DE1695790B2 - S Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B tief 1 - Google Patents

S Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B tief 1

Info

Publication number
DE1695790B2
DE1695790B2 DE1695790A DE1695790A DE1695790B2 DE 1695790 B2 DE1695790 B2 DE 1695790B2 DE 1695790 A DE1695790 A DE 1695790A DE 1695790 A DE1695790 A DE 1695790A DE 1695790 B2 DE1695790 B2 DE 1695790B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiamine
parts
weight
hydrochloride
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1695790A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1695790A1 (de
DE1695790C3 (de
Inventor
Yoshio Kyoto Hamashima
Akira Ibaraki Osaka Takamizawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of DE1695790A1 publication Critical patent/DE1695790A1/de
Publication of DE1695790B2 publication Critical patent/DE1695790B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1695790C3 publication Critical patent/DE1695790C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D415/00—Heterocyclic compounds containing the thiamine skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

in der R und R', die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz des Thiamins vom Thioltyp der allgemeinen Formel II
N=C-NH2
CH3-C C-CH2-N
CHO
N-CH
C = C
CH3
S —Met.
(H) CH2CH2OH
in der Met ein Alkalimetallatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Reagens der allgemeinen Formel III
Diese gegebenenfalls substituierten S-Phenoxythionocarbonylthiamine werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben.
N=C-NH2 CHO S
II/ Il
CH3-C C-CH2-N S-C-O-
Il Il \ /
N-CH C=C
CH3 CH2CH2OH (I)
In dieser Formel bedeuten R und R', die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgruppen. Diese Verbindungen zeigen eine ausgeprägte antiinflammatorische Aktivität und eignen sich als Arzneimittel.
Thiaminthionocarbonate vom Thioltyp der Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Alkalisalzes des Thiamins vom Thioltyp der allgemeinen Formel II
X—C—O
(III)
40
45
in der X ein Halogenatom bedeutet und R und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem üblichen Träger.
N=C-NH2 CHO
S-Met. (II)
C=C
CH3 CH2CH2OH
CH3-C C-CH2-N
Il Il
N-CH
in der Met. ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Reagens der allgemeinen Formel III
55 X—C—O
60
Die Erfindung bezieht sich auf S-Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B1, das auch als Thiamin bezeichnet wird, und zwar auf solche Derivate des Thioltyps von Thiamin, ihre Herstellung und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Derivate und einen üblichen Träger enthalten und sich zur Behandlung von Entzündungen, Ödemen oder Vitiu-Bi-Mangelerscheinungen eignen.
(III)
in der X ein Halogenatom bedeutet und R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt.
Die Ausgangsverbindungen, Alkalisalze der Thiamine vom Thioltyp der allgemeinen Formel II, können durch Umsetzung von Thiaminchloridhydrochlorid mit alkalischen Verbindungen, wie Alkalimetallen, Alkalihydroxyden und Alkalialkoxyden in
an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird das Natriumsal2 des Thiamins vom Thiok^p durch Behandlung von Thiaminchloridhydrochlorid mit der dreifachen molaren Menge Natriumalkoxyd in einem niedermolekularen Alkanol bei Zimmertemperatur (15 bis 20"" C) hergestellt. Die Herstellung von Thiaminthionocarbonaten der allgemeinen Formel 1 wird zwar unabhängig davon weiter unten veranschaulicht, doch kann sie auch anschließend an die Herstellung des Alkalisalzes des Thiamins vom Thioltyp der allgemeinen Formel 11 ohne Isolierung des letzteren durchgeführt werdta.
Erfindungsgemäß kann die Erzeugung der Verbindungen der Formel 1 durch Behandlung eines Alkalisalzes des Thiamins vom Thioltyp der allgemeinen Formel II mit einer etwa äquimolaren Menge des Reagens der allgemeinen Formel 111 in ein^m inerten Lösungsmittel, wie Wasser, niedermolekularen Alkanolen (z. B. Methanol, Äthanol), halogenierten niedermolekularen Alkanen (z. B. Chloroform, DichlormethanK niedermolekularen Alkanonen (z. B. Aceton, Methyläthylketon), Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und Gemischen daraus bei einer Temperatur von etwa - 5(T C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise bei -30 bis +200C, in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die dabei gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I als Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid zu isolieren und zu reinigen. Falls nötig, kann die Umwandlung des so gereinigten Säureadditionssalzes in die freie Base in an sich bekannter Weise bewirkt werden.
Einzelbeispiele für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderen S-Phenoxythionocarbonylthiamin, S-(2-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin, S-(3-TolyloxythionocarbonylVthiamin, S-(4-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin, S-(2,4-Xyiyloxythionocarbonyl)-thiamin, S-(3,4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiiamin und S-(3,5-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin.
Diese Verbindungen und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze haben eine antiinflammatorische Wirkung und außerdem eine rasch einsetzende protrahierte und hohe Werte erreichende Vitamin-B,-Aktivität.
Zur Prüfung der antiinflamtnatorischen Wirkung dieser Verbindungen wurde die prozentuale Inhibierung von Ödemen bestimmt, die durch eine subkutane Injektion von l%igem Carrageenin (0,05 ml) in die hintere Pfote von Ratten erzeugt wurden, nachdem die Prüftiere durch orale Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg der einzelnen Verbindungen vorbehandelt worden waren. Die für einige typische Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle denjenigen gegenübergestellt, die mit einem im Handel erhältlichen entzündungshemmenden Mittel, Phenylbutazon, erhalten werden. Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die entzündungshemmenden Aktivitäten der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 denen der bekannten Verbindung Phenylbutazon beträchtlich überlegen sind. Außerdem zeichnen sich diese Verbindungen durch ihre besonders niedrige Toxizität aus. Beispielsweise beträgt die mittlere letale Dosis (LD50) von S-Phenoxythionocarbonylthiamin-hydrochloridmonohydrat bei Mäusen bei subkutaner Verabreichung 150 mg/kg und bei oraler Verabreichung 799,8 mg/kg.
Entzündungshemmende Aktivität bei Wistar-Ratlen
Geprüfte Verbindung
j lnhibi- (Maus, s.v..I
j union ι LIX0
S-Phenoxytbionocarbonyithiamin-hydrochloridmonohydrat
S-{3-Toiyloxythionocarbonyl)-thiamin-hydrochlorid
S-(4-Tolyloxythionocarbonyl>-
thiamin-hydrochlorid
S-(2,4-Xylyloxythionocarbo-
nyl)-thiarQin-hydrochlorid .
S-{3,4-Xylyloxytrikmocarbo-
nyiVthiamin-hydrochlorid .
S-(3,5-Xylyloxythionocarbo-
nyl)-thiamin-hydrochlorid .
Phenylbutazon, ein im Handel
erhältliches Mittel
50,0
150
43.4 400—600
62.6 j 400—600
46,4
46,1
53,7
32,0
700
300
700
439
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Form von Dosierungseinheiten auf einem üblichen pharmazeutischen Träger an Menschen, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen, Ödemen und Vitamin-B1-Mangelerschetnungen verabreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. In diesen Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Volumteile wie Gramm zu Milliliter. Die benutzten Abkürzungen haben die üblichen Bedeutungen.
35
Beispiel 1
Herstellung von S-Phenoxythionocarbonylthiamin
N=C-NH,
CHO
CH3-C C-CH2-N
N-CH
S-C-O
C = C
CH3
CH2CH2OH
Zu einer Suspension von 4,25 Gewichtsteilen des Natriumsalzes des Thiamins. vom Thioltyp in 25 Volumteilen absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren bei -200C 1,72 Gewichtsteile Phenylchlorthionocarbonat.
Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, durch Zugabe von 5%
äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol oder wäßrigem Äthanol umkristallisiert und liefert 4,37 Gewichtsteile S-Phenoxythionocarbonylthiamin - hydrochloridmonohydrat
als farblose Nadeln, die bei 1700C unter Zersetzung schmelzen. IR^'cm"1: 3250, 3228, 3078, 1676, 1644, 1608, 1193, 1181,1028.
Analyse C19H22N4S2O3 · HCl · H2O:
f>5 Berechnet:
C 48,24, H 5,33, N 11,85, S 13,56, Cl 7,49;
gefunden:
C 48,72, H 5,60, N 11,20, S 12,88, Cl 8,26.
Beispiel 2
Herstellung von S-(2-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin
N=C-NH2 CHO
II/
CH3-C C-CH2-N
i·)—CH
C=C
S-C-O
CH3
CH7CH, OH
15
Zu einer Suspension von 9,5 Gewichtsteilen des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp in 80 Volumteilen absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren bei -20 bis -30° C 3,74 Gewichtsteile 2-Tolylchlorthionocarbonat. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, durch Zugabe von 10%iger äthanolischer Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit kaltem Aceton gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Dadurch erhält man 8,03 Gewichtsteile S-(2-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin-hydrochlorid, das bei 147 bis 149° C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C20H24N4S2O3 · HCl:
Berechnet ... C 51,21, H 5,37, N 11,95;
gefunden .... C 50,75, H 5,68, N 11,37.
35
Beispiel 3
Herstellung von S-(3-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin
N=C-NH2 CHO S
II/ Il
CH3-C C-CH2-N
Il Il \
S-C-O-< >
Il Il
N-CH
C=C
CH3
CH2CH2OH
Zu einer Suspension von 4,25 Gewichtsteilen des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp in 50 Volumteilen absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren bei -20 bis -100C 1,87 Gewichtsteile 3-Tolylchlorthionocarbonat. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden gerührt, durch Zugabe von 10%iger äthanolischer Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigen-, Äthanol umkristallisiert und liefert 3,95 Gewichtsteile S -(3 -Tolyloxythionocarbonyl)- thiamin -hydrochlorid, das bei 170 bis 172° C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C20H24N4S2O3 HCl: · ^
Berechnet ... C 51,21, H 5,37, N 11,95;
gefunden .... C 51,00, H 5,23, N 11,94.
Beispiel 4
Herstellung von S-(4-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin
N=C-NH2
CH3-C C-CH2-N
Il Il
CHO
S-C-
N-CH
C=C
CH3
"CH2CH2OH
Nach der in den vorstehenden Beispielen angegebenen Arbeitsweise werden 9,5 Gewichtsteile des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp mit 3,74 Gewichtsteilen 4-Tolylchlorthionocarbonat in 100 Volumteilen absolutem Äthanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und liefert 8,44 Gewichtsteile S-(4-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin-hydrochlorid, das bei 173 bis 1750C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C20H24N4S2O3 · HCl:
Berechnet ... C 51,21, H 5,37, N 11,95; gefunden .... C 51,10, H 5,24, N 11,97.
Beispiel 5
Herstellung von S-(2,4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin
N=C-NH2 CHO
II/
C C-CH2-N
N-CH
C=C
40 CH,
CH2CH2OH
Nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden 9,5 Gewichtsteile Natriumsalz des Thiamins vom Thioltyp mit 4 Gewichtsteilen 2,4-Xylylchlorthionocarbonat in 85 Volumteilen absolutem Äthanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und liefert 6,8 Gewichtsteile S-(2,4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin-hydrochlorid, das bei 162,5 bis 166° C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C21H26N4S2O3 · HCl:
Berechnet ... C 52,21, H 5,43, N 11,60; gefunden .... C 51,87, H 5,58, N 11,87.
Beispiel 6
Herstellung von S-(3,4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin
N=C-NH,
CHO
CH,-C C-CH2-N
' Il Il \ ,
N-CH C = C
CH3 CH2CH2OH
Nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden 9,5 Gewichtsteile des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp mit 4 Gewichtsteilen 3,4-Xylylchlorthionocarbonat in 85 Volumteilen absolutem Äthanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert und liefert 9,1 Gewichtsteile S-(3,4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin-hydrochlorid, das bei bis 176° C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse C2]H26N4S2O3 ■ HCl:
Berechnet
gefunden .
C 52,21, H 5,43, N 11,60; C 51,76, H 5,65, N 11,63.
B e i s ρ i e !
Herstellung von S-(3,5-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin
N=C-NH2 CHO S CH3-C C-CH2-N S-C-O
N-CH
C = C
/ CH.,
CH,
CH,
CH2CH2OH
Nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden 9,5 Gewichtsteile des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp mit 4 Gewichtsteilen 3,5-Xylylchlorthionocarbonat in 80 Volumteilen absolutem Äthanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisien und liefert 9,05 Gewichtsteile S-(3,5-XylyIoxythiono carbonyl)-thiamin-hydrochlorid, das bei 166 bis 1680C unier Zersetzung schmilzt.
309 548/'

Claims (1)

  1. I 695 ι
    Patentansprüche: 1. S-Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B1 der allgemeinen Formel
    N=C-NH2 CH3-C C-CH2-N
    Il Il
    N-CH
    CHO
DE1695790A 1966-11-02 1967-11-02 S-Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B tief 1 Expired DE1695790C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7253066 1966-11-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1695790A1 DE1695790A1 (de) 1972-04-13
DE1695790B2 true DE1695790B2 (de) 1973-11-29
DE1695790C3 DE1695790C3 (de) 1974-07-04

Family

ID=13491971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1695790A Expired DE1695790C3 (de) 1966-11-02 1967-11-02 S-Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B tief 1

Country Status (4)

Country Link
US (1) US3502674A (de)
DE (1) DE1695790C3 (de)
FR (1) FR7061M (de)
GB (1) GB1159748A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104148937A (zh) * 2014-08-13 2014-11-19 大连智云自动化装备股份有限公司 座圈压头自动更换装置

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666831A (en) * 1968-03-05 1972-05-30 Shionogi & Co Thiol-type thiamine thionothiolcarbonates
WO2005027967A1 (ja) * 2003-09-17 2005-03-31 Kaname Kawasugi 医薬組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104148937A (zh) * 2014-08-13 2014-11-19 大连智云自动化装备股份有限公司 座圈压头自动更换装置

Also Published As

Publication number Publication date
DE1695790A1 (de) 1972-04-13
US3502674A (en) 1970-03-24
FR7061M (de) 1969-06-23
GB1159748A (en) 1969-07-30
DE1695790C3 (de) 1974-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1545912A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Perhydro-1,2,4-thiadiazindioxyden
DE903578C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten 3, 5-Dioxo-pyrazolidinen
DE2012138C3 (de) N{4-(ß-Pyrazin- 2-carboxyamido-äthyl)benzolsulphonyl] -N&#39; - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2408906A1 (de) 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und -pyrimidine mit ihren salzen
DE68919945T2 (de) Substituierte beta-Diketone.
DE1670522B2 (de) Neue benzylaminopyridine
DE2713933C2 (de)
DE1695790C3 (de) S-Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B tief 1
DE1926359A1 (de) oxylkansaeuren
DE1965711B2 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2462967C2 (de) Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2560602C2 (de) Sauerstoffhaltige Diarylamidine
DE2140765C3 (de) Neue 2-(4&#39;-Chlorbenzyl)-phenole, Verfahren zu ihrer Herstellung und bakteriostatisches Mittel
DE69514418T2 (de) Platinkomplex und diese enthaltende Arzneimittel für die Behandlung von bösartigen Tumoren
DE2323005A1 (de) Neue derivate des cumarons und deren verwendung als medikamente
DE1947226C3 (de) 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung
DE1958515A1 (de) Chinazolin-Derivate
DE2164988C3 (de) 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica
DE2263121C3 (de) Alkyl-2,3,3-trijodallyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE951992C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten
DE2440378A1 (de) Arzneimittel mit antiphlogistischen und analgetischen eigenschaften
DE1000387C2 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, in 9-Stellung substituierten 1, 10-Diazaanthracenen
AT286495B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des α-Amino-benzylpenicillins
AT337709B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-phthalazonderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)