186 A DE 2407186A DE 2407186 C2 DE2407186 C2 DE 2407186C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

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Description

HO
worin R die zur Formel 1 in Anspruch 1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.
20. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer soichen Verbindung.
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie fiir eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 Kohlenstoffatomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den M»hr- od^r Mindergehalt an Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur :md Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M. F. Cuthbert »The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances«, William Heinemann Medical Books Ltd., London 1973).
Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel I
H H
I I
CH2-CH2-C = C-CH2-CH2-COOh R
HO
in welcher bedeuten:
R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1 bis 5 Alkyl-C-Atomen, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und Ester.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen nicht vorkommenden Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel I1 ihrer physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen, ihrer Ester sowie pharmazeu-
in welcher
X = Sauerstoff oder Schwefel und Y eine -CH2- oder eine
CH3
— C Gruppe
CH,
tische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Acetal der Formel 11
CH5-X
CH-CH2-CH2-CN
CH3-X
21 22
oder eine einfache Bindung bedeuten, mit einer Grignard-Verbindung der Formel III
— Mo — CH CH,—CH CH,— O — CH,—<T
HaI-Mg-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH
in welcher Hal Chlor oder Brom bedeutet, zu einem Acetal-Keton der Formel IV
CH2-X O
Y CH-CH2-CH1-C-Ch2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-
CH2-X
(IV)
in welcher X und Y dieselbe Bedeutung wie in der Formel II haben, umsetzt,
b) das erhaltene Acetal-Keton der Formel IV in einer für Acetale bzw. Thioacetale üblichen Weise in das Aldehydketon der Formel V
O
OHC-CH2-CH2-C-CH2-CH2-CH2-CH2-O-Ch2
(V)
überführt,
c) das erhaltene Aldehydketon der Formel V einer sauer oder alkalisch katalysierten Aldolkondensation unterzieht, wobei das ungesättigte Keton der Formel VI
CH2-CH2-CH2-O-CH2
entsteht,
d) das erhaltene ungesättigte Keton der Formel VI unter alkalischen Bedingungen mit Cyanidionen umsetzt, wobei das Cyanketon der Formel VII
CH2—CH2-CH2-O-I CN
(VII)
erhalten wird,
e) das erhaltene Cyanketon uer Formel VlI mit wasserfreier alkoholischer Säure über das lminoäthersalz der Formel VIIa
(VIIa)
CH2-CH2-CH2-O-CH2 C-OR1
Il
NH-HS
worin S ein anorganisches Säureradikal und R, einen niederen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeutet, und anschließende Hydrolyse in die Ester der Formel VIII
I) CH2-CH2-CH2-O-CH2-/'
(VIII)
coor.,
23 24
worin R1 die zur Formel VIIa genannte Bedeutung hat, überführt,
Π den erhaltenen Ester der Formel VIII zur Abspaltung der Benzyläthergruppierung in Gegenwart von Katalysatoren hydriert, wobei ein Ester-Alkohol der Formel IX
CH2-CH2-CH3-OH
COOR1
worin R, dieselbe Bedeutung hat wie in Formel VIII, erhalten wird, g) den erhaltenen Ester-Alkohol der Formel IX zu einem Aldehyd der Formel X
Il CH,-CH,-CHO
(X) COOR1
in der R1 dieselbe Bedeutung wie in Formel VIII hat, oxydiert,
h) den erhaltenen Aldehyd der Formel X selektiv mit einem DitKo! der Formei XI
HS-CH2-Y1-CH2-SH (XI)
worin Y1 eine -CH2- oder eine - C(CHj(,-Gruppe oder eine einfache Bindung bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Thioacetal der Formel XII
S-CH2
IJ CH,- CH;,— CK Y1
\ / (XU)
S—CHj
COOR
worin R1 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, umsetzt,
i) das erhaltene Thioacetal der Formel XlI durch sauer katalysierte Ketalisierung mit einem Glykol der Formel XIII
HO-CH2-Y2-CH2-OH (ΧΠΙ)
worin Y, die gleiche Bedeutung hat wie der zur Formel XII genannte Rest Y1, in ein Ketal-Thioacetal der hormel XIV
Y2
! ί S-CH2
OO / \
^ ' CH2-CH2-CH Y1
S-CH2
COOR,
worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können, und R, dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, überführt.
2b
j) das erhaltene Ketal-Thioaeetal der Formel XIV mit einem komplexen Metallhydrid in aprotischen Lösungsmitteln zu einem Aldehyd der Formel XV
CH2
O
CH2
O
CH2-CH2-CH Y,
CHO
worin Y, und Y2 die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel XIV, reduziert, k) den erhaltenen Aldehyd der Formel XV mit einem Phosphonat der Formel XVI
CHjO O O
\ί Il
P-CH2-C-R
/
CH1O
(XV) (XVI)
worin R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, zu einem ungesättigten Keton der Formel XVII
CH,
O
CH2
O
CH2-CH2-CH \
(XVII)
worin Y1 und Y2 die gleiche Bedeutung wie in der Formel XIV und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, umsetzt,
1) das erhaltene Keton der Formel XVII mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel XVlII
Y2
/ \
CH2 CH2
OO
CH2-CH2-CH
' H xs
i S
C H
\ y \i
C C-R
K OH
worin Y, und Y2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, reduziert,
SSl
28
in) den erhaltenen Alkohol der Formel XVIIl als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren durch sauerkatalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Tetrahydro; vranyläther der Formel XIX
CH1-CH2-CH
HCH
iyi\i C H C-R
Y,
(XIX)
in der Y1 und Y, und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel XVII, überfuhrt,
n) den erhaltenen Äther der Formel XIX durch Erhitzen mit einem C| - Cj-Alkyljodid in einem po'iaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einen Aldehydäther der Formel XX
(XX)
worin Y2 und R dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, überführt,
o) den erhaltenen Aldehydäther der Formel XX mit dem Ylid aus 4-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zu einer Säure der Formel XXI
Y2
CH2 CH2
CH2-CH,-CH = CH-CH,-CH,-COOH
(XXI)
Vv
worin Y, und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel XVII haben, umsetzt und
ρ) rtie Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in der erhaltenen Verbindung der Formel XXI durch schürende, saure Hydrolyse abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XXII
CH2 CH2
O O
CH2-CH2-CH = CH-CH2-C H: —COOH
(ΧΧΠ)
HO
in der Y2 und R dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, erhalten wird und danach die Ketalgruppieruiig i'i dem Alkohol der Forniei XXii entweder durch schonende saueikaiaiyiiscue Hyduilysc oder durch Umketalisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgruppen durch schonende saure Hydrolyse in einem Schritt durchführt und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze oder ihre Ester überführt.
Von den für den Substituenten R3 genannten Resten sind Alkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Reste der Formel -C(R')2- CH2 -O -R", in welcher R' C1-C,-Alkylreste darstellen mit der Maßgabe, daß die beiden R' verschieden sein können, und in welcher R" einen C,-C-Alkylrest bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt mit einer Ketonsynthese aus den Nitrilen der allgemeinen Formel II. Solche Nitrile kann man z. B. erhalten, indem man das 3-(2,5-Dioxapentyl)propylbromid, das man nach G. Büchi und H. Wuest, J. Org. Chem. 34, (1969) S. 112 darstellen kann, durch Umsatz mit KCN in das 3-(2,5-Dioxapentyl)propylnitril überführt.
Dieses Nitri! oder seine durch die allgemeine Formel II beschriebenen Sauerstoffanaloga (X = O) kann man direkt mit der geeigneten Grignardverbindung der allgemeinen Formel III umsetzen, oder durch sauer katalysierte Umketalysierung mit Thiolen der allgemeinen Formel XJ in die Schwefelanaloga (X = S) der allgemeinen Formel II überführen.
In folgendem Schritt werden Nitrile der allgemeinen Formel II (X = O oder S) mit Grignardverbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt und anschließend die Ketone der allgemeinen Formel IVdurch schonende saure Hydrolyse erhalten. Die Grignardverbindungen der allgemeinen Formel III erhält man in üblicher Weise aus 4-Benzyloxybutylchlorid oder -bromid in einem üblichen Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Grundsätzlich kann man auch andere metallorganische Verbindungen wie z. B. 4-Benzyloxybutyllithium benutzen.
Die Komponenten II und III läßt man dabei in Gegenwart eines Schutzgases zwischen 2 und 20 Stunden reagieren. Vorteilhafte Lösungsmittel sind Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, die bevorzugten Temperaturen liegen zwischen 30 und 700C, Reaktionszeiten zwischen 12 und 16 Stunden sind günstig.
Man hydrolysiert das Reaktionsprodukt unter schonenden sauren Bedingungen und isoliert die Ketone der allgemeinen Formel IV durch Destillation oder Säulenchromatographie in reiner Form. Man kann aber auch die Rohprodukte der allgemeinen Formel IV direkt in den nächsten Schritt der Synthese, der Abspaltung der Acetal- bzw. Thioacetalschutzgruppe einsetzen.
50
05 Um zu dem Aldehydketon der Formel V zu gelangen, führt man im Falle der Sauerstoffaceiale der allgemeinen Formel IV (X = O) eine übliche saure Ketalspaltung durch. Dabei besteht eine besondere schonende Ausführungsforrn dos erfindungsgemäßen Verfahrens darin, daß man die Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV. in denen X = O bedeutet, in einem Äther, z. B. Diisopropyläther, bei 40-80° in Gegenwart eines Schutzgases 3-6 Stunden mit wäßriger Oxalsäure stark rührt und anschließend nach Neutralwaschen das Lösungsmittel abdestilliert. Zur Spaltung von Thioacetalen der allgemeinen Formel IV, in denen X = S bedeutet, verwendet man literaturübliche Verfahren, wie sie l>Ci3pi\-13TrL Ϊ3\, UUK-II 1 1J111-»-« I » TIUI15 V/1IU1I, IVlUiIIV-dron Lett. 1972, S. 1989-1990 zusammenfassend beschrieben wurden. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Spaltung mit CuCl; und CuO, wie sie im Bull. Chem. Soc. Jap. 45, (1972) S. 3724 berichtet wurde.
Der Aldehyd der Formel V kann durch C i-\romatographie oder Destillation gereinigt werden, es ist jedoch vorteilhafter, ihn direkt ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einzusetzen, zumal er bei Anwendung der oben erwähnten CuCl2 -CuO-Methode in großer Reinheit anfällt.
Der Aldehyd der Formel V wird anschließend ein. · basisch katalysierten Aldolkondensation unterworfen, wobei das ungesättigte Keton der Formel VI entsteht. Grundsätzlich kann man bei der Aldolkondensation auch saure Katalysatoren verwenden. Eine bevorzugte, besonders schonende Form der Aldolkondensation besteht darin, daß man unter starkem Rühren unter Ausschluß von Sauerstoff im Zweiphasensystem bei 40-600C arbeitet, wobei die eine Phase die Lösung des Aldehydes der allgemeinen Formel V in einem nicht verseifbaren, wasserunlöslichen Lösungsmittel darstellt, wie z. B. Diisopropyläther oder Benzol, und die andere Phase aus wäßriger 1 η Natron- oder Kalilauge besteht. Das ungesättigte Keton der Formel Vl kann, wie mehrfach erläutert, chromatographisch oder destillativ gereinigt werden. Man kann jedoch auch das Rohprodukt weiter verarbeiten.
An das Keton der Formel VI werden in üblicher Weise CN-Ionen zum Cyanketon der Formel VII addiert.
wobei man bevorzugt mit Acetoncyanhydrin in methanolisch alkalischer Lösung oder mit KCN in Methanol/ Wasser bei Raumtemperatur arbeitet Grundsätzlich muß in diesem Reaktionsschritt mit dem Auftreten von cis-trans-Isomeren gerechnet werden. Aufgrund der Untersuchungen von D. Varech et al.. Bull. Soc. Chim. 6,1622 (1965) ist jedoch unter alkalischen Bedingungen die stabilere trans-Konfiguration bevorzugt
Das Cyanketon der allgemeinen Formel VII wird mit alkoholischer Säure, bevorzugt mit äthanolischer Salz- ίο säure, über das Iminoätherhydrochlorid VUa zu den Estern der allgemeinen Formel VIII umgesetzt
Dabei fällt das Iminoätherhydrochlorid VIIa nach Abdampfen des überschüssigen Alkoholes in öliger form an und kann durch Extraktion mit schwach polaren Lösungsmitteln wie z. B. Pentan oder Diäthyläther von Nebenprodukten gereinigt werden. Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI, VII jeweils als Rohprodukt weiter 2·· verarbeitet und die anfallenden Nebenprodukte gemeinsam durch Extraktion auf der Stufe VIIa entfernt.
Das Iminoätherhydrochlorid VIIa wird dann in üblicher Weise zu den Estern der allgemeinen Formel VIII verseift, vorzugsweise so, daß man die wäßrige Lösung mit Äther überschichtet und bei Raumtemperatur rührt.
Die ätherische Lösung enthält dann die Ester der allgemeinen Formel VIII, die man wie üblich destillativ oder chromatograph.isch reinigt
Aus den Estern der allgemeinen Formel VIII erhält man die Ester-Alkohole der allgemeinen Formel IX in dem man die Benzyläthergruppierung hydrierend abspaltet, vorzugsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie z. B. 10% Palladium auf Tierkohle.
Die Oxydation der Ester-Alkohole der allgemeinen Formel IX zu den Aldehyden der allgemeinen Formel X wird mit einem für die Oxydation von primären Alkoholen zu Aldehyden üblichen Verfahren durchgeführt. Ein bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, gegebenenfalls mit Methylenchlorid als Lösungsmittel dar. wie es von Collins in Tetrahedron Lett, 3363 (1968) beschrieben wurde. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit Chlor in Gegenwart von Thioanisol dar (Corey und Kinn, J. Org. Chem. 38 [1973] 1233).
Der Aldehyd der Formel X kann in üblicher Weise rein dargestellt werden, es ist jedoch vorteilhaft, ihn in roher Form in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln mit Thiolen der allgemeinen Formel XI zu den Thioacetalen der allgemeinen Formel XII umzusetzen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man den in ca. a 90%iger Reinheit auffallenden Aldehyd der allgemeinen Formel X mit der äquimolaren Menge eines Thiols der allgemeinen Formel XI, wie z. B. Äthylenthioglykol in Gegenwart saurer Katalysatoren, vorzugsweise Bortrifluoridätherat in Gegenwart eines sauerstofffreien Schutzgases wie Stickstoff oder Argon in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol oder Toluol zwischen 30 Minuten und 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 15°C und 500C reagieren läßt. Dabei wird in den Verbindungen der allgemeinen Formel XlI selektiv die Aldehydfunktion geschützt.
Die verbleibende Ketofunktion in den Thioacetalen der allgemeinen Formel XII wird nun durch Ketalisierung mit den Glykolen der allgemeinen Formel XIII in aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart saurer Katalysatoren geschützt, wobei die Ketal-Thioacetale derallgemeinen Formel XTV erhalten werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Ketalisierung von XII mit Glykolen der allgemeinen Formel XIII, beispielsweise Äthylenglykol oder Neopentylglykol dar, wobei man die Reaktionskomponenten in Benzol oder Toluol 3-5 Stunden am Wasserabschneidei erhitzt, wobei die Ketal-Thioacetale der allgemeinen Formel XIV erhalten werden.
Die Verbindungen IX, X, XII und XIV können jeweils für sich in üblicher Weise rein dargestellt werden; es ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren jedoch vorteilhaft, die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, X und XII, die in den jeweiligen Reaktionsschritten in hohen Ausbeuten anfallen, als Rohprodukte weiter zu verarbeiten und die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV in üblicher Weise, vorzugsweise durch Säulen-Chromatographie zu reinigen.
In den KetaUhioacetaler, der allgemeinen Formel XIV werden nun die Esterfunktionen durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol bei Temperaturen unter 0°, vorzugsweise bei -40 bis -800C zu den Aldehyden der allgemeinen Formel XV reduziert.
Im weiteren werden die Aldehyde der allgemeinen Forme! XV nach Homer-Emmons-Wittig mit den Phosphonsäureestern der allgemeinen Formel XVI zu den ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel XVII umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz der Phosphonsäureester der allgemeinen Formel XVI mit Natriumhydrid in Glykoldimethyläther herstellt und anschließend die Aldehyde der allgemeinen Formel XV zugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren läßt. Die Phosphonsäureester der allgemeinen Formel XVI werden nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Corey. J. Am. Chem. Soc. 88,5654 [1966]) hergestellt.
Die Alkohole der allgemeinen Formel XVIII erhält man in Form ihrer Epimerengemische, wenn man die Ketone der allgemeinen Formel XVII mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise einem Alkaiiboranat reduziert. Die Alkohole der allgemeinen Formel XVIII eignen sich besonders für eine Epimerentrennung, man kann die weitere Umsetzung jedoch auch mit dem Epimerengemisch durchführen und die Epimerentrennung auf der Stufe der Endprodukte durchführen.
Die Addition von Dihydropyran zu dem Tetrahydropyranylether der allgemeinen Formel XI geschieht in einer ätherischen oder benzolischen Lösung der Alkohole der allgemeinen Formel XVIII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren wie z. B. p-Toluolsulfonsäure. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die erhaltenen Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel XVIII an dieser Stelle chromatographisch zu reinigen.
Die Freisetzung von Aldehyden und Ketonen aus Thioacetalen bzw. aus Thioketalen ist wegen der damit verbundenen präparativen Schwierigkeiten Gegenstand vieler Veröffentlichungen (siehe u. a. Chang in Tetrahedron Letters No. 19, Seite 1989 [1972]). Insbesondere bereitet die Darstellung der relativ empfindlichen aliphatischen Aldehyde Schwierigkeiten, um so mehr, wenn im gleichen Molekül besonders labile Schutzgruppen, wie beispielsweise die Tetrahydropyra-
nyläthergruppierung, vorhanden sind. Überraschenderweise werden bei Zusatz von säurebindenden Mitteln, vorzugsweise von Calciumcarbonat zu einer Lösung der Thioacetale der allgemeinen Formel XIX in polaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Dimethylformamid oder Aceton, nach 1 bis Sstündigem Erwärmen zwischen 30 und 700C, vorzugsweise 500C, mit C1-C4-AIlCyIjOdId, vorzugsweise Methyljodid, unter Erhalt der Tetrahydropyranylschutzgnippe die Aldehyde der allgemeinen Formel XX in praktisch quantitativer Ausbeute gebildet
Die so dargestellten Aldehydäther der allgemeinen Formel XX können ohne weitere Reinigung zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXI umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform der Wittigreaktion folgt dabei der im J. Org. Chem. 28, 1128 (1963) gegebenen Vorschrift.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppen erfolgt durch schonende saure Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppierung vorzugsweise in 2%iger wäßrigalkchoüscher Oxaisäurelösung bei 20 bis 500C bzw. durch 1- bis 2stündiges Erhitzen in 60 bis 70%iger Essigsäure auf 500C, wobei die Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXII erhalten werden.
Der letzte Schritt der erfindungsgemäßen Synthese besteht in der schonenden, sauren Hydrolyse der Ketalgruppierung der Verbindung der Formel XXII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Eine weitere Form der Ketalspaltung besteht in der Umketalisierung von XXII zu I, in Gegenwart eines großen Überschusses eines Ketons, vorzugsweise Aceton, in Gegenwart saurer Katalysatoren wie p-Toluolsulfonsäure.
Man kann jedoch in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beide Schutzgruppen in den Carbonsäuren der Formel XXI durch saure Hydrolyse in einem Schritt abspalten, wobei sich 10%ige wäßrige Oxalsäure als besonders vorteilhaft erwiesen hat.
Falls keine Epimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der allgemeinen Formel XVIII erfolgt ist, kann man mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, eine Epimerentrennung der 15ständigen Alkohole durchführen. (Bezüglich der Nomenklatur der Prostaglandine siehe N. Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Volumen 180, Prostaglandins, Seite 14.)
Man kann weiterhin eine Racemattrennung entweder auf der Stufe der Säuren der allgemeinen Formel XXI oder der allgemeinen Formel I in üblicher Weise durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen durchführen.
Die so synthetisierten Verbindungen zeichnen sich durch spasmogene, bronchodilatatorische und blutdrucksenkende Eigenschaften aus, wobei sie sich gegenüber den natürlichen Prostaglandinen E, F und A durch eine wesentlich größere Stabilität auszeichnen. Sie können daher als Arzneimittel angewandt werden.
Es ist dabei als überraschend anzusehen, daß die bezüglich der 15-OH-Gruppe epimeren Verbindungen der Formel I in etwa gleichem Maße die genannten pharmakologisghen Eigenschaften besitzen.
Im Vordergrund stehen die bronchospasmolytischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei in diesem Falle die blutdrucksenkende Wirkung und die Wirkung auf die Herzfrequenz als unerwünschte Nebenwirkungen gelten. Es zeigt sichjedoch, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl hinsichtlich der bronchospasmolytischen Wirkung als auch hinsichtlich der unerwünschten Herz-Kreislauf-Wirkung dem Handelspräparat Isoproterenol (l-[3,4-Dihydroxyphenyl]-2-isopropylaminoethanol) überlegen sind.
Die bronchospasmolytische Wirkung wurde, wie folgt geprüft: In anästhesierten Katzen wurde durch Dauerinfusion vou Serotonin in die Arteria pulmonalis ein Bronchospasmus erzeugt, der durch Abnahme der Lungen-Complicance und Zunahme des Luftwegs-Widerstands (Resistance) gekennzeichnet ist. Die bronchospasmolytische Wirksamkeit der Test-Substanzen, verabreicht als Aerosol, das durch einen Ultraschall-Vernebler erzeugt wurde, wurde bestimmt als Fähigkeit, die Abnahme der Compliance (ED25) und die Zunahme der Resistance (ED50) rückgängig zu machen. Es wurden die folgenden ED50 bzw. ED2J-Werte ermittelt:
Verbindung
ED25(O ED30(R)
Isoproterenol
Verbindung gemäß Beispiel 16 a
(3 a-Hydroxy und 3Jj-Hydroxy-
isomeren im Verhältnis 1:1)
Verbindung gemäß Beispiel 16 b
Verbindunf gemäß Beispiel 16 e
(3tf-OH)
Verbindung gemäß Beispiel 16 f
0X)H)
(3ff-OH)
Verbindung gemäß Beispiel 16 g
(3ff-OH)
72 ng 102 ng
4 ng
5 ng
0,9 ng
0,96 ng
~1 ng
1,88 ng
1 ng
Die Herz-Kreislauf-Wirkung wurde an Hunden in Pentobarbital-Narkose bei i.V.-Verabreichung geprüft.
Dabei ergab sich für Isoproterenol bei 0,1 ng/kg ein Abfall des diastolischen Blutdrucks um 27%, gleichzeitig eine Erhöhung der Herzfrequenz um ebenfalls 27%. Dagegen wurde bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im Dosisbereich von l-lOOag/kg keine Veränderung der Herz-Kreislauf-Parameter festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthanolammonium oder Morpholinsalze sowie Alkalisalze, als Ester vorzugsweise die Ester von niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Pentylester oder Benzylester.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z. B. ein- oder mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z. B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen und Tabletten, vorzugsweise jedoch örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole in Frage.
Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z. B. Diuretika oder Antidiabetika zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formeln IV, V. VI, VIl. VIII.
IX, X, XII, XIV, XV, XVII, XVIII, XLX, XX, XXI, XXII sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
Beispiele
Ausgangsmaterialien
2-(l,3-Dioxa-2-cyclopentyl)äthylbromid wurde nach G. Büchi und H. Wuest (J. Org. Chem. 34 [1969] S. 1122) hergestellt und analog Wohl, (Chem. Ber. 39 [1906] S. 1952) in einer Mischung aus 60 Teilen Äthylalkohol und 40 Teilen H2O mit 2 MoläquivaJenten KCN in Gegenwart katalytischer Mengen von Kaliumiodid 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene 3-(l,3-Dioxa-2-cyclopentyl)propionitriI (Kp06mm 68-69°C) wurde in Benzol mit Äthylenthioglyköl in Gegenwart von Bortrifluoridätherat zum Rückfluß erhitzt und nach üblicher Aufarbeitung 3-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)propionitril Kp0Jmm 124-126°C erhalten.
4-Benzyloxybutanol wurde nach Butler, Reufrew und Clapp (Am. Snc. 60 [1938] 1472) erhalten und wie von Bennett und Hock, (J. Chem, Soc. [Lond.] 1927, S. 476) beschrieben, in das 4-Benzyloxybutyl-chlorid übergeführt.
25 Beispiel 1
7-Benzyloxy-l-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)heptan-3-on
Aus [0,103 Mol] = 2,5 g Mg und [0,101 Mol] = 20 g 4-Benzyloxybutylchlorid wurde durch Sstündiges Erhitzen in 50 ml Diäthyläther die Grignardverbindung hergestellt.
In die Gngnardlösung ^vurde ,-".e Lösung von 12 g = [0,076 Mol] 3-(l,3-Dithia-?-cyclopentyl)propionitril in 50 ml Diäthyläther getropft und us "er Argon 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit 200 ml Methylenchlorid und Eiswasser versetzt und mit HCl auf pH 1 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Aceton und 50 ml Methanol gelöst und mit 25 ml 2 n-HCl 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, einmal mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Mg SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
KPo.3mm :205-207°C.
Ausbeute: 18,2 g a 74,5% d. Th.
Beispiel 3 2-(3-Benzyloxypropyl)-2-cyclopentenon
30,8 g roher 7-Benzyloxy-3-oxoheptancarbaldehyd wurden in 100 ml Diisopropyläther gelöst und mit 500 ml 1 η-Natronlauge bei 500C unter Stickstoff mit einem Vibromischer gut gemischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase n, it 200 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert
ctfmm : 175-1800C.
Ausbeute: 26,5 g a 90% d. Th.
Beispiel 4 2-(3-Benzyloxypropyl)-3-cyano-cyclopentanon
47,8 g = [0,208 Mol] 2-(3-Benzyloxypropyl)-2-cyclopentenon wurden in 200 ml Methanol gelöst. 41.5 κ = [0,64 Mol] KCN zugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur im Laufe einer Stunde 15 g = [0,25 Mol] Eisessig in 25 ml Methanol zugetropft. Nach 1 stündigem Rühren wurden nochmals 4g = [0,066 Mol] Eisessig zugetropft und eine weitere Stunde gerührt. Nach dieser Zeit w?j im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial zu erkennen. Es wurden 100 ml 2n-NaOH und 900 ml Eiswasser zugegeben und die Mischung 3mal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert.
Kp1
Ό.5 mm
: 210-2150C.
5C-
Beispiel 2
7-Benzyloxy-3-oxoheptancarbaldehyd
0,135 Mol = 44 g 7-BenzyIoxy-l-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)heptan-3-on wurden in 1 Itr. Aceton mit [0,275 Mol] = 47 g CuCI2 · 2 H2O und [0,57 Mol] = 44 g CuO 1 Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, die Kupfersalze abfiltriert und das Fijtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, zweimal mit 2n-HCl und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
65
KPiWmm : 185-192°C,
Ausbeute: 21,6 a 64% d. Th.
Beispie! 5
S-ÄthoxycarbonyW-P-benzyloxy-propyOcyclopentanon
[0,02 Mol] = 5,1 g 2-(3-Benzyloxypropyl)-3-cyanocyclopentanon wurden in 25 ml abs. Benzol mit [0,022 Mol] = 1 g abs. Äthylalkohol unter Rühren bei 20°gelöst und im langsamen Gasstrom 4 Stunden HCl-Gas eingeleitet.
Das Reaktionsgemisch stand bei Raumtemperatur 16 Stunden.
Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand 3mal mit je 75 ml abs. Diäthyläther gerührt und diese Ätherauszüge verworfen.
Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst, mit 100 ml Diäthyläther überschichtet und '/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit2n-Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Es wurde ein Öl erhalten.
Eine analysenreine Probe wurde bei der Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester im Verhältnis 9 :1 eluiert und hatte folgende spektroskopische Daten:
N. M. R.
7.3 ppm Singulett 5 H,/4,2(c) ppm,
4.4 ppm Singulett 2 H,/Quartett 2 H.
Beispiel 6
S-Äthoxycarbonyl^-O-oxypropylJcyclopentanon
5 g S-Äthoxycarbonyl^-iS-benzyloxy-propyO-cyclopentanon wurden in 50 ml 80 %iger Essigsäure mit 1 g Palladiummohr bei Raumtemperatur und 50 Atmosphr. Überdruck hydriert. Es wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid versetzt, der Katalysator abfiltriert, mit wäßriger Sodalösung bis pH 8-9 versetzt, das Methylenchlorid abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde bei 0,02 mm Hg 1 Stunde auf 500C erwärmt.
U.R. 3500 cm"1.
Beispiel 7
S-^-Äthoxycarbonyl-S-oxo-cyclopentyOpropionaldehyd
3,07 g = [0,014 Mol] 3-Äthoxycarbonyl-2-{3-oxypropyl)-cyclopentanon wurden in 3 ml Methylenchlorid gelöst und zu dem Oxydationsreagenz aus 11,95 g CrO3 und 19,15 g Pyridin in 300 ml Methylen:hlorid bei 0°C zugetropft. Nach 35minütigem Rühren bei 00C wurden 61,8 g Natriumhydrogensulfat-monohydrat in fester Form zugegeben und weitere 30 Minuten bei 0° gerührt. Die Aufschlämmung wurde über ein Klärschichtfilter filtriert und der Filterrückstand sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridfiltrate wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Es wurde ein Öl erhalten.
U.R. keine OH-Bande bei 3500 cm"1,
breite Carbonylbande bei 1730-1740 cm"1.
Beispiel 9b
Vollkommen analog wurde mit Äthylenglycol 6-[(l,3-Dithia^-cyclopentyrjäthyll-M-dioxaspiro^l-non-?- yl-carbonsäureäthylester erhalten.
N. M. R.
3,8-45 ppm Singulett + Muliplett 7 H,
3,2 ppm Singulett 4 H.
Beispiel 10
7[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-aldehyd
1,3 g = [3,5 mmol] 7[(l,3-Dithia-2-cycIopentyl)äthyl]-S^-dimethyl-l^-dioxaspiroß^J-dec-S-yl-carbonsäureäthylester wurden in 50 ml absolutem Toluol gelöst, bei -700C 0,7 ml = [3,85 mmol] Diisobutylaluminiumhydrid in 10 ml abs. Toluol innerhalb von 20 Minuten zugetropft und anschließend 2 Stunden bei - 700C nachgerührt. Anschließend wurden 1 r:I Methanol und 0,5 ml Eisessig zugetropft und nach Zugabe von 20 ml Wasser 50 ml Diäthyläther zugefügt. Die trübe Lösung wurde über ein Klärschichtfilter filtriert und das Filter mit Äther gewaschen. Die ätherische Phase wurde mit Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl hatte folgende spektrale Eigenschaften:
N. M. R.
9,35 ppm Dublett 1 H,
4.4 ppm Triplett 1 H,
3.5 ppm Singulett 4 H,
3,2 ppm Singulett 4 H.
Beispiel 8
S-^-Äthoxycarbonyl-S-oxo-cyclopentyOpropionaldehyd-äthylenthioacetal
3g = "0,014 Mol] öliger 3-(2-Äthoxycarbonyl-5-oxocyclopentyO-propionaldehyd wurden mit 1,29 g = [0,0137 Mol] Äthylenthioglykol, 0,5 rrl Bortrifluoridätherat und 50 ml trockenem Benzol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 150 ml Äther verdünnt und mit eiskalter 1 n-NaOH und Wasser gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Es wurde ein Öl erhalten.
U.R. = 1740 cm"1.
50
Beispiel 9a
7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-carbonsäureäthylester:
3,35 g = [0,0116 mol] 3-(2-Äthoxycarbonyl-5-nxocyclopentyljpropionaldehydäthylenthioacetal wurden mit 2,1 g = [0,02 mol] 2,2 Dimethyl-l^-propandiol, 0,2 g p-Toluolsulibnsäure und 50 ml Benzol 3 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wurde mit Äther verdünnt, mit eiskalter 2 n-Sodalösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem entstandenen Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgei und Eluieren mit Cyclohexan/Essigester 95:5 eine analysenreine Probe erhalten.
N. M. R. 4,2 ppm (c)-Quartett 2 H,
3,5 ppm SingulUt 4 H,
3,2 ppm Singulett 4 H.
Beispiel lla
l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyI)äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-l-octer-3-on
0,1 g = [3,3 mmol] 80%iges Natriumhydrid wurden in 25 ml Glykoldimethyl-äther 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschiießend 0,89 g = [4 mmol] Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat in 5 ml Glykoldimethyläther zugetropft. Nach 25minütigem Rühren war eine weiße Emulsion entstanden. Zu dieser Emulsion wurde die Lösung von 1,06 g = [3,2 mmol] 7[1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]- dec-8-yl-aldehyd zugetropft und 2 V2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit war die Lösung nur noch schwach getrübt. Es wurden einige Tropfen Eisessig zugegeben, mit 2 Spatelspitzen Kohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt i/nrf ein helles Öl erhalten. Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Cyclohexan/Essigester 95:5 und 90:10 ergab d^e analysenreine Probe.
N. M. R.
5,8-6,8 ppm Multiplen 2 H,
4.4 ppm Triplett 1 H,
3.5 ppm jingulett 4 H,
3,2 ppm Singulett 4 H,
Beispiel 11b
In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2 - 0x0 - nonylphosphat 1 - [7 - [(1,3 - Dithia - 2 - cyclopentyl)äthyl]3,3- dimethyl -1,5- dioxaspiro[5,4]- dec -8 -yl]-trans-l-decen-3-on hergestellt.
Beispiel lic
Beispiel 13 b
Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-(l.l-dimethyl - 3 - oxa - pentyl) - 2 -oxopentylphosphonat 1 - [7 -
oxaspiro[5,4]dec-8-yI]-3-(l,l-dimethyl-3-oxa-pentyl)-trans-l-propen-3-on hergestellt.
Beispiel 12a
l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]3,3-dimethyll.S-dioxaspirotS^j-dec-H-ylJ-trans-l-ceten^-ol
0.12 g NuBH4 [3,2 mmol] wurden in 1 ml H2O + 10 ml CH1OH gelöst, auf 00C abgekühlt und 1,28 g = [3 mmol] I -[7(1.3-Dithia-2-cyclopentyl)a'thyI]-3.3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-l-octen-3-on in 15 ml Methanol zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Lösung wurde mit Eisessig neutralisiert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Di-
CriGuiiiiCn üfiu itiii rtaSScf gcmtSCncM. _'<
Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum hinterblieb ein Öl mil folgenden spektralen Daten:
I R. 3500 cm :, keine Carbonylbande.
Beispiel 12 b
Vollkommen analog wurde hergestellt aus
l-[7[(1.3-Dithia-2-cyclopentyl)athylI-3,3-dimethyl-1.5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-l-decen-3-on
l-[7-[(1.3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3.3-dimethyl-l.S-dioxaspirofS^J-dec-e-ylJ-trans-l-decen-3-öl.
Beispie I 12c
-\us l[7-[( U-Dithia^-cyclopentylJäthylJOJ-dimethyl-I .S-dinx;i<;nim[5.4]-deo-8-y!]-3-i !.!-dimethvl-3-oxapentyl )-trans-1 -propen-3-on
das 41)
1 -[7-[( l,3-Dithia-2-cyclopentyI)äthyl[-3,3-dimethyl-1.5-dioxaspirol[5,4J-dec-8-yl]-3-( 1.1 -dimethyl-3-oxapentyl)-trans-l-propen-3-ol.
Beispiel 13a
l-[7-[(1.3-Dithia-2-cyclopentyl)]-3.3-dimethyl-l,5-di-
oxaspirolS^J-dec-S-ylJ-trans-l-octen^-ol-tetrahydro-
pyranyläther
1.1 g = [2.6 mmol] l-[7-[( l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3.3-dimethyl-I,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans- l-octen-3-ol wurde;, in 20 ml abs. Äther gelöst. 20 mg p-Toluol-sulfonsäure zugegeben, 1,2 ml = [13 mmol] Dihydropyran in 10 ml abs. Äther zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden nochmals 0,2 ml Dihydropyran zugegeben. Der Ansatz stand über Nacht und wurde anschließend 30 Minuten mit 0,5 g festem Na2CO3 gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und das entstandene Öl mit Cyclohexan-Essigester 9:1 von einer Kieselgelsäule eluiert.
Die analysenreine Probe zeigte im U.R. keine OH-Bande bei 3500 cm"1.
D. C. Rf Wert 0.64 an Kieselgel in Cyclohexan/Äther 4:6.
Analog wurden aus den oben beschriebenen Alkoholen 12b~12d folgende Tetrahydropyranyläther hergestellt.
l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)athyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiroß^J-dee-S-ylJ-trans-l-decen-S-ol-letrahydropyranyläther.
Beispiel 13c
l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyI]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-(l,l-dimethyl-3-oxapentyl)-trans-l-propen-3-ol-tetrahydropyranyläther.
Beispiel 14a
2-[3,3-Dimethyl-8-[3-penty!-3-tetrahydropyranyloxytrans-1-propenyl]-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-pro-
pionaldehyd
1.05 g = [2,05 mmol] l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro(5,4]-dec-8-yl]-trans-l-oc- ieii-S-oi-iiiiranyuropyranyiäther wurden in* U) ml UMh mit 0,7 ml = [10,3 mmol] Methyljodid, 1,4 g = [14 mol] CaCO3 und 0,4 ml H2O 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 50 ml Aceton versetzt, vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bei 0,1 mm Hg zur Trockene gedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der öli^-e Rückstand, der nicht weiter gereinigt wurde, wies im U. R. Spektrum eine starke Carbonylbande bei 1730 cm"' auf.
D. C. R, Wert 0,51 an Kieselgel in Cyclohexan/Äther 4:6.
In analoger Weise wurden aus den Thioacetalen 13 b — 13 d folgende Propionaldehyde der allgemeinen Formel XX erhalten.
Beispiel 14b
2-[3,3-DimethyI-8-[3-heptyl-3-tetrahydropyranyloxytrans-1 -propenyl]- l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl-]propionaldehyd.
Beispiel 14c
2-[3.3-Dimethyl-8-[3-(l,l-dimethyl-3-oxapentyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-propenyl]-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]propionaldehyd.
jo B e i s ρ i e 1 15 a
7-[3,3-Dimethyl-8-(3-pentyl-3-tetrahydropyranylOAytrans-1-propenyl)-l,5-dioxaspiro[5,4]dec-7-yl]-cis-4-
heptensäure
0,3 g = [10 mol] 80% Natriumhydrid wurden in 3 ml absolutem Dimethylsulfoxyd unter Argon 1 Stunde auf 60-65° erwärmt und anschließend 2,15 g = [5 mol] 4-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid in 12 ml DMSO zugegeben. Die sich rot färbende Lösung wurde
so 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 0,88 g 2-[3,3-Dimethyl-8-[3-pentyI-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-propenyl]-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]propionaldehyd in 5 ml DMSO zugetropft. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt.
Bei 0°C wurde mit 50 ml Äther verdünnt, mit 5%iger NaHSO4 Lösung auf pH 1 -2 angesäuert, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das entstandene Öl wurde an Kieselgel chromatographiert und durch Eluieren mit Cyclohexan/Essigester im Verhältnis 8:2 die analysenreine Substanz erhalten. N. M. R.
8,5 ppm breites Signal 1 H,
5,3-5,7 ppm breites Signal 4 H,
4,7 ppm breites Signal 1 H, in
3,5 ppm Diuplett 4 H.
Beispiel 15b
In analoger Weise wurde aus den Aldehyden der allgemeinen Formel XX wie sie gemäß den Beispielen Ib-Id erhalten werden, die folgenden Säuren synthetisiert.
7 - [3,3 - Dimethyl - 8 - [3 - heptyI - 3 - tetrahydropyranyloxy-iratis-i-propenyij-i,5-dioxaspiro[5,4j-dec-7-yij- -><> cis-4-heptensäure.
Beispiel 15c
7-[3,3-Dimethyl-8-[3-(l,l-dimethyl-3-oxa-pentyl)-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1 -propenyl]-1,5-dioxa-spiro[5,4]-dec-7-yl]-cis-4-heptensäure.
Beispiel 16a
7-[2-(3-Hydroxy-3-pentyl-trans-l-propenyl)-5-oxocyclopentyl]-cis-4-heptensäure
1. Stufe
0,4Ig = [1 mmol]7-[3,3-Dimethyl-8-(3-pentyl-3-tetra- η hydropyranyl - oxy - trans -1 - propenyl) -1,5 - dioxaspiro-[5,4]dec-7-yl)cis-4-heptensäure wurden in 25 ml Äthylalkohol "sl^st und rr*t c mt "*0/*nA~ "·~α-·— ^—'*·"
lösung 20 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde teilweise im Vakuum w abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und 2mal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 3mal 20 ml H2O gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Es wurden 337 mg eines hellen Öles erhalten.
2. Stufe
337 mg helles Öl aus der 1. Stufe wurden in 30 ml Aceton mit 20 mg p-ToluoIsulfonsäuremonohydrat 5 Stunden bei 500C unter Stickstoff gerührt und eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert und die analysenreinen Substanzen durch Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus 80 Teilen Cyclohexan, 20 Teilen Essigester und 1 Teil Eisessig erhalten. Es wurden 2 Isomere isoliert, die sich in ihrem R1-Wert an Kieselgel (nach Merck) im Lösungsmittel Cyclohexan/Essigester/Eisessig 80/20/1 wie folgt unterscheiden
Isomeres B 0,41
Isomeres A 0,36
Das N. M. R. Spektrum beider Isomeren war nach HD Austausch praktisch identisch.
Vor HD Austausch
5,2-6,0 ppm breites Signal 6 H,
4,05 ppm breites Signal 1 H.
Nach HD Austausch
5,2-5,4 ppm breites Signal 2 H, 5,5-5,7 ppm breites Signal 2 H, 4,05 ppm breites Signal 1 H.
In analoger Weise wurden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XXJ, wie sie in den Beispielen b-15 c beschrieben sind, die folgenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, hergestellt:
Beispiel 16b
7-[2-(3-Hydroxy-3-heptyl-trans-l-propenyl)-5-oxocyclopentyl]-cis-4-heptensäure
NMR (der 15ff-Epimeren):
5,9 ppm breites Singlett 2 H,
5,2-5,8 ppm 2 Multipletts 4 H,
4.1 ppm breites Multiplett 1 H, 0,9 ppm Triplett 3 H.
Beispiel 16c
7-[2-[3-Hydroxy-3-(l,l-dimethy!-3-oxapentyl)]-5-oxocyclopentyl]cis-4-heptensäure
NMR (der 15a-Epimeren):
6,5 ppm breites Singlett 2 H,
4.0 ppm breites Multiplett 1 H, 3,55 ppm Triplett 2 H,
3.2 ppm Singlett 2 H,
1.1 ppm Triplett 3 H,
0,9 ppm Singlett 6 H.
Beispiel 16 d
In Analogie zu Beispiel 16 a wurde durch saure Hy-
i4rnliioa *■!*»*· Verkinfltinn UIU1J9V Kl\*t TVIUIlIUUIIg
7-[7-(3-Hexyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-l-propenyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]non-6-yl]-cis-heptensäure
die Verbindung
7-[2-(3-Hydroxy-3-hexyl-trans-l-propenyl)-5-oxo-
cyclopentyl]-cis-4-hepten-säure hergestellt.
Durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Essigester/Eisessig) wurden die beiden C15-Epimeren (Prostaglandinnomenklatur) aufgetrennt. NMR des 15ar-Epimeren:
6,25 ppm breites Singlett 2 H, 5,4 und 5,6 ppm zwei Multipletts je 2 H, 4,15 ppm breites Multiplett 1 H.
Beispiel 16e
In Analogie zu Beispiel 16 a wurde durch saure Hydrolyse der Verbindung
7 - {7 - [3 - (2 - Oxaheptyl) - 3 - tetrahydropyranyloxytrans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]non-6-yl}-cis-
4-hepten-säure
die Verbindung
7-{2-[3-Hydroxy-3-(2-oxaheptyl)-trans-l-prope-
nylJ-S-oxo-cyclopentyU-cis^-hepten-säure hergestellt,
NMR des 15 tr-Epirneren:
5,2-5,8 ppm zwei Multipletts 4 H, 3,25-3,7 ppm Multiplett 4 H;
43 44
NMR des 15^-Epimeren: trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]non-6-yl}-cis-
4,3 ppm breites Multiplett 1 H, 4-heptensäu.r».
3,8 ppm breites Singlett 2 H, die Verbindung
3,25-3,7 ppm Multiplett 4 H, 7-{2-[3-Hydroxy-3-(5-oxahex-2-yl)-trans-l-prope-
0,7-1,05 ppm Multiplett 3 H. ; nylJ-S-oxo-cyclopentyll-cis-heptensäure
hergestellt.
NMR des 15ir-Epimeren: Beispiel 16f 7,2 ppm Singlett 2 H,
5,2-5,7 ppm Multiplett 4 H,
In Analogie zu Beispiel 16a wurde durch saure Hy- io 3,45 ppm Triplett 2 H,
drolyse der Verbindung 3,35 ppm Singlett 3 H,
7-{7-[3-(5-oxahex-2-yl)-3-tetrahydropyranyloxy- 0,9 ppm Dublett 3 H.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 KohlenstofFatomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1 bis 5 Alkyl-C-Atomen, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und Ester.
    2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man entweder zunächst die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in einer Verbindung der Formel XXI,
    CH2 CH2
    O O
    CH2-CH2-CH = CH-CH2-Ch3-COOH
    (XXD
    Ψ;
    worin Y2 eine -CH2- oder eine -C(CH3)2-Gruppe oder eine einfache Bindung bedeutet und R die gleiche Bedeutung hat wie zur Formel I in Anspruch I genannt, durch schonende, saure Hydrolyse abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XXII
    CH2 CH2 O O
    CH2-CH2-CH = Ch-CH2-CH2-COOH
    (XXIl)
    HO
    in der Y2 und R dieselbe Bedeutung wie in Formel XXI haben, erhalten wird und danach die Ketalgruppierung in dem Alkohol der Formel XXII durch schonende sauerkatalysierte Hydrolyse oder durch Umketalisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgruppen durch schonende saure Hydrolyse in einem Schritt durchrührt und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze oder Ester überführt.
    3 4
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Acetal der Formel II
    CH,-X
    / ' \ Y CH-CH2-CH2-CN
    CH2-X
    (Π)
    in welcher
    X = Sauerstoff oder Schwefel und Y eine - CH2- oder eine
    CH3
    i
    — C-Gruppe
    CH3
    oder ejr.e einfache Bindung bedeuten, mit einer Grignard-Verbindung der Formel III
    Hai —Mg —CH2-CH2-CH2-CH2-O —CH2-^~S (m)
    in welcher Hai Chlor oder Brom bedeutet, zu einem Acetal-Keton der Formel IV
    CH2-X O
    / \ Il
    Y CH-CH2-CH2-C-CH2-Ch2-CH2-CH2-O-CH2
    CH2-X
    (IV)
    in welcher X und Y dieselbe Bedeutung wie in der Formel II haben, umsetzt,
    b) das erhaltene Acetal-Keton der Formel IV in einer für Acetale bzw. Thioacetale üblichen Weise in das Aldehydkeion der Formel V
    OHC-CH2-CH2-C-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-<>
    (V)
    überführt,
    c) das erhaltene Aldehydketon der Formel V einer sauer oder alkalisch katalysierten Aldolkondensation unterzieht, wobei das ungesättigte Keton der Formel Vl
    CH2-CH2-CH2-O-CH;
    (VI)
    entsteht,
    d) das erhaltene ungesättigte Keton der Formel VI unter alkalischen Bedingungen mit Cyanidionen umsetzt, wobei das Cyanketon der Formel VII
    CH2-CH2-CH2-O-CH2-
    1CN erhalten wird.
    (VII)
    5 6
    e) das erhaltene Cyanketon der Formel VII mit wasserfreier alkoholischer Säure Ober das Iminoäthersalz der Formel VIIa
    CH2-CH2-CH2-O-CH
    CH2-CH2-CH2-O-CH
    worin S ein anorganisches Säureradikal und R4 einen niederen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeutet, und anschließende Hydrolyse in die Ester der Formel VIII
    (vm)
    ^COOR1
    worin R1 die zur Formel VII a genannte Bedeutung hat, überführt,
    f) den erhaltenen Ester der Formel VIII zur Abspaltung de.- Benzyläthergruppierung in Gegenwart von Katalysatoren hydriert, wobei ein Ester-Alkohol der Formel IX
    I) CH2-CH2-CH2-OH XV-'''
    COOR
    worin R, dieselbe Bedeutung hat wie in Formel VIII, erhalten wird,
    g) den erhaltenen Ester-Alkohol der Formel ΪΧ zu einem Aldehyd der Formel X
    CH2-CH2-CHO
    (X)
    COOR1
    in der R1 dieselbe Bedeutung wie in Formel VIII hat, oxydiert, h) den erhaltenen Aldehyd der Formel X selektiv mit einem Dithiol der Formel XI
    HS-CH2-Y1-CH2-SH (XI)
    worin Y1 eine - CH2- oder eine - C- (CH3)2-Gruppe oder eine einfache Bindung bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Thioacetal der Fcrmd XII
    S-CH2
    Η CH2-CH2-CH Y,
    /V \ / (XiI)
    L I S-CH2
    COOR
    worin R1 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, umsetzt,
    i) das erhaltene Thioacetal der Formel XII durch sauer katalysiertr Ketalisierung mit einem Glykol der Formel XIII
    HO-CH2-Y3-CH2-OH (XIlI)
    7 8
    worin Y2 die gleiche Bedeutung hat wie der zur Formel XII genannte Rest Y1, in ein Ketal-Thioacetal der Formel XIV
    ι!
    O O
    S-CH2
    CH2-CH2-CH Y1
    S-CH2
    COOR,
    (XIV)
    worin Y, und Y2 gleich oder verschieden sein können, und R, dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, überführt,
    j) das erhaltene Ketal-Thioacetal der Formel XIV mit einem komplexen Metallhydrid in aprotischen Lösungsmitteln ZU CiüCrn Aidcliyd uci Fuitliei XV
    CH;
    CH2
    CH,-CH2-CH
    CHO
    (XV)
    worin Y, und Y: die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel XIV, reduziert, ki den erhaltenen Aldehyd der Forme! XV mit einem Phosphonat der Formel XVI
    CH1O O O
    " \T Il
    P-CH2-C-R
    / CH3O
    (XVI)
    worin R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, zu einem ungesättigten Keton der Formel XVII
    CH2
    CH2
    CH2-CH2-CH
    \l
    C=C-C-R H O
    (XVE)
    worin Y1 und Y2 die gleiche Bedeutung wie in der Formel XTV und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, umsetzt.
    ίο
    das erhaltene Keton der Formel XVIl mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel XVIII
    /
    CH2
    CH2
    O
    CH2-CH2-CH
    ' Ϊ "S
    C H
    , y \i
    C C-R
    Y,
    (XVIII)
    DH
    worin Y, und Y2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, reduziert, die erhaltenen Alkohole der Formel XVIII als Epimerengemische oder nach Trennung der Epimeren durch sauerkatalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Tetrahydropyranyläther der Formel XIX
    CH2-CH2-CH Y1 (XIX)
    HCH
    \ I A I \ I N I // I \ I
    C H C-R
    in der Y, und Y, und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel XVlI, überführt, den erhaltenen Äther der Formel XIX durch Erhitzen mit einem Q - Cf-Alkyljodid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einen Aldehydäther der Formel XX
    Y2
    CH2 CH2
    I I ο ο
    CH2-CH2-CHO (XX)
    worin Y2 und R dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, überfuhrt,
    Π 12
    ο) den erhaltenen Aldehydäther der Formel XX mit dem Ylid aus 4-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zu eif.er Säure der Formel XXI
    Y2
    CH2 CH2
    O O
    CH2-CH2-CH = Ch-CH2-CH2-COOH (XXI)
    worin Y2 und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel XVII haben, umsetzt und
    p) die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in der erhaltenen Verbindung der Formel XXI durch schonende, saure Hydrolyse abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XXII
    CH2 CH2 O O
    CH2-CH2-CH = CH-CH2-Ch2-COOH
    (XXII)
    HO
    in der Y2 und R dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, erhalten wird und danach die Ketalgruppierung in dem Alkohol der Formel XXII entweder durch schonende sauerkatalysierte Hydrolyse oder durch Umketalisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgrunpen durch schonende saure Hydrolyse in einem Schritt durchführt und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze oder Ester überführt.
    4. Verbindungen der Formel IV
    CH2-X O
    / \ Il ,
    CH-CH2-CH2-C-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-^f
    CH3-X
    (IV)
    worin X = Sauerstoff oder Schwefel und Y eine -CH2-, eine -C(CH3)2-Gruppe oder eine einfache Bindung bedeuten.
    5. Aldehydketon der Formel V
    OHC-CH2-CH2-C-CH2-Ch2-CH2-CH2-O-6. Keton der Formel VI O
    (V)
    CH2--CH2-O —CH
    (VI)
    13
    7. Cyanketon der Formel Vll
    I! CH2-CH2-CH2-O-CH2-^
    CN
    Verbindungen der Formel VIII O
    CH2-CH2-CH2-O-CH2-
    COOR1
    worin R5 einen niederen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeutet.
    9. ^erbindungen der Formel IX
    CH2-CH2-CH2-OH
    COOR1
    worin Rt die zur Formel VIII in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat. 10. Verbindungen der Formel X
    CH2-CH2-CHO
    COOR1
    worin R1 die zur Formel VIII in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat. 11. Verbindungen der Formel XII
    (VD)
    (VIII)
    (IX)
    (X)
    S-CH2
    CH2-CH2-CH Y1 (ΧΠ)
    S-CH2
    COOR1
    worin R1 die zur Formel VIII in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat und Y, eine - CH2 - oder eine - CH(CH3)2-Gruppe oder eine einfache Bindung bedeutet.
    12. Verbindungen der Formel XTV,
    I I S-CH2
    OO / \
    CH2-CH2-CH Y1 (XIV)
    S-CH2
    COOR1
    worin R1 die zur Formel VIII in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat und Y1 und Y2 die gleiche Bedeutung haben wie der zur Formel XII in Anspruch 11 genannte Rest Y1 mit der Maßgabe, daß Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können.
    13. Verbindungen der Formel XV
    CH2
    O
    CH2
    O
    CH1-CH1-CH \
    CHO
    worin Y1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannte Bedeutung haben. 14. Verbindungen der Formel XVII
    Y,
    CH, CH,
    (XV)
    O O
    CH2-CH2-CH Y1
    \i
    C=C-C-R
    H O
    (XVU)
    worin R die zur Formel I in Anspruch 1 und Y1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.
    15. Verbindungen der Formel XVIII
    / \
    CH2 CH2
    O O
    CH2-CH2-CH
    C H
    , y \i
    C C = R
    (XVIII)
    H OH
    worin R die zur Formel I in Anspruch 1 und Y| und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.
    308 132/56
    17
    16. Verbindungen der Formel XIX
    CH2 CH2
    CH2-CH2
    S-/ -CH
    HCH
    C H C-R
    Y1
    (XIX)
    worin R die zur Formel I in Anspruch 1 und Y, und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.
    17. Verbindungen der Formel XX
    CH2 CH2
    CH2-CH2-CHO
    (XX)
    worin R die zur Formel I in Anspruch 1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.
    18. Verbindungen der Formel XXI
    CH2 CH2 O O
    CH2-CH2-CH = CH-Ch2-CH2-COOH
    (XXI)
    0'
    worin R die zur Formel I in Anspruch 1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.
    19. Verbindungen der Formel XXII
    Y2
    CH2 CH2
    I 1 ο ο
    CH2-CH2-CH=CH — CH2-CH2-COOH R
    (ΧΧΠ)
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