DE1958515B2 - 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl- chinazolin-2-one - Google Patents
1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl- chinazolin-2-oneInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Description
worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Chlor oder
Brom bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Phenylcarbinol der allgemeinen Formel 11
NH,
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, in
an sich bekannter Weise mit Harnstoff oder dessen Äquivalenten geschmolzen wird.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-chinazolin-2-one
und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen,
welche eine interessante, depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem zeigen, besitzen die
allgemeine Formel 1
R, H
(D
CH3 CH3
worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Chlor oder Brom
bedeuten.
Die oben angeführten Chinazolinverbindungen sind wertvolle Arzneimittel. Insbesondere zeigen sie eine
interessante, depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem und sind ganz besonders zur oralen
Verabreichung geeignet.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise durch Zusammenschmelzen
eines Phenylcarbinols der allgemeinen Formel Il
(H)
R, C-OH
/ \
CH3 CH3
CH3 CH3
worin R, und R2 die obige Bedeutung haben, mit
Harnstoff oder dessen Äquivalenten, wie Cyanaten. hergestellt. Die erhaltenen Verbindungen werden durch
Chromatographie oder Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt.
Die Untersuchung der depressiven Aktivität wurde am Beispiel des l^^-Tetrahydro^-dimethylchinazolin-2-ons
sowie seines 6-Brom-, 6-Ch!or- und 6,8-Dibromderivats ausgeführt. Diese Verbindungen
wurden an männliche weiße Mäuse (21 bis 22 g Gewicht) in Dosen von 30, 100, 300 und 1000 mg/kg,
in einer Lösung von 5%igem Gummi arabicum suspendiert, oral verabreicht. Das verabreichte Volumen
entsprach 2ml/100g Körpergewicht. Die Beobachtungen wurden an den Tieren 30,90 und 300 Minuten
nach der Behandlung ausgeführt.
Die depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem wurde ferner eingehend untersucht, um einen
eventuellen antikonvulsiven und beruhigenden Effekt an der Maus festzustellen. Zu diesem Zweck wurde
die Hemmungsdosis 50(HD50) als Antagonismus zu
den von Strychnin (0,75 mg/kg, intravenös), von Pentamethylcntetrazol (40 mg/kg, intravenös), von
Nicotin (3 mg/kg, intravenös) und von Elektroschock (60VoIt während 0,1 Sek.) verursachten Krumpfen
bestimmt.
Die beruhigende Aktivität wurde an der kämpfenden Maus studiert. Die Streitlust wurde durch elektrische
Stimulation (60VoIt 20 Stimulationen in der Sekunde während 5 Sekunden) hervorgerufen. Als Vergleichsverbindung wurde Meprobamat. 2-Methyl-2-propyl-
1,3-propandioldicarbamat, welches als Beruhigungsmittel
und antikonvulsive Substanz im Handel bekannt ist, gebraucht.
Die erhaltenen Daten sind in den folgenden Tabellen I und Il verzeichnet.
Tabelle III enthält die entsprechenden Vergleichsdaten gegenüber repri'sentaven Verbindungen aus
der US-PS 34 54 574. die eine den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Struktur aufweisen.
19585Ϊ5
Verbindung
HD50 mg/kg, oral
Strychnin Penla- Nicotin ELS
methyientetrazol
Krämpfe Tod Krumpfe Krämpfe Tod Krämpfe
kämp- LD50 fende mg/kg.
Maus oral
1,2,3,4-Tetrahydro^t.4-dimethylchinazolin-2-on
1 ^^-Tetrahydro^^-dimethyl-6-bromch'nazolin-2-on
l^^-Tetrahydro^-dimethyl-6,8-dibromchinazolin-2-on
1 ^^-Tetrahydro-^-dimethyl-6-chlorchinazolin-2-on
Meprobamat
>150 > 150 83
>300 300 139
>300 145 45
>300 200 57
120 41
58
40
43
50
115
40
43
50
115
53
160
93
146
150
196
150
146
150
196
150
125
129
140
1450 1400 1200 1300 1200
Verbindung
1 ^,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinazolin-2-on
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyI-6-bromchinazolin-2-on
6,8-dibromchinazolin-2-on
l^^-Tetrahydro^^-dimethyl-6-chlorchinazolin-2-on
Meprobamat
n. b. = Nicht beobachtet. Therapeutischer Index LD5ZHD50 mg/kg, oral
Strychnin Penta- Nicotin
methylentetrazol
Krämpfe Tod Krämpfe Krämpfe Tod
η. b. η. b. 24,5 34,5 27
4,75 10,1 35,0
8.3 26,7 28
6,5 22,8 26 —
29
ELS
Krämpfe
kämpfende Maus
Π. b.
n. b.
n. b.
5,8
n. b.
n. b.
5,8
10,4
7,5
21,5
9,6
8
9,6
8
6,6
8
8
Tabelle III
Therapeulischer Index =
Therapeulischer Index =
LD50 mg/kg os HD50 mg/kg os
Strychnin.
0.75 mg/kg
b.w. i.v.
0.75 mg/kg
b.w. i.v.
Penta- Nicotin. ELS,
mcthylen- 3 mg/kg 60 Volt
tetrazol. b. w. i. v.
mg/kg
b. w. i. v.
mcthylen- 3 mg/kg 60 Volt
tetrazol. b. w. i. v.
mg/kg
b. w. i. v.
kämpfende Maus
C=O
H Verbindung |
R.. | R. | R8 | C | d | C | 7,25 | C | 8,0 | C | 5,31 |
US-Patentschrift | H2 | H | H | n.b. | n.b. | n.b. | n.b. | 10,6 | 2,75 | ||
34 54 574 | H2 | Cl | H | n.b. | 4.0 | n.b. | n.b. | n.b. | 2,30 | ||
H2 | Br | H | n.b. | n.b. | 3.0 | 4.0 | n.b. | 1,60 | |||
H2 | Br | Br | n.b. | n.b. | 2,35 | ||||||
CH3
CH3
n.b.
n.b.
24,5
34,5
21,5
η h. = Nichl bestimmt: c = Krämpfe; d - Tod.
Fortsetzung
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Br
Br
Cl
Br
Strychnin.
0.75 mg/kg
b. i*. i. v.
0.75 mg/kg
b. i*. i. v.
Penla- | Nicolin. | HLS. | kümp |
melhylen- | 3 mg/kg | H) Voll | fcndc |
lclra/.ol. | b. w. i v. | Maus | |
40 mg/kg |
b. w. i. ν.
n. b. 4,75 10,1 35,0 9,6 10,80
n. b. 8,3 26,7 28,0 8,0 40.00
n. b. 6.5 22,8 26 6,6 20.0
n. b = Nicht bestimmt; c = Krämpfe, d = Tod.
Aus den angegebenen Daten ist ganz deutlich zu erkennen, daß die erfindungsgemiißen Verbindungen
eine höhere beruhigende antikonvulsive Aktivität im Vergleich zu Meprobamat aufweisen.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Herstellung der erfindungsgemiißen Verbindungen zu
erläutern.
Beispiel 1
l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinazolin-2-on
l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinazolin-2-on
Es werden 33 g o-Aminophenyldimethylcarbinol
und 28 g Harnstoff unter langsamem Schütteln im Bad bei 1500C geschmolzen und die flüssige Masse
2 Stunden bei derselben Temperatur gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther zerrieben, und 12 g Harnstoff werden abfiltrierl. Eindampfen
des Filtrats ergibt einen öligen Rückstand, der in Benzol aufgelöst und über eine Säule aus
Aluminiumoxyd chromatographiert wird, wobei man mit Chloroform, welches 10% Äthanol enthält, eluiert.
Das Gemisch wird in Äther aufgenommen, filtriert und gründlich mit Äther gewaschen. Es werden 19,5 g
1,2,3,4 - Tetrahydro - 4,4 - dimethylchinazolin - 2 - on in Form von weißen Kristallen gewonnen, Fp. 161 bis
162°C.
l^^-Tetrahydro^A-dimelhyW-brom-chinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied,
daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-5-bromnhenvl-dimcthvlcarbinol
verwendet wird. Man erhält
2-on in Form von weißen Kristallen, Fp. 193 bis 196 C.
dro^^-dimethyl-o.
chinazolin-2-on
chinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied,
daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-3.5-dibromphenyl-dimethylcarbinol verwendet wird. Man
erhält 1,2,3,4 -Tetrahydro -4,4 -dimethyl -6,8 -dibromchinazolin-2-on
in Form von weißen Kristallen. Fp. 218 bis 220 C.
B e i s ρ i e I 4
1.2.3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-6-chlorchinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied,
daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-5-chlorphenyl-dimethylcarbinol verwendet wird. Man erhält
l^J^-Tetrahydro^^-dimethyl^-chlor-chinazolin-2-on
in Form von weißen Kristallen, Fp. 195 C.
l^^-Tetrahydro^-dimethyl-ö^-dichlorchinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied,
daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-3,5-dichlorpiienyl-dimethylcarbinol
verwendet wird. Man erhält 1,2,3.4 - Tetrahydro - 4,4 - dimethyl - 6,8 - dichlor - chinazolin-2-on
in Form von weißen Kristallen. Fp. 197 C.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. l^^^-Tetrahydro^^-dimethyl-chinazolin-2-one der allgemeinen Formel 1IO(DCH3 CH3
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