DE2702370A1 - Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2702370A1 DE19772702370 DE2702370A DE2702370A1 DE 2702370 A1 DE2702370 A1 DE 2702370A1 DE 19772702370 DE19772702370 DE 19772702370 DE 2702370 A DE2702370 A DE 2702370A DE 2702370 A1 DE2702370 A1 DE 2702370A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • NEUE PROSTAGLANDIN-ANALOGE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELT.UNG
  • Zusatz zur Patentanmeldung P 26 32 097.8 (HOE 76/F 160) Gegenstand der Hauptpatentanmeldung P 26 32 097.8 (HOE 76/F 160) sind Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher bedeuten R1 und R2 zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R1 und R2 verschieden sind, R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Rest mit sieben bis neun Kohlenstoffatomen, oder ein physiologisch verträgliches Metall-, NH4 oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet, R4 einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch a) einen geraden oder verzweigten Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen, b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, durch einen gegebenenfalls halogensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Fälle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, c) einen Furyloxy-, Thienyloxy- oder Benzyloxyrest, welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits halogensubstituiert sein kann, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, d) ein oder zwei Fluoratome, eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe, e) einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, f) einen Phenyl-, Thienyl-, oder Furylrest, welche jeweils durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, A eine trans -CH=CH- oder eine -CH2-CH2-Gruppe, 5 R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, wobei, falls A eine -CH2-CH2-Gruppe bedeutet, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl sein kann.
  • Gegenstand der Hauptpatentanmeldung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Derivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) einen Alkohol der Formel II zu einem Aldehyd der Formel III oxydiert b) den Aldehyd der Formel III mit einem Dithiol der Formel IV HS -CH2 - X - CH2 - SH IV worin X eine Einfachbindung , eine CH2-G ruppe oder eine -Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren in ein Dithioacetal der Formel V worin X die zur Formel IV genannte bedeutung hat selektiv überführt, c) das Dithioacetal der Formel V mit einem Diol der Formel VI HO - H2C - Y - CH2 - OH VI worin Y eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine kruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Xatalysatoren zu einem Ketal der Formel VII worin X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI genannten Bedeutungen haben, umsetzt, d) das Nitril der Formel VII zu einem Aldehyd der Formel VIII worin X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI genannten Bedeutungen haben, reduziert, e) den Aldehyd der Formel VIII mit einem Phosphonat der Formel IX worin R4 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R7 einen unverzweigten (C1 - C4)-Alkylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der Formel X worin X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, f) das ungesättigte Keton der Formel X zu einem Alkohol der Formel XI worin R4 die zur Formel I, X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder g) das ungesättigte Keton der Formel X mit einer metallorganischen Verbindung der Formel XII R5 - Me XII worin R5 Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen und Me ein Alkalimetall oder HalMg bedeutet, wobei Hal, Chlor, Brom oder Jod sein kann, zu einer Verbindung der Formel XI umsetzt, worin R4 die zur Formel I, R5 die zur Formel XII, X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, h) die Alkoholfunktion der Verbindung der Formel XI mit einer unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel XIII worin R4 und R5 die zur Formel I, X die zur Formel IV, Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben und R8 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht, j) die Thioacetalgruppe der Verbindung der Formel XI oder XIII schonend abspaltet, wobei ein Aldehyd der Formel XIV worin R4 und R5 die zur Formel I, Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben und R9 Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, gebildet wird, gegebenenfalls j') den erhaltenen Aldehyd der Formel XIV in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren zu einer Verbindung der Formel XV worin R4 die zur Formel 1, R9 die zur Formel XIV, Y die zur Formel VI angwgebenen Bedeutungen haben, und R5 Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen.bedeutet, hydriert, k) eine Verbindung der Formel XIV oder XV mit einem Ylid der Formel XVI (R10) 3P = CH - CO2R3 XVI in der die Reste R10 gleich oder verschieden sein können und geradkettiges Cl - C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben kann, zu einer Verbindung der Formel XVII 4 R3 5 worin R3, R , R und A die zur Formel 1, R9 die zur Formel XV und Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, 1) gegebenenfalls aus der Verbindung der Formel XVII, in der R9 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch schonende saure Hydrolyse eine Verbindung der Formel XVIII, worin R9 Wasserstoff bedeutet, gewinnt, m) durch saure Solvolyse in der Verbindung der Formel XVII die Ketalschutzgruppe und, sofern R9 nicht Wasserstoff bedeutet, gleichzeitig durch die Schutzgruppe R9 entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff und R3, R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls n) eine Verbindung der Formed worin R¹ und R² zusammen Sauerstoff und R³ Wasserstoff bedeuten und R4, RS und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff und R3 einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Rest mit sieben bis neun Kohlenstoffatomen bedeutet und R41 R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben1 verestert, und gegebenenfalls o) eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten und R3, R4, R5, n und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und R² verschieden sind und Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten und R3, R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und gewünschtenfalls m3) eine Verbindung der Formel I, worin R³ Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
  • Die beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch spasmogene, bronchiodilatatorische, blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende, luteolytische und abortive Eigenschaften aus und können daher als Arzneimittel verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, als Ester sowie in Form physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer Salze der freien Säuren zur Anwendung kommen.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wurde nun gefunden, daß man zu Verbindungen mit verstärkter und differenzierterer pharmakologischer Wirkung gelangt, wenn man die allylische Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 der Verbindungen I mit niederen Carbonsäuren verestert. Der überraschende differenzirende und wirkungsverstärkende Einfluß der Veresterung ist besonders ausgeprägt bei den Präparaten mit blutdrucksenkender Wirkung.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Prostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel XVIII worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und A die zur Formel I der Hauptpatentanmeldung genannten Bedeutung haben, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Für R3, R4, R5 und A sind bevorzugt die in der Hauptpatentanmeldung entsprechend angegebenen. Für R sind bevorzugt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 4 C-Atomen.
  • Das Verfahren zur Darstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man solche Verbindungen der Formel I, der IIauptpatentanmeldung deren Reste R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, mit geeigneten Acylierungsmitteln umstzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls reduziert zu Verbindungen der Formel XVIII, worin einer der Reste R1 und R2 eine Hydroxylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Als Acylierungsmittel kommen die freien Carbonsäuren sowie deren reaktionsfahige Derivate in Betracht. Bei Verwendung der Carbonsäure führt man die Reaktion vorzugsweise in dieser Säure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0" und 704 durch. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Reaktionslösung zur Vermeidung von Folgereaktionen abzupuffern. (Vergl. J. E. Pike, F. H. Lincoln, W.P. Schneider, J. Org. Chem. 34, 3553 (1969)j.v Zur Acylierung können ferner die entsprechenden Carbonsäureanhydride verwendet werden. Die Reaktion wird dann bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0° und 80° durchgeführt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommt ferner noch die Umsetzung der Alkohole mit den entsprechenden Ketenen in Betracht. Diese Reaktion wird ebenfalls in aprotischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Zur Darstellung solcher Verbindungen der Formel XVIII, bei denen einer der Reste R1 und R2 eine Hydroxylgruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, werden die nach obigem Verfahren hergestellten 9-Keto-1 5-acyloxy-prostadiensäurederivate reduziert.
  • Als Reduktionsmittel kommen hierfür vor allem komplexe Hydride in Betracht, die eine Ketogruppe zu reduzieren vermögen, ohne Ester- oder Carboxylgruppen anzugreifen. Besonders bewährt hat sich hier die Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol/Wasser als Lösungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch blutdrucksenkende Wirkung aus, die jener der nichtacylierten Ausgangsverbindungen deutlich überlegen ist. Die für die blutdrucksenkende Wirkung unerwünschte Nebenwirkungen auf die glatte Muskulatur wurden in diesen Fällen bisher nicht beobachtet.
  • In der folgenden Tabelle wird die Verbindung aus Beispiel 1 hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung mit der entsprechenden als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung aus der Hauptpatentanmeldung verglichen.
  • Vergleich der blutdrucksenkenden Wirkung von 9-Keto-15L -hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethylester (A) und 9-Keto-15d -acetoxy-16, 16-dimethyl-18-oxa-prosta-2, 1 3-diensäuremethylester (B) an norkotisierten Hund.
  • Tabelle:
    Arterieller Ausgangs- 1' 3' 5' 10' 30
    Druck (mmHg) Wert
    Ausgangs- systolisch 145 130 145 160 150
    material A
    100 ßg/kg diastolisch 105 90 100 105
    Verbindung B systolisch 216 213 195 174 162 166
    aus Beispiel 1
    100 ßg/kg diastolisch 169 172 161 152 137 122
    Aufgrund der pharmakologischen Wirkungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel angewandt werden.
  • Sie können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertige Alkoholen, z.B. Äthanol, Äthylenglykol oder Glycerin, Ölen wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Äthern wie-z.B. Diäthylenglykoldimethyläther oder auch Polyäthern wie z.B. Polyäthylenglykole oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
  • Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusions-oder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien, insbesondere auch Aerosole in Frage kommen.
  • Eine weitere Anwendung der neuen Verbindungen leigt in der Kombination bit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Diuretika, wie z.B. Furosemid, Antidiabetika wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin, Metformin, Kreislaufmittel im weitesten Sinne, z.B. Coronardilatatoren, wie Chromonar oder Prenylamin, blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, ~-Methyl-Dopa oder Clonidine oder Antiarrhythmika, Lipidsenker, Geriatrika und andere stoffwechselwirksame Präparate, Psychopharmaka, wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine, oder Prostaglandine oder prostaglandin-ähnliche Verbindungen sowie auch Prostglandinantagonisten und Prostaglandin-Biosynthesehemmer, wie z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika.
  • Beispiel 1: 9-Keto-15a-acetoxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethylester 100 mg 9-Keto-15a-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethilester werden in 2 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst und in eine bei 0° bereitete Mischung von 5 ml Dimethoxyäthan, 2 ml Pyridin und 1 ml Acetylchlorid eingetropft. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitgehend im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen und die Ätherlösung nacheinander mit je 5 ml 10 %einer, wässriger Zitronensäure una 1/2 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein.
  • Ausbeute 96 mg DC (Toluol/Essigester 1/1) : Rf- 0,406 or 7,2 - 6,6 ppm 1 H Multiplett 6,0 - 5,0 ppm 4 H Multiplett 3,7 ppm 3 H Singulett 3,3 ppm 2 H Quartett 3,1 ppm 2 H Singulett 2,5 - 0,7 ppm RestL H, Multiplett mit Singulettsbei 2,0 ppm, 0,8 und 0,9 ppm, Triplett bei 1,1 ppm Auf völlig analoge Weise wurden hergestellt: Beispiel 2: 9-Keto-15ß-acetoxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethylester aus dem 3-Keto-lSß-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethylester DC: (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/4o/1) Rf J 0,53 Die NMR-Daten stimmen mit jenen des a-Isomeren überein.
  • Beispiel 3: 9-Keto-15«-acetoxy-16,16-dimethyl-prosta-2,13-diensäuremethylester aus dem 9-Keto-lSa-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta-2,13-dien9äuremethylester DC: (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1) Rf N 0,39 NMR (60 MHz, cDCl3) # 7,4 - 6,6 ppm 1 H Multiplett 6,0 - 5,4.ppm 3 H Multiplett 5.1 - 4,9 ppm 1 H Multiplett 3,7 pp. 3 H Singulett 2,7 - 0,7 ppm restl, H Multiplett mit Singuletts bei 2,0 ppm und 0,9 ppm Beispiel 4: 9-Keto-15ß-acetoxy-16,16-dimethyl-prosta-2,13-diensauremethylester aus dem 9-Keto-lSß-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta-2,13-diensäuremethylester DC: (Cyclohexan 60/Essigester 40/Eisessig 1) Rf ~ 0,56 Die NMR-Daten stimmen mit jenen des a-Isomeren überein.
  • Beispiel 5: 9-Keto-15a-acetoxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-2,13-diensäuremethylester aus 9-Keto-15«-hydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-2,13-diensäuremethylester DC: (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1) Rf ~ 0,40 NMR (CDCl3,60 MHz) o" 7,4 - 6,8 ppm 1 H Multiplett 6,1 - 5,4 ppm 3 H Multiplett 5,3 - 4,9 ppm 1 H Multiplett 3,8 ppm 3 H Singulett 3,0 - 0,8 ppm Restl.H Multiplett mit Singulett bei 2,1 ppm Beispiel 6: 9-Keto-15ß-acetoxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-2,13-diensäuremethylester aus 9-Keto-15ß-hydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-2,13-diensäuremethylester DC: (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1) Rf s 0,52 Die NMR-Daten stimmen mit jenen des entsprechenden a-:lsomeren überein.
  • Beispiel 7: 9-Keto-15a-acetoxy-16, 16-dimethyl-18-oxa-prosta-2, 13-diensäure 128,5 mg 9-Keto-15a-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäure werden in 1 ml abs. Pyridin gelöst. Diese Lösung wird zugefügt zu einem bei 0° bereiteten Gemisch von 1 ml Pyridin und 1 ml Acetanhydrid. Man lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Toluol aufgenommen und am Rotationsverdampfer eingedampft. Man versetzt mit Äther fügt 10 %ige Zitronensäurelösung hinzu und schüttelt gründlich um.
  • Die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol Essigester 4/1 gereinigt. Es wurden 43,5 mg DC-einheitliches Material erhalten.
  • DC: (Toluol/Essigester 1/10) Rf 1" 0,47 NMR (CDCl3/60 MHZ) b cm 7,4 - 8,2 1 H sehr breites Signal, nur an In.tegration zu erkennen 7,4 - 6,8 1 H Multiplett 6,0 - 5,3 3 H Multiplett 5,3 - 5,1 1 H Multiplett 3,4 2 H Quartett 3,1 2-H Singulett 2,6 - 0,7 Restl.H mit 2,0 Singulett 1,1 Triplett 0,9 und 0,8 Singuletts Beispiel 8: 9-Keto-15ß-acetoxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäure Wurde auf völlig analoge Weise hergestellt aus 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäure.
  • Das DIMR-Spektrum stimmt mit dem des a-Isomeren überein.
  • Beispiel 9: 9-Hydroxy-15α-acetoxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethylester 35 mg 9-Keto-15a-acetoxy-16,16-dimethl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethylester (vergl. Beispiel 1) werden in 5 ml absolutem Methanol gelöst und bei 0° unter N2 mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt. Man rührt noch 10 Minuten bei ca.
  • 10° versetzt mit 0,5 ml Eisessig und dampft dann die Lösung zur TrocKne ein. Der Rückstand wird mit 10 .nl Äther und 10 ml Wasser versetzt und gut umgeschüttelt. Man trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wässrige Phase noch 2 x mit Äther. Die vereinigten äther. Lösungen werden mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 25 mg des gewünschten Produktes.
  • DC: (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1) Rf zV 0,32 und 0,40 Die beiden Isomeren können chromatograpibch getrennt werden.
  • NMR (60 MHz, CDcl3) S 7,2 - 6,6 ppm 1 H Multiplett 6,0 - 5,0 ppm 4 H Multiplett 4,3 - 3,5 ppm 2 H Mulitplett 3,7 ppm 3 H Singulett 3,3 ppm 2 H Quartett 3,1 ppm 2 H Singulett 2,0 ppm 3 H Singulett 2,3 - 0,7 ppm Restl, H Multiplett Beispiel 10: 9-Keto-lSa-formyloxy-16,16-dimethyl-prosta-2,13-diensäuremethylester 115 mg 9-Keto-15a-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta-2,13-diensäuremethylester werden gelöst in 5 ml absoluter Ameisensäure, in welcher man zuvor 130 mg Pottasche aufgelöst hatte.
  • Diese Lösung läf3t man über Nacht bei 0° stehen. Am nächsten Morgen wird die Reaktionslösung bei 200 im Vauum weitgehend eingedampft. Der Rückstand wird aufgenommen in 10 ml Wasser und 10 ml Äther. Man schüttelt gründlich um, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wässrige Phase noch mehrfach mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden gewaschen mit 1/2 gesättigter Natriumbicarbonatlösung, getrocknet und eingedampft. Man erhält 113 mg des gewünschten Materials.
  • DC: (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1).
  • Rf ev 0,56 NMR (60 MHz, CDC13) dz 8,1 ppm 1 H Singulett 7,3 - 6,5 ppm 1 H Multiplett 6,0 - 5,0 ppm 4 H Multiplett 3,7 ppm 3 H Singulett 2,7 ppm Reatl. H-0,6 ppm Multiplett Auf völlig analoge Weise wurden die folgenden Formiate hergestellt: Beispiel 11: °-Keto-15f3-formyloxy-16,16-dlmethyl-prosta-2,13-diensäuremethylester Die NMR-Daten dieses Materials stimmen mit denen des «-Isomeren überein.
  • Beispiel 12: 9-Keto-15α-formyloxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,19-diensäuremethylester aus 9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethylester DC: (Toluol/Essigester 4/1) Rf ~ 0,34 NMR (60F«z/CDC13) 8,1 ppm 1 H Singulett 7,3 - 6,6 ppm 1 H Multiplett 6,0 - 5,1 ppm 4 H Multiplett 3,7 ppm 3 H Singulett 3,4 ppm 2 H Quartett 3,1 ppm 2 H Singulett 2,9 - 0,7 ppm Restl.H Multiplett Beispiel 13: 9-IReto-15ß-formyloxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-diensäuremethylester Die NMR-Daten dieses Präparates stimmen mit jenen des entsprechenden a-Iso,neren überein.

Claims (5)

  1. PATENTANSPRUCHE: ( 1) Verbindungen der Formel XVIII worin R1, R2, R3, R4, R5 und A die zur Formel I der Hauptpatentanmeldung P 26 32 o97.8 genannte Bedeutungen haben und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVIII in Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß den Verfahrensschritten a) bis n) des Patentanspruchs 3 der Hauptpatentanmeldung P 26 32 097.8 verfährt und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, mit einem Acylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung reduziert zu einer Verbindung der Formel XVIII, worin einer der Reste R1 und R2 eine Hydroxylgruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel XVIII, worin R, R1, R2, R4, R5 und A die zur Formel XVIII in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    und R3 Wasserstoff bedeutet, in ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstelllung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel XVIII, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel XVIII oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
  5. 5. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel XVIII in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
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