DE1668611B1 - 3-(ss-Diaethylaminoaethoxy)-16-oxo-delta?-OEstratrien,3-(ss-Diaethylaminoaethoxy)-17-oxo-delta?-lumi-oestratrien und deren Chlorhydrate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

3-(ss-Diaethylaminoaethoxy)-16-oxo-delta?-OEstratrien,3-(ss-Diaethylaminoaethoxy)-17-oxo-delta?-lumi-oestratrien und deren Chlorhydrate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1668611B1 DE19621668611D DE1668611DA DE1668611B1 DE 1668611 B1 DE1668611 B1 DE 1668611B1 DE 19621668611 D DE19621668611 D DE 19621668611D DE 1668611D A DE1668611D A DE 1668611DA DE 1668611 B1 DE1668611 B1 DE 1668611B1
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Andre Dr Allais
Michel Paturet
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(/9-Diäthylaminoäthoxy)-16-oxo-Zl1>3'5(10)-östratrien und 3-(JS-Diäthylaminoäthoxy)-17-oxo-zl1'3'5<10)-lumi-östratrien, worin die anguläre 13-Methylgruppe ^-orientiert ist, wenn der Ring D eine Ketofunktion in 16-Stellung trägt, und α-orientiert ist, wenn der Ring D eine Ketofunktion in 17-Stellung trägt, sowie von pharmakologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie zeigen eine beträchtliche antilipämische Wirkung, während sie ganz ohne östrogene Wirkung sind.
Die Produkte, das 3-(jS-Diäthylaminoäthoxy)-16-oxo- Δ 1>3'5(10>-östratrien und das 3-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-17-oxo-Zl 1'3'5(10>-lumi-östratrien, sind neu.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise auf das entsprechende Steroid mit aromatischem Ring A, das in 3-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
x—(ch2)2—n:
'C2H5
worin X ein Halogenatom außer Fluor bedeutet, in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines entsprechenden Alkalimetallalkoholate einwirken läßt, die als entsprechendes Halogenhydrat isolierte Base gegebenenfalls in die freie Base überführt und letztere gegebenenfalls in ein anderes pharmakologisch verträgliches Salz, insbesondere der Salpetersäure, umwandelt. Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man als jS-halogeniertes Aminderivat das Chlorderivat verwendet und die Reaktion in methanolischem Milieu in Gegenwart von Natriummethylat durchführt.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf der Kofier-Bank bestimmten Schmelzpunkte.
Bei spiel 1
Herstellung von
3-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-16-oxo- Δ *· 3· s(10>-östratrien
Ausgehend von 3 g 3-Hydroxy-16-oxoZl*· 3· 5<10>-östratrien und 2,2 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid erhält man in einer Ausbeute von 66,5% das Chlorhydrat von 3-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-16-oxo-Zl *· 3-5<10>-östratrien als weißes, pulvriges Produkt vom F. = 212 ± 5 0C.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die freie Base, die in einer Ausbeute von 49 %> bezogen auf 3-Hydroxy-16-oxo-z!1'3iS(10)-östratrien, erhalten wird, schmilzt bei 100° ± I0C, [oc]l° = -71,2° (c = 1%, Chloroform). Sie ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Aceton, Benzol, Chloroform, Olivenöl und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyse: C24H35O2N
Berechnet ... C 78,0 %, H 9,55 %, N 3,79 %; gefunden ... C78,0%, H9,3%, N3,9%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Verbindung bewirkt bei buccaler Verabreichung in einer Dosis von 0,1 mg pro Ratte während 22 Tagen an Ratten, die durch Injektion von Triton WR 1339 künstlich hypercholesterolämisch gemacht wurden, eine Verminderung des Cholesteringehaltes um 12%. Bei einer Dosis von 1 mg pro Ratte auf subkutanem Wege ist die Verbindung ohne östrogene Wirkung.
Beispiel 2
Herstellung von
3-(^-Diäthylaminoäthoxy)-17-oxo-^1'3's(10>lumi-östratrien
Ausgehend von 1 g Lumiöstron und 1 g /?-Diäthylaminoäthylchlorid erhält man das Chlorhydrat von 3 - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - 17 - oxo - j1·3·5*10* östratrien in wäßriger Lösung, das man direkt zur Herstellung der freien Base verwendet. Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die freie Base, die in einer Ausbeute von 36,6%) bezogen auf Lumiöstron, erhalten wird, schmilzt bei 82 ± 2°C, [<x]2 D° = -270° (c = 0,84%, Chloroform). Sie ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die in Aceton, Benzol, Chloroform, Olivenöl und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyse: C24H35O2N = 369,53.
Berechnet ... C 78,0%, H 9,55%, N 3,79 %;
gefunden ... C77,9%, H9,6%, N3,9%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Verbindung vermindert bei 23tägiger Verabreichung auf buccalem Wege in einer Dosis von 0,1 mg pro Ratte an Ratten, die durch Injektion von Triton WR1339 künstlich hypercholesterolämisch gemacht wurden, den Cholesteringehalt um 15% und die Lipämie um 10 %. In einer Dosis von 1 mg auf subkutanem Wege ist sie ohne östrogene Wirkung.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 3 - (/S-Diäthylaminoäthoxy) - 16-oxo-^l M.epo). östratrien und sein Chlorhydrat.
2. 3 - (ß - Diäthylaminoäthoxy) -17-oxo -Δ 1^6P0)-lumi-östratrien und sein Chlorhydrat.
3. Verfahren zur Herstellung von 3-(/?-Diäthylaminoäthoxy) -16 - oxo - Δ*· 3> 5<10> - östratrien und 3-(ß - Diäthylaminoäthoxy) - 17-oxo -Δ ^2.^10) - lumiöstratrien, worin die anguläre 13-Methylgruppe /^-orientiert ist, wenn der Ring D eine Ketofunktion in 16-Stellung trägt, und «-orientiert ist, wenn der Ring D eine Ketofunktion· in 17-Stellung trägt, sowie von pharmakologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise auf das entsprechende Steroid mit aromatischem Ring A, das in 3-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
x—(CH^—n:
'C2H5
C2H5
worin X ein Halogenatom außer Fluor bedeutet, in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines entsprechenden Alkalimetallalkoholate einwirken läßt,
die als entsprechendes Halogenhydrat isolierte Base gegebenenfalls in die entsprechende freie Base überführt und letztere gegebenenfalls in ein anderes pharmakologisch verträgliches Salz, insbesondere der Salpetersäure, umwandelt.
DE19621668611D 1961-08-11 1962-07-27 3-(ss-Diaethylaminoaethoxy)-16-oxo-delta?-OEstratrien,3-(ss-Diaethylaminoaethoxy)-17-oxo-delta?-lumi-oestratrien und deren Chlorhydrate und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1668611B1 (de)

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