DE1958515B2 - 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl- chinazolin-2-one - Google Patents

1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl- chinazolin-2-one

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DE1958515B2
DE1958515B2 DE19691958515 DE1958515A DE1958515B2 DE 1958515 B2 DE1958515 B2 DE 1958515B2 DE 19691958515 DE19691958515 DE 19691958515 DE 1958515 A DE1958515 A DE 1958515A DE 1958515 B2 DE1958515 B2 DE 1958515B2
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Luigi; Bonsignori Alberto Dr.; Coda Severina; Suchowsky Giselbert Karl Dr.; Mailand Bernardi (Italien)
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Description

worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenylcarbinol der allgemeinen Formel 11
NH,
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Harnstoff oder dessen Äquivalenten geschmolzen wird.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-chinazolin-2-one und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine interessante, depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem zeigen, besitzen die allgemeine Formel 1
R, H
(D
CH3 CH3
worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten.
Die oben angeführten Chinazolinverbindungen sind wertvolle Arzneimittel. Insbesondere zeigen sie eine interessante, depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem und sind ganz besonders zur oralen Verabreichung geeignet.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise durch Zusammenschmelzen eines Phenylcarbinols der allgemeinen Formel Il
(H)
R, C-OH
/ \
CH3 CH3
worin R, und R2 die obige Bedeutung haben, mit Harnstoff oder dessen Äquivalenten, wie Cyanaten. hergestellt. Die erhaltenen Verbindungen werden durch Chromatographie oder Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt.
Die Untersuchung der depressiven Aktivität wurde am Beispiel des l^^-Tetrahydro^-dimethylchinazolin-2-ons sowie seines 6-Brom-, 6-Ch!or- und 6,8-Dibromderivats ausgeführt. Diese Verbindungen wurden an männliche weiße Mäuse (21 bis 22 g Gewicht) in Dosen von 30, 100, 300 und 1000 mg/kg, in einer Lösung von 5%igem Gummi arabicum suspendiert, oral verabreicht. Das verabreichte Volumen entsprach 2ml/100g Körpergewicht. Die Beobachtungen wurden an den Tieren 30,90 und 300 Minuten nach der Behandlung ausgeführt.
Die depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem wurde ferner eingehend untersucht, um einen eventuellen antikonvulsiven und beruhigenden Effekt an der Maus festzustellen. Zu diesem Zweck wurde die Hemmungsdosis 50(HD50) als Antagonismus zu den von Strychnin (0,75 mg/kg, intravenös), von Pentamethylcntetrazol (40 mg/kg, intravenös), von Nicotin (3 mg/kg, intravenös) und von Elektroschock (60VoIt während 0,1 Sek.) verursachten Krumpfen bestimmt.
Die beruhigende Aktivität wurde an der kämpfenden Maus studiert. Die Streitlust wurde durch elektrische Stimulation (60VoIt 20 Stimulationen in der Sekunde während 5 Sekunden) hervorgerufen. Als Vergleichsverbindung wurde Meprobamat. 2-Methyl-2-propyl- 1,3-propandioldicarbamat, welches als Beruhigungsmittel und antikonvulsive Substanz im Handel bekannt ist, gebraucht.
Die erhaltenen Daten sind in den folgenden Tabellen I und Il verzeichnet.
Tabelle III enthält die entsprechenden Vergleichsdaten gegenüber repri'sentaven Verbindungen aus der US-PS 34 54 574. die eine den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Struktur aufweisen.
19585Ϊ5
Tabelle I
Verbindung
HD50 mg/kg, oral
Strychnin Penla- Nicotin ELS
methyientetrazol
Krämpfe Tod Krumpfe Krämpfe Tod Krämpfe
kämp- LD50 fende mg/kg. Maus oral
1,2,3,4-Tetrahydro^t.4-dimethylchinazolin-2-on
1 ^^-Tetrahydro^^-dimethyl-6-bromch'nazolin-2-on
l^^-Tetrahydro^-dimethyl-6,8-dibromchinazolin-2-on
1 ^^-Tetrahydro-^-dimethyl-6-chlorchinazolin-2-on
Meprobamat
Tabelle Il
>150 > 150 83
>300 300 139
>300 145 45
>300 200 57
120 41
58
40
43
50
115
53
160
93
146
150
196
150
125
129
140
1450 1400 1200 1300 1200
Verbindung
1 ^,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinazolin-2-on
1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyI-6-bromchinazolin-2-on
6,8-dibromchinazolin-2-on
l^^-Tetrahydro^^-dimethyl-6-chlorchinazolin-2-on
Meprobamat
n. b. = Nicht beobachtet. Therapeutischer Index LD5ZHD50 mg/kg, oral
Strychnin Penta- Nicotin
methylentetrazol
Krämpfe Tod Krämpfe Krämpfe Tod
η. b. η. b. 24,5 34,5 27
4,75 10,1 35,0
8.3 26,7 28
6,5 22,8 26 —
29
ELS
Krämpfe
kämpfende Maus
Π. b.
n. b.
n. b.
5,8
10,4
7,5
21,5
9,6
8
6,6
8
Tabelle III
Therapeulischer Index =
LD50 mg/kg os HD50 mg/kg os
Strychnin.
0.75 mg/kg
b.w. i.v.
Penta- Nicotin. ELS,
mcthylen- 3 mg/kg 60 Volt
tetrazol. b. w. i. v.
mg/kg
b. w. i. v.
kämpfende Maus
C=O
H
Verbindung
R.. R. R8 C d C 7,25 C 8,0 C 5,31
US-Patentschrift H2 H H n.b. n.b. n.b. n.b. 10,6 2,75
34 54 574 H2 Cl H n.b. 4.0 n.b. n.b. n.b. 2,30
H2 Br H n.b. n.b. 3.0 4.0 n.b. 1,60
H2 Br Br n.b. n.b. 2,35
Beispiel
CH3
CH3
n.b.
n.b.
24,5
34,5
21,5
η h. = Nichl bestimmt: c = Krämpfe; d - Tod.
Fortsetzung
Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Br
Br
Cl
Br
Strychnin.
0.75 mg/kg
b. i*. i. v.
Penla- Nicolin. HLS. kümp
melhylen- 3 mg/kg H) Voll fcndc
lclra/.ol. b. w. i v. Maus
40 mg/kg
b. w. i. ν.
n. b. 4,75 10,1 35,0 9,6 10,80
n. b. 8,3 26,7 28,0 8,0 40.00
n. b. 6.5 22,8 26 6,6 20.0
n. b = Nicht bestimmt; c = Krämpfe, d = Tod.
Aus den angegebenen Daten ist ganz deutlich zu erkennen, daß die erfindungsgemiißen Verbindungen eine höhere beruhigende antikonvulsive Aktivität im Vergleich zu Meprobamat aufweisen.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Herstellung der erfindungsgemiißen Verbindungen zu erläutern.
Beispiel 1
l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinazolin-2-on
Es werden 33 g o-Aminophenyldimethylcarbinol und 28 g Harnstoff unter langsamem Schütteln im Bad bei 1500C geschmolzen und die flüssige Masse 2 Stunden bei derselben Temperatur gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther zerrieben, und 12 g Harnstoff werden abfiltrierl. Eindampfen des Filtrats ergibt einen öligen Rückstand, der in Benzol aufgelöst und über eine Säule aus Aluminiumoxyd chromatographiert wird, wobei man mit Chloroform, welches 10% Äthanol enthält, eluiert. Das Gemisch wird in Äther aufgenommen, filtriert und gründlich mit Äther gewaschen. Es werden 19,5 g 1,2,3,4 - Tetrahydro - 4,4 - dimethylchinazolin - 2 - on in Form von weißen Kristallen gewonnen, Fp. 161 bis 162°C.
Beispiel 2
l^^-Tetrahydro^A-dimelhyW-brom-chinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-5-bromnhenvl-dimcthvlcarbinol verwendet wird. Man erhält
2-on in Form von weißen Kristallen, Fp. 193 bis 196 C.
Beispiel 3
dro^^-dimethyl-o.
chinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-3.5-dibromphenyl-dimethylcarbinol verwendet wird. Man erhält 1,2,3,4 -Tetrahydro -4,4 -dimethyl -6,8 -dibromchinazolin-2-on in Form von weißen Kristallen. Fp. 218 bis 220 C.
B e i s ρ i e I 4
1.2.3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-6-chlorchinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-5-chlorphenyl-dimethylcarbinol verwendet wird. Man erhält l^J^-Tetrahydro^^-dimethyl^-chlor-chinazolin-2-on in Form von weißen Kristallen, Fp. 195 C.
Beispiel 5
l^^-Tetrahydro^-dimethyl-ö^-dichlorchinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-3,5-dichlorpiienyl-dimethylcarbinol verwendet wird. Man erhält 1,2,3.4 - Tetrahydro - 4,4 - dimethyl - 6,8 - dichlor - chinazolin-2-on in Form von weißen Kristallen. Fp. 197 C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. l^^^-Tetrahydro^^-dimethyl-chinazolin-2-one der allgemeinen Formel 1
    IO
    (D
    CH3 CH3
DE19691958515 1968-11-26 1969-11-21 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl- chinazolin-2-one Granted DE1958515B2 (de)

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IT2416068 1968-11-26
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DE1958515A1 DE1958515A1 (de) 1970-07-09
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CH (1) CH523892A (de)
DE (1) DE1958515B2 (de)
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ES (1) ES373909A1 (de)
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