DE1958515A1 - Chinazolin-Derivate - Google Patents

Chinazolin-Derivate

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DE1958515A1
DE1958515A1 DE19691958515 DE1958515A DE1958515A1 DE 1958515 A1 DE1958515 A1 DE 1958515A1 DE 19691958515 DE19691958515 DE 19691958515 DE 1958515 A DE1958515 A DE 1958515A DE 1958515 A1 DE1958515 A1 DE 1958515A1
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Bonsignori Dr Alberto
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Suchowsky Dr Giselbert Karl
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Description

Dr.W.Schofc.DlpUiig.P.W** Dipl-hg. G. Donwnfg Dr. V. SAmied-Kowandk Dr.P.WeinholiDr.O.OwM
Case 0-270
Societi Faraaceutici Italia 1/2 Largo Guido Donegani I 20 121 Mailand / Italien
Chinazolin-derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Klasse von biologisch aktiven Chinazolinen und das Verfahren zu deren Herstellung. Die erflndungsgeaafien Verbindungen, welche, eine interessante, depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem zeigen, besitzen die allgemeine Torael : .
R5
003828/1*15
worin
. 2 .- 1358515
woria R and H5 Wasserstoff, «is niederes Alkyl oder
Phenylj R1 uad ü» lüts*a?steff, ein niederes Alkyl, nieder·*
R*
Alkoxy, Halogen, MO* oder H^ f wobei R1 niedere Alkylgruppen darstellen oder susasnen »it H einen Ring bilden; R3 und H4 ein niederes Alkyl und X Sauerstoff, S oder MH bedeuten.
Unter der Bezeichnung "niederes Alkyl" sind Alkyl-
reste nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
/sind wertvolle Arzneimittel. Inab. Die oben angeführten cninasolinverbindungen/ seigen sie
eine interessante depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem mn und sind ganz besonders zur oralen Verabreichung geeignet.
Dies« Verbindungen werden nach den erfindungsgemäfien Verfahren durch Zusammenschmelzen eines Phenylcarbinols der fftormel
C-OH
/ XR
R3 R4
worin R, Rj^, R2, A3 und Rj die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung, wie Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin und deren Äquivalenten, wie Cyanate oder Thiocyanate, hergestellt. Die Chinazollnendverblndungen werden durch Chromatographie oder Kristallisierung aus geelgneteif Lösungsmitteln gereinigt.
Die
009828/1885
Die Untersuchung der depressiven Aktivität wurde insbesondere mittels l,2,3,4-Tetrahydro-4,4~diaethylchinazolin-2-on ausgeführt. Diese Verbindung wurde an mannlichen weisen Mausen (21 - 22 g Gewicht} getestet, wobei Dosen von 3O, 100, 300 und 1000 mg/kg, in einer Lösung von 5%-igem Giisei 1 wi nMrum suspendiert, oral verabreicht wurden. Das verabreichte Volumen entsprach 2 ml/100 g Körpergewicht. Öle Beobachtungen wurden an den Tieren 30, 50 und 300 Minuten nach der Behandlung auegeführt. * A
Die depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem wurde ferner eingehend untersucht, um einen eventuellen antikonvulsiven und beruhigenden Effekt an der Haus festsustellea. Su diesem Zweck wurde die Hesmtungs- \
dosis SO(B)30) als Antagonismus su den von Strychnin
ί'
(0,75 mg/kg> intravenös), von Xardiasol HO ag/k3', intravenös) f von Nikotin (3 »gAg intravenös) end von Eiektroschook (60 Volt während 0,1 Sek.) verursachten Krumpfen bestimmt.
Die beruhigende Aktivität wurde an der kämpfenden * Haus studiert. Die Streitlust wurde durch elektrische Stimulation (60 Volt 20 Stimulationen in der Sek. wahrend 5 Sekunden) hervorgerufen. Als Vergleichsverbindung wurde Heprobamat, 2-Methyl-2-propy1-1,3-propandioldicarbaaat, welches als Beruhigungsmittel und antikonvulsive Substanz im Handel bekannt ist, gebraucht.
Die erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle
-H
verzeichnet.
0 098 28/1 88 5Tabelle χ
Tabelle 1:
ng/kg oral
CD O CD OO KJ OO
1,2,3,4-
Tetrafaydro-
4,4-dl-
Mtnyl-
chlnaso-
lln-2-on
Meprobamat
lstrycbnln
1501«
205
LSOia
L20
83
41
Nikotin
Kr topf^ Tod
58
115
53
L60
ELS
Krämpfe
93
150
käapfende Kau·
125 140
«gAg or&l
1450
1200
Aus den angegebenen Daten 1st ganz deutlich zu erkennen, daß l,2r3,4~Tetrahydro-'4,4-diinethylchinazolin-2-on eine höhere beruhigende antikonvulsive Aktivität im Vergleich zu Meprobamat aufweist.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung naber su erläutern, ohne da0 diese jedoch hierauf beschrankt sein soll.
BEISPIEL I:
1,2,3,4-Tetrahydro-»4,4~dimethylchinazolih-2-on "
Es werden 33 g o-Aainophenyldiaethylcarbinol und 28 g Harnstoff unter langsame» Schütteln'in Bad bei 1500C gesftmolzen und die flüssige Masse 2 Stunden bei derselben Temperatur gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Xther zerrieben und 12 g Harnstoff werden abfiltriert. Eindampfen des Filtrate ergibt einen öligen Rückstand, der in Benzol aufgelöst und über eine Säule aus Aluminium" oxyd chromatographlert wird, wobei man mit Chloroform, · ä welches 10 % Äthanol enthält, eluiert. Das Gemisch wird in Äther aufgenommen, filtriert und gründlich mit Äther gewaschen. Es werden 19,5 g l/2,3,4-Tetrahydro-4,4-dim«thylchinazolin-2-on in Form von weiften Kristallen gewonnen, Fp. 161° - 162°C.
BEISPIEL II:
1, 2*, 3,4-Tetrahydro-4,4~dimethyl-6-bromo-chinazolin-2-on Man verfahrt wie in Beispiel I, mit dem Unter-
• schied ■ 0 0 9828/1885
schied, das als AusgangsproduRt 2-dlmethylcarbinol verwendet wird. Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-6-broiBO-chlnazolln-2-on in Form von weißen Kristallen, Fp. 193° - 196°C.
BEISPIEL III;
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-diiaethyl-6 f 8-dibromo--chinazolln-2~on
Man verfährt wie in Beispiel Σ mit dem Unterschied, daß als Auegangsprodukt 2-Araino-3,5—-Öibromophenyl-dimethylcarbinol verwendet wird. Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-6,8-dibronio-china*ol£n-2-on in For» von weißen Kristallen, Fp. 218° - 22O°C.
BEISPIEL IV;
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dJj»thyl-6-chloro-chinazolln-2-ort
Man verfahrt wie in Beispiel I mit dem unterschied; daß als Ausgangsprodukt 2-Aaino-5-chlorophenyldimethylcarbinol verwendet wird. Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-diaethyl-6-chlorochina8olin-2-on in Form von weißen Kristallen, Fp. 195°c.
BEISPIEL V:
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4~dimethyl-6,8-dich.loro-ohinazolin-
Man verfährt wie in Beispiel I mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-3,5-dichlorophenyl-diiaethylcarbinol verwendet wird. Man erhält 1,2,3,4-Tetra~ hydro-4,4-dimethyl-6,8-dichloro-chinazolin-2-on in Form
von Weißen Kristallen, Fp. 197°C.
Beigplel
009828/1885
BEISPIEL· VIt
1,2,3,4-Tetrahydro-4 , 4-dJjpethyl-6,8-dinitro-chinai!olin-2-on
Nan verführt wie in Beispiel I mit dem Unterschied, daß al· Ausgangsprodukt 2-Aiaino-3,5-äinitro-phenyl-dimethylcarbinol verwendet wird. Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dieethyl-6,8-dinitro-chinazolin-2-on in Form von gelben Nädelchen, Fp. 274°C.
BEISPIEL· VII; v
1,2,3 , 4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-6-N-piperidino-chinazolin- ' 2-on
Man verführt wie in Beispiel I mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2*-A»ino~5*N-pyridino-phenyl-di-OMthylcarbinol verwendet wird. Man erhalt 1,2,3,4-Tetrahydro-4 ,4-dia«thyl--6-II-piperi(iino-chinaasolin--2*-on, Pp. 254° - 255°C.
BEISPIEL· VIIIi
1,2,3,4-Tatrahydro-4,4-dlaethyl-chlna2olln-2-thion
Es werden 19 g o-Aminophenyl-dimethylcarbinol und \
30 g Thioharnstoff ia ulbad bei 180°C 2 Stunden unter langsaasm Schütteln erwarst. Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt, mit Wasser «errieben und£er unlösliche Teil, welcher aus der Rohverbindung besteht, filtriert.
Durch {^kristallisieren aus Alkohol erhält man 12 g l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-chinazolin-2-thion in-Form von weißen Kristallen, Fp. 216° - 217°C.
009828/1885

Claims (11)

  1. Patentansprüche :
    Verfahren zur Herateilung von neaen ChiAazciInder: vaten der Formel :
    worin K und Rg Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder Phenyl; R1 und R- Wasserstoff, ein niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Ha3.egen, NO- oder N^ , worin R' nfedere Alkylgruppen darstellen oder zusammen »it M einen Ring bilden; R-, und R4 ein niederes Alkyl und χ Sauerstoff, S oder NB bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenylcarbinol der formel : t>
    009828/ 1885
    worin
    BAD
    worin R, R-, R~f R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin und deren Äquivalenten, geschmolzen wird.
  2. 2. Ein Chinazclinderivat der Forsael
    worin R und Rj- Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder
    Phenyl; R, und R2 Wasserstoff, ein niederes Alkyl, niede-
    R1 niedere rea Alkoxy, Halogen, NO- oder N^ , worin R'/Alkyl-
    * NRf gruppen darstellen oder zusammen mit N einen Ring bilden; R3 und R4 ein niederes Alkyl und X Sauerstoff, S oder NH bedeuten.
  3. 3. 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-diraethyichlnasolin-2~on.
  4. 4. 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-6-bromo~china«olin-· 2-on.
  5. 5. 1,2,3,4~Tetrahyc3ro-4, 4-dimethyl-6,8-dibromochinazolin-2-on.
  6. 6. . 3,2,3,4-Tetrahydro-A., 4-d jjaethyX-6-ohlora-chinarolin-2~on,
    009828/1885 IL·.
    BA ORiQJNAL
    1S58515
  7. 7 » 1 f 2,3 f 4~^etral^ro^4 , 4-d isseibyl-e 1 8 -a Icit J orchinaxolin-2-on.,
  8. 8. 1,2,3,4-Tetrahydro~4,4-dimethyl-6,8-öinitrochlnazolin-2-on.
  9. 9. 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dlmethyl-6-H~piperidinochinazolIn-2-on.
  10. 10. 1 r 2 f 3 r 4-Tetrahydro-4 , 4-dlaiethy "L-chlnazoLla-l-thton,
  11. 11. Arzneimittel enthaltend ein Chinaxolin-Derirat Anspruch 2-10.
    Der Patentanwalt:
    009828/ 1
    BAD OBiGINAl
DE19691958515 1968-11-26 1969-11-21 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl- chinazolin-2-one Granted DE1958515B2 (de)

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YU33286B (en) 1976-08-31
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