DE2702369A1 - Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2702369A1
DE2702369A1 DE19772702369 DE2702369A DE2702369A1 DE 2702369 A1 DE2702369 A1 DE 2702369A1 DE 19772702369 DE19772702369 DE 19772702369 DE 2702369 A DE2702369 A DE 2702369A DE 2702369 A1 DE2702369 A1 DE 2702369A1
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Gerhard Dipl Chem Dr Beck
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description

  • NEUE PROSTAGLANDIN-ANALOGE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
  • Zusatz zur Patentanmeldung P26 53 564.8 (HOE 76/F 274) Gegenstand der Hauptpatentanmeldung sind Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher bedeuten R1 und R2 zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R1 und R2 verschieden sind, R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Rest mit sieben bis neun Kohlenstoffatomen, oder ein physiologisch verträgliches Metall-, NH4 oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet, 4 R4 einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch a) einen geraden oder verzeigten Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen, b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, durch einen gegebenenfalls halogensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, c) einen Furyloxy-, Thienyloxy- oder Benzyloxyrest, welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits halogensubstituiert sein kann, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono-oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, d) ein oder zwei Fluoratome, eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe, e) einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, f) einen Phenyl-, Thienyl-, oder Furylrest, welche jeweils durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, A eine trans -CH=CH- oder eine CH2-CH2-Gruppe, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, wobei, falls A eine-CH2-CH2-Gruppe bedeutet, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl sein kann.
  • Gegenstand des Hauptpatentes ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Derivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daS man a) an ein Cyclopentenon der Formel in welcher R6 Wasserstoff oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 - 6 C-Atomen bedeutet, einen Malonester der Formel worin die R7 gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Atomen oder Arylalkylgruppen mit 7 - 9 C-Atomen darstellen, addiert, wobei eine Verbindung der Formel entsteht, b) die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel worin R6 die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, c) die Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel worin R6 die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, d) die Verbindung der Formel VI mit einem Alkanol mit 1 - 5 C-Atomen in saurer Lösung in eine Verbindung der Formel worin R8 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt, e) den Alkohol der Formel VII zu einem Aldehyd der Formel worin R8 die zur Formel VII genannte Bedeutung hat, oxydiert, f) den Aldehyd der Formel VIII mit einem Dithiol der Formel HS - CH2 - X - CH2 - SH IX worin X eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine Isopropyliden-Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren in ein Dithioacetal der Formel worin R8 und X die zur Formel VII bzw. IX genannte Bedeutung haben, selektiv überführt, g) das Dithioacetal der Formel X mit einem Diol der Formel HOCH2 - Y - CH2-OH XI worin Y eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine Isopropyliden-Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Ketal der Formel worin X die zur Formel IX, Y die zur Formel XI und R8 die zur Formel VII genannte Bedeutung haben, umsetzt, h) den Ester der Formel XII zu einem Aldehyd der Formel worin X und Y die zu den Formeln IX bzw. XI genannten Bedeutungen haben, reduziert, i) den Aldehyd der Formel XIII mit einem Phosphonat der Formel worin R4 die zur Formel I genannte Bedeutung hat und R9 einen unverzweigten (C1 - C4)-Alkylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der Formel worin X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI genannten Bedeutung haben, umsetzt, j) das ungesättiqte Keton der Formel XV zu einer Verbindung der Formel worin R4 die zur Formel I, X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI angegebenenBedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder j') gegebenenfalls das ungesättigte Keton der Formel XV mit einer metallorganischen Verbindung der Formel 5 R5 - Me XVII worin R5 Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen und Me einAlkalimetall-oder HalMg bedeutet, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod sein kann, zu einer Verbindung der Formel XVI, in der R4 die zur Formel I, R5 die zur Formel XVII, X die zur Formel IX un die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, k) die Alkohol funktion der Verbindung der Formel XVI mit einer leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel worin R4 und R5 die zur Formel I, X die zur Formel IX, Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben und R10 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht, 1) die Thioacetalgruppe in der Verbindung der Formel XVI oder XVIII schonend abspaltet, wobei ein Aldehyd der Formel worin R4 und R5 die zur Formel I, Y die zur Formel XI ange-R11 gebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, gebildet wird, m) gegebenenfalls den erhaltenen Aldehyd der Formel XIX mit geeigneten Katalysatoren zu einer Verbindung der Formel worin R4 die zur Formel I, R11 die zur Formel XIX, Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert, n) eine Verbindung der Formel XIX oder XX mit einem Ylid der Formel XXI R12 P = CH - C02R3 XXI 3 R12 in der die Reste R12 gleich oder verschieden sind und geradkettiges C1 - C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, zu einer Verbindung der Formel 3 4 5 11 worin R , R , R5 und A die zur Formel I, R11 die zur Formel XIX und Y die zur Formel XI angegebene Bedeutung haben, wobei, falls A eine -CH2-CH2-Gruppe darstellt, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein können, umsetzt, o) gegebenenfalls aus einer Verbindung der Formel XXII, in der R11 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch schonende saure Solvolyse eine Verbindung der Formel XXII, worin R11 Wasserstoff bedeutet, herstellt, p) durch saure Solvolyse in einer Verbindung der Formel XXII 11 die Ketalschutzgruppe und, sofern R1l nicht Wasserstoff bedeutet, gleichzeitig auch die Schutzgruppe R11 entfernt, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff, R3, R4, 5 und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin, falls A eine -CH2-CH2-Gruppe ist, 5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, entsteht, q) gegebenenfalls eine. Verbindung der Formel 1, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff, R3 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff ist, und R4, R5 und A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, wobei, falls A eine 5 -CH2-CH2-Gruppe ist, R nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, durch Verseifung in die entsprechende freie Säure überführt, r) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, R3 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff ist, und R4, R5 und A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, wobei, falls A 5 eine -CH2-CH2-Gruppe ist, R nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, durch Umesterung in einen anderen Ester der Formel I überführt, s) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff und R3 Wasserstoff bedeuten und R41 R5 und A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, wobei, falls 5 A eine -CH2-CH2-Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff und R3 einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyalkylrest mit 3 - 10 C-Atomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7 - 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4, R5 und A die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei, falls A eine CH2-CH2-Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, verestert, gegebenenfalls t) eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten und R3, R4,. R5 und A die zur Formel I angegebene Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 verschieden sind und Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten uhd R3, R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und gegebenenfalls u) eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, in ein Metall- oder Aminsalz überführt.
  • Die beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch spasmogene, bronchiodilatatorische, blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende, luteolytische und abortive Eigenschaften aus und können daher als Arzneimittel verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren als Ester sowie in Form physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer Salze der freien Säuren zur Anwendung kommen.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wurde nun gefunden, daß man zu Verbindungen mit verstärkter und differenzierterer pharmakologischer Wirkung gelangt, wenn man die allylische Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 16 der Verbindung I mit niederen Carbonsäuren verestert. Der überraschende differenzierende und wirkungsverstärkende Einfluß der Veresterung ist besonders ausgeprägt bei den Präparaten mit blutdruck senkender Wirkung.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Prostaglandin-Analoge der allgemeinen FormeXXXIII worin die Reste R1, R , R3, 4 R5 und A die zur Formel I der Hauptanmeldung genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Für R3, R4, R5 und A sind bevorzugt die in der Hauptpatentanmeldung entsprechend genannten Reste.
  • Für R sind bevorzugt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 4 C-Atomen.
  • Das Verfahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man solche Verbindungen der 1 2 Formel I der Hauptpatentanmeldung, deren Reste R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, mit geeigneten Acylierungsmitteln umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls reduziert zu Verbindungen der Formel XXIII, für die einer der Reste R1 und R2 eine Hydroxylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Als Acylierungsmittel kommen die freien Carbonsäuren sowie deren reaktionsfähige Derivate in Betracht. Bei Verwendung der Carbonsäure führt man die Reaktion vorzugsweise in dieser Säure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 700 durch. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Reaktionslösung zur Verwendung von Folgereaktionen abzupuffern. (Vergl. J. E. Pike, F. H. Lincoln, W.P. Schneider, J. Org. Chem. 34, 3553 (1969)).
  • Zur Acylierung können ferner die entsprechenden Carbonsäurehalogenide oder Carbonsäureanhydride verwendet werden. Die Reaktion wird dann bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0" und 80" durchgeführt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommt ferner noch die Umsetzung der Alkohole mit den entsprechenden Ketenen in Betracht. Diese Reaktion wird ebenfalls in aprotischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Zur Darstellung solcher Verbindungen der Formel XXIII, bei denen einer der Reste R1 und R2 eine Hydroxylgruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, werden die nach obigem Verfahren hergestellten 9-Keto-1 5-acyloxy-prostadiensäurederivate reduziert.
  • Als Reduktionsmittel kommen hierfür vor allem komplexe Hydride in Betracht, die eine reduzieren vermögen, ohne Ester- oder Carboxylgruppen anzugreifen. Besonders bewährt hat sich hier die Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol/ Wasser als Lösungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch blutdrucksenkende Wirkung aus, die jener der nicht acylierten Ausgangsverbindungen deutlich überlegen ist. Die für die blutdrucksenkende Wirkung unerwünschte Nebenwirkungen auf die glatte Muskulatur wurden in diesen Fällen bisher nicht beobachtet.
  • Aufgrund der pharmakologischen Wirkungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel angewandt werden.
  • Sie können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologSch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertige Alkoholen, z.B. Xthanol, Äthylenglykol oder Glycerin, Ölen wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Äthern wie z.B. Diäthylenglykoldimethyläther oder auch Polyäthern wie z.B. Polyäthylenglykole oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
  • Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusions-oder Injektionslösungen und Tablatten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien, insbesondere Aerosole in Frage kommen.
  • Eine weitere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Diuretika, wie z.B. Furosemid, Antidiabetika wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin, Metformin, Kreislaufmittel im weitesten Sinne, z.B. Coronardilatatoren, wie Chromonar oder Prenylamin, blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, Cc -Methyl-Dopa oder Clonidine oder Antiarrhythmika, Lipidsenker, Geriatrika und andere stoffwechselwirksame Präparate, Psychopharmaka, wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine, oder Prostaglandine oder prostaglandin-ähnliche Verbindungen sowie auch Prostaglandinantagonisten und Prostaglandin-Biosynthesehemmer, wie z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika.
  • Beispiel l: 9-Keto-16-acetoxy-17,17-dimethyl-l9-oxa-20-homopro8ta-2,14-diensäuremethylester 60 mg 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-19-oxa-20-homopro9ta-2,14-diensäuremethylester werden in 2 ml Pyridin gelöst, mit 0,02 ml Acetanhydrid versetzt und 8 Stunden auf 650 erwärmt. Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein und chromathographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule mit CyclohexanlEssigester 8/2 als Laufmittel.
  • Man erhält 34 mg des gewünschten Produktes.
  • DC (Merck-Fertigplatten, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1) Rf ~ 0,57 NMR (60 MBz, CDCl3) 7,2 - 6,6 ppm, 1 H, Multiplett 6,0 - 5,3 ppm, 3 H, Multiplett 5,3 - 5,0 ppm, 1 H, Multiplett 3,7 ppm, 3 H, Singulett 3,4 ppm, 2 H, Quartett 3,1 ppm, 2 H, Singulett 2,6 - 0,7 ppm, restl. Protonen mit 2,0 ppm, Singulett 1,1 ppm, Triplett 0,8 tal0,9 ppm, Singuletts Beispiel 2: 9-Keto-16-fomyloxy-17,17-dimethyl-l9-oxa-20-homoprosta-2,14-diensäuremethylester 50 mg 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-19-oxa-20-homoprosta-2,14-diensäuremethylester werden gelöst in 5 ml 100 %iger Ameisensäure, in der man zuvor 130 mg Pottasche aufgelöst hatte. Man lässt diese Lösung über Nacht bei 0° stehen.
  • Am nächsten Morgen wird die Lösung im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aufgenommen mit 10 ml Äther und 2 ml Wasser. Man schüttelt gut um und trennt die ätherische Phase ab. Die wässrige Phase wird nochmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 47 mg des gewünschten Formiats.
  • DC ( Merck-Fertigplatten , Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1) Rf = 0,56 NMR (60 MHz, CDC13) 8.1 ppm, 1 H, Singulett 7,2 - 6.6 ppm, 1 H, Multiplett 6,0 - 5,1 ppm, 4 H, Multiplett 3,7 ppm, 3 H, Singulett 3,4 ppm, 2 H, Quartett 3,1 ppm, 2 H, Singulett 2,8 - 0,7 ppm, restl. Protonen, darunter 1,1 ppm, Triplett 0,9 u.0,95 ppm, Singuletts

Claims (5)

  1. PATENTANSPRUCHE: Verbindungen der Formel XXIII & j 2 3 4 5 worin R1, R , R , R , R und A die zur Formel I der Hauptpatentanmeldung P 26 53 564.8 genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXIII in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man gemäß den Verfahrensschritten a) bis t) des Patentanspruchs 3 der Hauptpatentanmeldung P 26 53 564.8 verfährt und die erhaltene Verbindung der Formel I worin R3 bis R5 die in Anspruch 1 ge-2 nannte Bedeutungen haben und R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, mit einemAcylierungsmittel umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung reduziert zu einer Verbindung der Formel XXIII, worin einer der Reste R1 und R2 eine Hydroxylgruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel XXIII, worin R1 bis R5 und A die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R3 Wasserstoff bedeutet, in ein Metall- oder Aminsalz überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel XXIII, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel XXIII oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
  5. 5. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel XXII1 zur Behandlung des Bluthochdrucks.
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